JP2015511222A - キレート剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Y1及びY2は独立に−NR−、−O−、−S−、−SO−、−SO・−又は−Se−であり、
nは0又は1から選択される整数であり、
m1、m2及びm3は、m1とm2の合計が1以上であることを条件として、0〜4から独立に選択される整数であり
すべてのR及びR*基は、R基を有する炭素原子が、2以上のヘテロ原子に直接結合していないことを条件として、独立に、
(i)R2、
(ii)ハロゲン、
(iii)−OR2、
(iv)−C(O)−OR2、
(v)−C(O)−N(R2)2、
(vi)−N(R2)2、
(vii)−アルキル−C(O)−OR2、
(viii)−アルキル−C(O)−N(R2)2、
(ix)−アルキル−N(R2)2、
(x)−アリール−C(O)−OR2、
(xi)−アリール−C(O)−N(R2)2、
(xii)−アリール−N(R2)2、
(xiii)アシル、
(xiv)アシルオキシ、
(xv)ヘテロシクロ、
(xvi)ヒドロキシアルキル、
(xvii)−SO・−R2、
(xviii)−アルキル−SO・−R2、
(xix)−(A)p−R3(式中、Aは連結基であり、pは0又は正の整数であり、R3は生物活性基である。)、又は
(xx)2つのR基又はR基とR*基とが、それらに結合した1以上の原子と一緒に、飽和又は不飽和、スピロ又は縮合、炭素環式又は複素環式環を形成するもので、非置換であっても、或いは上記(i)〜(xix)の基から選択される1以上の基で置換されていてもよく、
R1は、H、チオール保護基又は上述の−(A)p−R3基であり、
R2は独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールである。
i)金属錯形成したときに擬大環状分子を形成し、安定性を増大させる。
ii)Tc(V)の酸化状態で、対称又はジオキソコアを有するテクネチウム錯体を生じると予想される。かかる化学種は、99Mo/99mTc放射性医薬用ジェネレーターからの99mTc−過テクネチウム酸塩から温和な放射性標識条件下で最も容易に利用できる。
iii)キレーターは、広範なpH条件下でテクネチウムと強く結合し、アルカリ度の低い条件で従来技術のキレーターよりも高い放射性標識効率を呈する。これは、生体ターゲティング分子のキレーターコンジュゲートの放射性標識に重要であり、温和なアルカリ条件(pH8〜9)であっても生体分子には有害となりかねない。
Raは独立にC1-6アルキル、C2-4アルコキシアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル又はC1-4フルオロアルキルであり、
Xは−CO−又は−SO2−であり、
Yは、−(CH2)n−、−C6H4−、−(CH2CH2O)n−、−(CH2CH2NH)n−、−(CH2CH2CH2O)n又はこれらの組合せであり、
nは0〜10の整数であり、
Z1はBTMであって、BTMは生体ターゲティング部分である。
式Iのキレート剤において、Xは好ましくは−SO2−である。R1、R2及びR3は好ましくは独立にC1-6アルキル基、さらに好ましくはC1-3アルキル基である。最も好ましくは、各R1、R2及びR3基はメチルである。
「合成品」という用語は、その通常の意味を有しており、天然起源(例えば哺乳類の身体)から単離したものとは対照的に、人工のものを意味する。かかる化合物は、その製造及び不純物プロファイルを十分に制御できるという利点を有する。したがって、天然起源のモノクローナル抗体及びそのフラグメントは、本明細書で用いる「合成品」には属さない。
・ソマトスタチン、オクトレオチド及び類似体。
・ST受容体に結合するペプチド(ここで、STとは大腸菌(E.coli)その他の微生物によって産生される耐熱性毒素をいう。)。
・ボンベシン。
・血管作用性小腸ペプチド。
・ニューロテンシン。
・ラミニンフラグメント、例えば、YIGSR、PDSGR、IKVAV、LRE及びKCQAGTFALRGDPQG。
・白血球集積部位をターゲティングするためのN−ホルミル走化性ペプチド。
・血小板第4因子(PF4)及びそのフラグメント。
・例えば血管形成をターゲティングし得るRGD(Arg−Gly−Asp)含有ペプチド[R.Pasqualini他,Nat Biotechnol.1997 Jun;15(6):542−6]、[E.Ruoslahti,Kidney Int.1997 May;51(5):1413−7]。
・α2−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのペプチドフラグメント。α2−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのアミノ酸配列は、以下の参考文献に見出すことができる。α2−抗プラスミン前駆体[M.Tone他,J.Biochem,102,1033(1987)]、β−カゼイン[L.Hansson他,Gene,139,193(1994)]、フィブロネクチン[A.Gutman他,FEBS Lett.,207,145(1996)]、トロンボスポンジン1前駆体[V.Dixit他,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,83,5449(1986)]、R.F.Doolittle,Ann.Rev.Biochem.,53,195(1984)。
・アンジオテンシンII:Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe(E.C.Jorgensen他,J.Med.Chem.,1979,Vol 22,9,1038−1044)及び[Sar,Ile]アンジオテンシンII:Sar−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Ile(R.K.Turker他,Science,1972,177,1203)のようなアンジオテンシンの基質又は阻害剤であるペプチド。
・アンジオテンシンI:Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu。
・c−Metターゲティングペプチド。
式中、cMBPは、次の式(III)のものであり、
−(A)x−Q−(A’)y (III)
Qは、アミノ酸配列(配列番号1):−Cysa−X1−Cysc−X2−Gly−Pro−Pro−X3−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−X4−X5−X6−であり、
(式中、X1はAsn、His又はTyrであり、X2はGly、Ser、Thr又はAsnであり、X3はThr又はArgであり、X4はAla、Asp、Glu、Gly又はSerであり、X5はSer又はThrであり、X6はAsp又はGluであり、Cysa-dの各々はシステイン残基であって、残基a及びb並びに残基c及びdは環化して2つの独立したジスルフィド結合を形成している。)
A及びA’は、A及びA’の少なくとも一方が存在してLysであることを条件として、独立にCys以外のアミノ酸であり、
x及びyは独立に0〜13の整数であって、[x+y]=1〜13となるように選択され、
Z1はcMBPのN末端に結合していて、H又はMIGであり、
Z2はcMBPのC末端に結合していて、OH、OBc(式中、Bcは生体適合性陽イオンである。)又はMIG(式中、各MIGは独立にcMBPペプチドのインビボ代謝を阻害又は抑制する生体適合性基である代謝阻害基である。)であり、
cMBPは、A又はA’基のLys残基で本発明のキレート剤と結合する。
(IIIA)
式中、zは0〜12の整数であって、[x+z]=0〜12であり、cMBPはLys残基を1個しか含まない。
Ser−Cysa−X1−Cysc−X2−Gly−Pro−Pro−X3−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−X4−X5−X6 (配列番号2)、
Ala−Gly−Ser−Cysa−X1−Cysc−X2−Gly−Pro−Pro−X3−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−X4−X5−X6−Gly−Thr (配列番号3)。
Ala−Gly−Ser−Cysa−Tyr−Cysc−Ser−Gly−Pro−Pro−Arg−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−Glu−Thr−Glu−Gly−Thr−Gly−Gly−Gly−Lys。
(i)適当なクロロニトロソ誘導体Cl−CR1R2−CH(NO)R3、
(ii)式Cl−CR1R2C−C(=NOH)R3のα−クロロオキシム、
(iii)式Br−CR1R2−C(=O)R3のα−ブロモケトン、
次いで、ジアミンジケトン生成物を、以下のヒドロキシルアミンでジアミンオキシムに変換し、
(iv)式R1R2C=C(R3)NO2のニトロ−オレフィン
次いで、ニトロ付加物を還元することによって調製することができる。
2−メチルブタ−2−エン(147ml、1.4mol)と亜硝酸イソアミル(156ml、1.16mol)の混合物を、ドライアイス及びメタノール浴中で−30℃に冷却し、オーバーヘッドエアスターラーで激しく攪拌し、温度が−20℃未満に保たれるような速度で、濃塩酸(140ml、1.68mol)を滴下した。かなりの発熱があり、過熱を防ぐための注意を要したのでこれには1時間を要した。添加終了時に生じたスラリーの粘度を下げるためにエタノール(100ml)を添加し、反応混合物を−20〜−10℃でさらに2時間攪拌して反応を完了させた。沈殿を減圧濾過して回収し、4×30mlの冷(−20℃)エタノール及び100mlの氷冷水で洗浄し、真空乾燥し、3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタンを白色固体として得た。エタノール濾液と洗液を一緒にして、水(200ml)で希釈し、冷却して−10℃でさらに1時間静置したところ、3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタンがさらに析出した。沈殿を、濾過によって回収し、最少量の水で洗浄し、真空乾燥して、総収量の3−クロロ−3−メチル−2−ニトロソブタン(115g、0.85mol、73%)、NMRによる純度98%超を得た。
(i)配位子安定性試験:保存溶液(約300μgの配位子を4mLの水(化合物2の場合には、4mLのDMSO/H2O[1:1 v/v])に溶解することによって調製)を、特別な注意を払わずに、室温でベンチトップ上に保存した。LC−MSを24時間毎に行ったところ、3日後も分解は認められなかった。
(ii)一般的標識手順(pH9):0.21mLのcpn配位子(3)保存溶液(16μg、75μg/mL、水溶液)、200μLのNaOAc(4mg、20mg/mL、水溶液)、0.5mLの重炭酸緩衝液pH9及び13.2μLのMDP(13.2μg、1.0mg/mL、水溶液)を含む10mLバイアルに、1mLのNa99mTcO4 -溶液及び14.3μLのSnCl2・2H2O(36μg、2.51mg/mL、水溶液)を逐次添加した。反応溶液のpH値をpH試験紙で測定したところ、pH9であった。反応混合物を室温で15分間放置した。実験の最後に、pH値をpH試験紙で再度測定した。反応溶液を、5mLシリンジのチップ上のフィルター(0.2μmナイロンメンブレンを含むAcrodisc(登録商標)13mmシリンジフィルター、HPLC認定フィルター、Pall corporation、NY)を通して濾過した。2mLの水を、フィルターを通して押し出し、濾液を1つにまとめたもの、フィルター、元のバイアル、シリンジ及びニードルの放射能を測定した。濾液の一部はHPLC分析に付した。
(iii)一般的標識手順(pH7〜7.5、NaHCO 3 緩衝液):0.21mLのcpn配位子(3)保存溶液(16μg、75μg/mL、水溶液)、0.15mLの100mM NaHCO3溶液(pH8.0−8.5)及び13.2μLのMDP(13.2μg、1.0mg/mL、水溶液)を含む10mLのバイアルに、1mLのNa99mTcO4 -溶液及び14.3μLのSnCl2・2H2O(36μg、2.51mg/mL、水溶液)を逐次添加した。反応溶液のpH値は(pH試験紙で)7〜7.5であった。反応混合物を室温で15分間放置した。実験の最後に、pH値をpH試験紙で再度測定した。反応溶液を、5mLシリンジのチップ上のフィルター(0.2μmナイロンメンブレンを含むAcrodisc(登録商標)13mmシリンジフィルター、HPLC認定フィルター)を通して濾過した。2mLの水を、フィルターを通して押し出し、次いで、濾液を1つにまとめたもの、フィルター、元のバイアル、シリンジ及びニードルの放射能を測定した。濾液の一部はHPLC分析に付した。
(iv)一般的標識手順(pH7〜7.5):SnCl2添加後の溶液のpH値を、0.1NのNaOH溶液の添加によって7〜7.5に調節した点を除いて、上記の一般的手順を用いた。
(v)一般的標識手順(pH6):0.42mLのcpn配位子(3)保存溶液(32μg、75μg/mL、水溶液)、0.025mLの100mM NaHCO3溶液(pH8.0−8.5)及び13.2μLのMDP(13.2μg、1.0mg/mL、水溶液)を含む10mLのバイアルに、1.21mLのNa99mTcO4 -溶液及び14.3μLのSnCl2・2H2O(36μg、2.51mg/mL、水溶液)を逐次添加した。反応溶液のpH値は(pH試験紙で)約6であった。反応混合物を室温で15分間放置した。実験の最後に、pH値をpH試験紙で再度測定した。反応溶液を、5mLシリンジのチップ上のフィルター(0.2μmナイロンメンブレンを含むAcrodisc(登録商標)13mmシリンジフィルター、HPLC認定フィルター)を通して濾過した。2mLの水を、フィルターを通して押し出し、次いで、濾液を1つにまとめたもの、フィルター、元のバイアル、シリンジ及びニードルの放射能を測定した。濾液の一部はHPLC分析に付した。
(vi)分析法HPLC条件:すべての分析実験はWaters Acquity UPLCシステムで行った。カラム:Waters Acquity Analytical UPLCカラム(100×2.1mm、C18、1.7μm BEH)。移動相:溶媒AはH2O中の0.4%ギ酸アンモニウムであり、溶媒Bはアセトニトリルである。
化合物C(X=H)(図1)と化合物2との競合実験をpH9、7〜7.5及び6で行った。結果を図5に表す。図5は、放射化学純度(RCP)を様々なpH値での百分率対時間(分)として示す。pH9では、MDPの存在に関わらず、Cの錯形成が依然として優性であった(C/2生成物比:約3:1)。しかし、低いpH(7〜7.5)では、化合物2の錯体が主要生成物となった(生成物比:約1:1.5)。さらに低いpH(6)では、化合物2はCよりも高い錯形成量を示した(生成物比:約1:3)。
Claims (17)
- 次の式Iのキレーターコンジュゲート。
Raは独立にC1-6アルキル、C2-4アルコキシアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル又はC1-4フルオロアルキルであり、
Xは−CO−又は−SO2−であり、
Yは、−(CH2)n−、−C6H4−、−(CH2CH2O)n−、−(CH2CH2NH)n−、−(CH2CH2CH2O)n又はこれらの組合せであり、
nは0〜10の整数であり、
Z1はBTMであって、BTMは生体ターゲティング部分である。 - R1、R2及びR3が独立にC1-6アルキル基である、請求項1記載のコンジュゲート。
- R1、R2及びR3がCH3であり、Xが−SO2−であり、Yが−(CH2)nであり、nが1である、請求項1又は請求項2記載のコンジュゲート。
- Z1が、1個のアミノ酸、3〜100残基のペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載のコンジュゲート。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のキレーターコンジュゲートの放射性金属錯体。
- 放射性金属が99mTc又は94mTcから選択される、請求項5記載の放射性金属錯体。
- 放射性金属が99mTcである、請求項6記載の放射性金属錯体。
- 請求項5乃至請求項7のいずれか1項記載の放射性金属錯体を調製する方法であって、適当な溶媒中での請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のコンジュゲートと放射性金属の供給源との反応を含む、方法。
- 請求項5乃至請求項7のいずれか1項記載の放射性金属錯体を生体適合性キャリアと共に哺乳類への投与に適した形態で含む、放射性医薬組成物。
- 請求項9記載の放射性医薬品組成物の調製用キットであって、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のコンジュゲートを無菌固体形態で含んでいて、生体適合性キャリア中の放射性金属の無菌供給源で再構成すれば溶解が起こって所望の放射性医薬品組成物が得られる、キット。
- 無菌固体形態が凍結乾燥固体である、請求項10記載のキット。
- 次の式IIの前駆体。
Zは、Z1に結合させることのできる反応性基であって、カルボン酸、活性エステル、ホスホルアミダイト、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、酸クロライド、スルホニルクロライド、アルキルハライド、アミン、ホスフィン、ホスフェート、アルコール又はチオールの1種以上を含むものであり、Z1は請求項1で定義した通りである。 - 請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式Iのキレーターコンジュゲートを調製する方法であって、請求項12の式IIの前駆体とZ1(ただし、Z1は請求項1で定義した通りである。)との反応を含む、方法。
- ヒト又は動物の身体のイメージング方法であって、請求項5乃至請求項7のいずれか1項記載の放射性金属錯体又は請求項9記載の組成物が分布した身体の少なくとも一部分の画像をPET又はSPECTを用いて生成させることを含んでおり、イメージング剤又は組成物が身体に予め投与されている、方法。
- 薬剤によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニタリングするために繰り返し実施される請求項14記載の方法であって、前記イメージングが、薬剤による治療の前後、及び任意には薬剤による治療中に実施される、方法。
- ヒト又は動物の身体の診断方法であって、請求項14又は請求項15記載のイメージング方法を含む、方法。
- ヒト又は動物の身体の診断方法における、請求項5乃至請求項7のいずれか1項記載の放射性金属錯体、請求項9記載の組成物或いは請求項10又は請求項11記載のキットの使用。
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