JP2015501320A - シクロヘキシルアミン類 - Google Patents

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Abstract

本出願は、新規化合物と、これらの化合物を調製するための方法と、使用するための方法とを提供する。これらの化合物は、１種又はそれ以上の化合物を患者に投与することにより、患者の疼痛、かゆみ、過活動膀胱、及び／又は間質性膀胱炎を治療するのに有用である。本方法は、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターを投与することを含む。ある態様において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターはリドカインである。

Description

ナトリウムチャネル遮断薬は、身体に関連する多数の機能において重要な役割を果たす。体内で産生される天然のナトリウムチャネル遮断薬に加えて、種々の天然に存在しない薬物が、チャネルの細胞内側からナトリウムチャネルを遮断するために利用されている。例えば、局所麻酔薬は、正常な進行中の感覚に必要なナトリウムチャネル活性と侵害受容シグナル伝達に関与する類似の活性とを区別することができない非選択的ナトリウムチャネル遮断薬である。しかし、これらは多くの用途において疼痛緩和に有用であるが、運動機能の望ましくない遮断という欠点がある。
ナトリウムチャネルはまた、膀胱の症状、例えば間質性膀胱炎（ＩＣ：頻尿とともに膀胱痛；痛みを伴う膀胱症候群とも呼ばれる）や、過活動膀胱（ＯＡＢ：尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿などの膀胱貯蔵の問題）に関係している。ＯＡＢは排尿頻度の増加として現れ、膀胱組織自体への感染もしくは傷害の結果（例えば間質性膀胱炎）のことがあり、又はストレス、不安障害、子宮内膜症、外陰部痛、慢性疲労症候群、もしくは線維筋痛などの症状に併発関連として発生することがある。ＩＣとＯＡＢの両方で、増加した求心性シグナルは、有髄Ａδ線維と無髄Ｃ線維により伝達される。典型的にはＣ繊維は、痛みを伴う機械的、熱的及び化学的な感覚を仲介し、このシグナル伝達は、活性化ナトリウムチャネルを介して開始され維持される活動電位を必要とする。従って、膀胱Ｃ線維求心性神経における活動電位のナトリウムチャネル媒介伝導を標的とすることは、ＯＡＢとＩＣの治療のための治療アプローチとなり得る（Steers, 2002, Rev. Urol., 4 Suppl 4:S7-S18）。ＩＣとＯＡＢの動物モデルでは、ナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインによる求心性シグナル伝達の遮断は、膀胱内圧測定により測定される排尿パターンを正常化する（Juszczak, 2009, J. Physiol. Pharmacol. Dec, 60(4):85-91）。同様に、メキシリチンは、不快な膀胱膨満の痛みを防ぐ（Su, 2008, Neurourol. Urodyn., 27(3):249-53）。残念ながら、リドカインもメキシリチンも、それらの有益な作用が短命であるという事実により、これらの膀胱症状の患者のための治療的に扱いやすいオプションを提供していない。
カチオン性ナトリウムチャネル遮断薬であるＱＸ−３１４は、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーＶのメンバー１（ＴＲＰＶ１）のアゴニストであるカプサイシンの存在下で投与した場合、侵害受容ニューロンにおいてナトリウムチャネル活性を選択的に遮断する。ＴＲＰＶ１は、小径の１次求心性侵害受容器で優先的に末梢発現され、慢性疼痛状態でアップレギュレートされる。しかし、ＴＲＰＶ１は、触覚を伝える大径の求心性神経細胞には存在せず、ＴＲＰＶ１は運動ニューロンの遠心性繊維中にも存在しない。
ＱＸ−３１４は、リドカインのＮ−メチル化類似体であり、永続的な正電荷を有する。これは、外部から適用された場合、神経細胞膜を通過することはできず、ナトリウムチャネル活性の長期遮断を引き起こすオープンＴＲＰＶ１チャネルを介して細胞質へのアクセスが無い限り、ニューロンナトリウムチャネル活性に影響を及ぼさない。電圧クランプ単細胞電気生理学実験は、ＱＸ−３１４がカプサイシン活性化ＴＲＰＶ１チャンネルを通過し、ナトリウムチャンネル活性を遮断することを示した。生体内では、ＱＸ−３１４／カプサイシンの組み合わせの坐骨神経周辺への投与は、顕著な長期的侵害受容器選択的な神経遮断を与えた。
Figure 2015501320
ＤＲＧニューロンにおけるナトリウム電流を遮断するためのＱＸ−３１４のインビトロの見かけの親和性（ＩＣ50）（１μＭカプサイシンと同時塗布され、全細胞電圧クランプ法を用いて測定された場合）は、３０μＭで中程度である。
インビトロでＱＸ−３１４よりも強力な活性と、単独で利用されるか又は適切なＴＲＰＶ１刺激と同時投与された時、インビボでより長い作用持続時間とを有する、新しく新規なカチオン性ナトリウムチャネル遮断薬に対するニーズが、当技術分野に存在する。
ある形態において本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｘ、及びＹが本明細書で定義されるものである式（Ｉ）の化合物を提供する。
Figure 2015501320
さらに別の形態において本発明は、式（Ｉ）のいずれかの化合物と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物を提供する。ある態様において、この医薬組成物はまた、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターを含有する。別の態様において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターはリドカインである。
別の形態において、疼痛又はかゆみを治療するための方法が提供され、この方法は、治療を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。ある態様においてこの方法はまた、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの投与を含む。
さらなる形態において、過活動膀胱を治療するための方法が提供され、この方法は、治療を必要とする患者に、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｘ、及びＹが本明細書で定義されるものである式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
さらに別の形態において、間質性膀胱炎、すなわち、有痛性膀胱症候群を治療するための方法が提供され、この方法は、治療を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
さらに別の形態において上記方法のいずれも、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの投与を含む。
本発明の他の形態及び利点は、以下の発明の詳細な説明から容易に明らかとなるであろう。
図１〜２は、式（Ｉ）の化合物に包含される本明細書に記載の２つの化合物の鎮痛効果を示す比較データを提供する。すべての数字は、足引っ込め発声力（ｇ）対時間（時間）のプロットである。３つ星（***）は、０．００１未満の確率を示す。２つ星（**）は、０．０１未満の確率を示す。１つ星（*）は、０．０５未満の確率を示す。グラフ内に含まれるバー（├─┤）は、存在する場合、リドカインとの抗侵害受容期間の差を表す。
図１は、ラットピンチモデルを使用して、実施例５の化合物、すなわち（Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドの抗侵害受容作用を示す。種々の用量の（Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド溶液を、一定量のリドカイン（２％）の存在下で使用した。黒三角（黒三角）は、（Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドの０．２％溶液の結果を示す。黒丸（●）は、（Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドの０．３％溶液の結果を示す。黒四角（黒四角）は、（Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドの０．４％溶液の結果を示す。逆三角（黒逆三角）は、（Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド溶液の０．４５％の結果を示す。最後に、ｙ軸上の矢印（→）は、適用される最大の力を表している。０．４５％の（Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドで処置した動物は、実験の期間中カットオフのままであった。
図２は、ラットピンチモデルを使用して、実施例６の化合物、すなわち、Ｎ−［２−（（２，６−ジメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドの鎮痛作用の持続時間に対する注入量の影響を示す。黒丸（●）は、０．５％のＮ−［２−（（２，６−ジメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドを含有する２００μＬ溶液の結果を示す。逆三角（黒逆三角）は、０．５％のＮ−［２−（（２，６−ジメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドを含有する１００μＬ溶液の結果を示す。
本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストと組合せて使用されると、組織傷害、損傷又は病状により引き起こされる疼痛又はかゆみ、過活動膀胱及び/又は間質性膀胱炎を低減又は排除することができる、新規な化合物を提供する。
これらの新規化合物は、窒素含有環内に含まれる４級窒素原子によって恒久的に荷電され、これらを高溶解性にする。これらの化合物は、第四級アンモニウム塩であり、対アニオンは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススルホン酸塩である。
本明細書に開示された新規荷電化合物は、細胞膜を通過することができない。しかし、これらは、開いたＴＲＰＶ１チャネルを介してアクセスが可能な時は、治療的有効量で細胞内に浸透すると考えられる。これは、すべての細胞膜に自由に浸透すると考えられる対応する中性の分子と比較して、本発明の荷電化合物の１つの利点である。
ある形態において本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。
Figure 2015501320
この式において、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。ある態様において、Ｒ1はＨである。別の態様において、Ｒ1はＣＨ3である。
式（Ｉ）中のＲ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。ある態様において、Ｒ2はＣＨ3である。さらなる態様において、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ3である。さらに別の態様において、２つのＲ2基は一緒に連結されて、５又は６員環を形成する。
Ｙ置換基は、Ｏ又はＣＨＲ3である。ある態様において、ＹはＯである。別の態様において、ＹはＣＨＲ3である。
Ｒ3成分は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。ある態様において、Ｒ3はＨである。別の態様において、Ｒ3はＣＨ3である。
式（Ｉ）のＡは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたシクロアルキルであるが、ただし、Ａが置換されていないフェニルである場合、Ｒ1及びＲ2はメチルではなく、かつＲ3はＨではない。
ｉ．ある態様において、Ａは、
Figure 2015501320
 である。
この構造において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、及びＮＯ2から選択される。
ii．別の態様において、Ａは、
Figure 2015501320
 である。
iii．さらなる態様において、Ａは、選択肢ｉ又はiiで記載された構造であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、独立に、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、及びＮＯ2から選択される。
iv．さらに別の態様において、Ａは任意に置換されたピロールである。
ｖ．さらに別の態様において、Ａは、
Figure 2015501320
 である。
これらの構造において、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又はハロゲンである；及び、Ｒ12は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。
vi．別の態様において、Ａは以下の構造：
Figure 2015501320
 であり、Ｒ12は選択肢ｖで記載されたものである。
vii．さらに別の態様において、Ｒ12は、上記の選択肢ｖ又はvi中のＣＨ3である。
viii．さらに別の態様において、Ａは、任意に置換されたチオフェンである。
ix．別の態様において、Ａは、
Figure 2015501320
 である。
これらの構造において、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又はハロゲンである。
ｘ．さらに別の態様において、Ａは、
Figure 2015501320
 である。
xi．さらに別の態様において、上記の選択肢ix又はＸ中のＲ15はＣＨ3である。
xii．別の態様において、Ａは任意に置換されたベンゾチオフェンである。
xiii．さらに別の態様において、Ａは、
Figure 2015501320
 である。
これらの構造において、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ21は、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又はハロゲンである。
ｘiv．さらに別の態様において、Ａは以下の構造：
Figure 2015501320
 であり、Ｒ17は選択肢xiii中で定義されたものである。
xv．さらに別の態様において、上記の選択肢xiii及びxiv中のＲ17はハロゲンである。
式（Ｉ）の化合物においてＸは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススルホン酸塩である。
本発明のいくつかの化合物は、１つ又はそれ以上のキラル中心を有し、本発明は、このような化合物の別々のエナンチオマー並びにエナンチオマーの混合物を含む。本発明の化合物内に多数のキラル中心が存在する時、本発明は、化合物内のキラル中心の各可能な組合せ、並びにこれらのすべての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー混合物を含む。特定の立体化学又は異性体型が特に示されない限りは、ある構造体のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体型が意図される。例えば、ラセミ体型の分解により、又は光学活性のある出発材料からの合成により、光学活性型を調製する方法は当該分野で公知である。
以下の定義は、本明細書に記載の化合物に関連して使用される。一般に、ある基に存在する炭素原子の数は「Ｃx〜Ｃy」と記載され、ここで、ｘ及びｙはそれぞれ下限及び上限である。本明細書において定義で使用される炭素数は、炭素骨格及び炭素分枝を指すが、アルコキシ置換などの置換基の炭素原子は含まない。特に記載がない限り、本明細書に明示的に定義されていない置換基の命名は、結合点に向かって隣接する官能基が続く官能基の末端部分から、左から右に命名することにより決定される。本明細書で使用される「任意に置換された」は、任意に置換された基の少なくとも１個の水素原子が置換されていることを意味する。
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖でもよい炭化水素鎖を指す。ある態様において、アルキルは１〜６個（両端を含む）の炭素原子を含む。別の態様において、アルキルは、１〜５個（両端を含む）の炭素原子を含む。さらなる態様において、アルキルは１〜４個（両端を含む）の炭素原子を含む。さらに別の態様において、アルキルは１〜３個（を含む）個の炭素原子を含む。さらに別の態様において、アルキルは１個又は２個の炭素原子を含む。炭化水素鎖であるアルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含み、これらの例のすべての異性体が包含される。
アルキル基はまた、環状アルキル基、すなわち、「炭素環」からなるか又はこれを含んでよい。炭素環式環の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。ある態様において、炭素環は３〜６員である。さらなる態様において、炭素環は３〜５員である。さらなる態様において、炭素環は、４〜６員である。別の態様において、炭素環は、３員又は４員、すなわち、シクロプロピル又はシクロブチルである。特に明記しない場合は、アルキル基は置換されておらず、すなわち、これらは、炭素及び水素原子のみを含有する。しかし、アルキル基又は炭素環が置換されている時は、用語「任意に置換された」又は「置換された」と前置きされる。アルキル基又は炭素環の任意の置換基は、特に限定されないが、ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ，アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（Ｃ2〜Ｃ6アルキニル）、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（複素環）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＨ2、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2を含む。
「アルコキシ」は、---Ｏ（アルキル）を指し、ここで、アルキルは任意に置換され、上記で定義される。ある態様において、アルコキシは、１〜６個（両端を含む）の炭素原子、又はその間の整数又は範囲を含む。別の態様において、アルコキシは、１〜５個（両端を含む）の炭素原子又はその間の範囲を含む。さらなる態様において、アルコキシは１〜４個（両端を含む）の炭素原子を含む。さらに別の態様において、アルコキシは１〜３個（を含む）個の炭素原子を含む。さらに別の態様において、アルコキシは１個又は２個の炭素原子を含む。アルコキシの例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシを含む。アルコキシ基のアルキルラジカルは、置換されていないか、又は「アルキル」について上記したように置換される。
「アリール」は、炭素原子を含む芳香族炭化水素基を指す。ある態様において、アリールは６〜１０個の炭素原子を含有し、すなわち６員、７員、８員、９員、又は１０員である。別の態様において、アリールは芳香族又は部分的に芳香族の２環式基である。さらなる態様において、アリールはフェニル基である。別の態様においてアリールは、ナフチル（例えば、α−ナフチル又はβ−ナフチル）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、又はインダニルである。アリール基は、置換されていないか、又は、特に限定されないが、ハロゲン、ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ，アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（Ｃ2〜Ｃ6アルキニル）、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（複素環）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＨ2、ＮＨ（アリール）、又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2を含む１種又はそれ以上の基で置換することができる。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。
用語「ヘテロ原子」は、硫黄、窒素、又は酸素原子を指す。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む単環式芳香族５又は６員環を指す。ある態様において、ヘテロアリールは、１〜５個（両端を含む）の炭素原子、又はこの範囲内の整数もしくは範囲を含む。さらなる態様において、ヘテロアリールは２〜５個（両端を含む）の炭素原子を含む。別の態様において、ヘテロアリールは３〜５個（両端を含む）の炭素原子を含む。さらなる態様において、ヘテロアリールは４又は５個の炭素原子を含む。「ヘテロアリール」はまた、記載したヘテロアリール基が少なくとも１つの他の環状成分に縮合している２環式芳香環系を指す。ある態様においてフェニル基は、５又は６員環の単環式ヘテロアリールと縮合して、２環式ヘテロアリールを形成する。別の態様において、環状アルキルは、単環式ヘテロアリールに縮合して、２環式ヘテロアリールを形成する。さらなる態様において、２環式ヘテロアリールは、５又は６員の単環式ヘテロアリールに縮合したピリジンである。さらに別の態様において、ヘテロアリール環は、環中に１又は２個の窒素原子を有する。さらなる態様において、複素芳香環は、１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する。さらに別の態様において、ヘテロアリール環は、１個の窒素原子と１個の硫黄原子を有する。ヘテロアリール基の例は、特に限定されないが、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンを含む。ヘテロアリールは、置換されていないか、又は特に限定されないが、ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ，アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（Ｃ2〜Ｃ6アルキニル）、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（複素環）、ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＨ2、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2を含む１種又はそれ以上の基で置換することができる。
「複素環」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である、単環式又は２環式基を指す。複素環は、飽和又は部分的に飽和されてよい。ある態様において、複素環は３〜７個（両端を含む）の炭素原子又はこの範囲内の整数もしくは範囲を含む。さらなる態様において、複素環は４〜７個の炭素原子（両端を含む）を含む。別の態様において、複素環は４〜６個の炭素原子（両端を含む）を含む。さらなる態様において、複素環は５〜６個の炭素原子（両端を含む）を含む。複素環の例は、特に限定されないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリン、ピロリジン、アゼパン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、ホモピペラジン、オキサジン、アゼカン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１、３−オキサジン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，７−ジオキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジオキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、５，７−ジオキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１、４−ベンゾオキサジン−７−イル、チアジン、ジチアン、及びジオキサンを含む。別の態様において、複素環は、１又は２個の窒素原子を含む。さらなる態様において、複素環は、１又は２個の窒素原子と３〜６個の炭素原子とを含む。さらに別の態様において、複素環は１又は２個の窒素原子、３〜６個の炭素原子、及び１個の酸素原子を含む。さらなる態様において、複素環は５〜８員である。別の態様において、複素環は５員である。さらに別の態様において、複素環は６員である。さらに別の態様において、複素環は８員である。複素環は、置換されていないか、又は特に限定されないが、ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ，アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）（複素環）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（Ｃ2〜Ｃ6アルキニル）、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＳＯ2（複素環）、ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＨ2、ＮＨ（アリール）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2を含む１種又はそれ以上の基で置換することができる。
「アルキルアミノ」は、ＮＨ又はＮ基を指し、この基の窒素原子はそれぞれ１又は２個のアルキル置換基に結合しており、ここで、アルキルは任意に置換され、上記されたものである。アルキルアミノは、基の窒素原子を介して結合している。ある態様において、アルキルアミノは---ＮＨ（アルキル）を指す。別の態様において、アルキルアミノは---Ｎ（アルキル）（アルキル）、すなわち「ジアルキルアミノ」を指す。さらに態様において、アルキルアミノは---Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）を指す。さらに別の態様において、アルキルアミノは---Ｎ（アルキル）（複素環）を指す。さらなる態様において、アルキルアミノは---Ｎ（アルキル）（アリール）を指す。別の態様において、アルキルアミンは---Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）を指す。さらなる態様において、アルキルアミノは---Ｎ（アルキル）（アルケニル）を指す。窒素原子が２つのアルキル基に結合している時、各アルキル基は独立に選択される。別の態様において、窒素原子上の２つのアルキル基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜４員の窒素含有複素環を形成し、ここで、複素環の炭素原子の最大２個は、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（アリール）、Ｎ（ヘテロアリール）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）2で置換することができる。アルキルアミノの例は、特に限定されないが、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ3）2）（ＣＨ3）などを含む。
「アリールアミノ」は、ＮＨ又はＮ基を指し、この基の窒素原子はそれぞれ１又は２個のアリール置換基に結合しており、ここで、アリールは任意に置換され、上記されたものである。アリールアミノは、基の窒素原子を介して結合している。ある態様において、アリールアミノは---ＮＨ（アリール）を指す。別の態様において、アリールアミノは---ＮＨ（アリール）（アリール）を指す。窒素原子が２つのアリール基に結合している時、各アリールは独立に選択され得る。
「アルキルカルボニルアミノ」は、---ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）又は---Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）を指し、ここで、アルキル基は、上記したように、独立に定義され、独立に任意に置換される。アルキルカルボニルアミノの例は、特に限定されないが、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＮＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ、ＣＨ3ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＮＨなどを含む。
「エステル」は、炭素原子を介して結合している---Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）を指す。アルキル基は、上記したように、定義され、任意に置換される。エステルの例は、特に限定されないが、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、Ｃ（Ｏ）（Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）などを含む。
「尿素」は、---ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ---を有する基を指し、ここで、窒素原子の１つは、アルキル又はヘテロアリール基に結合している。アルキル基又はヘテロアリール基は、上記したように、定義され、任意に置換される。尿素の例は、特に限定されないが、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3などを含む。
「アルキルアミノカルボニル」は、---Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）又は---Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）を指し、ここで、アルキル基は、上記したように、独立に定義され、独立に任意に置換される。アルキルアミノカルボニルの例は、特に限定されないが、ＣＨ3ＮＨＣＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨＣＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯ、ＣＨ3ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣＯなどを含む。
「患者」又は「対象」は、哺乳動物、例えばヒトもしくは動物患者もしくは対象、例えばマウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又は非ヒト霊長類、例えば、あるサル、チンパンジー、ヒヒ、もしくはゴリラである。
用語「含む」と「含んでなる」は、排他的というよりも包括的に解釈されるべきである。用語「からなる（consist）」、「からなる（consisting）」、及びその変形は、包括的というよりも排他的に解釈されるべきである。
本明細書で用いられる「約」という用語は、特に断らない限り、与えられる参照値からの１０％の変動を意味する。
式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な方法は、以下の実施例に記載され、スキーム１〜１４に一般的に記載される。本発明の式（Ｉ）の他の化合物を製造するために、スキーム１〜１４を適合させることができる。
以下の方法は、式（Ｉ）の化合物の合成を概説する。以下の例は、本発明のいくつかの態様を例示するために提示されるが、本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
Figure 2015501320
スキームＡは、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を記載する。この方法では、環状ケトンＡがＲ1置換アミノアルコール及び水素化ホウ素ナトリウムと反応されて化合物Ｃを与える。ある態様において、Ｒ1置換アミノアルコールはＨ2ＮＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｒ1（Ｂ）である。別の態様において、Ｒ1置換されたアミノアルコールは、１−アミノ−２−プロパノールである。化合物Ｃの窒素原子は、次に保護基で保護されて化合物Ｄを提供する。ある態様において、化合物ＣはＢｏｃ無水物と反応される。次に化合物Ｄは、エステル化合物Ｆに変換される。ある態様において、化合物Ｄは塩化アシルと反応される。さらなる態様において、化合物ＤはＡ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（Ｅ）と反応される。ある態様において、アシル化は、水素化ナトリウムなどのなどの塩基の存在下で行うことができる。別の態様において、化合物Ｄは、２，４，６−トリメチル−ベンゾイルクロリドと反応される。次に窒素原子は、酸性溶液で処理することにより脱保護される。次に窒素は、Ｒ2置換されて化合物Ｇを提供する。ある態様において、窒素原子は、ジオキサン中の塩酸で脱保護され、アミンにカルボニル化合物とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとを反応させることにより、Ｒ2置換が行われる。別の態様において、アミンにハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、ナフタレンスルホン酸アルキル、ベンゼンスルホン酸アルキル、トシル酸アルキル、樟脳スルホン酸アルキル、又はトリフルオロメタンスルホン酸アルキルを反応させることにより、Ｒ2置換が行われる。さらなる態様において、Ｒ2置換は、ヨウ化メチル、臭化メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルを使用して行われる。最後に式（Ｉ）の化合物は、再度化合物Ｇの窒素原子をＲ2置換することにより生成される。ある態様においてＲ2置換は、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、ナフタレンスルホン酸アルキル、ベンゼンスルホン酸アルキル、トシル酸アルキル、樟脳スルホン酸アルキル、又はトリフルオロメタンスルホン酸アルキルを反応させることにより行われる。別の態様においてＲ2置換は、ヨウ化エチル、臭化エチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、又はトリフルオロメタンスルホン酸エチルを使用して行われる。さらに別の態様において、トリフルオロメタンスルホン酸塩は、アンバーライト（Amberlite）（登録商標）IRA-400 塩化物樹脂などの塩化物交換樹脂を用いて処理することにより塩化物塩に変換される。さらなる態様において、化合物Ｆの脱保護により生成されたアミンは、１，４−ジブロモブタン又は１，５−ジブロモペンタンなどの１，４−ジハロアルカン又は１，５−ジハロアルカンで処理されて、式（Ｉ）の化合物を生成し、ここで、２つのＲ2基は互いに結合されて５又は６員環を形成する。
Figure 2015501320
スキームＢは、式（Ｉ）の化合物への別の経路を提供する。この経路では、スキームＡで示され記載された出発材料ＡとＢを使用して、化合物Ｃが調製される。次に化合物Ｃは、窒素原子でＲ2置換されて化合物Ｐを提供する。このＲ2置換は、ホルムアルデヒド又は他のアルデヒド化合物、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ及び酢酸を使用して行われてよい。次に化合物Ｐはアシル化することができる。ある態様においてアシル化は、アシル化剤Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌを使用して行われて、化合物Ｇを提供し得る。別の態様においてアシル化は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。さらに別の態様においてアシル化は、塩化２−イソプロピル−ベンゾイルを使用して行われる。最後に、化合物Ｇは、スキームＡに記載され示された試薬と方法を使用して、式（Ｉ）の化合物に変換される。
Figure 2015501320
スキームＡとＢで議論された中間体である化合物Ｇは、スキームＣに示したような化合物Ｃから調製してもよい。ある態様において化合物Ｃは、カルボン酸をクロロギ酸で処理することにより形成される混合無水物と反応される。別の態様において混合無水物は、４−イソプロピル安息香酸とイソブチルクロロギ酸を使用して調製される。次に、スキームＡとＢで上記したように、化合物Ｇへの連続的Ｒ2置換を行うことができる。
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を他の医薬的に不活性な成分とともに含む。ある態様において医薬的に不活性な成分は、１種又はそれ以上の医薬的に許容し得る担体又は賦形剤である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物に、１種又はそれ以上の治療薬、すなわち後述の活性成分を組合せることを意図する。さらなる態様において式（Ｉ）の化合物は、１種又はそれ以上の不活性な成分及び１種又はそれ以上の治療薬と組合わされる。
本発明の医薬組成物は、対象の疼痛、かゆみ、間質性膀胱炎、又は過活動膀胱を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を含有する。具体的には、治療効果を達成するための式（Ｉ）の化合物の投与量は、薬剤の処方、薬効、患者の年齢、体重及び性別、治療される症状、患者の症状の重症度、具体的な式（Ｉ）の化合物、送達経路、及び患者の応答パターンのような要因に依存するであろう。また、式（Ｉ）の化合物の治療及び用量が単位剤形で投与されること、及び、活性の相対レベルを反映するために、それに応じて単位投与型を当業者が調整できることも、企図される。使用されるべき特定の投与量（及び一日あたりに投与される回数）に関する決定は、通常、熟練した医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生成するために特定の状況への用量の調整によって変えることができる。さらに当業者は、組成物の成分又は希釈液の変化による、組成物のいずれか１つの化合物の有効量の変化を計算することができるであろう。ある態様において、組成物は２倍に希釈してもよい。別の態様において、組成物は４倍希釈してもよい。さらなる態様において、組成物は８倍希釈してもよい。
ある態様において、治療的有効量は約０．０００１％〜約２５％w/vである。別の態様において治療的有効量は、約２０％w/v未満、約１５％w/v未満、約１０％w/v未満、約５％w/v未満、又は約１％w/v未満である。別の態様において、治療的有効量は約０．０００１％〜約１０％w/vである。さらなる態様において、治療的有効量は約０．００５％〜約５％w/vである。さらに別の態様において、治療的有効量は約０．０１％〜約５％w/vである。さらなる態様において、治療的有効量は、約０．０１％w/v、約０．０５％w/v、約０．１％w/v、約０．２％w/v、約０．３％w/v、約０．４％w/v、約０．５％w/v、約０．６％w/v、約０．７％w/v、約０．８％w/v、約０．９％w/v、約１％w/v、約２％w/v、約３％w/v、約４％w/v、又は約５％w/vである。ある態様において、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．２％w/vである。別の態様において、治療的有効量は約０．５％w/vである。
従って、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、７０ｋｇの哺乳動物対象に対して、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／投与である。別の態様において、治療的有効量は約２ｍｇ〜約２５０ｍｇ／投与である。さらなる態様において、治療的有効量は約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。さらなる態様において、治療的有効量は、約２５ｍｇ〜５０ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．００１ｍｇである。
治療的有効量は、規則的なスケジュール（すなわち、日毎に、週毎に、月毎に、年毎に）で、又は投与日数、週数、月数が異なる不規則なスケジュールで、提供されてよい。あるいは、投与される治療的有効量は変化してもよい。ある態様において、１回目の投与の治療的有効量は、１回又はそれ以上の以後の投与の治療的有効量より多い。別の態様において、１回目の投与の治療的有効量は、１回又はそれ以上の以後の投与の治療的有効量より少ない。特に限定されないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎、約２ヶ月毎、約３ヶ月毎、及び約６ヶ月毎を含む種々の時間にわたって、等しい用量を投与することができる。完全な治療コースに対応する投与の回数と頻度は、医療従事者の判断に従って決定されるであろう。本明細書に記載の治療的有効量は、一定期間投与される総量を指す；すなわち、２つ以上の式（Ｉ）の化合物が投与される場合、治療的有効量は投与される総量に対応する。
式（Ｉ）の化合物は、それが選択されている特定の条件を考慮して、任意の経路によって投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、特に、経口、注射、吸入（経口、鼻腔内、及び気管内を含む）、眼内、経皮（単純な受動拡散処方により、又は例えばイオントフォレーシス、マイクロニードルを用いるマイク穿孔法、高周波アブレーションなどを使用する促進された送達により）、血管内、皮膚、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、硬膜外、直腸内、膀胱内、膣内に送達することができる。
ある態様において式（Ｉ）の化合物は、マイクロインジェクションを含む注射によって経皮的に又は局所的に投与することができる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物の量は、投与経路に応じて製剤の約０．０５％w/w〜約１０％w/wである。ある態様において式（Ｉ）の化合物は、約０．１％w/w〜約３％w/wの濃度で存在する。これらの組成物はまた、安定化剤、抗菌剤、緩衝液を含んでよく、異なる投与単位アンプル又はボトルで製造することができる。眼の使用の場合、式（Ｉ）の化合物の量は、約０．０５％w/w〜約２．５％w/wでもよい。注射又は注入用の組成物は、水性懸濁液又は溶液として調製することができる。
皮膚麻酔のために使用される場合、式（Ｉ）の化合物の量は、約０．１％w/w〜約１０％w/wであることができる。眼の使用ではない局所（例えば、経口、鼻腔、直腸、尿道、膣内）投与に使用される場合、式（Ｉ）の化合物の量は、約０．５％w/w〜約５％w/wでもよい。注射として使用される場合、式（Ｉ）の化合物の量は、注射用の約０．２５％w/w〜約３％w/wでもよい。輸液（例えば、硬膜外、脊髄、又は局所麻酔用）に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の量は、約０．１％w/w〜約３％w/wでもよい。
ある態様において式（Ｉ）の化合物は、例えば溶液、懸濁液、又は軟膏として、眼に局所投与することができる。使用できる眼科用に適合可能な担体の例は、特に限定されないが、例えば、生理食塩水溶液などの水性溶液、油溶液、又は眼科的に適合性の保存剤、界面活性剤、緩衝剤、粘度調節剤を含有する軟膏を含む。これらの組成物はまた、安定化剤、抗菌剤を含んでよく、眼の投与に適した異なる投与単位で製造されてもよい。可溶性又は不溶性の薬物挿入物を使用してもよい。
別の態様において式（Ｉ）の化合物は、注射によって投与することができる。注射又は注入用の溶液は、水溶液として調製してもよい。望ましくは式（Ｉ）の化合物は、約０．１％w/w〜約３％w/wの濃度で存在する。これらの溶液はまた、安定化剤、抗菌剤、緩衝液を含んでよく、及び異なる投与単位のアンプル又はボトルで製造することができる。
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は直腸内に投与してもよい。直腸投与のための投与単位は、軟膏剤又は坐剤の形態（これは、中性脂肪基剤との混合物中で式（Ｉ）の化合物を含有する）で調製されるか、又はこれらは、植物油又はパラフィン油との混合物中で式（Ｉ）の化合物を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製することができる。少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する軟膏剤、坐剤、又はクリームは、痔の治療に有用である。
さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物は経皮的に投与してもよい。種々の経皮送達システムが知られている。これらのシステムで使用するために、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ｐＨ調整剤、防腐剤、及び／又は浸透促進剤を含むことができる種々の賦形剤と混合して、溶液、軟膏、クリーム、ローション、又はゲルを形成することができる。このような組成物は、経皮送達系（「パッチ」等）の成分を形成してもよい。
本発明の化合物が、皮膚層を通過して標的領域（例えば筋肉組織又は神経周囲の空間）に到達することを可能にするか又は支援する経皮送達システムを、選択することができる。このようなシステムは、皮膚透過増強剤を含む製剤を含むことができる。皮膚透過増強剤の例は、物理的な増強剤（超音波、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、磁気泳動、マイクロニードル）、小胞、粒子系（リポソーム、ニオソーム（niosome）、トランスフェルソーム（transfersome）、マイクロエマルジョン、固体脂質ナノ粒子）、及び化学増強剤（スルホキシド、アゾン、グリコール、アルカノール、テルペンなど）を含む。化学的促進剤のさらなる例は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドンを含み、これらは、化合物の皮膚透過性を上昇させ、化合物が皮膚を通してより深い組織へ浸透することを可能にする。化学増強剤のその他の例については、Sagie & Kohane, "Prolonged Sensory-Selective Nerve Blockade", PNAS, 2010(8): 3740-3745, 2010を参照（これは、参照することにより本明細書に組み込まれる）。
さらなる態様として式（Ｉ）の化合物は、直接点滴注入により膀胱及び／又は尿路上皮に注入してもよい。ある例では、式（Ｉ）の化合物と１種又はそれ以上の担体又は賦形剤を含有する医薬組成物が、点滴用に処方される。例えば式（Ｉ）の化合物は、溶液として注入してもよい。さらなる例では、点滴される化合物は、持続放出製剤として膀胱又は尿路上皮内に入れることができる。種々の持続放出製剤がこの目的のために利用され、特に限定されないが、溶液、懸濁液、ゲル、又はリザーバ、薬物で被覆された材料、薬剤含浸材料、リポソーム−薬物製剤を含有する他の固体剤形を含んでよい。
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、そのままで又は投与のための１種又はそれ以上の医薬担体及び／又は賦形剤と共に処方することができる。医薬担体の量は、式（Ｉ）の化合物の溶解度及び化学的性質、選択される投与経路、及び標準的な薬理学的慣習によって決定される。医薬担体は、固体又は液体であってもよく、固体及び液体の担体／マトリックスの両方を取り込むことができる。種々の適切な液体担体が知られており、当業者によって容易に選択することができる。このような担体は、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生理食塩水、緩衝化生理食塩水、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド（ＤＤＭ）、及びこれらの混合物を含んでよい。同様に、種々の固体（硬質又は軟質）担体及び賦形剤が、当業者に公知である。そのような担体はまた、膀胱に注射されたとき状態遷移（例えば、液体からゲル、液体から固体、ゲルから固体）を受けるように設計することができる；このような材料は当業者に公知である。このような担体は、例えば固体又は液体組成物を含有するリザーバを規定する熱弾性ポリマーを含む膜を含むことができる。そのような担体はまた、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物が埋め込まれた熱弾性ポリマーマトリックスを含んでもよい。
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば共融混合物を形成するために、他の膜安定剤（局所麻酔薬）と一緒に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は単独で投与してもよいが、これはまた、生理学的に適合性のある１種又はそれ以上の医薬担体の存在下で投与してもよい。担体は、乾燥又は液体形態であってもよく、及び医薬的に許容できなければならない。液体医薬組成物は典型的には、無菌溶液又は懸濁液である。液体担体が使用される場合、これらは望ましくは無菌の液体である。液体担体は典型的には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシル剤を調製するのに使用される。ある態様において式（Ｉ）の化合物は、液体担体に溶解される。別の態様において式（Ｉ）の化合物は、液体担体中に懸濁される。製剤分野の当業者は、投与経路に応じて、適切な液体担体を選択することができるであろう。あるいは式（Ｉ）の化合物は、固体担体で処方することができる。ある態様において組成物は、単位投与剤型すなわち錠剤又はカプレットに圧縮することができる。別の態様において組成物は、単位投与剤型すなわちカプセルに加えてもよい。さらなる態様において組成物は、粉末としての投与用に処方することができる。固体担体は、種々の機能を実行することができ、すなわち以下に記載の２つ又はそれ以上の賦形剤の機能を実行することができる。例えば固体担体はまた、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、崩壊剤、又は封入材料として作用することができる。ある態様において固体担体は、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、崩壊剤、又は封入材料として作用する。別の態様において担体は、固体又は液体組成物として、最低でも、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有するリザーバを規定する熱弾性ポリマーを含む。さらなる態様においてこのような担体は、そこに本明細書に記載の組成物が埋め込まれた熱弾性ポリマーマトリックスを含む。
組成物はまた、適切な量の式（Ｉ）の化合物を含有するように細分することができる。例えば単位用量は、組成物、例えば分包散剤、バイアル、アンプル、プレ充填シリンジ、又は液体を含有する小袋に包装することができる。
ある態様において、本明細書に記載される組成物は、１種又はそれ以上の担体及び／又は賦形剤と１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物とを、任意にＴＲＰＶ１受容体アクチベーターとともに含有する。好適な賦形剤の例は、特に限定されないが、界面活性剤、アジュバント、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、圧縮補助剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル）、皮膚軟化剤、封入材料、充填剤、矯味剤、流動促進剤、造粒剤、潤滑剤、金属キレート剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤（例えば水酸化ナトリウム）、防腐剤、可溶化剤、吸着剤、安定化剤、甘味剤（例えばサッカリン）、界面活性剤、懸濁剤、シロップ剤、増粘剤（例えば、カルボキシポリメチレン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、透過増強剤（例えば、ヒドロキシプロピルエトキシドデカン、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ、ＤＤＭなど）、又は粘度調整剤（例えば、粘度を増大させるポリマーなど）を含む。例えば、"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen, APhA Publications (Washington, DC), December 14, 2005（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載された賦形剤を参照されたい。
ある態様において、組成物は吸入剤として使用することができる。この投与経路のために組成物は、式（Ｉ）の化合物と送達用のビヒクルを用いて、吸入用に噴霧スプレーポンプにより又は乾燥粉末により、流体単位用量として調製されてもよい。
別の態様において組成物は、エアロゾルとして、すなわち経口又は経鼻エアロゾルとしてとして使用することができる。この投与経路のために組成物は、気体又は液化噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン等とともに、加圧エアロゾル容器で使用するために処方される。また、１回又はそれ以上の作動で計量された用量の送達が提供される。
別の態様において、組成物は調節放出送達装置により投与することができる。本明細書において「修飾放出」は、例えば少なくとも約８時間（例えば延長送達）から少なくとも約１２時間（例えば、持続的送達）の期間にわたる、制御される式（Ｉ）の化合物の送達を指す。このような装置はまた、即時放出（例えば、約１時間未満又は約２時間未満で治療レベルが達成される）を可能にすることができる。当業者は、適切な調節放出送達装置を周知している。そのような修飾放出送達装置で使用するために、式（Ｉ）の化合物は本明細書に記載されるように処方される。
適切な修飾放出送達装置は、薬剤溶出インプラントを含む。このようなインプラントは、シリコン又はエチレンビニルアセテートマトリックスなどの熱弾性ポリマーマトリックスを含むことができ、ここで、１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物は、任意に１種又はそれ以上の賦形剤とともに埋め込まれる。例えば、米国特許第７，７３６，６６５号及び米国特許出願公開第２０１１／０２８０９２２号（これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。他の薬物溶出インプラントは、「浸透圧ポンプ」又は他の機構を含むことができ、これにより、装置内に含まれる１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物（任意に、１種又はそれ以上の複数の賦形剤とともに）を含む溶液は、例えば、インプラントの壁を介して又は１種又はそれ以上の開口部を介して、又は対象内に移植されると、装置内に蓄積する浸透圧により、押し出される。例えば、米国特許第５，０３５，８９１号及び第６，４６４，６８８号（これらの開示は参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。さらに別の薬剤溶出インプラントは、ポリメタクリレート系ポリマーなどのヒドロゲル（例えば、米国特許第５，２９２，５１５号及び第５，２６６，３２５号を参照されたい、これらの開示は参照することにより本明細書に組み込まれる）、又はポリウレタンなどの熱弾性ポリマー（例えば、米国特許第７，８５８，１１０号及び第７，８４２，３０３号を参照されたい、この開示は参照することにより本明細書に組み込まれる）等を含むことができ、これは、任意に１種又はそれ以上の賦形剤とともに１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む固体又は液体組成物を含有するリザーバを規定する。さらに別の薬剤溶出インプラントは、生体分解性又は生体侵食性ポリマーと少なくとも１種類以上の式（Ｉ）の化合物を、任意に１種又はそれ以上の賦形剤とともに含むことができる。例えば、米国特許第４，９０６，４７４号及び第５，６３３，００２号を参照されたい（これらの開示は参照することにより本明細書に組み込まれる）。
式（Ｉ）の化合物の修飾放出はまた、挿入された内視鏡を介して使用することができる装置を用いて、膀胱組織（例えば、尿路上皮又は固有筋層内に）へ、又は経皮的に、１種又はそれ以上のこれらの化合物を含む組成物を注入することにより達成することもできる。例えば、１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物は、針、又は米国特許出願公開第２０１１／００４６６００（この開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されるような無針装置を介して、膀胱組織に注入することができる。適切な無針注射装置は、JetTouch（登録商標）プラットフォーム（(American Medical Systems; Minnetonka, Minnesota）を含む。注入された化合物は、デポーを形成することができ、ならびにある態様では、この１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物は、例えば米国特許第５，４８０，６５６号及び第６，０３６，９７６号（これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されているような生体分解性又は生体侵食性ポリマーに封入されることができる。
式（Ｉ）の化合物の修飾放出はまた、１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物と、例えばいったん膀胱内に浸透させるか又は膀胱尿路上皮と接触すると固化又はゲル化する材料とを含む組成物を浸透させて、膀胱壁の少なくとも一部を被覆することによって、達成することができる。次に１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物は、固化又はゲル化した材料から溶出することができる。例えば、米国特許第６，８９４，０７１号；第５，５７５，８１５号及び第６，０３９，９６７号（これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
さらに別の態様において組成物は、経皮的に、すなわち薬剤溶出パッチの使用を介して、投与され得る。ある態様においてパッチは、１種又はそれ以上の薬剤が、例えば内蔵バッテリーを使用して単純な又はより高性能の（例えばマイクロプロセッサー制御された）電流を用いて送達される「イオン導入」経皮パッチである。さらに別の態様においてパッチは、本発明の医薬組成物で被膜されたか又は含有するマイクロニードルを含む「マイクロニードル」経皮パッチ（溶解性又は非溶解性の形で）である。例えば、米国特許第７，７９８，９８７号及び第７，５３７，７９５号を参照されたい（これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）。マイクロニードルは、それ自体が溶解性又は非溶解性でもよい；例えば、Sullivan et al., 「インフルエンザワクチン接種のためのポリマーマイクロニードルパッチの溶解」, Nature Medicine, 16:915-920 (July 18, 2010 オンライン刊行物)、及び Lee et al., 「ヒト成長ホルモンの経皮送達のためのマイクロニードルパッチの溶解」, Small, January 4, 2011 オンライン刊行物、を参照されたい（これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる）。他の適切な経皮送達システムは、Sintov et al., 「親水性薬物の電動補助経皮送達のための新しい方法としての高周波駆動型皮膚マイクロチャネル化」, Controlled Release 89: 311-320 (2003)、及び米国特許第７，５５８，６２５号（これらの開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載された高周波アブレーションシステムを含む。
式（Ｉ）の化合物の投与に有用な経皮パッチのさらなる例は、米国特許第５，４１１，７３８号と第５，８２７，５２８号、及びPrausnitz and Langer, 「経皮的薬剤送達」, Nature Biotechnology, 26(11):1261-1268, November 2006（これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されたものを含む。望ましくは、パッチは、適切な接着剤を介して皮膚上に適用され、これは少なくとも１時間所定の場所に留まる。ある態様においてパッチは、少なくとも約１時間所定の場所に留まり、毎週交換され、合計で約２又は約３時間の着用時間となる。さらなる態様において、パッチは約３時間所定の場所に留まる。さらに別の態様において、パッチは約４時間所定の場所に留まる。さらに別の態様において、パッチはより長い又はより短い期間所定の場所に留まる。
また、別の薬剤又は治療薬と一緒の式（Ｉ）の化合物の投与が意図される。ある態様において式（Ｉ）の化合物は、単一の組成物中で他の医薬又は治療薬と一緒にされる。しかし本発明は、これに限定されるものではない。他の態様において式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物からの１種又はそれ以上の別の製剤で、又は後述の他の薬剤もしくは治療薬で投与することができる。
ある態様において本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターと組み合わせると、疼痛又はかゆみを治療するために使用することができる。本明細書において用語「ＴＲＰＶ１受容体アクチベーター」は、侵害受容器又は掻痒受容器（pruriceptors）上のＴＲＰＶ１受容体を活性化し、電圧依存性イオン（例えば、ナトリウム又はカルシウム）チャネルの少なくとも１つのインヒビターの侵入を可能にする任意の薬剤又は刺激を指す。ある態様において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターは、特に限定されないが、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン及びノルジヒドロカプサイシン、リドカイン、アルチカイン、プロカイン、テトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、樟脳、クロトリマゾール、アルバニル（Ｎ−アラキドノイルバニルアミン）、アナンダミド、２−アミノエトキシジフェニルボレート（２ＡＰＢ）、ＡＭ４０４、レシニフェラトキシン、ホルボール１２−フェニルアセテート１３−アセテート２０−ホモバニレート（ＰＰＡＨＶ）、オルバニル（ＮＥ１９５５０）、ＯＬＤＡ（Ｎ−オレイルドーパミン）、Ｎ−アラキドニルドーパミン（ＮＡＤＡ）、６’−ヨードレシニフェラトキシン（６’−ＩＲＴＸ）、Ｃｌ８Ｎ−アシルエタノールアミン、リポキシゲナーゼ誘導体（例えば１２−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸）、インヒビターシステインノット（ＩＣＫ）ペプチド（バニロトキシン）、ＭＳＫｌ９５（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−２−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトアミド）、ＪＹＬ７９（Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素）、ヒドロキシ−α−サンショオール、２−アミノエトキシジフェニルボレート、１０−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、ＳＵ２００（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素）ノニバミド、及びテトラヒドロイソキノリンの脂肪アシルアミドを含む。別の態様において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターは、リドカイン、アプリンジン、ベンゾカイン、ブタカイン、コカイン、ジブカイン、エンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン（オキセサザイン）、プリロカイン、プロパラカイン、プロカインアミド、Ｎ−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン（ネサカイン、ネスカイン）、ジクロニン、エチドカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン（ラロカイン）、プロポキシカイン、トリメカイン、及びシンポカインである。さらなる態様において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターはリドカインである。別の態様において、ＴＲＰＶ１アクチベーターは、洗剤又は界面活性剤でもよく、その例は、石鹸やシャンプー（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの一般的に使用される衛生製品中に見出され得る。Lilja et al. 「界面活性剤誘発ＴＲＰＶ１活性−目の刺激の新規機構」、Technological Sciences, 99(1):174-180, 2007を参照されたい（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）。別の態様において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターは、熱又は炎症である。
ある態様において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの治療的有効量は、約０．０００１％w/v〜約１０％w/vである。当業者は、治療上有効な量がＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの遊離塩基に基づくものであることを、容易に理解するであろう。当技術分野の情報及び技術を使用することにより、本明細書に記載の組成物及び方法において使用される対応するＴＲＰＶ１受容体アクチベーター塩の量を決定することができるであろう。別の態様において治療的有効量は、約１０％w/v未満、約９％w/v未満、約８％w/v未満、約７％w/v未満、約６％w/v未満、約５％w/v未満、約４％w/v未満、約３％w/v未満、約２％w/v未満、又は約１％w/v未満である。別の態様において治療的有効量は、約０．１％w/v〜約５％w/vである。さらなる態様において治療的有効量は、約０．５〜約３％w/vである。さらに別の態様において治療的有効量は、約０．５〜約２％w/vである。別の態様において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの治療的有効量は、約２％ｗ／ｖである。別の態様において治療的有効量は、約１％w/vである。さらなる態様において治療的有効量は、約０．５％w/vである。
従ってＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの治療的有効量は、７０ｋｇの哺乳動物対象に対して、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／投与である。別の態様において、治療的有効量は約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ／投与である。さらなる態様において、治療的有効量は約１ｍｇ〜約５ｍｇである。さらなる態様において、治療的有効量は、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、又は約８ｍｇである。
従って本発明は、式（Ｉ）の化合物とリドカインとを含有する組成物を提供する。ある態様において組成物は、約０．０１％〜約１％w/vの式（Ｉ）の化合物と約０．１％〜約５％w/vのリドカインとを含有する。別の態様において組成物は、約０．１％〜約０．７％w/vの式（Ｉ）の化合物と約１％〜約３％w/vのリドカインとを含有する。さらなる態様において組成物は、約０．２％〜約０．５％w/vの式（Ｉ）の化合物と約１％〜約３％w/vのリドカインとを含有する。さらに別の態様において組成物は、約０．２％〜約０．５％w/vの式（Ｉ）の化合物と約２％w/vのリドカインとを含有する。さらに別の態様において組成物は、約０．２％w/vの式（Ｉ）の化合物と約２％w/vのリドカインとを含有する。さらに別の態様において組成物は、約０．５％w/vの式（Ｉ）の化合物と約２％w/vのリドカインとを含有する。上記したように、これらの組成物は、さらに希釈することができる。ある態様において、これらの組成物は２倍に希釈してもよい。別の態様において、これらの組成物は４倍に希釈してもよい。
また、電圧依存性イオンチャネルのインヒビターが、以下に記載の薬学的組合せと方法における使用のために企図される。ある態様において電圧依存性イオンチャネルは、ナトリウムイオンチャネルもしくはカルシウムイオンチャネルである。さらなる態様において、電圧依存性ナトリウムチャネルインヒビターは、特に限定されないが、ＱＸ−３１４、Ｎ−メチル−プロカイン（ＱＸ−２２２）、Ｎ−オクチル−グアニジン、９−アミノアクリジン、及びパンクロニウムを含む。別の態様において、電圧依存性カルシウムチャネルのインヒビターは、特に限定されないが、Ｄ−８９０（４級メトキシベラパミル）及びＣＥＲＭ１１８８８（４級ベプリジル）を含む。さらなる態様においては、リルゾール、メキシリチン、フェニトイン、カルバマゼピン、プロカイン、トカイニド、プリロカイン、ジソピラミド（diisopyramide）、ベンシクラン、キニジン、ブレチリウム、リフラリジン、ラモトリギン、フルナリジン、アルチカイン、ブピビカイン、メピビカイン、フルスピリレン、オルフェナドリン、フェンベンズアミン、ベプリジル、ピモジド、ペンフルリドール、フルスピリレン、プロピベリン、ジソピラミド、メタドン、トルテロジン、トリジヘキセチル塩、トリペレナミン、メピラミン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、カルビノキサミン、酢酸レボメタジル、ガロパミル、ベラパミル、デバパミル、チアパミル、エモパミル、ジクロニン、プラモキシン、ラモトリジン、ミベフラジル、ガバペンチン、アミロライド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、コカイン、メキシレチン、プロパフェノン、キニジン、オキセサゼイン、アルチカイン、リルゾール、ベンシクラン、リフリジン、及びストリキニーネなどの電圧依存性イオンチャネルインヒビターは、式（Ｉ）の化合物と組み合わせてもよい。
電圧依存性イオンチャネルの膜透過性インヒビターはまた、本明細書に記載の組成物、組合せ、又は方法において、式（Ｉ）の化合物との組み合わせにおいて使用可能である。ある態様において、電圧依存性イオンチャネルの膜透過性インヒビターは、特に限定されないが、コカイン、カルバマゼピン、ジソピラミド、ラモトリジン、プロカインアミド、フェニトイン、オクスカルバゼピン、トピラマート、ゾニサミド、テトラカイン、アミノ安息香酸エチル、プリロカイン、リン酸ジソピラミド、酢酸フレカイニド、メキシレチン、プロパフェノン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、クロロプロカイン、ジブカイン、ジクロニン、メピバカイン、プラモキシン、プロカイン、テトラカイン、オキセサザイン、プロピトカイン、レボブピバカイン、リドカイン、モリシジン、トカイニド、プロパラカイン、ロピバカイン、硫酸キニジン、エンカイニド、ロピバカイン、エチドカイン、モリシジン、キニジン、エンカイニド、フレカイニド、トカイニド、ホスフェニトイン、クロロプロカイン、ジクロニン、Ｌ−（−）−１−ブチル−２’，６’−ピペコロキシリダイド、及びプラモキシンを含む。
さらに、疼痛を治療するために典型的に使用される１種又はそれ以上の薬剤、すなわち鎮痛薬は、本明細書に記載の方法、組成物、及びキットにおいて、本発明の組み合わせと共に使用することができる。このような薬剤は、特に限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、三環系抗うつ薬、アミントランスポーターインヒビター、及び抗痙攣薬（例えばガバペンチノイド）を含む。
式（Ｉ）の化合物は、注射溶液中で利用される場合、血管収縮薬（例えば、エピネフリン又はバソプレシン）と一緒に投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、注入のために又は局所鎮痛剤又は抗掻痒薬として使用される場合、グルコース又はデキストロースと組み合わせることができる。
また式（Ｉ）の化合物は、ゼリーを形成するために増粘剤と組み合わされるか、又は、泌尿生殖器の局所的な手順用のような局所又は経皮用途での使用のために、透過増強剤を含有してもよい。
口腔及び咽頭の局所麻酔用スプレー剤は、式（Ｉ）の化合物、サッカリン及び／又はアルコールを含有してもよい。
最後に、式（Ｉ）の化合物は、アクセス可能な粘膜への投与のための軟膏として製剤化することができる。
典型的にかゆみを治療するために使用される１種又はそれ以上の追加の薬剤は、本明細書に記載の方法、組成物、及びキットにおいて、本発明の組み合わせと共に使用することができる。このような薬剤は、局所又は経口ステロイドと抗ヒスタミン薬を含む。
さらに、典型的には間質性膀胱炎又は過活動膀胱を治療するために使用される１種又はそれ以上の薬剤は、本明細書に記載の方法、組成物、及びキットにおいて、本発明の組み合わせと共に使用することができる。ある態様において、過活動膀胱を治療するために使用される追加の薬剤は、抗コリン作用薬、例えばダリフェナシン（Enablex（登録商標）薬）、フェソテロジン（Toviaz（登録商標）薬）、オキシブチニン（Ditropan（登録商標）薬、Ditropan（登録商標）XL薬、Oxytrol（登録商標）薬、Gelnique（登録商標）薬）、ソリフェナシン（Vesicare（登録商標）薬）、トルテロジン（Detrol（登録商標）薬及びDetrol（登録商標）LA薬）、及び／又はトロスピウム（Sanctura（登録商標）薬）、抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬イミプラミン塩酸塩（Tofranil（登録商標）薬）、ボツリヌス毒素（より一般的にはしわを取り除くことで知られている）、エストロゲン、α−遮断薬、カプサイシン、及び／又はレシニフェラトキシンでもよい。
別の態様において、間質性膀胱炎を治療するために使用される追加の薬剤は、特に、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン（Advil（登録商標）又はMotrin（登録商標）薬）、ナプロキセン（Aleve（登録商標）又はAnaprox（登録商標）薬）、三環系抗うつ薬などの抗うつ薬、例えばアミトリプチリン又はイミプラミン（Tofranil（登録商標）薬）、抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン（Benadryl（登録商標）薬）、及びロラタジン（Claritin（登録商標）薬）、ペントサン（Elmiron薬）でもよい。あるいは追加の薬剤は、ＤＭＳＯ（Rimso-50（登録商標）薬）、リドカイン、重炭酸ナトリウム、ペントサン、ヘパリン、ヒアルロナン、コンドロイチン硫酸、及びオキシブチニン、又はこれらの組み合わせから選択することができる。
また、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は組成物を含有する製剤の処方、キット又はパッケージが、本明細書で提供される。キットは、各所望の時間に服用される製剤の単一製剤又は組合せを示すように構成することができる。
適切にはキットは、所望の送達経路のために処方された式（Ｉ）の化合物を有する包装又は容器を含む。適切にはキットは、投与についての指示書と式（Ｉ）の化合物についてのチラシを含む。任意に、キットはさらに、製品の局所的又は循環レベルを監視するための指示書、及びそのようなアッセイを実施するための材料、例えば試薬、ウェルプレート、容器、マーカー又は標識物などを含んでもよい。そのようなキットは、所望の適応症の治療に適した方法で容易に包装される。例えば、キットはまた、パッチ、スプレーポンプ、又は他の送達装置の使用のための指示書を含んでもよい。このようなキットに含める他の適切な成分は、所望の適応症及び送達経路を考慮することにより当業者には容易に明らかであり、送達装置の配置を容易にするために潤滑剤、防腐剤溶液及び局所麻酔剤を含んでよい。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は組成物は、単回投与又は連続もしくは規則的な不連続投与用でもよい。連続投与の場合、パッケージ又はキットは、各投与単位（例えば溶液、ローション、錠剤、丸剤、薬物溶出ユニット／パッチ、又は上記のもしくは薬剤送達で使用される単位）において式（Ｉ）を含むことができ、そして所定時間又は処方されたように、１日以内で、毎日、毎週、毎月、用量を投与するための指示書を任意に含んでよい。式（Ｉ）の化合物が不連続な方法で規則的に送達される場合、パッケージ又はキットは、式（Ｉ）の化合物が送達されない期間プラセボを含むことができる。ある期間にわたって、式（Ｉ）の化合物の組成物、組成物の成分の異なる濃度、又は組成物内の式（Ｉ）の化合物又は薬剤の相対比が所望の場合、パッケージ又はキットは、所望の変化を提供する投与単位のシーケンスを含んでよい。
定期的な経口使用のために薬剤を投与するための多くのパッケージ又はキットが、当技術分野で知られている。ある態様においてパッケージは、各期間の指標を有している。別の態様においてパッケージは、箔又はブリスターパッケージ、標識されたアンプル、バイアル又はボトルである。
吸入器、シリンジ、ピペット、点眼器、カテーテル、サイトスコープ（cytoscope）、トロカール、カニューレ、圧力吐出装置、又は他の装置などのキットのパッケージング手段が付随してもよく、そこから、製剤が体の患部（例えば、肺）に適用され、対象に注入され、膀胱組織に送達され、又はさらにはキットの他の成分に適用されるか混合される。
これらのキットの１種又はそれ以上の構成要素はまた、乾燥又は凍結乾燥形態で提供してもよい。試薬又は成分が乾燥形態で提供される場合、復元は一般に、適切な溶媒の添加によって行われる。なお、溶媒はまた、別のパッケージで提供されてもよいことが想定される。
本発明のキットはまた、典型的には、市販用のバイアル又は他の適切なパッケージ手段を密に閉じ込めて含有する手段、例えばその中に所望のバイアルが保持される射出成形又は吹き込み成形プラスチック容器などを含むであろう。パッケージの数又は種類に無関係に及び上記したように、キットはまた、動物の体内への組成物の注入／投与又は配置を補助するための別の装置を含むか、又はこれととともにパッケージされてよい。このような装置は、吸入器、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、カテーテル、サイトスコープ、トロカール、カニューレ、圧力送達装置、又はそのような任意の医学的に承認された送達手段であってもよい。
ある態様において、キットが提供され、式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ）の化合物は、１種又はそれ以上の上記担体又は賦形剤の存在下又は非存在下であってもよい。キットは、疼痛、かゆみ、間質性膀胱炎、又は過活動膀胱を有する対象に、式（Ｉ）の化合物を投与するための指示書を任意に含んでいてもよい。
さらなる態様において、キットが提供され、第２の投与単位において式（Ｉ）の化合物と、第３の投与単位において１種又はそれ以上の上記担体又は賦形剤を含む。キットは、疼痛、かゆみ、間質性膀胱炎、又は過活動膀胱を有する対象に、式（Ｉ）の化合物を投与するための指示書を含んでいてもよい。
本明細書に記載されるように利用される場合、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターは、式（Ｉ）の化合物よりも多いか又は少ない量で使用されてもよい。ある態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比率は、担当医師によって決定され得る。ある態様において、約１：１の比率の式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターが使用される。別の態様において、約１：１より多いか又は少なくとも約１：１の式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターが使用される。さらなる態様において、１：１未満の比率の式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターが利用される。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比は、約１：０．５である。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比は、少なくとも約１：２である。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比は、約１：２である。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比は、約１：３である。別の態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比は、約１：４である。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比は約１：５である。さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比は約１：７である。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比は約１：１０である。別の態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比率は、約１：２５以下である。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの比は、約１：０．５〜約１：２５である。
式（Ｉ）の化合物はまた、薬物療法ではない治療法と同時、それ以前、又はそれ以後に投与してもよい。ある態様において式（Ｉ）の化合物は、例えば、経皮的電気神経刺激（ＴＥＮＳ）又は仙骨神経刺激などの神経刺激と組み合わせて投与することができる。
さらなる態様において、本明細書に記載の化合物は、過活動膀胱及び／又は間質性膀胱炎を治療するための医薬の製造に使用することができる。
上記したように、本発明の方法、組成物、及びキットは、多くの症状から生じる疼痛、かゆみ、間質性膀胱炎、又は過活動膀胱の治療に使用することができる。本明細書において用語「疼痛」は、すべての種類の疼痛を含む。ある態様において、疼痛は急性又は慢性であってもよい。別の態様において疼痛は、侵害受容性、機能不全性、特発性、神経障害性、体性、内臓性、炎症性、及び／又は処置性疼痛であってもよい。例えば、疼痛は、片頭痛、背部痛、首痛、婦人科の痛み、出産前痛すなわち陣痛、整形外科痛、脳卒中後の痛み、手術後又は処置痛、ヘルペス後神経痛、鎌状赤血球危機痛、間質性膀胱炎、泌尿器痛（例えば尿道炎）、歯の痛み、頭痛、傷口からの痛み、又は手術などの医療処置の痛み（例えば腱膜瘤切除や腰、膝や他の関節置換など）、縫合、骨折の固定、生検等からのものでもよい。疼痛はまた癌患者で起きるものがあり、これは、炎症、神経圧迫、及び骨又は別の組織への腫瘍及び腫瘍転移による浸潤の結果としての組織の膨張に起因する機械的な力などの複数の原因にり生じ得る。
ある態様において、疼痛は、例えばヘルペス後神経痛などの神経因性疼痛である。別の態様において、疼痛は炎症性疼痛である。さらなる態様において、疼痛は侵害受容性疼痛である。さらに別の態様において、疼痛は処置痛である。さらに別の態様において疼痛は、食道癌、大腸炎、膀胱炎、過敏性腸症候群、大腸炎、又は特発性神経障害によって引き起こされる。
「体性痛」は、骨、関節、筋肉、皮膚、又は結合組織からの痛みを含む。
「中心性疼痛」は、脳の外傷、脳卒中、脊髄損傷の結果として生じる疼痛を含む。
「内臓痛」は、呼吸器や消化管及び膵臓、尿路及び生殖器などの内臓からの痛みを含む。ある態様において内臓痛は、器官被膜（organ capsule）の腫瘍浸潤から生じる。別の態様において内臓痛は、中空臓器の閉塞に起因する。さらなる態様において内臓痛は、膀胱炎又は逆流性食道炎のような炎症から生じる。
「特発性疼痛」は、根本的な原因を持っていないか、又は診断未確定の症状によって引き起こされる疼痛を指す。
「機能不全性疼痛」は、神経系への侵害刺激、組織損傷又は病変が存在しない場合に発生する疼痛を指す。ある態様において、機能不全の疼痛は、関節炎及び線維筋痛、緊張型頭痛、過敏性腸障害、及び肢端紅痛症などのリウマチ症状から生じる疼痛を指す。
「侵害受容性疼痛」は、体の組織を脅かすか又は実際に傷つける有害な刺激により引き起こされる疼痛を含む。ある態様において、侵害受容性疼痛は、切り傷、打撲傷、骨折、挫滅損傷、熱傷、外傷、手術、出産、捻挫、隆起、注射、歯科処置、皮膚生検、又は閉塞から生じる。別の態様において侵害受容性疼痛は、皮膚、筋骨格系、又は内臓に存在する。
「神経因性疼痛」は、末梢又は中枢神経系への病変により生じるこれらの系の感覚入力の異常な処理に起因する痛みである。ある態様において、神経因性疼痛は、慢性及び非悪性である。ある態様において、神経因性疼痛は、外傷、外科手術、椎間板のヘルニア形成、脊髄損傷、糖尿病、帯状ヘルペス（帯状疱疹）による感染、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、後期癌、切断（例えば乳房切除術）、手根管症候群、慢性アルコール使用、放射線への曝露、ならびに、例えば特定の抗ＨＩＶ及び化学療法薬などの神経毒性治療剤の意図しない副作用に起因する。別の態様において、神経因性疼痛は、「燃えるような」、「ピリピリする」、「刺すような」又は「ずきずきする」痛みと記載することができる。
用語「炎症性疼痛」は、多くの要因によって引き起こされる炎症に起因する疼痛を含む。ある態様において炎症性疼痛は、組織損傷又は炎症により生じる。別の態様において炎症性疼痛は、損傷（関節、筋肉、及び腱の損傷を含む）、外科的処置、感染症及び／又は関節炎によるものである。
「処置上の疼痛」は、医療処置から生じる疼痛を指す。医療処置は、医療、歯科又は外科的処置のいずれかのタイプを含んでもよい。ある態様において処置上の疼痛は、術後痛である。別の態様においてこの疼痛は、注射、膿瘍の排出、手術、皮膚科処置、歯科的処置、眼科処置、関節鏡検査、及び別の医療機器の使用、及び／又は美容整形に関連している。
「片頭痛」とは、脳の髄膜を刺激する感覚線維の活性化に起因する。
用語「かゆみ」は、局所的又は全身性であり得るかゆみやヒリヒリ感のすべてのタイプを指し、急性、間欠性又は持続性でもよい。かゆみは、特発性、アレルギー性、代謝性、感染性、薬剤誘発性、又は、肝臓もしくは腎臓疾患、又は癌に起因する特定の疾患状態に起因してもよい。「掻痒」は激しいかゆみであるが、本明細書において、上記で定義した「かゆみ」を含むことができる。ある態様においてかゆみは、ストレス、不安、ＵＶ照射、代謝及び内分泌障害（例えば、肝臓又は腎臓病、甲状腺機能亢進症）、癌、薬物反応、食物に対する反応、寄生虫感染、真菌感染、アレルギー反応、血液の疾患（例えば、真性多血症）、虫刺され、妊娠、代謝障害、肝不全や腎不全、湿疹、及び皮膚炎、湿疹、及び乾癬などの皮膚症状から生じることがある。
用語「治療する」、「治療すること」、又はこれらの変化形は、患者又は対象における健康上の問題又は症状を改善するために使用される治療法を含むことを意味する。ある態様において、健康上の問題又は症状は、永久に又は短期間のみ除去することができる。別の態様において、健康上の問題又は症状の重症度、又は健康上の問題又は症状に特徴的な１種又はそれ以上の症状は、永久に又は短期間のみ軽減されることができる。痛み、かゆみ、ＩＣ又はＯＡＢの治療の有効性は、本明細書に記載の任意の標準的な疼痛又はかゆみ指数を用いて決定することができ、又は患者の主観的な痛み、かゆみ評価、又はＩＣもしくはＯＡＢ（これらに関連する切迫感を含む）に関連する感覚症状に基づいて決定することができる。痛み、かゆみの報告された減少、ＯＡＢ又はＩＣに関連する感覚神経症状の軽減、あるいは痛みやかゆみの原因となるべき刺激に対する反応の低下がある場合、患者は「治療された」と見なされる。ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、膀胱及び括約筋の制御に関連する運動ニューロンの機能に影響を与えたり悪影響を与えたりすることなく、ＯＡＢ及びＩＣの感覚的側面に影響を与える神経系を選択的に調節できるため、これらの化合物は、間質性膀胱炎又は過活動膀胱を治療するために有用である。
本明細書に記載の方法、組成物、又はキットのいずれかの有効性を測定するために、測定指標を使用することができる。筋骨格、免疫炎症性及び神経障害に伴う痛みの測定に有用な指標は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、リカート（Likert）スケール、明確な痛みスケール、記述子、レスケスン（Lequesne）指数、ＷＯＭＡＣ指数、及びＡＵＳＣＡＮ指数（これらのそれぞれは当該分野で公知である）を含む。このような指標は、疼痛、かゆみ、機能、凝り、又は他の変数を測定するために使用されてもよい。過活動膀胱の測定に有用な指標は、当技術分野で知られており、患者報告結果やノートブック、及び尿失禁の尿流動態測定、例えばコンドームカテーテルや他の物理的収集装置を使用する排尿量の測定を含む。
間質性膀胱炎に関連する痛みの測定に有用な指数は、間質性膀胱炎の症状指数（ＩＣＳＩ）、間質性膀胱炎の問題指数（ＩＣＰＩ）、痛み−切迫性−頻度スコア（ＰＵＦ）、ウィスコンシン症状インストゥルメント（ＵＷＩ）や、リカートスケールやその他の明確な痛みなどの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を含む。
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は、１次元量の尺度を提供する。ＶＡＳは一般的には、定期的な距離間隔で描かれたハッシュマーク、例えば１０個の１センチ間隔の線の画像として、距離の表現を利用する。例えば患者は、痛みやかゆみの感覚に最もよく対応する線上のスポットを選択することで、痛みやかゆみの感覚をランク付けするように求められ、ここで、線の一端は「痛みなし」（０のスコア）又は「かゆみ無し」に対応し、線の他端が「耐え難い痛み」又は「耐え難いかゆみ」（１０ｃｍのスコア）に対応している。この操作は、患者が痛みやかゆみをどのように感じているかについての定量的情報を得るための、簡単かつ迅速なアプローチを提供する。ＶＡＳスケール及びその使用は、例えば米国特許第６，７０９，４０６号及び６，４３２，９３７号（関連する開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
リカートスケールも、同様に１次元量の尺度を提供する。一般にリカートスケールは、低値（例えば、０、痛みが無いことを意味する）から高値（例えば、７、極度の痛みを意味する）までの範囲の不連続な整数値を有する。痛みを経験している患者は、経験している痛みの程度を示すために、低値から高値の間の数を選択するように求められる。リカートスケール及びその使用は、例えば米国特許第６，６２３，０４０号及び６，７６６，３１９号（関連する開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
Lesquesne指数とWestern Ontario及びMcMaster大学（ＷＯＭＡＣ）変形性関節症（ＯＡ）指数は、自己管理質問票を用いて、ＯＡ患者の膝や腰の痛み、機能、及び凝りを評価する。膝と腰の両方とも、膝用に１つのLesquesne（Lequesne）質問票と腰用に別の１つの質問票があるＷＯＭＡＣに包含される。これらの質問票は、ＶＡＳ又はリカートスケールと比較してより多くの情報が含まれているため、これらは有用である。ＷＯＭＡＣ指数とLesquesne指数質問票の両方とも、外科的状況（例えば、膝と股関節形成術）を含むＯＡで広範囲に確認されている。その計量的特性は大きく異ならない。
ＡＵＳＣＡＮ（オーストラリア−カナダの手関節炎）指数は、有効で信頼性が高く、応答性の患者の自己報告質問票を使用する。一例ではこの質問票は、３つの側面で１５の質問を含む（疼痛、５の質問；凝り、１の質問；及び身体機能、９の質問）。ＡＵＳＣＡＮ指数は、例えば、リカート又はＶＡＳスケールを使用することができる。
O'Leary-SantスコアとＩＣ問題指数は、下部尿路症状を測定するための自己管理指数である。
疼痛−切迫性−高頻度症状スケールは、排尿障害、骨盤痛、及び性交に関連する症状のバランスの取れた評価であり、しばしば膀胱内塩化カリウム投与と組合せて使用される。
ＵＷＩは、頻度、切迫性、夜間頻尿、及び痛みについて７つのＩＣ関連の質問を利用する。
痛みの測定に有用である他の適切な指標は、疼痛記述子スケール（ＰＤＳ）、口頭記述子スケール（ＶＤＳ）、数値疼痛強度スケール（ＮＰＩＳ）、神経因性疼痛スケール（ＮＰＳ）、神経因性疼痛症状調査（ＮＰＳＩ）、現在の疼痛調査（ＰＰＩ）、老人性疼痛尺度（ＧＰＭ）、McGill疼痛質問票（ＭＰＱ）、平均疼痛強度（記述子示差的スケール）、数値疼痛スケール（ＮＰＳ）、グローバル評価スコア（ＧＥＳ）、略式McGill疼痛質問票、ミネソタ多面性人格調査、疼痛プロファイルと多次元疼痛調査、小児健康質問票、及び小児評価質問票を含む。
かゆみはまた、当業者に公知の主観的スケール（ＶＡＳ、リカート、記述子など）によって測定することができる。別のアプローチは、振動変換器又は運動検知計を使用するかゆみの客観的相関物である引っかきを測定することである。
ある態様において、本明細書に記載の治療方法は、式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む。上記したように組合せで使用される追加の任意の薬剤を、式（Ｉ）の化合物の前、同時、又は後に投与してもよい。
従って別の態様において、本明細書に記載される方法は、患者に式（Ｉ）の化合物及びＴＲＰＶ１受容体アクチベーターを投与することを含む。ある態様において式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの前に患者に投与される。別の態様において、ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターが、式（Ｉ）の化合物の前に患者に投与される。さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物及びＴＲＰＶ１受容体アクチベーターは、同時に患者に投与される。
また、本発明により、ＴＲＰＶ１受容体が活性化された後の、式（Ｉ）の化合物の投与が企図される。具体的にはこの方法は、ＴＲＰＶ１受容体が活性化された後に行われる。このような活性化は、外因性の活性化合物の投与又は刺激から生じ得るか、又はＴＲＰＶ１受容体を活性化する炎症などの病態生理学的状態により誘発される内因性活性化の結果として生じ得る。
種々のインビボアッセイ及び動物モデルは、内部のナトリウムチャネル抑制を介して疼痛を抑制する化合物の能力を評価するのに有用である。これらのモデルは、物理的、機械的、又は化学的（例えば、カプサイシン）手段を介するＴＲＰＶ１チャネルの開口（活性化）を含んでも含まなくてもよい。適切なモデルの例は、例えば、AM Binshtok et al, Anesthesiology, July 2009, 111(1):127-137; CR Reis et al., Anesthesiology, July 2009, 111(1):122-126; P Gerner et al., Anesthesiology, November 2008, 109(5):872-878; 及び AM Binshtok et al., Nature, October 2007, 449:607-610に記載されたもの、孤立した膀胱排尿筋調製物の使用（Witte, Naunyn-Schmeideberg’s Arch. Pharmacol. 2011, 384:555-563）、自由に動く動物での排尿頻度と容量の測定（Clouse, 2012, Urology 79:1410e1-1410e6）、麻酔動物においてサイトメトリーを使用する尿力学測定（Shimizu, 2000, British Journal of Pharmacology 131:610-616）（これらは、参照することにより本明細書に組み込まれる）を含む。しかしながら、当業者には容易に明らかであろう様々な理由のために、所望の特性を有する化合物の同定を可能にするインビトロアッセイを提供することが望ましい。いくつかのそのようなインビトロアッセイが本明細書に記載されている。
ある態様において、試験化合物の非特異的侵入とｈＴＲＰＶ１介在侵入とを区別することができる修飾FLIPR（登録商標）（蛍光イメージングプレートリーダー）に基づくアッセイ系が、開発された、有利にはこのアッセイ系は、ｈＴＲＰＶ１チャネルの熱活性化開口と、その後の内部ナトリウムチャネル遮断の評価を使用する。このアッセイは、永久的に荷電した化合物が、開口されたｈＴＲＰＶ１チャネルを介して選択的に侵入することを可能にし、同じ細胞の細胞質側からナトリウムチャネルを抑制するその化合物の効力を評価し定量することができる。
修飾FLIPR（登録商標）は、ｈＴＲＰＶ１を機能的に発現する細胞を使用する。本明細書において用語「機能的に発現する」は、ヒトＴＲＰＶ１タンパク質を発現し、例えば熱（例えば熱）又は化学的（例えばカプサイシン、リドカイン）手段を含む自然にこのチャネルを開く刺激に応答する細胞を含む。適切なアッセイは、本明細書に記載のカルシウム又は膜電位アッセイを含んでよい（例えば、実施例４９を参照）。しかし、他の機能的アッセイは当該分野で公知である（例えば、Binshtok et al., Nature 449(4) 607-610, 2007により使用されるような電圧クランプ電気生理学）。
シス又はトランスでのＴＲＰＶ１の発現のために適切な細胞が選択され、公知の技術を用いて構築することができる。ある態様において、Ｎ１Ｅ１１５［ＣＲＬ−２２６３］又はＮＤ７／２３［ＥＣＡＣＣカタログコード：９２０９０９０３］のような神経芽腫細胞株が、ｈＴＲＰＶ１発現のために選択される。しかし別の神経芽細胞腫細胞株、例えばＩＭＲ−３２［ＣＲＬ−１２７］；Ｎｅｕｒｏ−２ａ［ＣＲＬ−１３１］；ＮＢ４１Ａ３［ＣＲＬ−１４７］；Ｂ１０４−１−１［ＣＲＬ−１８８７］；ＳＫ−Ｎ−ＡＳ［ＣＲＬ−２１３７］；ＳＫ−Ｎ−Ｆ１［ＣＲＬ−２１４２］；ＳＫ−Ｎ−ＤＺ［ＣＲＬ−２１４９］；ＳＨ−ＳＹ５Ｙ［ＣＲＬ−２２６６］；ＢＥ（２）−Ｍ１７［ＣＲＬ−２２６７］；ＢＥ（２）−Ｃ［ＣＲＬ−２２６８］；ＭＣ−ＩＸＣ［ＣＲＬ−２２７０］；ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）（ＣＲＬ−２２７１）；ＣＨＰ−２１２（ＣＲＬ−２２７３）；Ｂ３５［ＣＲＬ−２７５４］を選択することができ、これらは、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Manassas, Virginia (US)）から入手可能である。さらに別の細胞株が選択されてもよい。
細胞が産生される方法の一般的説明については、一般的には例えば、Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (US) 2001を参照されたい。ある態様において、安定な細胞株は、野生型（ｗｔ）又は組換えｈＴＲＰＶ１コード配列を用いて、Sambrookらの技術を用いて調製することができる。例えば１つのそのような細胞株の調製は、本明細書に詳細に記載されている（実施例３２を参照）。別の細胞株の調製は、国際特許出願公開ＷＯ２００７／００６６０６８号に記載されている；ＴＲＰＶ１及びｈＴＲＰＶ１のヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）へのトランスフェクションのために、製造業者のプロトコール（ギブコ）に従って、リポフェクタミン（登録商標）法を使用することができる。永久に発現する細胞株を作成するために、ｗｔ−ＴＲＰＶ１でトランスフェクトされたＨＥＫ細胞は、ゲネチシン（０．６ｍｇ／ｍＬ）含有培地（１０％ ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、及び２５０ｎｇ／ｍＬアンホテリシンＢを含有するＤＭＥＭ）でサブクローニングし、２週間増殖させて選択を可能にすることができる。恒久的に単一の細胞株を発現するＴＲＰＶ１を得るために、トランスフェクトされた細胞を９６ウェルプレート（ウェル当たり１細胞）に蒔くことができ、次に単一細胞から増殖したコロニーは、細胞内カルシウムの増加を測定することによりカプサイシンについて試験された。選択された最終クローンは、さらに３回の単一細胞クローニングにより採取し、細胞株が単一細胞に由来することを確認することができる。別の態様において、例えばウイルスベクター又は他の適切な遺伝要素からトランスでｈＴＲＰＶ１を発現する細胞を、安定な細胞株から選択することができる。
ある態様において、配列番号１［ＮＣＢＩ受け入れ番号ＮＭ＿０８０７０６．３］の配列を有するｈＴＲＰＶ１タンパク質が選択される：
Figure 2015501320
しかし当業者は、タンパク質の所望の機能を保持しながら、この配列に対してわずかな修正がなされ得ることを認識している。あるいは、別のＴＲＰＶ１タンパク質（例えば、モルモット、マウス、又は他の種から）を選択して、本発明における使用のためにその配列を変更することができる。そのような修飾は、収率又は精製を改善することを含む種々の理由のために、行うことができる。
ｈＴＲＰＶ１発現細胞を調製するために、上記で同定されたｈＴＲＰＶ１配列のコード配列を含む構築体が選択される。ある態様においてコード配列は、上記で同定されたタンパク質をコードする任意の配列である。別の態様においてコード配列は、ヒトＴＲＰＶ１（ｈＴＲＰＶ１）（ＮＭ＿０１８７２７．５、ＮＭ＿０８０７０４．３、ＮＭ＿０８０７０５．３及びＮＭ＿０８０７０６．３）についてＮＣＢＩで報告された４つの転写体変種の１つから選択される。全ての４つの転写体の機能性タンパク質のコード配列（ＯＲＦ−読みとり枠）は、同じである。以下の実施例において、構築体は、機能性タンパク質のコード配列のみを含有する。しかし別の態様では、最長の変種（変種３、ＮＣＢＩ受入番号：ＮＭ＿０８０７０６．３）を含む別の変種を用いてもよい。さらに別の態様では、別のＯＲＦ、又はＯＲＦを含む他の配列が選択される。ある態様では配列は、以下の実施例に記載のような既存の構築体からクローニングされる。別の態様では、組換え配列が使用される。
トランスでｈＴＲＰＶ１発現するように感染させるか又はトランスフェクトされた細胞の使用は可能であるが、安定してｈＴＲＰＶ１チャネルを発現する細胞株の使用が望ましい。このような細胞株は、本明細書で利用可能な及び当該分野で公知の情報を利用して、当業者が生成することができる。
ある態様において、細胞株を調製するために、ｈＴＲＰＶ１はＩＭＲ３２２のｃＤＮＡ（神経芽腫細胞株）からＰＣＲによって増幅される。ｈＴＲＰＶ１のタンパク質コード配列を含有する得られたＰＣＲ産物は、強力なプロモーターの制御下で産生ベクターにクローニングされる。以下に示すように、ヒトサイトメガロウイルスプロモーターが使用された。しかしながら、哺乳動物宿主細胞において強力な構成的発現を有する他のプロモーターを使用することもできる。任意選択的に、配列はＰＣＲによって確認してもよい。形質導入される細胞（例えば、Ｎ１Ｅ１１５細胞）は、本明細書に記載のようにリポフェクタミン２０００（Invitrogen、カタログ番号１１６６８−０１９）を用いて調製される。形質導入された細胞は、従来の方法、及び標準的なトランスフェクション技術（使用される場合）を使用して、継代される。２週目の最後までに、トランスフェクトされた安定したコロニーが現れ、これらは次に拡張され、機能的に試験される。研究のための最終的なクローン候補が、機能的アッセイデータに基づいて選択された。これらのアッセイは、ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞の能力を評価するため、野生型ｈＴＲＰＶ１が応答する刺激の少なくとも１つに接触すると、ｈＴＲＰＶ１チャネルが開くように機能的な方法で、ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞の能力を評価する。例えば、機能ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞は、天然の状況でｈＴＲＰＶ１に特徴的な、カプサイシン、又は熱、又は他の化学的、機械的、もしくは物理的刺激に応答することができる。適切なアッセイの例は、以下の実施例４９に記載され、膜電位及びカルシウムアッセイを含む。他の適切なアッセイは、Binshtok et al., Nature 449(4) 607-610, 2007により使用されるような標準的な単一細胞電圧クランプ電気生理学的アプローチを含む。ＴＲＰＶ１アッセイは、膜電位アッセイモードで機能するFLIPR（登録商標）−３８４蛍光測定プラットフォーム（Molecular Devices, Inc.）を使用して、又は、本明細書に記載されるようなｈＴＲＰＶ１発現細胞を使用して別の適切なシステムで行われる。FLIPR（登録商標）膜電位アッセイキット（青と赤の両方）は、Molecular Devices Corp (Sunnyvale, CA, USA)から入手でき、これは以下のアッセイで使用される色素や材料の多くを提供する。しかし同様の材料は、必要に応じて又は所望の場合は、他の供給源から得てもよい。
本明細書に記載のアッセイは、典型的に文献や当該分野に記載されているＴＲＰＶ１チャネル（すなわちカプサイシン）の活性化法を使用した。細胞中のＴＲＰＶ１チャネルを開くためのカプサイシンの使用は、ｈＴＲＰＶ１−Ｎ１Ｅ１１５細胞株においてシグナル対ノイズ比を悪化させたため、不適当であることが判明した。あるいは、本明細書に記載のように調製した別の細胞株を、この細胞株に置き換えることができることが予想される。従って、チャネルを開くための別の方法を開発する必要があった。本明細書で使用される熱活性化方法は、頑強で再現性のある性能を与えることが見出されている。
アッセイは、マルチウェルアッセイプレートに、増殖培地中の細胞を添加し、ある時間をかけて、コンフルエントな単層の形成を可能にする条件下でインキュベートし、次にアッセイを開始することにより実施される。従来の培養培地及び条件を使用してもよい。各実験につき２重の細胞アッセイプレートが調製される。
細胞を接種したプレートからの使用済み培地は、アッセイの日に取り出し、膜電位色素ブルー（Molecular Devices）で置き換えられる。色素は、製造者の指示に従ってアッセイ緩衝液で調製した。色素担持プレートを室温（約２５℃）で約３０分間インキュベートして、色素で細胞をプレロードする。任意選択的に細胞に試験化合物を添加すると同時に、色素をロードすることができる。
アッセイ緩衝液の例は、表１に従って精製された脱イオン水を用いて調製される。正確な成分は変化し得るが、アッセイ緩衝液のイオン性は、アッセイで使用するのに望ましい。ｐＨは水酸化カリウムを用いて７．４に調整し、容量はMilli-Q（登録商標）水（Millipore）を用いて５００ｍｌにされる。特に明記しない場合は、すべての希釈はアッセイ緩衝液中で行った。
Figure 2015501320
試験化合物はアッセイ緩衝液で希釈され、具体的な３８４ウェルの「化合物プレート」（これは、FLIPR（登録商標）プラットフォームを使用して、化合物添加のソースプレートとして機能する）の各ウェルに添加される。「セルプレート」中の細胞に添加される場合、化合物プレート中の化合物の濃度は、所望の最終濃度を達成するように調整された。色素のインキュベーション期間の完了後、色素がロードされた細胞プレートと化合物ソースプレートとを、製造者の指示に従って、３８４FLIPR（登録商標）チップボックス（MolecularDevices、Inc.）を用いて、FLIPR（登録商標）Tetra装置に挿入される。化合物は、FLIPR（登録商標）Tetra装置と一体のソフトウェアを使用して、色素がロードされた細胞プレートにロボットで添加される。
化合物添加の直後に、ｈＴＲＰＶ１は、加熱により２重細胞プレートの１つで活性化される。具体的には、化合物−細胞混合物を含むマルチウェルプレート全体は４７℃で１０分間インキュベートされ、次に、３０分間室温（約２５℃）に戻される。ｈＴＲＰＶ１の熱活性化は、全４０分間、単に室温に維持された複製細胞プレートから省略された。
公知のナトリウムチャンネル「アゴニスト」であるベラトリジンを添加することにより、色素担持細胞と化合物担持細胞に、膜電位応答が誘発される。本明細書の例に示すように、ベラトリジン（Sigma）を含有アゴニストプレートは予め用意され、例えば、製造業者によって指示されるように「第２の添加」のために、FLIPR（登録商標）TETRA装置などの適切な装置に挿入される。細胞プレート中の細胞に添加した場合１００μＭの最終濃度を達成するように、「アゴニストプレート」中のベラトリジンの濃度は調整された。１００μＭより多いか又は少ないベラトリジンの最終濃度を用いてもよいが、FLIPR（登録商標）TETRAR装置又は他の適切な装置によって測定される信号は、それに応じて変化し得る。
セルプレート中の細胞のベラトリジンへの曝露は、細胞内のナトリウムチャネルの開口を誘導し、得られたイオンフラックスは、FLIPR（登録商標）Tetra装置により蛍光シグナルとして検出される膜電位の脱分極を生じる。試験化合物の活性は、ベラトリディン誘導性の蛍光信号を減衰させる能力によって決定され、最も有望な化合物は、非熱活性化細胞プレートよりも熱活性化細胞プレートで増強された活性を示すものである。この示差的活性は、熱活性化され開口されたｈＴＲＰＶ１チャネルを介して増強された化合物の取り込みを反映し、ナトリウムチャネルの遮断が、試験化合物が細胞膜の細胞質側から作用することを必要とするという、事実に基づいている。
これらのスクリーニングアッセイを用いていったん評価されると、化合物は、動物モデルでの試験のために選択することができる。化合物の鎮痛効果の日常的評価は、齧歯類ピンチ疼痛試験装置（Bioseb（フランス））を用いて行われた。皮膚ピンチは、グレード分けが可能で、急性の機械的な疼痛を評価するのに特に適した機械的な刺激を提供する（AM Binshtok et al., Anesthesiology, July 2009, 111(1):127-137に記載されている）。典型的に使用される他の齧歯動物疼痛モデルは、熱痛覚を評価するのに特に適しているHargreaves足底試験装置（IITC(USA)）である。
以下の実施例は例示のみを目的とし、本発明を限定するものではない。
特に明記しない場合は、すべての原料は通常の市販業者から購入される。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ3溶解化合物の内部標準物質としてＴＭＳを使用して記録された。ＤＭＳＯ−ｄ6、ＭｅＯＤ及びＤ2Ｏ溶解化合物については、装置をそれぞれδ２．５、３．３、及び４．８２ｐｐｍで較正した。化学シフト値は、δ（百万分率）で記載される。
ＬＣＭＳ分析には、LCMS/MS API 2000 (Applied Biosystem) 装置が使用された。カラムは以下を含んだ：
カラムＷ：Zorbax（登録商標）Extend C18 カラム, 4.6 x 50 mm, 5μ
カラムＸ：Gemini（登録商標）NX C18 カラム, 4.6 x 50 mm, 5μ
カラムＹ：Xbridge（登録商標）C18 カラム, 4.6 x 50 mm, 5μ
カラムＺ：Reprosil（登録商標）カラム, 4.6 x 50 mm, 5μ
溶離液（溶媒）は典型的には以下を含んだ（水相として酸性又は塩基性緩衝液）：
Ａチャネル：（ｉ）０．０５％ギ酸水溶液；
（ii）１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液；又は
（iii）０．０５％ＴＦＡ水溶液。
Ｂチャネル：アセトニトリル（有機相）。
検出器は、２重波長でＵＶ測定した：２２０と２６０ｎｍ。
ＬＣＭＳ勾配は以下の１つであった：
１．ＬＣＭＳ反応モニタリングと最終化合物の分析法（一般的極性化合物）
勾配条件：５分の運転時間
時間プログラム：Ｐ１：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水／アセトニトリル中
Ｑ１：０．０５％ＴＦＡ、水／アセトニトリル中
Ｒ１：０．０５％ギ酸、水／アセトニトリル中
勾配は、アセトニトリルが１０％〜９０％〜１０％に変化した。
流速： １．２ｍＬ／分。
２．１２分の運転時間でのＬＣＭＳ反応モニタリングと最終化合物の分析法（密接に溶出するする化合物）
勾配条件：１２分の運転時間
時間プログラム：Ｐ２：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、水／アセトニトリル中
Ｑ２：０．０５％ＴＦＡ、水／アセトニトリル中
Ｒ２：０．０５％ギ酸、水／アセトニトリル中
勾配は、アセトニトリルが５％〜９０％〜５％に変化した。
流速： １．０ｍＬ／分。
３．ＨＰＬＣで方法開発後のＬＣＭＳ − 勾配条件はＨＰＬＣと同じである。
質量スペクトルデータは以下を使用して得られた：
イオン化法： ＡＰＩ（大気圧イオン化）源を使用するＥＳＩ（電子噴霧イオン化）
デクラスタリング電位：化合物のイオン化に応じて１０〜７０Ｖ
質量範囲：１００〜８００ａｍｕ
スキャンの種類： Ｑ１
極性： ＋／−ｖｅ
イオン源： ターボ噴霧
イオン噴霧電圧： ＋モード用の５５００、−モード用の−４５００
質量源温度：２００℃。
ＨＰＬＣ分析は、Shimadzu（登録商標）LC-2010、Agilent（登録商標）1200 シリーズ、及び Waters（登録商標）Alliance（登録商標）HT 装置を使用して行われた。カラムは、(i) Zorbax（登録商標）SB C18カラム (50 x 4.6 mm) 1.8μ、(ii) Atlantis（登録商標）dC18カラム (150 x 4.6 mm) 5μ、(iii) Gemini（登録商標）NX C18カラム、(50 x 4.6 mm) 3μ、(iv) XBridge（登録商標）C18カラム (50 x 4.6 mm) 3 μ、(v) XBridge（登録商標）C18カラム (50 x 4.6 mm) 5μ、及び (iv) XTerra（登録商標）C18カラム (250 x 4.6 mm) 5μ、(v) Gemini（登録商標）C18カラム、(50 x 4.6 mm) 5μ、(vi) Zorbax（登録商標）SB-C18 (4.6 x 50 mm) 5μを含んだ。移動相は、以下を含み、移動相勾配は、Ａ９０％〜１０％〜９０％まで変化した。流速は１ｍＬ／分であった。
Ａ．水中の０．０５％ＴＦＡ、水中の０．０５％ＨＣＯＯＨ、水中の０．０５％酢酸、水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（酸性又は塩基性緩衝液）；及び
Ｂ．アセトニトリル又はメタノール（有機相）。
ＵＰＬＣ分析は、Agilent 1100シリーズ及び1200シリーズの装置を使用して行われた。使用したカラムは、周囲温度で動作する (i) Zorbax（登録商標）SB C18 (50 x 4.6 mm, 1.8μ)、及び (ii) Zorbax（登録商標）XDB C18 (50 x 4.6 mm, 1.8μ) である。移動相は以下を含み、移動相勾配は、Ａ．９５％〜５％〜９５％と変化させた。流速は、０．８〜１ｍｌ／分に変化した。
Ａ．水中の０．０５％ＴＦＡ、水中の０．０５％ＨＣＯＯＨ
Ｂ．アセトニトリル。
実施例１：一般的手順Ａ − Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（２，４，６−トリメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージドの調製
Figure 2015501320
Ｉ： １−（シクロヘキシルアミノ）プロパン−２−オール
エタノール（３００ｍｌ）中の１−アミノ−２−プロパノール（１５ｇ，０．１９９モル）の溶液に、シクロヘキサノン（３１．４ｍＬ，０．２９９モル）を加えた。反応混合物を０〜−１０℃で１０分間撹拌した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１０．８ｇ，０．２８５モル）を、室温で１５分間撹拌した。得られた反応混合物を水でクエンチし、Celite（登録商標）試薬に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を２Ｎ ＨＣｌに溶解し、酢酸エチルで洗浄した；水層のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて８に調整した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固し、粗物質をカラムクロマトグラフィーにかけて、１−（シクロヘキシルアミノ）プロパン−２−オールを得た。収率：２２ｇ（７０．１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (bs, 1 H), 5.25 (bs, 1 H), 3.95-3.91 (m, 1 H), 2.89-2.88 (dd, J = 6, 9 Hz, 2 H), 2.71-2.66 (m, 1 H), 2.00-1.99 (m, 2 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.36-0.93 (m, 8 H).。
ＩＩ： ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２）
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の１−（シクロヘキシルアミノ）プロパン−２−オール（１５ｇ，９５．５ミリモル）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１９．９ｍＬ，１４３．２ミリモル）を加えた。次にＢｏｃ無水物（２２．８ｇ，１０４．４６ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートを得た。収率：１６ｇ（６５％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41-4.25 (bs, 1 H), 3.81-3.96 (m, 1 H), 3.71-3.59 (m, 1 H), 3.11-3.34 (m, 1 H), 2.99-3.02 (m, 1 H), 1.79-1.76 (m, 3 H), 1.68-1.64 (m, 1 H), 1.60 (m, 1H), 1.46-1.45 (s, 9 H), 1.37-1.26 (m, 4 H), 1.14-1.12 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.07-1.03 (m, 1H)。
ＩＩＩ： １−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ）プロパン−２−イル２，４，６−トリメチルベンゾエート（３）
無水トルエン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１ｇ，３．８９ミリモル）の溶液に、２，４，６−トリメチル−ベンゾイルクロリド（０．５１０ｍＬ，４．２８０ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ）プロパン−２−イル２，４，６−トリメチルベンゾエートを得た。収率：１ｇ（６４．１０％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］、ＲＴ＝２．７６分、（カラム：Ｙ、プログラム：Ｐ１）
ＩＶ： １−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル２，４，６−トリメチルベンゾエート（４）
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロヘキシル）アミノ）プロパン−２−イル２，４，６−トリメチルベンゾエート（１．０ｇ，２．４８ミリモル）を、ジオキサン−塩酸（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗固体をＤＣＥ（１０ｍｌ）とホルムアルデヒド（０．３４ｍＬ，３．９６ミリモル）に溶解し、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６７ｇ，７．９２ミリモル）と酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル２，４，６−トリメチルベンゾエートを得た。収率：０．６（７６％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 2 H), 5.27-5.25 (m, 1 H), 2.64-2.62 (m, 1 H), 2.51-2.46 (m, 1 H), 2.29 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75-1.74 (m, 4 H), 1.33-1.31 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.18-1.13 (m, 4 H), 1.09-1.03 (m, 1H); ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７．８［Ｍ＋Ｈ］、ＲＴ＝２．９８分（カラム：Ｘ、プログラム：Ｐ１）。
Ｖ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（２，４，６−トリメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル２，４，６−トリメチルベンゾエート（０．３０ｇ，０．９４６ミリモル）の溶液に、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ，１．８９２ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（２，４，６−トリメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージドを得た。収率：０．１０９ｇ（２５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 2 H), 5.70-5.67 (m, 1 H), 4.52-4.48 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.83-3.77 (m, 1 H), 3.70-3.64 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.29-2.01 (m, 10 H), 2.01-1.98 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.64-1.62 (d, J = 6 Hz, 4 H), 1.47-1.38 (m, 4 H), 1.13-1.08 (m, 2 H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ+］、ＲＴ＝３．０１分（カラム：Ｙ、プログラム：Ｐ１）。ＨＰＬＣ：９９．５３％（２００ｎｍ）、ＲＴ４．１１分（移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：水中の０．０５％ＴＦＡ、カラム：Zorbax（登録商標）ＳＢＣ１８（５０＊４．６ｍｍ）１．８μ。
実施例２：一般的手順Ｂ − Ｎ−［２−（（２−イソプロピルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドの調製
Figure 2015501320
Ｉ． １−（シクロヘキシルアミノ）プロパン−２−オール（１）
エタノール（１５ｍＬ）中の１−アミノ−２−プロパノール（１．０ｍＬ，１３．３１ミリモル）の撹拌溶液に、０℃でシクロヘキサノン（１．９ｇ，１９．９ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にＮａＢＨ4（０．７２５ｇ，１９．１７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次に水でクエンチした。反応混合物をCelite（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（シクロヘキシルアミノ）プロパン−２−オールを得た。収率：２．６ｇ（粗物質）。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.39-4.36 (m, 1 H), 3.61-3.57 (m, 1 H), 2.47-2.30 (m, 3 H), 1.78-1.75 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.55-1.52 (m, 1 H), 1.23-1.12 (m, 3 H), 1.03-0.89 (m, 5 H)。１−（シクロヘキシルアミノ）プロパン−２−オールはまた、実施例１の手順に従って調製することができる。
ＩＩ． １−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−オール（１４）
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の１−（シクロヘキシルアミノ）−プロパン−２−オール（粗２．６ｇ）の攪拌溶液に、ＨＣＨＯ（水中３５％、２．１ｍＬ，２４．８ミリモル）、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１０．５ｇ，４９．６ミリモル）及び酢酸（１ｍＬ）を、氷冷条件で連続的に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィーにより５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製することにより、１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−オールを得た。収率：１．０ｇ、1H NMR (DMSO-d6) δ 4.11 (brs, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 2.35-2.20 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.72-1.68 (m, 4 H), 1.57-1.54 (m, 1 H), 1.24-1.05 (m, 5 H), 1.01 (d, J = 6 Hz, 3 H)。
ＩＩＩ． １−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル２−イソプロピルベンゾエート（１５）
塩化チオニル（０．８ｍＬ，１０．５２ミリモル）を０℃で２−イソプロピル安息香酸（０．８６４ｇ，５．２６ミリモル）に加え、得られた混合物を３時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して酸塩化物を得た。無水トルエン（１５ｍＬ）中の酸塩化物の撹拌溶液に、０℃の無水トルエン（１０ｍＬ）中の１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−オール（０．７５ｇ，４．３８ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をCombiflash（登録商標）クロマトグラフィーにより９〜１１％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル２−イソプロピルベンゾエートを得た。収率：０．８８ｇ（６３．３８％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.51-7.44 (m, 2 H), 7.26 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.15-5.12 (m, 1 H), 3.61-3.54 (m, 1 H), 2.67-2.59 (m, 1 H), 2.33-2.31 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.71-1.67 (m, 4 H), 1.57-1.54 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.21-1.05 (m, 11 H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．４［Ｍ＋Ｈ］、ＲＴ＝２．５１分（カラム：Ｙ、プログラム：Ｐ１）
ＩＶ： Ｎ−［２−（（２−イソプロピルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル２−イソプロピルベンゾエート（０．４５ｇ，１．４１ミリモル）の攪拌溶液に、ヨウ化メチル（０．３５ｍＬ，５．６７ミリモル）を加え、反応混合物を封管中で室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗物質をCombiflash（登録商標）クロマトグラフィーにより３〜４％ ＣＨ3ＯＨ／ＤＣＭで溶出して固体を得て、これをメタノール−エーテルから結晶化して、白色のＮ−［２−（（２−イソプロピルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドを得た。収率：０．４１５ｇ（６４％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.58-7.50 (m, 2 H), 7.31 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.57-5.54 (m, 1 H), 3.93-3.87 (m, 1 H), 3.67-3.57 (m, 2 H), 3.38-3.34 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.17-2.08 (m, 2 H), 1.87-1.84 (m, 1 H), 1.75-1.72 (m, 1 H), 1.54-1.42 (m, 3 H), 1.40 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.24-1.19 (m, 7 H), 1.13-0.99 (m, 2 H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋］、ＲＴ＝３．０１分、（カラム：Ｙ、プログラム：Ｐ１）。ＵＰＬＣ：９８．４３％（２００ｎｍ）、ＲＴ＝３．６０分（移動相Ａ、水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ、アセトニトリル；カラム：Zorbax（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ）
実施例３：一般的手順Ｃ − Ｎ−［２−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサンアミニウムクロリドの調製
Figure 2015501320
Ｉ． １−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）プロパン−２−イルベンゾエート（１７）
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の安息香酸２−シクロヘキシルアミノ−１−メチル−エチルエステル（１．０ｇ，３．８ミリモル）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．１１ｇ，１５．２ミリモル）及びヨウ化エチル（１．８ｍＬ，２２ミリモル）を連続して添加した。得られた混合物を封管中で５０℃で１６時間加熱した。ヨウ化エチル（１．８ｍＬ）を再度加え、反応混合物をさらに６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、５％メタノール−ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、粗物質をCombiflash（登録商標）クロマトグラフィーにより６〜７％メタノール／ＤＣＭで溶出して、１−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）プロパン−２−イルベンゾエートを得た。収率：１．０４ｇ（９４．７０％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.64 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 2 H), 5.08-5.04 (m, 1 H), 2.68-2.62 (m, 1 H), 2.55-2.40 (m, 4 H), 1.70-1.53 (m, 5 H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.19-1.07 (m, 5 H), 0.93 (t, J = 7 Hz, 3 H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．４［Ｍ＋Ｈ］、ＲＴ＝３．９３分、（カラム：Ｙ、プログラム：Ｐ１）
ＩＩ． Ｎ−［２−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサンアミニウムクロリド
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）プロパン−２−イルベンゾエート（０．４２７ｇ，１．４７ミリモル）の撹拌溶液に、エチルトリフレート（０．２５ｍＬ，１．９２ミリモル）を氷冷条件下で滴下して添加した。得られた混合物を、封管中で室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗物質をCombiflash クロマトグラフィーにより３〜４％メタノール／ＤＣＭで溶出して、粘性の液体を得た。アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ−４００（Ｃｌ）の塩化物型樹脂（３．０ｇ）を、メタノール（１５ｍＬ）中の液体化合物（１５）の溶液に添加し、６時間攪拌した。次に溶液を濾過し、濃縮し、凍結乾燥して固体を得た。フッ素ＮＭＲスペクトルは不完全な対イオン交換を示したため、固体を再び水中のアンバーライト（登録商標）ＩＲＡ−４００（Ｃｌ）の塩化物型樹脂で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、粗物質を凍結乾燥して、Ｎ−［２−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサンアミニウムクロリドをオフホワイト色の固体として得た。収率：０．０５ｇ（９．６２％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.68 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8 Hz, 2 H), 5.52-5.49 (m, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 3.55 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.44-3.35 (m, 5 H), 2.19-2.17 (m, 1 H), 2.09-2.06 (m, 1 H), 1.80-1.78 (m, 2 H), 1.54-1.51 (m, 3 H), 1.36 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.25-1.07 (m, 9 H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ+］、ＲＴ＝２．８８分、（カラム：Ｙ、プログラム：Ｐ１）。ＵＰＬＣ：９８．７０％（２００ｎｍ）で、ＲＴ＝３．５９分、（移動相Ａ、水中０．０５％ＴＦＡ、Ｂ、アセトニトリル；カラム：Zorbax（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ）
実施例４：一般的手順Ｄ − Ｎ−［２−（（４−イソプロピルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージドの調製
Figure 2015501320
Ｉ． １−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル４−イソプロピルベンゾエート（１８）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−イソプロピル−安息香酸（１ｇ，６．０９ミリモル）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．７ｍＬ，７．３１ミリモル）を−２０℃〜−３０℃で添加した。反応混合物を、同じ温度で３０分攪拌して、混合無水物の溶液を得た。別の丸底フラスコに、１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−オール（１．０４ｇ，６．０９ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２．１ｍＬ，１５．２４ミリモル）を加えた。この反応混合物に、得られた混合酸無水物溶液を０℃で加えた。得られた反応混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗固体をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル４−イソプロピルベンゾエートを得た。収率：０．６ｇ（３２．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.93 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.27-7.25 (d, J = 8 Hz, 2 H), 5.20-5.18 (m, 1 H), 2.96-2.92 (m, 1 H), 2.72-2.67 (m, 1 H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.33-2.28 (m, 4 H), 1.76-1.74 (bs, 4 H), 1.32-1.30 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.25 (bs, 6 H), 1.24-1.18 (m, 5 H)。
ＩＩ． Ｎ−［２−（（４−イソプロピルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル４−イソプロピルベンゾエート（０．５ｇ，１．５７ミリモル）の溶液に、ヨウ化メチル（０．２ｍＬ，３．１５ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物を、メタノール／エーテルから再結晶化した。収率：１３４．９ｍｇ（１８．６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94-7.92 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.43-7.41 (d, J = 8 Hz, 2 H), 5.54-5.50 (m, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 3.61-3.58 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.03-2.95 (m, 7 H), 2.22-2.20 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2.10-2.07 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1.86-1.83 (m, 2 H), 1.57-1.43 (m, 3 H), 1.36-1.35 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.16-1.11 (m, 9 H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．８［Ｍ+］、ＲＴ＝３．０８分（カラム：Ｙ、プログラム：Ｐ１）。ＵＰＬＣ：９９．６５％（２００ｎｍ）、室温３．０９分（移動相：Ａ．ＡＣＮ、Ｂ．水中の０．０５％ ＨＣＯＯＨ、カラム：Gemini（登録商標）ＮＸＣ１８（５０×４．６ｍｍ）３μ。
実施例５：一般的手順Ｅ − （Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミドの調製
Figure 2015501320
Ｉ． １−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾエート（１９）
無水ＴＨＦ（７００ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−オール（３８．０ｇ，２２２．２２ミリモル）の攪拌溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％、９．７７ｇ，２４４．２２ミリモル）を加え、室温で２０分間攪拌した。次に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（５２．１ｍｌ、２６６．６７ミリモル）を０℃を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより４〜０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、粘性の化合物１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾエートを得た。収率：２６．０ｇ（３５．７％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2 H), 5.12-5.07 (m, 1 H), 2.66-2.61 (m, 1 H), 2.46 (d, J = 5 Hz, 1 H), 2.31-2.28 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.68-1.65 (m, 4 H), 1.55-1.53 (m, 1 H), 1.29 (s, 9 H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.18-1.02 (m, 5 H); ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］、ＲＴ＝２．８５分、（カラム：Ｙ、プログラム：Ｐ１）
ＩＩ． （Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド
ＤＣＥ（１５０ｍｌ）中の１−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾエート（２２．５ｇ，６７．９８ミリモル）の攪拌溶液に、臭化メチル（トルエン中２５％溶液、１０３ｍｌ、２７１．９０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、非常に少量の未反応の出発材料を示した。そのため、別の０．５当量の臭化メチルを加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗物質を中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより２〜８％メタノール−ＤＭＣで溶出して、オフホワイトの固体を得た。固体材料をＤＣＭ−エーテルから結晶化して、［２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルオキシ）プロピル］−シクロヘキシル−ジメチル−アンモニウムブロミドを得た。収率：１５．５ｇ（５３．５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2 H), 5.54-5.51 (m, 1 H), 3.93 (dd, J = 15, 9 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.42-3.36 (m, 1 H), 3.05 (s, 6 H), 2.23-2.20 (m, 1 H), 2.11-2.08 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 2 H), 1.57-1.43 (m, 3 H), 1.36 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.23-1.08 (m, 3 H); ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．４［Ｍ+］、ＲＴ＝３．００分、（カラム：Ｙ、プログラム：Ｐ１）。ＵＰＬＣ：９９．９０％（２００ｎｍ）、ＲＴ＝４．０４分（移動相Ａ．水中の０．０５％ＴＦＡ、Ｂ．アセトニトリル；カラム：Zorbax（登録商標）ＳＢ−Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ）１．８μ）。
実施例６〜４８の化合物は、上記スキーム及び実施例１〜５に記載された合成方法を用いて調製した。実施例６〜４８のそれぞれについて使用した具体的な一般的な手順は、それぞれの質量スペクトル及びクロマトグラフィーデータとともに以下の表に示される。
Figure 2015501320
Figure 2015501320
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Figure 2015501320
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実施例４９：ｈＴＲＰＶ１発現細胞とインビトロアッセイ
ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞で、熱（４７℃）による刺激後に、化合物を用いてナトリウムチャネル応答の抑制を評価するためのインビトロアッセイを開発した。
Ａ．ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞の作成
インビボアッセイでのさらなる評価に進むであろう化合物を選択することを補助する予備スクリーンとして、以下の細胞が開発された。
（ｉ）ｈＴＲＰＶ１を細胞に送達するためのプラスミド
細胞株を調製するために、ヒト神経芽腫細胞株ＩＭＲ３２２［ＮＣＢＩ ｄｂＥＳＴ ＩＤ：１８３５３］に基づくｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲにより、以下のプライマーを使用して、ｈＴＲＰＶ１をコードする読みとり枠を増幅した：
（ａ）ＴＲＰＶ１＿ＫｐｎＩＦ（前進プライマー）［配列番号２］
5’-ATAAACGGTACCGCCGCCACCATGAAGAAATGGAGCAGCAC-3’
（ｂ）ＴＲＰＶ１＿ＰｍｅＩＲ（逆進プライマー）［配列番号３］
5’-ATCGGTTTAAACTCACTTCTCTCCGGAAGCGGC-3’
前進プライマーは、ＫｐｎＩ部位［GGTACC（上記（ａ）で下線を引いてある］とコザック配列［GCCGCCACC（（ａ）で２重下線を引いてある］を含む。逆進プライマーは、ＰｍｅＩ部位［GTTTAAAC，（ｂ）で下線を引いてある］を含む。
ｈＴＲＰＶ１の読みとり枠（ＮＣＢＩ ＮＭ＿０８０７０６．３に対応する）は、配列番号４である:
Figure 2015501320
Figure 2015501320
ＡＴＧ：遺伝子の開始コドン（ＯＲＦの最初）
ＴＧＡ：遺伝子の停止コドン（ＯＲＦの最後）
ＧＧＧ→ＧＧＡ：逆進プライマー中のふらつき（グリシンからグリシン）
ＡＴＧ→ＡＴＣ：Ｇｅｎｅｃａｒｄで報告された単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）、Ｍｅｔ−−−＞Ｉｌｅ，ＳＮＰ ＩＤ：ｒｓ２２２７４７。
ハイブリッド発現ベクターは、以下のように２つの市販のベクターから作成された。ベクターｐＴＫ−Ｈｙｇｒｏ（Clonetech Cat No 631750）をＨｉｎｄIIIとＡｖａｌで消化して、ＴＫプロモーター、ヒグロマイシン遺伝子、及びＨＳＶ−ＴＫポリＡシグナルを含有するヒグロマイシンカセットを放出させた。このヒグロマイシンカセットを、ＡｖｒＩＩ部位を使用してｐｃＤＮＡ４ｍｙｃ−ＨｉｓＢ（Invitrogen Cat No V863-20）にクローン化した。ｈＴＲＰＶ１コード配列を、Ｋｐｎ１（５’）とＰｍｅｌ（３’）部位で、生じたｐｃＤＮＡＨｙｇｒｏベクターに挿入し、こうして、上流でサイトメガロウイルスプロモーターにより、そして下流でウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルによりフランキングされた。組換え発現ベクターＤＮＡ（以後ＤＮＡと記載）への全ＯＲＦの正しい挿入は、配列解析により確認された。完全なプラスミド骨格は、ｈＴＲＰＶ１ ＯＲＦ以外に、ｐＵＣ開始点（ｏｒｉ）、アンピシリン耐性遺伝子、ＣＭＶプロモーター、複クローニング部位（ＫｐｎＩとＰｍｅＩ部位を含有する）、大腸菌（E. coli）ＥＭ−７プロモーター、及びヒグロマイシン耐性遺伝子を含有する。
（ii）ｈＴＲＰＶ１を発現する組換えＮ１Ｅ１１５の開発
以下の材料がこの方法のために使用された：
リポフェクタミン２０００（Invitrogen, Cat # 11668-019）、ポリエチレンイミン（Aldrich, Cat # J40872）、ヒグロマイシン−Ｂ（Invitrogen, Cat# 10687-010）。Ultra pureキットによりスーパーコイルドＤＮＡが調製され、トランスフェクションは抗生物質不含無血清ＤＭＥＭで行われた。
細胞の継代のために、Ｎ１Ｅ１１５細胞［アメリカンタイプカルチャーコレクション、Manassas, Virginia (US), 受け入れ番号 CRL2263］を、１７５ｃｍ2のフラスコ（Nunc）中で１×ＤＭＥＭ（Sigma）＋１０％ＦＢＳ（GIbco）＋１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Gibco）を含有する増殖培地中で培養した。プレーティングの日に、フラスコからの使用済み培地を吸引し、手のひらでフラスコの側面をたたいてフラスコの底から細胞をはがした。１０ｍＬの増殖培地を加えて細胞を懸濁し、懸濁細胞の１ｍＬを、３５ｍＬの増殖培地を含む新鮮なＴ−１７５フラスコに接種した。
トランスフェクション用の細胞プレーティングプロトコールは以下の通りである：２ｍＬの増殖培地中の０．２×１０6細胞を、蓋が層流空気中にある６ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートをＣＯ2インキュベーター（Thermo）中で３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
リポフェクタミン介在トランスフェクションの日に、ＤＮＡとリポフェクタミンを層流フード中で以下のようにして希釈した：４μｇのＤＮＡを２５０μｌのＤＭＥＭで希釈した。次に１０μｇのリポフェクタミンを２５０μｌのＤＭＥＭで希釈した。溶液を室温（ＲＴ）で７分間放置し、次に溶液を混合し、室温でさらに２０分間放置した。トランスフェクションミックスが調製されたら、プレーティングした細胞を５００μｌのＤＭＥＭで洗浄した。洗浄後、５００μｌのリポフェクタミン−ＤＮＡミックスをウェルに加えた。対照ウェルには、リポフェクタミン−ＤＭＥＭを加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で４．５時間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクトした細胞からの培地を、細胞を乱すことがないように注意深くデカントした。次に細胞を１ｍＬのＤＭＥＭで１回洗浄した。洗浄後、増殖培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）を細胞に加え、細胞を３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
インキュベーションの２４時間後に、トランスフェクトした細胞を、生存能力と接着性について目視判定した。使用済み培地をウェルから取り出し、３００μｇ／ｍｌのヒグロマイシンを含有する１．２ｍＬの新鮮な増殖培地を各ウェルに加えた。ピペットで上下させることにより、細胞をはがした。各ウェルからの細胞を１：４に分割し、新鮮な６ウェルプレートに移した（３００μｌ細胞／ウェル）。トランスフェクトした細胞と対照細胞を毎日観察し、最初は、使用済み培地を１日起きに交換した。第２週の終わりまでに、トランスフェクトした安定なコロニーが現れ、次にこれらは拡張され、カルシウムアッセイとナトリウムアッセイを以下のように行って機能的に試験した。
（iii）細胞継代と細胞のクローン単離
細胞を継代するために、上記のように上記の細胞継代プロトコールを行った、限界希釈法によるクローン単離は、以下のように行った。
フィーダー細胞の調製：一見健康なＮ１Ｅ１１５（野生型細胞）を採取した。１×１０6細胞／ｍＬのＮ１Ｅ１１５細胞を、１０μｇ／Ｌ×１０6細胞の濃度のマイトマイシンＣで、ＣＯ2インキュベーター中で３７℃で２０分間処理した。２０分後、細胞をＤＭＥＭで５〜６回洗浄した。次に細胞を、１５ｍＬの増殖培地を含む７５ｃｍ2のフラスコに移し、ＣＯ2インキュベーター中で３７℃で４時間インキュベートした。インキュベーション後、フィーダー細胞をＤＭＥＭで洗浄し、細胞はプレーティングの準備ができた。
安定な細胞の調製：ｈＴＲＰＶ１−Ｎ１Ｅ１１５の一見健康な細胞をペレットにして沈降させ、９６ウェルプレートにプレーティングした場合、その分布が０．３細胞／ウェル／１００μｌ培地になるような濃度で増殖培地に再懸濁した。そこに、選択的抗生物質であるヒグロマイシンｂ（３００μｇ／ｍＬ）を加えた。
フィーダー細胞を９６ウェルプレートに、１０００細胞／１００μｌ／ウェルの濃度でプレーティングした。細胞は、端にあるウェルにはプレーティングしなかった。その代わりに、２００μｌの無菌リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を加えた。フィーダー細胞層に、０．３細胞／ウェル／１００μＬを含む１００μｌの安定な細胞懸濁液を加えた。プレートは、ＣＯ2インキュベーター中で１０日間動かさないように放置した。１０日目から先は、単一のコロニー（単一の細胞から生成されると仮定された）についてすべての細胞プレートを非常に注意深く観察した。各々の及びすべてのウェルを注意深くチェックした。単一のコロニーのみを有するウェルに印をつけた。
印をつけたウェルで培地を交換し、使用済み培地を捨て、３００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢを含有する新鮮な増殖培地を加えた。単一のコロニーを有する印をつけたウェルを９６ウェルプレートから４８ウェルプレートに、そして６ウェルプレートに拡張した。最後に細胞を２５ｃｍ2のフラスコに移した（５ｍＬの増殖培地＋３００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ）。培養したフラスコから、細胞を計測し、機能的スクリーニングのために、ナトリウム及びカルシウムアッセイプラットフォームにプレーティングした。カルシウムアッセイでカプサイシン誘発カルシウム応答を使用して、ｈＴＲＰＶ１の頑強な発現と、膜電位アッセイで頑強なベラトリジン応答により判定される構成性ナトリウムチャネル活性の損失が無いこととを確認するアッセイデータに基づいて、試験のための最後のクローン候補が選択された。
（iv）ｈＴＲＰＶ１発現製細胞の機能を評価するためのカルシウムアッセイ
カルシウムアッセイのために、細胞を、３８４透明底ポリ−Ｄ−リジン被覆プレート中のウェル当たり５０μｌのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋３００μｇ／ｍＬヒグロマイシンにつき、５０００個をプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。アッセイの日に、静かに培地を捨て、修飾タイロード（Tyrodes）（登録商標）緩衝液（２０μＬ／ウェル）で洗浄し、次にこれを静かに捨てた。表３を参照。
Figure 2015501320
カルシウム４色素（Molecular Devices）に、プルロニック酸を０．０２５％（１０ｍＬの色素につき２５０μＬの１％ストック）の濃度で加えた。次に、ウェル当たり、修飾タイロード緩衝液［ｐＨ調整の前に、プロベニシド（６０μＬの５Ｎ ＮａＯＨ中４２ｍｇ）を５０ｍＬの修飾タイロード緩衝液に加えた］で調製した２０μＬのカルシウム４色素（Molecular Devices）を加え、プレートを２５℃で３０分インキュベートした後、製造業者の説明書に従ってカルシウムアッセイを行うためにカプサイシン添加［カプサイシンストックはＤＭＳＯ中２０ｍＭであり、使用ストックは１ｍＭ（緩衝液中）であり、アッセイプレート中の最終濃度は１０μＭであった］を行った。２０μＬの２×（２０μＭ）カプサイシンを、FLIPR（登録商標）（Molecular Devices, Inc.）中の細胞に加え、１５分間読み値を取った。
（ｖ）ｈＴＲＰＶ１発現細胞のナトリウムチャネル機能を評価するための膜電位アッセイ
３８４透明底ポリ−Ｄ−リジン被覆プレート中のウェル当たり５０μｌ［ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋３００μｇ／ｍＬ Ｈ＼ヒグロマイシン］につき、細胞５０００個をプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。アッセイの日に、静かに培地を捨て、ウェル当たり３０μＬの色素［ＦＭＰブルー色素をアッセイ緩衝液で調製した］を加え、室温で２０分間、色素ローディングを進行させた。製造業者の説明書に従ってFLIPR（登録商標）装置のための、「アゴニスト」薬剤添加プレートを調製した。このプレートは、ベラチジン（Sigma-Aldrich, Cat No V5754）とアネモニア・スルカータ（Anemonia sulcata）からのトキシン-II（ATX-II, Sigma-Aldrich Cat No T3268）を含有した。FLIPR装置を使用して１０μＬの組合せ溶液を細胞プレートに分注した時、１００μMと３μMの最終アッセイ濃度が達成できるように、薬剤添加プレート中のベラトリジンとＡＴＸ−IIの濃度は、それぞれ４００μMと１２μMであった。蛍光シグナルの読みの開始と一致するように、そしてそのような読みが１０分間の継続中規則的な間隔で取れるように、アゴニスト添加をFLIPR（登録商標）でプログラムした。
Ｂ．ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞で熱（４７℃）による刺激後に、化合物によるナトリウムチャネル応答の抑制を評価するために開発されたインビトロアッセイ
１７５ｍＬのフラスコ（Nunc）中で増殖培地［１×ＤＭＥＭ（Sigma）＋１０％ＦＢＳ（Gibco）＋１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Gibco）＋３００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢ（Invitrogen、選択マーカーとして）を含有する］中で培養することにより、ｈＴＲＰＶ１−Ｎ１Ｅ１１５を継代した。細胞を１：１０に分割した。フラスコからの使用済み培地を吸引し、手のひらでフラスコの側面をたたいて、フラスコの底から細胞をはがした。増殖培地（１０ｍＬ）を加えて細胞を懸濁し、増殖培地（３５ｍＬ）を含む新鮮なＴ−１７５フラスコに懸濁細胞（１ｍＬ）を接種した。アッセイ用の細胞のプレーティングのために、５０μＬの増殖培地中の５０００細胞を、蓋（Greiner-bio one）が層流空気中にある３８４ウェルの透明底の無菌ポリ−Ｄ−リジン被覆プレートの各ウェルに加えた。プレートをＣＯ2インキュベーター（Thermo）中で３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。４８時間後、アッセイの日に、細胞接種プレートを顕微鏡で観察して、アッセイの前に単層の健康、付着、及びコンフルエンスをチェックした。
細胞接種プレートからの使用済み培地を静かにデカントし、プレートの各ウェルにFLIPR（登録商標）膜電位色素−ブルー（Molecular Devices Inc., USから、「FLIPR膜電位アッセイキットブルー」として入手可能）を加えた。製造業者の説明書に従って、アッセイ緩衝液で色素を調製した。色素を加えたプレートを、プレートインキュベーター（Thermo）中で室温（２５℃）で３０分間インキュベートした。アッセイ緩衝液は、以下の表４に従って調製された。ｐＨはＫＯＨ（Sigma）で７．４に調整し、容量をミリＱ（登録商標）水（Millipore）で５００ｍＬにした。特に明記しない場合は、すべての希釈はアッセイ緩衝液で行った。
Figure 2015501320
化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、３８４ウェルのポリプロピレン丸底ウェルプレート（Costar）に加えて、化合物添加のソースプレートとした。インキュベーション期間が終了後、色素充填プレートと化合物ソースプレートを、３８４FLIPR（登録商標）チップボックス（Molecular Devices, Inc.）を有するFLIPRTetra（Molecular Devices, Inc.）内に挿入した。化合物は、FLIPRTetra（１回目の添加）システムにより色素充填プレートに加えられた。化合物の添加後、プレートは直ちに４７℃のプレートインキュベーター（Thermo）に移され、１０分間インキュベートされてｈＴＲＰＶ１が活性化された。次に、直ちにプレートを２５℃のプレートインキュベーター（Thermo）に移し、３０分間インキュベートされた。活性化されなかった細胞接種プレートを２５℃のプレートインキュベーター（Thermo）に移し、３０分間インキュベートされた。２回目の添加の前に、ベラトリジン（Sigma）及びＡＴＸ−ＩＩを含有するアゴニストプレートが上記したように調製された。アゴニスト添加はFLIPR（登録商標）ソフトウェアを使用して行われ、全部で１２分間の時間中、定期的な間隔で取られる蛍光読みに一致するように、タイミングが合わせられた。
参照化合物であるＱＸ−３１４は、ｈＴＲＰＶ１−Ｎ１Ｅ１１５、FLIPR（登録商標）アッセイで７３３ｍＭの４７℃のＩＣ50値を有した。ＩＣ50≦１００μＭは、ＱＸ−３１４より１０倍活性が高いことを示す。
Ｃ．ｈＮａｖ１．５−ＨＥＫ２９３細胞で化合物によるナトリウムチャネル応答の抑制の程度を評価するための方法
主要な心臓ナトリウムチャネルアイソフォームを遮断する試験化合物の傾向を評価するために、以下のアッセイを使用した。Ｎａｖ１．５ナトリウムチャンネルは、例えばＱＸ−３１４のような４級ナトリウムチャネル遮断薬に対して透過性であることが知られており、従って、このアッセイは、化学的ＴＲＰＶ１アゴニストの非存在下で行われた。
７５ｍＬの細胞結合フラスコ（Corning）中で、ｈＮａｖ１．５−ＨＥＫ−２９３細胞（CreaCell、フランス、ヒトＮａｖ１．５ナトリウムチャンネルを発現するヒト胚腎臓細胞株）を、増殖培地（１×ＤＭＥＭ（Gibco社）＋１０％ＦＢＳ（PAA Gold）＋２％グルタミン１００ｍＭ（Gibco）＋１％ペニシリン１０，０００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１０，０００μｇ／ｍＬ（Invitrogen）＋１．２ｍｇ／ｍＬのゲネチシン（登録商標）Ｇ４１８（Invitrogen）を含有する）で培養した。以下の工程は、記載されたとおりに正確に行われた。使用済み培地を捨て、細胞をＰＢＳ−１Ｘで１回洗浄した。Accutase（登録商標）（１〜２ｍＬ；ＰＡＡ）溶液を加えた。プレートを３７℃の加温インキュベーターに３〜５分間入れた。細胞が剥がれたらすぐ、３７℃の完全培地（９ｍＬ）を加えた。細胞懸濁液を無菌ピペットに引き入れ、細胞を穏やかにホモジナイズして細胞凝集物を解離させた。細胞をトリパンブルーで血球計数器を用いて計数し、次に４００ｇで５分間遠心分離した。細胞を、Ｔ７５フラスコ（最終容量：１５ｍＬ）に２，１０５細胞／ｍＬで接種して、増幅又は維持することができる。５０μＬの増殖培地中の８０００細胞を、蓋が層流空気中にある３８４ウェルの透明底の無菌ポリ−Ｄ−リジン被覆プレートの各ウェルに加えた。プレートをＣＯ2インキュベーター（Thermo）中で３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。
アッセイの日に、以下の表５中の成分と量を使用して調製されたアッセイ緩衝液で細胞を洗浄した。ｐＨはＫＯＨで７．４に調整し、容量をミリＱ（登録商標）水で５００ｍＬにした。
Figure 2015501320
アッセイ緩衝液を細胞に加え、室温（２５℃）で１０分間インキュベートした。化合物をアッセイ緩衝液で希釈した。化合物を加え、室温（２５℃）で１０分間インキュベートした。レッドＦＭＰ色素（MDC）を細胞に加え、プレートを室温（２５℃）で３０分間インキュベートした。ベラトリジンストック（２０ｍＭ；Sigma）をＤＭＳＯで調製した；アッセイ緩衝液中のベラトリジン（最終濃度３０μM）を、FLIPR中の細胞接種プレートの各ウェルに加え、１０分間読んだ。以下の表は、ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞の熱刺激の存在又は非存在に応答する、試験化合物のナトリウムチャネル活性を例示するデータを提供する。化合物を２５℃と４７℃と、２つの試験濃度とで、示差的活性について試験した。いくつかの化合物は、４７℃アッセイでＩＣ50について評価され、例は以下の表６に示される。
Figure 2015501320
Figure 2015501320
同様に、以下の表７は、２５℃で最小の抑制とともに、４７℃で応答の顕著な抑制を示した試験化合物のナトリウムチャネル活性を例示するデータを提供する。これらの化合物は、Ｎａｖ１．５を発現する細胞の心臓ナトリウムチャネルを遮断する能力について評価された。いくつかのそのような化合物のデータは図１に示され、ＮａＶ１．５を遮断するのに必要なこれらの化合物の濃度は、ＴＲＰＶ１−Ｎ１Ｅ１１５細胞株のナトリウムチャネル応答を遮断するのに必要な濃度より高いことが証明される。
Figure 2015501320
実施例５０：機械的侵害受容のインビボアッセイ
このアッセイは、化合物が、単独で又はリドカインと組合せて坐骨神経の近傍に直接注射された時の、鎮痛の経時変化を追跡するために実施された。
雄のスプラーグドーレイ（Sprague-Dawley）（ＳＤ）ラットは、１８０〜２２０グラム体重の範囲であった。動物を、検査技師や実験環境に３日間馴化させた。１日目に、すべての動物は実験室（３０〜４５分）に対して３回の馴化を行われ、タオル（動物あたり１分）に包まれた。２日目に同じ馴化スケジュールが、セッション３のピンチャータッチ（力のない適用）とともに行われた。３日目に、２日目と同様の馴化スケジュールが行われ、最初のベースラインが記録された。４日目に、薬剤／試験化合物の注射の前に、第２のベースラインが記録された。第２のベースラインは、治療効果の評価のために考慮された。
実験日の午前中にすべての動物について、同側（右後肢）足の足引っ込め／発声力閾値（ＰＷＦ）を記録した。最後の指骨の基部（第５と第４中足骨の中間）にピンチャーを適用し、カットオフを５００グラムとした。測定側が足の背部に向き、平坦な側が足底面に向くような形で、ピンチャーの鉗子アームを維持した。ピンチャーのアームによる力の負荷は、ゆっくりと着実に上昇するように行った。練習により、加力速度が約６〜７秒でカットオフ値（５００ｇ）に到達するように最適化された。
注射のために、ラットをイソフルラン（Baxter Pharma, USから入手した）で短時間麻酔し、手足を広げて腹臥位で維持した。大転子と坐骨結節を触診で見つけ、この２つの間に仮想線を引き、この線の上で、大転子の後端への距離の約３分の１で点を推定した。注射針を背外側方向から４５°の角度で進め針先端を坐骨に触れさせて、それぞれの試験化合物／ビヒクル溶液（約１００μｌ又は２００μｌ、別々の実験）を注入した。ツベルクリン注射器に接続された２７ゲージの針を、注射のために使用した。注入量を穏やかに押し込んだ。注射後、動物を回収チャンバー内に保持し、麻酔から完全に回復した後にのみ動物をケージに戻した。動物が非常に短い時間のみ麻酔をかけたままになるように、穏やかな麻酔が施されるように注意した。
試験化合物は、通常の生理食塩水ビヒクル（０．９％塩化ナトリウム）で必要な濃度（０〜１５％）で調製して溶液製剤を得た。次に、リドカインＨＣｌ粉末（Sigma, USA）を同じ溶液に溶解して、試験化合物とリドカインとの組合せ溶液製剤を得た。溶液の目視検査により判定して、必要な場合は、超音波処理を行って粒子サイズを小さくした。最終製剤は、投与前に、シリンジトップフィルター（０．２２μｍ）を用いて濾過滅菌をした。
４日目に、化合物／ビヒクルの注射後、注射の０．５時間と２時間後にＰＷＬの二つの読み値を取り、応答がカットオフのままであったか又は感度上昇の兆候を示したかどうかにより、１時間又は２時間の間隔で読み値を取った。グラム−力応答が投薬前のベースラインから有意に異ならないレベルに低下するまで、記録は継続した。その他の場合は、記録は１４時間まで継続し、次に、５日目に注射後２４時間に次の読み出しを行った。有意な抗侵害受容効果が２４時間後に依然として観察された時は、記録をさらに４日目まで続けた。
GraphPad（登録商標）プリズム５統計ソフトウェアを、解析に使用した。カラム解析中に、各群について一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行い、次にベースライン値と異なる時点での読み値との差の有意性をチェックするためにダネット検定を行った。
Ａ． 化合物とＱＸ−３１４との比較
上記で得られた要約とアッセイを使用して、以下の表８の製剤を調製し試験した。これらのアッセイの結果は図１と２に示され、以下の表に要約される。具体的には、図１と２は、足引っ込め／発声力（ｇ）対時間（時間）のプロットである。
Figure 2015501320
これらのデータは、実施例１、２、５、６、及び１２の化合物が、少なくとも７時間麻酔作用を与え、これがＱＸ−３１４より大きいことを示す。実施例６の化合物が、リドカインの非存在下で有意な持続の麻酔作用を与えたことは、注目される。
Ｃ． 注射容量と濃度の影響
注射液は、上記に従って調製し、（ｉ）０．５％の実施例６の化合物と２％のリドカインとを含む溶液１００μｌと、（ii）０．５％の実施例６の化合物と２％のリドカインとを含む溶液２００μｌを含んだ。これらの注射液を上記したように投与し、こうして、１００μｌ対２００μｌ容量の製剤の影響の解析を可能にした。
これらのアッセイの結果は、図１と２に示される。具体的には、図１と２は、足引っ込め／発声力（ｇ）対時間（時間）のプロットである。０．５％の試験化合物量では、深い麻酔（すなわち、５００ｇの作用力）の全体的持続は、麻酔の全体期間と同様に、２００μｌの注射容量と比較して１００μｌではより短かった（ベースライン応答からの統計的有意性が得られる最後の時点により決定される）。
実施例５２：局所麻酔活性
試験溶液のアリコート（０．２５ｍＬ）を、意識あるウサギ（両方の性、２〜４ｋｇ）の結膜嚢に適用し、目蓋を約２０秒間閉じて維持した。試験溶液の塗布前及びその後５分毎に、角膜反射がチェックされる。角膜反射を試験するために、柄のある弾性剛毛で角膜を６回タッチする。麻酔の持続時間は、剛毛による６回のタッチのいずれも感じない時点から、６回のタッチの３つに動物が反応する時点までの期間として計算される。局所麻酔効果の可逆性を検証するために、動物が少なくとも１５分間毛のすべての６回のタッチに反応するまで、試験が続行される。
実施例５３：皮膚麻酔活性
各実施例の約１８〜２４時間前に、オスのモルモットの背中の皮膚の毛を剃り、市販の毛リムーバーで脱毛する。経皮適用後の各薬剤の麻酔作用は、Aberg (Acta Pharmacol Toxicol, 273-286) に記載されたように「ピンプリック」法を用いて決定される。処理前及び処理後の種々の間隔で、皮膚の領域が、１０ｇの所定の最大負荷時で尖った金属の「痛覚計」を用いて、６回の標準化された皮膚プロービングに応答した皮膚収縮の有無について試験される。皮膚の収縮応答を生成しないプロービングの平均数を「麻酔薬スコア」とする。
このシステムで６回の刺激に対して６回の応答は「麻酔薬活性無し」を表し、６回の刺激に対して応答が無いことは「最大麻酔活性」を表す。皮膚麻酔作用についての実験では、皮膚１インチ平方の単一領域が、各動物の背中の真ん中に印をつけられる。この領域は、１インチ平方の１６層の厚さのガーゼパッドでカバーされ、その上に試験物質の１０％水溶液０．４５ｍＬをＤＭＳＯとともにのせられる。ガーゼパッドを５インチ平方のサランラップ（登録商標）シートで覆い、これはテープで周囲の皮膚に貼り付けられる。次に動物の胴周りに弾性の包帯を巻いて、領域全体を覆う。所定の処置期間後カバーを除去し、上記したように麻酔の存在について皮膚を評価した。皮膚麻酔活性の開始時間及び持続時間を測定するために、１０分間隔で皮膚麻酔試験が実施される；参照化合物とビヒクルが比較される。
実施例５４：Ｃ． 局所的（浸潤）麻酔活性
各実験前の約１８〜２４時間、雄のモルモットの背中の皮膚を、実施例５３に従って準備する。皮内注射後の各薬剤の麻酔作用は、実施例５３に記載の方法と同様の「ピンプリック（pin-prick）」法を用いて測定される。処理前及び処理後の種々の間隔で、皮膚の領域が、２０ｇの所定の最大負荷で尖った金属の「痛覚計」を用いて、６回の標準化された皮膚プロービングに応答した皮膚収縮の有無について試験される。皮膚の収縮応答を生成しないプロービングの平均数が、「麻酔薬スコア」として指定される。このシステムで６回の刺激に対して６回の応答は「麻酔薬活性無し」を表し、６回の刺激に対して応答が無いことは、「最大麻酔活性」を表す。薬剤の皮内注射を用いた実験において、モルモットの背中はマーキングペンを使用して４つのセクションに分割され、４つの分割された領域のそれぞれに１回、生理食塩水中の試験化合物、ビヒクル（生理食塩水）、及び少なくとも１つの参照化合物の０．２５％、０．５％、及び１．０％溶液の０．１ｍＬの注射が行われる。
実施例５５：マウスにおける急性静脈内毒性
試験施設での少なくとも１０日間と実験室での少なくとも１時間の安定化期間の後、ＮＭＲＩ系統ののマウス（雄）（体重２０〜２２ｇ）が使用される。試験前１６時間は、すべての動物に水以外の食物は与えられない。薬剤投与の２時間後からは、動物は食物に自由にアクセスでき、これは、ほぼ午前９．００頃である。すべての動物は、投与後７日間、毎日観察される。
実施例５６：膀胱排尿筋に対する化合物の作用についてのインビトロアッセイ
この試験は、孤立した排尿筋の収縮応答に対する本明細書に記載の試験化合物の作用を評価する（Iravani & Zar, British Journal of Pharmacology 1994, 113: 95-102）。
膀胱平滑筋片は、雌モルモットから得られる（Dunkin-Hartley系統、体重３００〜３５０ｇ）。膀胱片を調製し、クレブス−ヘンゼライト溶液（９５％Ｏ２／５％ＣＯ2のガスを供給して３７℃、ｐＨ７．４で維持される）を含有する５ｍｌの臓器浴中で張力変換器に接続される。片は、１．０ｇの静止張力で少なくとも６０分間平衡化され、その間組織は１５分毎に洗浄される。次に、各片は、生存率を確認するために８０ｍＭ ＫＣｌに暴露される。３０分の期間の平衡化とウォッシュアウト期間後、排尿筋片は電界刺激（ＥＦＳパラメータ：８００ｍＡ、周波数１５Ｈｚ、パルス持続時間０．１ｍｓ、２分毎に４秒のパルス列）に供される。
約２０〜２５分（安定化）後、（ｉ）約０．００１〜約０．１０８％の本明細書に記載の化合物と約０．０００２５〜約０．０３３２５％のリドカイン（実験１）、又は（ii）約０．００００３〜約０．１０８４３％の本明細書に記載の化合物と約０．０００１〜約０．０１３３３％のリドカイン（実験２）を臓器浴に加えることにより、累積濃度応答曲線（ＣＲＣ）が構築される、ＣＲＣの最後に、１μＭのテトロドトキシン（ＴＴＸ）を加えて、収縮の神経原性起源を確認する。結果は、基礎ＥＦＳ誘導性収縮からの％変動として表現されるであろう。
リドカインと本明細書に記載の化合物の両方とも、ＥＦＳ誘導性排尿筋収縮の濃度依存的抑制を生じることが予想される。また、リドカインと試験化合物の組み合わせに排尿筋組織を暴露することは、濃度−抑制関係を引き起こしことが予測され、これは、２つの薬剤が付加的に作用して収縮応答を抑制することを示唆する。
実施例５７：ＥＦＳ誘導性膀胱収縮の持続的抑制
この例は、ＥＦＳ誘導性膀胱収縮の抑制における本明細書に記載の化合物の持続性を示すために実施された。
ＥＦＳ処理した膀胱平滑筋片が、実施例５８の第１段落に記載のように調製される。約２０〜２５分（安定化）後、リドカインの単一濃度（０．０１又は０．００３％）、本明細書に記載の化合物（０．０１％又は０．０００４％）又は溶媒が添加される。最大作用（約１５分）を得た後、すべての調製物は４回洗浄される。次にＥＦＳ誘導性収縮が、１２０分間記録される。回復期間中のＥＦＳ誘導性収縮の大きさは、基礎ＥＦＳ誘導性収縮（処理前）の％として表される。分析は、休薬期間の終了後５分、１５分、３０分、６０分、及び１２０分に行われる。
データは、試験化合物が膀胱排尿筋に作用して収縮を抑制し、この作用は逆転するのに時間がかかるであろうことを示唆すると予測される。
実施例５８：膀胱機能のインビボアッセイ
この試験は、意識のあるラットにおいて膀胱機能の様々な面について本明細書に記載の化合物の作用を評価する。
ラットは、ドームを通って膀胱内に配置された留置ポリエチレンカテーテルを用いて準備され、肩甲骨のレベルで体外に出る。膀胱内圧力は、溶液及び薬物の注入を可能にするＴ−コネクタを介して、市販の歪みゲージにカテーテルを接続することによって追跡される。膀胱内圧記録は、カテーテル移植後４８時間以内に開始されるであろう。動物は、連続的に２ｍＬ／時の速度でカテーテルを介して、試験化合物有り又は無しで生理食塩水を投与される。尿を採取し、力変換器を用いて計量し、膀胱内圧を連続的に追跡して、排尿振幅、排尿頻度、排尿量及び膀胱容量を評価する。生理食塩水灌流物に試験化合物を補充して、上記の膀胱機能パラメータのそれぞれに対する作用を測定する。
本明細書に記載の試験化合物溶液の注入は、投与後の膀胱容量の増大及び排尿量の減少を生じることが予想される。試験化合物と２％リドカインの組合せ溶液の注入は、排尿の抑制及び膀胱内圧の対応する上昇をもたらすことが予想される。最終的に、リドカイン単独と比較して、試験化合物が、排尿頻度に対してより長い作用持続時間を有することが予測される。
要約すると、本明細書に記載の化合物は、膀胱機能を変化させであろうことと、過活動膀胱及び／又は間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）、過敏性腸症候群、又は化学感受性に、直接的又は間接的につながる疾患又は病状を患う患者に対して、治療的利益を有するであろうことが、予測される。
本明細書及び優先出願（すなわち、２０１１年１０月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／５５０，４８９号、及び２０１２年８月１５日に出願された第６１／６８３，５１９号）に引用された全ての刊行物は、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明は特定の態様に関して説明されたが、本発明の精神から逸脱することなく修飾がなされ得ることが理解されるであろう。そのような修飾は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

Claims (63)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015501320
     ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    又は、２つのＲ2は、一緒に連結されて、５又は６員環を形成し；
    Ｙは、Ｏ又はＣＨＲ3であり；
    Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ａは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたシクロアルキルであるが、ただし、Ａが置換されていないフェニルである場合、Ｒ1及びＲ2はメチルではなく、かつＲ3はＨではなく；
    Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススルホン酸塩である］
    の化合物。
  2. Ｒ1がＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1がＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ2がＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ2がＣＨ2ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  6. ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
  7. ＹがＣＨＲ3である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ3がＨである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ3がＣＨ3である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ａが、
    Figure 2015501320
     ［式中、
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル、及びＮＯ2からなる群から選択される］
    である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ａが、
    Figure 2015501320
     である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、独立に、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、及びＮＯ2からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ａが任意に置換されたピロールである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ａが、
    Figure 2015501320
     ［式中、
    Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又はハロゲンであり；及び、
    Ｒ12は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである］
    である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ａが、
    Figure 2015501320
     である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ12がＣＨ3である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ａが任意に置換されたチオフェンである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ａが、
    Figure 2015501320
     ［式中、
    Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15は、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又はハロゲンである］
    である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ａが、
    Figure 2015501320
     である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ15がＣＨ3である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ａが、任意に置換されたベンゾチオフェンである、請求項１に記載の化合物。
  22. Ａが、
    Figure 2015501320
     ［式中、
    Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ21は、独立に、Ｈ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、又はハロゲンである］
    である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ａが、
    Figure 2015501320
     である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ17がハロゲンである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｎ−［２−（（２，６−ジメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサンアミニウムクロリド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（２，４，６−トリメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２，６−ジメトキシベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２−フルオロベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２−クロロベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２，４−ジクロロベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（２−メチルベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２−イソプロピルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（４−クロロベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（３−フルオロベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（２−ニトロベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（３，５−ジクロロベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（４−エチルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（２，４，６−トリメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    （Ｓ）−Ｎ−［２−（（２，６−ジメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    （Ｒ）−Ｎ−［２−（（２，６−ジメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（２，４，６−トリメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（３−イソプロピルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（２，４，６−トリメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２，３−ジクロロベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（シクロヘキサンカルボニル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（４−イソプロピルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（チオフェン−３−カルボニル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２カルボニル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２，６−ジメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−Ｎ−［２−（（２，４，６−トリメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２，６−ジメチルベンゾイル）オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２，４，６−トリメチルベンゾイル）オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−（（４−メチルベンゾイル）オキシ）プロピル］シクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２−エチルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    Ｎ−［２−（（２，４−ジメチルベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    （Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    （Ｒ）−Ｎ−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムヨージド；
    （Ｓ）−Ｎ−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド；
    （Ｒ）−Ｎ−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミニウムブロミド；
    １−シクロヘキシル−１−［２−（（２−イソプロピルベンゾイル）オキシ）プロピル］ピロリジン−１−イウムブロミド；
    １−シクロヘキシル−１−［２−（（２−イソプロピルベンゾイル）オキシ）プロピル］ピペリジン−１−イウムブロミド；
    １−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−１−シクロヘキシルピロリジン−１−イウムブロミド；
    １−［２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）オキシ）プロピル］−１−シクロヘキシルピペリジン−１−イウムブロミド；
    １−［２−（（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）オキシ）プロピル］−１−シクロヘキシルピロリジン−１−イウムブロミド；及び
    １−［２−（（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）オキシ）プロピル］−１−シクロヘキシルピペリジン−１−イウムブロミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  26. 患者の疼痛又はかゆみを治療する方法であって、
    （ｉ）ＴＲＰＶ１受容体アクチベーター、及び
    （ii）請求項１〜２５のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）の化合物
    を、患者に投与することを含んでなる、方法。
  27. 前記ＴＲＰＶ１受容体が、侵害受容器、掻痒受容器（pruriceptor）、又はこれらの組合せ上に存在する、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターが、カプサイシ、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、リドカイン、アルチカイン、プロカイン、テトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、樟脳、クロトリマゾール、Ｎ−アラキドノイルバニルアミン（N-arachidonoylvanillamine）、アナンダミド、２−アミノエトキシジフェニルボレート、ＡＭ４０４、レシニフェラトキシン、ホルボール１２−フェニルアセテート１３−アセテート２０−ホモバニレート、オルバニル、Ｎ−オレイルドーパミン、Ｎ−アラキドニルドーパミン、６’−ヨードレシニフェラトキシン、Ｃl8Ｎ−アシルエタノールアミン、リポキシゲナーゼ誘導体、ノニバミド、テトラヒドロイソキノリンインヒビターシステインノットペプチドの脂肪アシルアミド、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−２−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトアミド、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、ヒドロキシ−α−サンショール、２−アミノエトキシジフェニルボレート、１０−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、アプリンジン、ベンゾカイン、ブタカイン、コカイン、ジブカイン、エンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン、プリロカイン、プロパラカイン、プロカインアミド、ｎ−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン、ジクロニン、エチドカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、トリメカイン、及びシンポカインからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターがリドカインである、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターが、前記式（Ｉ）の化合物の前に投与される、請求項２６に記載の方法。
  31. 前記ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターと前記式（Ｉ）の化合物が同時投与される、請求項２６に記載の方法。
  32. 前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項２６に記載の方法。
  33. 前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項２６に記載の方法。
  34. 前記疼痛が侵害受容性疼痛である、請求項２６に記載の方法。
  35. 前記疼痛が処置痛である、請求項２６に記載の方法。
  36. 前記疼痛が、食道癌、過敏性腸症候群、又は特発性神経障害によって引き起こされる、請求項２６に記載の方法。
  37. 前記投与が、経口、筋肉内、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、硬膜外、又はは眼内である、請求項２６に記載の方法。
  38. 前記ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターと前記式（Ｉ）の化合物の比が少なくとも約４：１である、請求項２６に記載の方法。
  39. 前記ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターと前記式（Ｉ）の化合物の比が約１：１０〜１０：１である、請求項２６に記載の方法。
  40. （Ｉ）ＴＲＰＶ１受容体アクチベーター；及び
    （ii）請求項１〜２５のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）の化合物
    を含む組成物。
  41. 前記ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターが、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、リドカイン、アルチカイン、プロカイン、テトラカイン、メピビカイン、ブピビカイン、オイゲノール、樟脳、クロトリマゾール、Ｎ−アラキドノイルバニルアミン（N-arachidonoylvanillamine）、アナンダミド、２−アミノエトキシジフェニルボレート、ＡＭ４０４、レシニフェラトキシン、ホルボール１２−フェニルアセテート１３−アセテート２０−ホモバニレート、オルバニル、Ｎ−オレイルドーパミン、Ｎ−アラキドニルドーパミン、６’−ヨードレシニフェラトキシン、Ｃl8Ｎ−アシルエタノールアミン、リポキシゲナーゼ誘導体、ノニバミド、テトラヒドロイソキノリンインヒビターシステインノットペプチドの脂肪アシルアミド、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−２−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］アセトアミド、Ｎ−［２−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（ピバロイルオキシ）プロピル］−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、ヒドロキシ−α−サンショール、２−アミノエトキシジフェニルボレート、１０−ショウガオール、オレイルジンゲロール、オレイルショウガオール、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）チオ尿素、アプリンジン、ベンゾカイン、ブタカイン、コカイン、ジブカイン、エンカイニド、メキシレチン、オキセタカイン、プリロカイン、プロパラカイン、プロカインアミド、ｎ−アセチルプロカインアミド、クロロプロカイン、ジクロニン、エチドカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、トリメカイン、及びシンポカインからなる群から選択される、請求項４０に記載の組成物。
  42. 前記ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターがリドカインである、請求項４１に記載の組成物。
  43. 患者への、経口、筋肉内、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、硬膜外、又は眼内投与のために製剤化される、請求項４０に記載の組成物。
  44. 約２％の前記ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターを含む、請求項４０に記載の組成物。
  45. 最大５％の前記式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４０に記載の組成物。
  46. 少なくとも約０．２％の前記式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４０に記載の組成物。
  47. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）の化合物を含む組成物。
  48. 患者の疼痛又はかゆみを治療する方法であって、前記患者に請求項１〜２５のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
  49. 過活動膀胱を治療する方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、治療の必要な患者に投与することを含む、方法。
  50. 間質性膀胱炎を治療する方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、治療の必要な患者に投与することを含む、方法。
  51. 前記投与が、膀胱又は尿路上皮への前記化合物の直接注入を介して行われる、請求項４９又は５０に記載の方法。
  52. 前記化合物が薬物溶液として注入される、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記化合物が、延長放出製剤として前記膀胱又は尿路上皮に投与される、請求項５１に記載の方法。
  54. 前記延長放出製剤が、薬物含有リザーバ、薬物被覆材料、薬剤含浸材料、又はリポソーム−薬物製剤の形態である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記化合物が尿路上皮に直接注入される、請求項５１に記載の方法。
  56. 前記患者において切迫感が低減される、請求項４９又は５０に記載の方法。
  57. 患者の疼痛又はかゆみを治療するための医薬の調製における、（ｉ）請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及び（ii）ＴＲＰＶ１受容体アクチベーターの使用。
  58. 患者の疼痛又はかゆみを治療するための医薬の調製における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  59. 過活動膀胱を治療するための医薬の調製における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  60. 間質性膀胱炎を治療するための医薬の調製における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  61. 疼痛又はかゆみを治療するのに使用される式（Ｉ）の化合物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2015501320
     ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    又は、２つのＲ2は、一緒に連結されて、５又は６員環を形成し；
    Ｙは、Ｏ又はＣＨＲ3であり；
    Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ａは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたシクロアルキルであるが、ただし、Ａが置換されていないフェニルである場合、Ｒ1及びＲ2はメチルではなく、かつＲ3はＨではなく；
    Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススルホン酸塩である］
    である、化合物。
  62. 過活動膀胱を治療するのに使用される式（Ｉ）の化合物であって、前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2015501320
     ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    又は、２つのＲ2は、一緒に連結されて、５又は６員環を形成し；
    Ｙは、Ｏ又はＣＨＲ3であり；
    Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ａは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたシクロアルキルであるが、ただしＡが置換されていないフェニルである場合、Ｒ1及びＲ2はメチルではなく、かつＲ3はＨではなく；
    Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススルホン酸塩である］
    である、化合物。
  63. 間質性膀胱炎を治療するのに使用される式（Ｉ）の化合物であって、前記式（Ｉ）の化合物が
    Figure 2015501320
     ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    又は、２つのＲ2は、一緒に連結されて、５又は６員環を形成し；
    Ｙは、Ｏ又はＣＨＲ3であり；
    Ｒ3は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ａは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたシクロアルキルであるが、ただしＡが置換されていないフェニルである場合、Ｒ1及びＲ2はメチルではなく、かつＲ3はＨではなく；
    Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、蟻酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩、エジシル酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フタル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、又はトリフルオロメタンススルホン酸塩である］
    である、化合物。
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