JP2015501285A - インテグリンα−vβ−8と結合する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年8月17日に出願された米国仮特許出願第61/524,708号、および2012年5月11日に出願された米国仮特許出願第61/646,111号の優先権を主張し、それらの開示内容はその全体が参照により組み入れられる。
マシン形式IBM-PC、MS-Windowsオペレーティングシステムで、71,601バイトの、2012年8月17日に作成されたファイル81906-848664_ST25.TXTに書き込まれた配列表は、参照により組み入れられる。
本発明は、米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって授与された助成金HL63993号、NS-44155号、U01 AI075443号の下で、政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
多機能性サイトカインであるトランスフォーミング-β(TGF-β)は、無脊椎動物種および脊椎動物種で、発育期および成体期において免疫細胞、内皮細胞、上皮細胞および間葉細胞に影響を及ぼす。哺乳動物では、これらの機能は、広範に発現される3種のアイソフォーム、TGF-β1、2および3によって媒介される。3種のアイソフォームはすべて、同じ細胞表面受容体(TGFBR2およびALK5)と相互作用して、同じ細胞内シグナル伝達経路を経由してシグナルを伝達し、それらの経路には古典的(canonical)(すなわち、SMAD)または非古典的(すなわち、MAPK、JUN、PI3K、PP2A、Rho、PAR6)シグナル伝達エフェクターが関与する。古典的TGF-βシグナル伝達経路では、シグナルは、TGF-β受容体から、細胞質SMAD-2/3のリン酸化、SMAD-4との複合体形成、SMAD-2/3/4複合体の核への移行、および線維形成反応に関与する多くの遺伝子のプロモーター領域に位置するSMAD応答エレメントとの結合を経由して伝播される。TGF-βアイソフォームは類似のシグナル伝達パートナーを有するものの、それぞれが別個の生物学的機能を果たす。TGF-βアイソフォームは、TGF-β受容体に対する結合親和性、活性化機序、シグナル伝達の強度もしくは持続時間、または空間的および/もしくは時間的な分布の点で違いがある。
I.序論
トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)は当初、非新生物性細胞における形質転換表現型を誘導しうる癌遺伝子として特徴づけられた。それ以来、いくつかのTGFβファミリーメンバーが、類似したアミノ酸ドメインの存在に基づいて特徴づけられている。
別に定義する場合を除き、本明細書で用いる技術用語および科学用語は、当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。例えば、Lackie, DICTIONARY OF CELL AND MOLECULAR BIOLOGY, Elsevier (4th ed. 2007);Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)を参照されたい。本明細書に記載されたものと同様または同等なあらゆる方法、器具または方法を、本発明の実施に用いることができる。以下の定義は、本明細書でしばしば用いられるいくつかの特定の用語の理解を容易にするために提供されるものであり、本開示の範囲を限定することは意図していない。
A.ヒト化37E1B5
マウスモノクローナル抗体37E1(IgG2a)は、ヒトインテグリンαvβ8とそのリガンドであるトランスフォーミング-β(TGF-β)との相互作用を選択的に阻止する。この抗体は、それがαvβ8媒介性のTGF-β活性化(成熟TGF-βポリペプチドの放出)を選択的に阻止するが、固定化または分泌されたTGF-βに対するαvβ8結合は阻止しないという点で特徴的である。このことは、TGF-β活性化のみを擾乱させ、αvβ8の細胞接着特性は擾乱させないという高度の選択性をもたらす。加えて、TGF-βの全般的不活性化は、場合によっては望ましくない。37E1抗体の特異的活性は、TGF-βレベルを低下させるための標的化された治療ツールとなる。
およびLITTEDY(SEQ ID NO:96)である。さらに、可変軽鎖配列SEQ ID NO:5、またはSEQ ID NO:7および9に見いだされる軽鎖CDR 1〜3を有する抗体も提供される。SEQ ID NO:5からの軽鎖CDR 1〜3の配列は、KASQDINSYL(SEQ ID NO:97)、RANRLVD(SEQ ID NO:98)およびLQYDEFPYT(SEQ ID NO:99)である。軽鎖可変領域配列SEQ ID NO:7および9はSEQ ID NO:5と同じCDR1配列およびCDR3配列を有するが、CDR2には違いがある(YANRLVD、SEQ ID NO:100)。
SEQ ID NO:94、95および96を含む重鎖可変領域配列、ならびにSEQ ID NO:97、98および99を含む軽鎖可変領域配列;
SEQ ID NO:94、95および96を含む重鎖可変領域配列、ならびにSEQ ID NO:97、100および99を含む軽鎖可変領域配列;または
SEQ ID NO:4、6および8からなる群より選択される重鎖可変領域配列、ならびにSEQ ID NO:5、7および9からなる群より選択される軽鎖可変領域配列。
11E8抗体はαvβ8上の37E1B5と類似のエピトープと結合するが、固定された細胞(例えば、ホルマリンで固定された)とも結合する。37E1B5と同様に、11E8はαvβ8と特異的に結合し、αvβ8に対する潜在型TGFβの接着を阻害することなしに、活性のある成熟TGFβペプチドの放出を阻害する。11E8は非固定細胞上およびホルマリン固定された細胞上のいずれのαvβ8とも結合することができて、成熟TGFβの放出を低下させることができるため、11E8は、検出(例えば、診断またはモニタリング)、治療法、および検出/治療を組み合わせた用途のために有用である。
SEQ ID NO:10‐11E8の重鎖可変領域(CDR 1〜3に下線を付している;それぞれSEQ ID NO:48〜50)
SEQ ID NO:11‐11E8の軽鎖可変領域(CDR 1〜3に下線を付している;それぞれSEQ ID NO:51〜53)
重鎖CDR SEQ ID NO:48、49および54、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、52および53;または
重鎖CDR SEQ ID NO:48、49および50、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、52および55;または
重鎖CDR SEQ ID NO:48、49および54、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、52および55。
および重鎖FR4
における変化も有する。したがって、いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:56または57を含む重鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:32)、および任意で、SEQ ID NO:23を含む軽鎖可変領域を含む。
。よって、いくつかの態様においては、以下を含む抗体が提供される:
重鎖CDR SEQ ID NO:48、90および54、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、52および53。
、重鎖FR3
および重鎖FR4
における変化も有する。したがって、いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:91、92または57を含む重鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:88)、および任意で、SEQ ID NO:89を含む軽鎖可変領域を含む。11E8Mut94はまた、軽鎖FR1における変化
も有する。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:93を含む軽鎖可変領域、例えばSEQ ID NO:89、および任意でSEQ ID NO:88の重鎖を含む。
、軽鎖CDR1
および軽鎖CDR2(YASNLHS;SEQ ID NO:107)における変化を有する。よって、いくつかの態様においては、以下を含む抗体が提供される:
重鎖CDR SEQ ID NO:112、113および50、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、52および53;
重鎖CDR SEQ ID NO:48、49および50、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:105、107および53;または
重鎖CDR SEQ ID NO:112、113、50、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:105、107および53。
、重鎖FR3
および重鎖FR4
における変化も有する。11E8Mut39は、軽鎖FR1
および軽鎖FR4
における変化を有する。したがって、いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:106、114または108を含む重鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:102)、および任意で、SEQ ID NO:104を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:115または111を含む軽鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:104)、および任意で、SEQ ID NO:102を含む重鎖可変領域を有する。
14E5抗体はαvβ8上の37E1B5と類似のエピトープと結合する。37E1B5と同様に、14E8はαvβ8と特異的に結合するが、37E1B5とは異なり、14E5は、活性のある成熟TGFβペプチドの放出も、αvβ8に対する潜在型TGFβの接着も阻害しない。14E5はαvβ8に対して特異的であるが、活性を阻害することはないため、これは検出、例えばインビボ診断またはモニタリングの用途のために有用である。
SEQ ID NO:12‐14E5の重鎖可変領域(CDR 1〜3に下線を付している;それぞれSEQ ID NO:58〜60)
SEQ ID NO:13‐14E5の軽鎖可変領域(CDR 1〜3に下線を付している;それぞれSEQ ID NO:61〜63)
、軽鎖CDR2における変化(YTSSLHS、SEQ ID NO:66)および軽鎖CDR3における変化(QQYSNLPYT、SEQ ID NO:67)を有する。よって、いくつかの態様においては、14E5および14E5Mut11からのCDRの組み合わせ、例えば、以下を含む抗体が提供される:
重鎖CDR SEQ ID NO:64、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:61、62および63;または
重鎖CDR SEQ ID NO:58、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:65、66および67;または
重鎖CDR SEQ ID NO:64、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:65、66および67。
も有する。したがって、いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:68または69を含む軽鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:24)、および任意で、SEQ ID NO:33を含む重鎖可変領域を含む。
、軽鎖CDR2における変化(YTSSLHS、SEQ ID NO:66)および軽鎖CDR3における変化(QQYSDLPYT、SEQ ID NO:71)を有する。よって、いくつかの態様においては、14E5および14E5Mut42からのCDRの組み合わせ、例えば、以下を含む抗体が提供される:
重鎖CDR SEQ ID NO:58、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:70、66および71。
、軽鎖FR1およびFR2
における変化も有する。したがって、いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:72を含む重鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:34)を、任意で、SEQ ID NO:25を含む軽鎖とともに含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:73または69を含む軽鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:25)、および任意で、SEQ ID NO:34を含む重鎖可変領域を含む。
、軽鎖CDR2における変化(YTSSLHS、SEQ ID NO:66)および軽鎖CDR3における変化(QQYSNLPYT、SEQ ID NO:67)を有する。よって、いくつかの態様においては、14E5および14E5Mut54からのCDRの組み合わせ、例えば、以下を含む抗体が提供される:
重鎖CDR SEQ ID NO:64、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:61、62および63;または
重鎖CDR SEQ ID NO:58、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:70、66および67;または
重鎖CDR SEQ ID NO:64、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:70、66および67。
、ならびに軽鎖FR1およびFR2
における変化も有する。したがって、いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:74を含む重鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:35)を、任意で、SEQ ID NO:26を含む軽鎖とともに含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:75または69を含む軽鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:26)、および任意で、SEQ ID NO:35を含む重鎖可変領域を含む。
、軽鎖CDR1における変化
、軽鎖CDR2における変化(YTSSLHS、SEQ ID NO:66)および軽鎖CDR3における変化(QQYSELPYT、SEQ ID NO:77)を有する。よって、いくつかの態様においては、14E5および14E5Mut68からのCDRの組み合わせ、例えば、以下を含む抗体が提供される:
重鎖CDR SEQ ID NO:58、76および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:61、62および63;または
重鎖CDR SEQ ID NO:58、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:70、66および77;または
重鎖CDR SEQ ID NO:58、76および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:70、66および77。
、ならびに軽鎖FR1およびFR2
における変化も有する。したがって、いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:78を含む重鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:36)を、任意で、SEQ ID NO:27を含む軽鎖とともに含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:79または69を含む軽鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:27)、および任意で、SEQ ID NO:36を含む重鎖可変領域を含む。
、軽鎖CDR2における変化(YTSSLHS、SEQ ID NO:66)および軽鎖CDR3における変化(QQFSNLPYT、SEQ ID NO:80)を有する。よって、いくつかの態様においては、14E5および14E5Mut65からのCDRの組み合わせ、例えば、以下を含む抗体が提供される:
重鎖CDR SEQ ID NO:64、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:61、62および63;または
重鎖CDR SEQ ID NO:58、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:70、66および80;または
重鎖CDR SEQ ID NO:64、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:70、66および80。
、ならびに軽鎖FR1およびFR2
における変化も有する。したがって、いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:81または82を含む重鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:37)を、任意で、SEQ ID NO:28を含む軽鎖とともに含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:79または69を含む軽鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:28)、および任意で、SEQ ID NO:37を含む重鎖可変領域を含む。
、軽鎖CDR2における変化(YTSSLHS、SEQ ID NO:66)および軽鎖CDR3における変化(QQYSDLPYT、SEQ ID N0:71)を有する。よって、いくつかの態様においては、14E5および14E5Mut83からのCDRの組み合わせ、例えば、以下を含む抗体が提供される:
重鎖CDR SEQ ID NO:83、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:61、62および63;または
重鎖CDR SEQ ID NO:58、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:70、66および71;または
重鎖CDR SEQ ID NO:83、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:70、66および71。
、ならびに軽鎖FR1およびFR2
における変化も有する。したがって、いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:84を含む重鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:38)を、任意で、SEQ ID NO:29を含む軽鎖とともに含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:68または69を含む軽鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:29)、および任意で、SEQ ID NO:38を含む重鎖可変領域を含む。
、軽鎖CDR2における変化(YTSSLHS、SEQ ID NO:66)および軽鎖CDR3における変化(QQYSDLPYT、SEQ ID NO:71)を有する。よって、いくつかの態様においては、14E5および14E5Mut95からのCDRの組み合わせ、例えば、以下を含む抗体が提供される:
重鎖CDR SEQ ID NO:58、59および60、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:70、66および71。
、ならびに軽鎖FR1およびFR2
における変化も有する。したがって、いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:86を含む重鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:39)を、任意で、SEQ ID NO:30を含む軽鎖とともに含む。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:87または69を含む軽鎖可変領域(例えば、SEQ ID NO:30)、および任意で、SEQ ID NO:29を含む重鎖可変領域を含む。
6B9抗体は、ヒトβ8のアミノ酸61〜105(SEQ ID NO:17に示された完全長β8配列を基準とするアミノ酸位置)に含まれるβ8上のエピトープと結合し、マウスβ8とは顕著には相互作用しない。実施例に示すように、このエピトープにはセリン95がかかわっているため(直接的に結合しているか、またはエピトープ構造に間接的にかかわるかのいずれかで)、その位置でのプロリンによるセリンの置換により、結合が本質的には消失する。6B9抗体は、結合をめぐって37E1B5、11E8または14E5のいずれとも競合しない。加えて、6B9抗体は、固定されていない、およびホルマリン固定された細胞および組織上のβ8を検出して、β8をさまざまなレベルで発現する細胞上でのβ8発現レベルを識別することができる(実施例ならびに図6および8を参照のこと。発現レベルはまた、細胞におけるβ8のゲノムコピー数、および病態を示すものともなりうる。
SEQ ID NO:18‐6B9の重鎖可変領域(CDR 1〜3に下線を付している、それぞれSEQ ID NO:40〜42)
SEQ ID NO:19‐6B9の軽鎖可変領域(CDR 1〜3に下線を付している、それぞれSEQ ID NO:43〜45)
を有する。よって、いくつかの態様においては、重鎖CDR SEQ ID NO:40、46および42、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:43、44および45を含む抗体が提供される。
も有する。いくつかの態様において、抗体は、SEQ ID NO:47を含む軽鎖可変領域(例えば、可変領域はSEQ ID NO:23を含みうると考えられる)、および任意で、SEQ ID NO:18を含む重鎖可変領域を含む。
4F1抗体もまた、β8のアミノ酸61〜105(SEQ ID NO:17に示された完全長β8配列を基準とするアミノ酸位置)に含まれるβ8上のエピトープと結合し、マウスβ8とは顕著には相互作用しない。実施例に示すように、このエピトープにはセリン95がかかわっているため、その位置でのプロリンによるセリンの置換により、結合が本質的には消失する。4F1抗体は、結合をめぐって37E1B5、11E8または14E5のいずれとも競合しない。加えて、4F1抗体は、固定されていない、およびホルマリン固定された細胞および組織上のβ8を検出して、β8をさまざまなレベルで発現する細胞上でのβ8発現レベルを識別することができる(実施例ならびに図6、7、9および10を参照)。発現レベルはまた、細胞におけるβ8のゲノムコピー数、および病態を示すものともなりうる。
SEQ ID NO:20‐4F1の重鎖可変領域(CDR 1〜3に下線を付している、それぞれSEQ ID NO:116〜118)
SEQ ID NO:21‐4F1の軽鎖可変領域(CDR 1〜3に下線を付している、それぞれSEQ ID NO:119〜121)
本明細書では、インテグリンαvβ8と特異的に結合するが、他のインテグリン(例えば、αvβ6、αvβ3など)とは顕著には結合しない抗体が提供される。本抗体は、αvβ8中の特定のエピトープまたはエピトープ領域と結合する。エピトープは立体構造(非直線的)エピトープであっても非立体構造エピトープであってもよい。そのような抗体は、β8のみと結合することもでき、すなわち、そのエピトープがβ8の内部に位置してもよく、または、両方のサブユニットの部分を含む非直線的エピトープ、もしくはαvとβ8との相互作用に依拠するエピトープと結合することもできる。本抗体は、上記のαvβ8特異的抗体のほかに、それらのヒト化、キメラ性および/または標識化バージョン、ならびにそれらのαvβ8結合性断片および/または変異体も含む。
TGFβ活性に対する抗体の効果を明らかにするために、いくつかのTGFβバイオアッセイを利用することができる。例えば、TGFβ活性化を共培養アッセイで試験することができる。αvβ8を発現する被験細胞を、TMLC細胞、すなわち、ルシフェラーゼ遺伝子を作動させるTGF-β応答性プロモーター断片が安定的にトランスフェクトされたミンク肺上皮細胞と共培養する(Abe et al. (1994) Annal Biochem 216:276)。TMLC細胞はTGFβに対する応答性が高く、TGFβ活性化のバックグラウンドは極めて小さい。TMLC細胞はこのため、発光を読み取り値として用いて活性TGFβの存在に関して試験するために、他の細胞株との共培養下または無細胞画分中で用いることができる。アッセイは、記載された通り(Abe (1994);Munger (1999)に、抗TGFβ阻止抗体(10μg/ml、1D11;R&D Systems)、抗β8(20μg/ml、37E1B5)または抗β6(150μg/ml、10D5)の存在下または非存在下で行う。
本明細書に記載したような適した抗体、例えば、組換え抗体、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体の調製および使用のためには、当技術分野において公知の多くの手法を用いることができる(例えば、Kohler & Milstein, Nature 256:495-497 (1975);Kozbor et al., Immunology Today 4: 72 (1983);Cole et al , pp. 77-96 in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985);Coligan, Current Protocols in Immunology (1991);Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988);およびGoding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (2d ed. 1986)を参照)。関心対象の抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子を細胞からクローニングし、例えば、モノクローナル抗体をコードする遺伝子をハイブリドーマからクローニングして、組換えモノクローナル抗体を作製するために用いることができる。モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子ライブラリーを、ハイブリドーマまたは形質細胞から作製することもできる。重鎖および軽鎖の遺伝子産物のランダムな組み合わせにより、種々の抗原特異性を有する抗体の大規模なプールが生じる(例えば、Kuby, Immunology (3rd ed. 1997)を参照)。単鎖抗体または組換え抗体の作製のための手法(米国特許第4,946,778号、米国特許第4,816,567号)を、本発明のポリペプチドに対する抗体を作製するために応用することができる。また、トランスジェニックマウスまたは他の哺乳動物などの他の生物を、ヒト化抗体またはヒト抗体を発現させるために用いることもできる(例えば、米国特許第5,545,807号;第5,545,806号;第5,569,825号;第5,625,126号;第5,633,425号;第5,661,016号、Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992);Lonberg et al., Nature 368:856-859 (1994);Morrison, Nature 368:812-13 (1994);Fishwild et al., Nature Biotechnology 14:845-51 (1996);Neuberger, Nature Biotechnology 14:826 (1996);およびLonberg & Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93 (1995)を参照)。または、ファージディスプレイ技術を用いて、選択した抗原と特異的に結合する抗体およびヘテロマーFab断片を同定することもできる(例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990);Marks et al., Biotechnology 10:779-783 (1992)を参照)。抗体を二重特異性のあるもの、すなわち、2つの異なる抗原を認識しうるものとして作製することもできる(例えば、WO 93/08829号、Traunecker et al., EMBO J. 10:3655-3659 (1991);およびSuresh et al., Methods in Enzymology 121:210 (1986)を参照)。抗体が、ヘテロコンジュゲート、例えば共有結合性に連結された2つの抗体、またはイムノトキシンであってもよい(例えば、米国特許第4,676,980号、WO 91/00360号;WO 92/200373号;およびEP 03089号を参照)。
本明細書に記載の抗αvβ8抗体(そのαvβ8結合性断片、標識化抗体、イムノコンジュゲート、薬学的組成物などを含む)は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息を検出、治療、改善または予防するために用いることができる。
インテグリンαvβ8は、線維芽細胞、星細胞、軟骨細胞、活性化マクロファージ、ならびにT細胞およびB細胞のサブセット上で発現される。インテグリンαvβ8はCOPDおよび肺線維症において線維芽細胞で発現が増大しており、そのため線維芽細胞の細胞量増大に関する代用マーカーとして用いることができる。したがって、本明細書で開示される抗体は、線維性炎症過程を検出するための生体イメージング戦略に広く適用可能である。本明細書に記載される治療用抗体および診断用抗体は、以下のものに適用することができる:炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節炎、肝臓の線維性炎症性障害、アルコール誘発性肝臓損傷、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、ウイルス肝炎、および原発性胆汁性肝硬変(PBC)、肝移植後の移植片拒絶反応、自己免疫性肝炎、自己免疫性障害、エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、肺線維性障害、炎症性脳自己免疫疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患、神経炎症、腎疾患、子宮体腎炎、肝細胞癌(HCC)、腺癌、扁平上皮癌、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌および乳癌。
本明細書に記載された抗αvβ8抗体、およびそれらのαvβ8結合性断片またはイムノコンジュゲートは、個体に対して、公知の方法に従って、例えば、ボーラスとしてもしくは一定期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内(intracerobrospinal)、皮下、関節内、滑膜内、髄腔内、経口、局部(例えば、経皮的)または吸入経路などによって投与される。抗体の静脈内投与または皮下投与が好ましい。投与は局所性でも全身性でもよい。
A.実施例1:37E1B5抗体
37E1、37E1B5およびヒト化37E1B5(h37E1B5またはHu37E1B5)の重鎖および軽鎖V領域配列を図1に示している。フレームワーク領域およびCDR領域が示されている。ヒト化37E1B5抗体は、37E1B5の高親和性および活性を保っている。
SP2/0骨髄腫細胞と、特異的免疫処置を行ったマウスからのリンパ球とを融合させることによって作り出したハイブリドーマ細胞において、11E8抗体および14E5抗体を産生させた。マウスに対する免疫処置は、分泌され、精製されたインテグリンαvβ8の操作されたバージョンの皮下注射によって行った。
37E1B5抗体、11E8抗体および14E5抗体の結合エピトープの位置を特定するために、ヒトITGB8中にマウス配列をスワッピングしたキメラ性インテグリンβ8構築物を用いた。エピトープの位置特定は、抗体結合、細胞表面染色、およびフローサイトメトリーによる検出によって行った。エピトープは、ヒトインテグリンβ8のアミノ酸121〜180(SEQ ID NO:17に示されたβ8配列を基準とする)の中に含まれる。3種の抗体はすべて、ヒトβ8と結合するが、マウスβ8とは結合しない。このことからみて、9種の非保存的なアミノ酸の差異、または7種の軽微なアミノ酸の差異(配列の中央の列に+によって表示)のうち少なくとも1つが結合エピトープに含まれているか、またはマウスタンパク質とヒトタンパク質とを識別しうるような様式でドメインの3次元構造に影響を及ぼしている。このエピトープはPsiハイブリッドとして知られるもの、ならびにインテグリンβ8サブユニットのβ-Iドメインのα1ヘリックスおよびα1リンカー領域の中に入り、分子の表面上に認められる。
11E8抗体は、分泌されたαvβ8を免疫沈降させるとともに、β8をトランスフェクトさせたヒト293胚腎細胞上およびSW480結腸癌細胞上に存在するβ8サブユニットのエピトープを認識するが、モックトランスフェクト細胞ではそうでない。
。11E8軽鎖のCDR 1〜3は以下の通りである:それぞれ、
。
以上に開示したように、14E5抗体はヒトのインテグリンβ8を認識するが、マウスインテグリンβ8を認識せず、アミノ酸120〜180の中のエピトープと結合する。14E5抗体は、インビトロおよびインビボの両方でαvβ8発現細胞上のαvβ8と結合するが、活性のある成熟TGFβの放出を阻害しない。14E5抗体は診断用途または患者集団選択のために有用であるが、これはそれが高い親和性で結合し、FACSアッセイにおいて十分に機能するためである。
。14E5軽鎖のCDR 1〜3は以下の通りである:それぞれ、
。
TGF-βは炎症反応および線維化応答に関与する。IL-1βは、COPD患者の気道内で過剰発現されるβ8の発現をアップレギュレートする。インビボでのβ8、TGF-βおよびIL-1βの相互作用を明らかにするために、β8媒介性気道リモデリングのマウスモデルをデザインした。その結果により、IL-1-β誘導性でβ8媒介性のTGF-β活性化が気道リモデリングにおいて決定的な役割を果たすことが示されている。
ECM産生の増大および線維芽細胞収縮性の増大は、気道壁肥厚における線維化反応、ならびにI型コラーゲン(ColI)の増加および平滑筋アクチン(α-SMA)の増加において認められる顕著な特徴である。線維形成促進反応に対する自己分泌αvβ8媒介性のTGF-β活性化の寄与を評価するために、中和性抗β8を用いた。β8阻止抗体による気道線維芽細胞の処理はαSMA発現およびColI分泌を阻害し、このことは自己分泌αvβ8媒介性のTGF-β活性化は筋線維芽細胞の表現型に影響を及ぼすことを示している。気道線維芽細胞と扁平化生ヒト気管支上皮細胞との共培養は、気道線維芽細胞によるColIタンパク質発現の増加を導き、それはIL-1β依存性および線維芽細胞β8依存性であった。ColI発現の増大は、β8 siRNAによる気道線維芽細胞のトランスフェクションによってほぼ完全に阻害することができ、このことは、β8媒介性のTGFβの活性化を阻害することによって、線維形成促進反応を低下させ、線維性病状を改善させることができることを示している。
ヒトCOPD患者の肺由来の線維芽細胞におけるインテグリンβ8発現が組織染色および初代培養を用いて検出され、それは非COPD組織におけるよりも高度であった。インテグリンβ8発現は、特発性肺線維症の患者から単離した線維芽細胞でも、正常患者由来の線維芽細胞と比較して有意に増大していた。また、COPD線維芽細胞では、IL-1β依存性のインテグリンαvβ8タンパク質発現も、正常肺線維芽細胞と比較して増大している。これらのデータは、αvβ8がIL-1β活性の下流標的および病的メディエーターの両方であることを実証している。
ヒトBACクローンRP11-431K20を用いて、ヒトインテグリンβ8(ITGB8)を発現するトランスジェニックマウスを作製した。これらのマウスを、マウスitgb8の機能性アレルを1つ有するマウスと交配させて、ヒトITGB8およびマウスitgb8の機能性コピー1つを有するマウスのF1世代を作製した。これらのマウスの交雑育種によってF2世代を作製したところ、その結果、生存能力のあるBAC ITGB8、すなわちその遺伝子のヒトコピーのみを有するitgb8 -/-マウスが得られ、このことはITGB8によるitgb8 -/-致死性のレスキューを実証している。
慢性骨関節炎に対して膝の選択的修復術を受ける患者の膝の関節腔から、成人関節軟骨を採取した。初代軟骨細胞を集密度70%まで増殖させて、インテグリン受容体の発現を細胞染色およびフローサイトメトリーによって判定した。用いた抗体は抗β8(37E1B5)および抗β6(E7P6)であった。37E1B5では強い染色が検出され、E7P6では染色が全く認められなかった。TGFβバイオアッセイにおいて、抗β8(37E1B5)または中和性抗β6の存在下または非存在下で、初代軟骨細胞をTMLC TGFβレポーター細胞(Annes et al. (2004) J. Cell Biol. 165:723)と共培養した。抗β8はTGFβ活性化の強い阻止を生じたが、一方、抗β6はそのような効果を全く生じなかった。
肝星細胞は活性化TGFβに応答してコラーゲンを産生することのできる収縮性細胞であり、肝線維症に関与する実質細胞種である。肝線維症には、アルコール、薬物および麻酔薬、感染(例えば、B型およびC型肝炎)、自己免疫、胆汁うっ滞(胆汁過剰)および非アルコール性脂肪性肝炎を含む数多くの誘因がある。
炎症性腸疾患(IBD)の症状を、ヒトIGTB8を発現するがマウスigtb8は発現しない、上記のトランスジェニックマウスにおいて観察した。その症状には、体重減少ならびに小腸の拡大および炎症、さらには脊柱側弯が含まれる。図3は、これらのマウスの消化管における免疫細胞のゲーティングを示している。図3Aは一般的なゲーティングパラメーターを示しており、一方、図3B〜3Eは、それぞれCD4+、CD8+、B細胞およびNK細胞上でのβ8の発現パターンを示している。NK細胞はβ8を検出可能なレベルでは発現しなかった。IGTB8マウスの消化管由来の樹状細胞もβ8発現を示した。
ハイブリドーマクローン4F1および6B9は、ホルマリン固定およびパラフィン包埋を行ったITGB8トランスフェクト293ヒト胚腎細胞、およびITGB8 BACトランスジェニック(Tg)マウスの脳を特異的に染色する。ヒトインテグリンαvβ8を発現する(293 B8)かまたは発現しない(293 野生型)、安定的にトランスフェクトされた293細胞を、10%緩衝ホルマリン中で一晩かけて固定し、ペレット化した後にアガロースプラグ中に包埋した上で、慣行的な組織プロセシング、パラフィン包埋および切片作製に供した。ITGB8 BAC Tgマウス由来の脳試料も類似の様式で処理した。加熱処理による抗原賦活化を用いて免疫染色を行い、抗体を市販のキット(Dako)を用いて検出した。6B9を25ug/mlで用い、102C加熱処理による抗原賦活化を10分間行った。4F1は50〜100ug/mlで用い、95C加熱処理による抗原賦活化を10分間行った。図6における結果は、これらの抗体がβ8に対して特異的であり、固定された組織上のβ8と結合しうることを示している。
ハイブリドーマクローン6B9は、固定された組織上のβ8と結合して、コピー数変種を検出することができる。図8は、ホルマリン固定およびパラフィン包埋を行ったITGB8 BACトランスジェニック(Tg)マウス脳の免疫染色を示している。ITGB8 BAC Tgマウスまたは野生型マウスの脳を10%緩衝ホルマリン中で一晩かけて固定し、慣行的な組織プロセシング、パラフィン包埋および切片作製に供した。免疫染色は上記の通りに行った。1コピー(D‐系統 BAC/野生型)、2コピー(BおよびC‐系統 BAC/野生型;D‐系統 BAC/BAC)または4コピー(BおよびC‐系統 BAC/BAC)を発現する、3系統のTgマウス(B、CおよびD)が、野生型と比較して示されている。
クローン4F1の可変ドメインに由来する組換えモノクローナルウサギIgGは、ホルマリン固定およびパラフィン包埋を行ったヒト線維性肺の免疫染色によってαvβ8発現を検出することができる。気腫および胸膜下瘢痕を有する患者の外科手術病理組織から、ヒト肺標本を入手した。組織を10%緩衝ホルマリン中で一晩かけて固定し、組織プロセシング、パラフィン包埋および切片作製に供した。免疫染色は上記の通りに行った。結果は図10に示されている。矢印は、密な線維性結合組織の中に入り込んだ線維芽細胞を表す、紡錘細胞の染色を示している。
6B9抗体および4F1抗体の結合エピトープの位置を特定するために、ヒトITGB8中にマウス配列をスワッピングしたキメラ性インテグリンβ8構築物を用いた。エピトープの位置特定は、抗体結合、細胞表面染色、およびフローサイトメトリーによる検出によって行った。エピトープはヒトインテグリンβ8のアミノ酸61〜105の中に含まれる。6B9抗体および4F1抗体は、ヒトβ8と結合するが、マウスβ8とは結合しない。3種の非保存的なアミノ酸の差異、または2種の軽微なアミノ酸の差異(配列の中央の列に+によって表示)のうち少なくとも1つが結合エピトープに含まれているか、またはマウスタンパク質とヒトタンパク質とを識別しうるような様式でドメインの3次元構造に影響を及ぼしている。
SEQ ID NO:18および19に示されているように、6B9の可変領域配列を入手した。6B9重鎖のCDR 1〜3は以下の通りである:それぞれ
。6B9軽鎖のCDR 1〜3は以下の通りである:それぞれ
。
。4F1軽鎖のCDR 1〜3は以下の通りである:それぞれ
。
以上に示されたように、SEQ ID NO:1は、37E1B5抗体、14E5抗体および11E8抗体のβ8エピトープ(アミノ酸120〜180)を含む、ヒトインテグリンβ8の領域を表している。SEQ ID NO:2は、結合を有意には受けない、相同なマウス配列を表している。
本発明者らはまた、親和性成熟バージョンを含む、開示された抗体の親和性も決定した。典型的には、単鎖抗体の親和性Kdは、対応するIgの10〜100倍の高さである(すなわち、単鎖抗体は、対応するIgの10分の1〜100分の1の低い親和性を有する)。
SEQ ID NO:20‐4F1の重鎖可変領域(CDR 1〜3に下線を付している、それぞれSEQ ID NO:116〜118)
SEQ ID NO:21‐4F1の軽鎖可変領域(CDR 1〜3に下線を付している、それぞれSEQ ID NO:119〜121)
[本発明1001]
αvβ8と特異的に結合する単離された抗体であって、
活性のある成熟TGFβペプチドの放出を阻害するが、αvβ8発現細胞上のαvβ8に対する潜在型TGFβの接着を有意に阻害せず;かつ
ホルマリン固定されたαvβ8発現細胞と結合する、単離された抗体。
[本発明1002]
SEQ ID NO:1
中にあるβ8上のエピトープと特異的に結合する、本発明1001の単離された抗体。
[本発明1003]
検出可能な標識と連結されている、本発明1001または1002の単離された抗体。
[本発明1004]
以下を含む、本発明1001の単離された抗体:
重鎖CDR SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49およびSEQ ID NO:50;ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:53;
重鎖CDR SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49およびSEQ ID NO:54;ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:55;
重鎖CDR SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:90およびSEQ ID NO:54、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、52および53;または
重鎖CDR SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113およびSEQ ID NO:50、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:105、107および53。
[本発明1005]
ヒト化されている、前記本発明のいずれかの単離された抗体。
[本発明1006]
αvβ8と特異的に結合するヒト化抗体であって、
活性のある成熟TGFβペプチドの放出を阻害するが、αvβ8発現細胞上のαvβ8に対する潜在型TGFβの接着を有意に阻害せず、かつ、SEQ ID NO:8の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:9の軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗体。
[本発明1007]
scFv抗体である、前記本発明のいずれかの単離された抗体またはヒト化抗体。
[本発明1008]
前記本発明のいずれかの単離された抗体またはヒト化抗体を、薬学的に許容される賦形剤中に含む、薬学的組成物。
[本発明1009]
個体におけるTGFβシグナル伝達を低下させる方法であって、本発明1008の薬学的組成物を個体に投与して、それによって該個体におけるTGFβシグナル伝達を低下させる段階を含む、方法。
[本発明1010]
個体が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節炎、肝線維症、肺線維性障害、炎症性脳自己免疫疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患、神経炎症、腎疾患、腺癌、扁平上皮癌、神経膠腫および乳癌からなる群より選択される少なくとも1つの病状を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下が該病状の改善をもたらす、本発明1009の方法。
[本発明1011]
個体が炎症性腸疾患(IBD)を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下がIBDの改善をもたらす、本発明1009の方法。
[本発明1012]
個体が慢性閉塞性肺疾患(COPD)および/または線維性肺障害を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下がCODおよび/または線維性肺障害の改善をもたらす、本発明1009の方法。
[本発明1013]
個体が関節炎を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下が関節炎の改善をもたらす、本発明1009の方法。
[本発明1014]
個体が喘息を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下が喘息の改善をもたらす、本発明1009の方法。
[本発明1015]
個体が肝線維性障害を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下が肝線維症の改善をもたらす、本発明1009の方法。
[本発明1016]
個体由来の細胞を本発明1001〜1007のいずれかの単離された抗体と接触させる段階、および
該細胞に対する該単離された抗体の結合を検出する段階
を含む、個体におけるαvβ8関連障害を診断する方法であって、
αvβ8関連障害が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節炎、肝線維症、肺線維性障害、炎症性脳自己免疫疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患、神経炎症、腎疾患、腺癌、扁平上皮癌、神経膠腫および乳癌からなる群より選択され、かつ
該細胞に対する該単離された抗体の結合により、その個体がαvβ8関連障害を有することが示される、方法。
[本発明1017]
細胞が固定されている、本発明1016の方法。
[本発明1018]
接触がインビトロである、本発明1016または1017の方法。
[本発明1019]
接触がインビボである、本発明1016の方法。
[本発明1020]
αvβ8関連障害が炎症性腸疾患である、本発明1016〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
αvβ8関連障害が関節炎である、本発明1016〜1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
αvβ8関連障害が肝線維症である、本発明1016〜1019のいずれかの方法。
[本発明1023]
αvβ8関連障害が慢性閉塞性肺疾患(COPD)および/または線維性肺障害である、本発明1016〜1019のいずれかの方法。
[本発明1024]
αvβ8関連障害が喘息である、本発明1016〜1019のいずれかの方法。
[本発明1025]
本発明1008の薬学的組成物を個体に投与する段階をさらに含む、本発明1016〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
薬学的組成物が、本発明1001〜1005のいずれかの単離された抗体を含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
薬学的組成物が、本発明1005または1006のヒト化抗体を含む、本発明1025の方法。
[本発明1028]
αvβ8と特異的に結合する単離された抗体であって、活性のある成熟TGFβペプチドの放出も、αvβ8発現細胞上のαvβ8に対する潜在型TGFβの接着も阻害しない、抗体。
[本発明1029]
SEQ ID NO:1
中にあるβ8上のエピトープと特異的に結合する、本発明1028の単離された抗体。
[本発明1030]
検出可能な標識と連結されている、本発明1028または1029の単離された抗体。
[本発明1031]
ヒト化されている、本発明1028〜1030のいずれかの単離された抗体。
[本発明1032]
scFv抗体である、本発明1028〜1031のいずれかの単離された抗体。
[本発明1033]
以下を含む、本発明1028〜1032のいずれかの単離された抗体:
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62およびSEQ ID NO:63;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:67;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:63;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:67;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:76およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:77;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:80;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID N0:71;または
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:71。
[本発明1034]
細胞を本発明1028〜1033のいずれかの抗体と接触させる段階、および該抗体が該細胞と結合するか否かを判定する段階を含む、αvβ8発現細胞の存在を検出するための方法であって、該細胞に対する抗体結合により、αvβ8発現細胞の存在が示される、方法。
[本発明1035]
接触がインビボである、本発明1034の方法。
[本発明1036]
接触がインビトロである、本発明1034の方法。
[本発明1037]
個体由来の細胞を本発明1028〜1033のいずれかの単離された抗体と接触させる段階、および
該細胞に対する該単離された抗体の結合を検出する段階
を含む、個体におけるαvβ8関連障害を診断する方法であって、
αvβ8関連障害が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節炎、肝線維症、肺線維性障害、炎症性脳自己免疫疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患、神経炎症、腎疾患、腺癌、扁平上皮癌、神経膠腫および乳癌からなる群より選択され、かつ
該細胞に対する該単離された抗体の結合により、その個体がαvβ8関連障害を有することが示される、方法。
[本発明1038]
接触がインビボである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
接触がインビトロである、本発明1037の方法。
[本発明1040]
αvβ8関連障害が炎症性腸疾患である、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
αvβ8関連障害が関節炎である、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
αvβ8関連障害が肝線維症である、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1043]
αvβ8関連障害が喘息である、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1044]
αvβ8関連障害が慢性閉塞性肺疾患(COPD)および/または線維性肺障害である、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1045]
本発明1008の薬学的組成物を個体に投与する段階をさらに含む、本発明1037〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
薬学的組成物が、本発明1001〜1005のいずれかの単離された抗体を含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
薬学的組成物が、本発明1006のヒト化抗体を含む、本発明1045の方法。
[本発明1048]
αvβ8と特異的に結合する単離された抗体であって、活性のある成熟TGFβペプチドの放出もαvβ8発現細胞上のαvβ8に対する潜在型TGFβの接着も阻害せず、かつ、ホルマリン固定されたαvβ8発現細胞と結合する、単離された抗体。
[本発明1049]
SEQ ID NO:14中にあるβ8上のエピトープと特異的に結合する、本発明1048の単離された抗体。
[本発明1050]
検出可能な標識と連結されている、本発明1048または1049の単離された抗体。
[本発明1051]
ヒト化されている、本発明1048〜1050のいずれかの単離された抗体。
[本発明1052]
scFv抗体である、本発明1048〜1051のいずれかの単離された抗体。
[本発明1053]
以下を含む、本発明1048〜1052のいずれかの単離された抗体:
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41およびSEQ ID NO:42、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44およびSEQ ID NO:45;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:42、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44およびSEQ ID NO:45;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117およびSEQ ID NO:118、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120およびSEQ ID NO:121。
[本発明1054]
細胞を本発明1048〜1053のいずれかの抗体と接触させる段階、および該抗体が該細胞と結合するか否かを判定する段階を含む、αvβ8発現細胞の存在を検出するための方法であって、該細胞に対する抗体結合により、αvβ8発現細胞の存在が示される、方法。
[本発明1055]
接触がインビボである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
接触がインビトロである、本発明1054の方法。
[本発明1057]
個体由来の細胞を本発明1048〜1053のいずれかの単離された抗体と接触させる段階、および
該細胞に対する該単離された抗体の結合を検出する段階
を含む、個体におけるαvβ8関連障害を診断する方法であって、
αvβ8関連障害が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節炎、肝線維症、肺線維性障害、炎症性脳自己免疫疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患、神経炎症、腎疾患、腺癌、扁平上皮癌、神経膠腫および乳癌からなる群より選択され、かつ
該細胞に対する該単離された抗体の結合により、その個体がαvβ8関連障害を有することが示される、方法。
[本発明1058]
接触がインビボである、本発明1057の方法。
[本発明1059]
接触がインビトロである、本発明1057の方法。
[本発明1060]
αvβ8関連障害が炎症性腸疾患である、本発明1057〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
αvβ8関連障害が関節炎である、本発明1057〜1059のいずれかの方法。
[本発明1062]
αvβ8関連障害が肝線維症である、本発明1057〜1059のいずれかの方法。
[本発明1063]
αvβ8関連障害が喘息である、本発明1057〜1059のいずれかの方法。
[本発明1064]
αvβ8関連障害が慢性閉塞性肺疾患(COPD)および/または線維性肺障害である、本発明1057〜1059のいずれかの方法。
[本発明1065]
本発明1008の薬学的組成物を個体に投与する段階をさらに含む、本発明1057〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
薬学的組成物が、本発明1001〜1005のいずれかの単離された抗体を含む、本発明1065の方法。
Claims (66)
- αvβ8と特異的に結合する単離された抗体であって、
活性のある成熟TGFβペプチドの放出を阻害するが、αvβ8発現細胞上のαvβ8に対する潜在型TGFβの接着を有意に阻害せず;かつ
ホルマリン固定されたαvβ8発現細胞と結合する、単離された抗体。 - 検出可能な標識と連結されている、請求項1または2記載の単離された抗体。
- 以下を含む、請求項1記載の単離された抗体:
重鎖CDR SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49およびSEQ ID NO:50;ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:53;
重鎖CDR SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49およびSEQ ID NO:54;ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52およびSEQ ID NO:55;
重鎖CDR SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:90およびSEQ ID NO:54、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:51、52および53;または
重鎖CDR SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113およびSEQ ID NO:50、ならびに軽鎖CDR SEQ ID NO:105、107および53。 - ヒト化されている、前記請求項のいずれか一項記載の単離された抗体。
- αvβ8と特異的に結合するヒト化抗体であって、
活性のある成熟TGFβペプチドの放出を阻害するが、αvβ8発現細胞上のαvβ8に対する潜在型TGFβの接着を有意に阻害せず、かつ、SEQ ID NO:8の重鎖可変領域およびSEQ ID NO:9の軽鎖可変領域を有する、ヒト化抗体。 - scFv抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の単離された抗体またはヒト化抗体。
- 前記請求項のいずれか一項記載の単離された抗体またはヒト化抗体を、薬学的に許容される賦形剤中に含む、薬学的組成物。
- 個体におけるTGFβシグナル伝達を低下させる方法であって、請求項8記載の薬学的組成物を個体に投与して、それによって該個体におけるTGFβシグナル伝達を低下させる段階を含む、方法。
- 個体が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節炎、肝線維症、肺線維性障害、炎症性脳自己免疫疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患、神経炎症、腎疾患、腺癌、扁平上皮癌、神経膠腫および乳癌からなる群より選択される少なくとも1つの病状を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下が該病状の改善をもたらす、請求項9記載の方法。
- 個体が炎症性腸疾患(IBD)を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下がIBDの改善をもたらす、請求項9記載の方法。
- 個体が慢性閉塞性肺疾患(COPD)および/または線維性肺障害を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下がCODおよび/または線維性肺障害の改善をもたらす、請求項9記載の方法。
- 個体が関節炎を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下が関節炎の改善をもたらす、請求項9記載の方法。
- 個体が喘息を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下が喘息の改善をもたらす、請求項9記載の方法。
- 個体が肝線維性障害を有し、かつTGFβシグナル伝達の低下が肝線維症の改善をもたらす、請求項9記載の方法。
- 個体由来の細胞を請求項1〜7のいずれか一項記載の単離された抗体と接触させる段階、および
該細胞に対する該単離された抗体の結合を検出する段階
を含む、個体におけるαvβ8関連障害を診断する方法であって、
αvβ8関連障害が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節炎、肝線維症、肺線維性障害、炎症性脳自己免疫疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患、神経炎症、腎疾患、腺癌、扁平上皮癌、神経膠腫および乳癌からなる群より選択され、かつ
該細胞に対する該単離された抗体の結合により、その個体がαvβ8関連障害を有することが示される、方法。 - 細胞が固定されている、請求項16記載の方法。
- 接触がインビトロである、請求項16または17記載の方法。
- 接触がインビボである、請求項16記載の方法。
- αvβ8関連障害が炎症性腸疾患である、請求項16〜19のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が関節炎である、請求項16〜19のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が肝線維症である、請求項16〜19のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が慢性閉塞性肺疾患(COPD)および/または線維性肺障害である、請求項16〜19のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が喘息である、請求項16〜19のいずれか一項記載の方法。
- 請求項8記載の薬学的組成物を個体に投与する段階をさらに含む、請求項16〜24のいずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物が、請求項1〜5のいずれか一項記載の単離された抗体を含む、請求項25記載の方法。
- 薬学的組成物が、請求項5または6記載のヒト化抗体を含む、請求項25記載の方法。
- αvβ8と特異的に結合する単離された抗体であって、活性のある成熟TGFβペプチドの放出も、αvβ8発現細胞上のαvβ8に対する潜在型TGFβの接着も阻害しない、抗体。
- 検出可能な標識と連結されている、請求項28または29記載の単離された抗体。
- ヒト化されている、請求項28〜30のいずれか一項記載の単離された抗体。
- scFv抗体である、請求項28〜31のいずれか一項記載の単離された抗体。
- 以下を含む、請求項28〜32のいずれか一項記載の単離された抗体:
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62およびSEQ ID NO:63;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:67;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:63;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:67;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:76およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:77;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:80;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID N0:71;または
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59およびSEQ ID NO:60、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:66およびSEQ ID NO:71。 - 細胞を請求項28〜33のいずれか一項記載の抗体と接触させる段階、および該抗体が該細胞と結合するか否かを判定する段階を含む、αvβ8発現細胞の存在を検出するための方法であって、該細胞に対する抗体結合により、αvβ8発現細胞の存在が示される、方法。
- 接触がインビボである、請求項34記載の方法。
- 接触がインビトロである、請求項34記載の方法。
- 個体由来の細胞を請求項28〜33のいずれか一項記載の単離された抗体と接触させる段階、および
該細胞に対する該単離された抗体の結合を検出する段階
を含む、個体におけるαvβ8関連障害を診断する方法であって、
αvβ8関連障害が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節炎、肝線維症、肺線維性障害、炎症性脳自己免疫疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患、神経炎症、腎疾患、腺癌、扁平上皮癌、神経膠腫および乳癌からなる群より選択され、かつ
該細胞に対する該単離された抗体の結合により、その個体がαvβ8関連障害を有することが示される、方法。 - 接触がインビボである、請求項37記載の方法。
- 接触がインビトロである、請求項37記載の方法。
- αvβ8関連障害が炎症性腸疾患である、請求項37〜39のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が関節炎である、請求項37〜39のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が肝線維症である、請求項37〜39のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が喘息である、請求項37〜39のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が慢性閉塞性肺疾患(COPD)および/または線維性肺障害である、請求項37〜39のいずれか一項記載の方法。
- 請求項8記載の薬学的組成物を個体に投与する段階をさらに含む、請求項37〜44のいずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物が、請求項1〜5のいずれか一項記載の単離された抗体を含む、請求項45記載の方法。
- 薬学的組成物が、請求項6記載のヒト化抗体を含む、請求項45記載の方法。
- αvβ8と特異的に結合する単離された抗体であって、活性のある成熟TGFβペプチドの放出もαvβ8発現細胞上のαvβ8に対する潜在型TGFβの接着も阻害せず、かつ、ホルマリン固定されたαvβ8発現細胞と結合する、単離された抗体。
- SEQ ID NO:14中にあるβ8上のエピトープと特異的に結合する、請求項48記載の単離された抗体。
- 検出可能な標識と連結されている、請求項48または49記載の単離された抗体。
- ヒト化されている、請求項48〜50のいずれか一項記載の単離された抗体。
- scFv抗体である、請求項48〜51のいずれか一項記載の単離された抗体。
- 以下を含む、請求項48〜52のいずれか一項記載の単離された抗体:
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41およびSEQ ID NO:42、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44およびSEQ ID NO:45;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:46およびSEQ ID NO:42、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44およびSEQ ID NO:45;
重鎖CDR配列 SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117およびSEQ ID NO:118、ならびに軽鎖CDR配列 SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120およびSEQ ID NO:121。 - 細胞を請求項48〜53のいずれか一項記載の抗体と接触させる段階、および該抗体が該細胞と結合するか否かを判定する段階を含む、αvβ8発現細胞の存在を検出するための方法であって、該細胞に対する抗体結合により、αvβ8発現細胞の存在が示される、方法。
- 接触がインビボである、請求項54記載の方法。
- 接触がインビトロである、請求項54記載の方法。
- 個体由来の細胞を請求項48〜53のいずれか一項記載の単離された抗体と接触させる段階、および
該細胞に対する該単離された抗体の結合を検出する段階
を含む、個体におけるαvβ8関連障害を診断する方法であって、
αvβ8関連障害が、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、関節炎、肝線維症、肺線維性障害、炎症性脳自己免疫疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患、神経炎症、腎疾患、腺癌、扁平上皮癌、神経膠腫および乳癌からなる群より選択され、かつ
該細胞に対する該単離された抗体の結合により、その個体がαvβ8関連障害を有することが示される、方法。 - 接触がインビボである、請求項57記載の方法。
- 接触がインビトロである、請求項57記載の方法。
- αvβ8関連障害が炎症性腸疾患である、請求項57〜59のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が関節炎である、請求項57〜59のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が肝線維症である、請求項57〜59のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が喘息である、請求項57〜59のいずれか一項記載の方法。
- αvβ8関連障害が慢性閉塞性肺疾患(COPD)および/または線維性肺障害である、請求項57〜59のいずれか一項記載の方法。
- 請求項8記載の薬学的組成物を個体に投与する段階をさらに含む、請求項57〜64のいずれか一項記載の方法。
- 薬学的組成物が、請求項1〜5のいずれか一項記載の単離された抗体を含む、請求項65記載の方法。
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