JP2015500279A - 哺乳動物胎児肺細胞および該細胞の治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
PCT公開番号WO2006/038211は、膵臓、リンパ系/造血系または肺の器官機能および/または組織機能を哺乳動物対象に提供する方法に関連する。この方法は、発達途中にある哺乳動物の膵臓、リンパ系/造血系または肺の器官/組織移植片を対象にそれぞれ移植することを含む。WO2006/038211に開示される肺移植片は、妊娠の約42日から約80日までの範囲から選択される妊娠段階におけるブタの肺器官/組織の発達段階に本質的に対応する発達段階にある。
*週計算のために、数字を7によって除算する。
胎児肺異種移植片
動物
動物を、Weizmann Instituteの施設内動物管理使用委員会によって承認された条件のもとで維持した。使用されたマウス系統には、下記のものが含まれた:NOD−SCID、RAG−/−、Balb−Nude、C57BL/6J(CD45.2)およびC57BL/6−Tg(CAG−EGFP)1Osb/J。すべてのマウスが6週齢〜10週齢であった。マウスを小型ケージにおいて飼育し(それぞれのケージにおいて最大で5匹の動物)、無菌餌および酸性水を与えた。
移植手順
胚性前駆体組織の移植を、以前の記載[Katchman H.他、Stem Cells、(2008)26(5):1347〜55]の通り、全身麻酔(PBSにおける2.5%の2,2,2−トリブロモエタノール(97%)を10ml/kgで腹腔内投与した)のもとで行った。(2008) 26(5):1347−55].
宿主の腎臓を左側の側方切開により露出させた。1.5mmの切開を腎臓被膜の尾方端において行い、ドナー前駆体組織を、直径が1〜2mmでの断片で腎臓被膜の下に移植した。
在胎期間が異なるヒト胚性肺を、Optimal Cutting Temperatureコンパウンド(OCT)において凍結し、クライオカットで切断した。連続する12im切片を、一次のウサギ抗ヒトCK5抗体(Abcam)により、そして、二次のロバ抗ウサギDay Light594抗体により染色した。目的とする領域を、Image Proプログラム(Media Cybernetics、Crofton、MD)を使用して定量化した。在胎期間が同じである肺の少なくとも3個〜4個の異なるサンプルを分析した。
肺傷害研究のために、マウスに、トウモロコシ油に溶解されたナフタレン(99%超の純度;Sigma−Aldrich)の腹腔内注射を、体重1kgあたり200mgで、移植前40時間〜48時間において与えた。
細胞の調製および注射
細胞懸濁物を、酵素消化された15週〜24週の肺から得た。簡単に記載すると、肺の消化を、組織を、0.1%のコラゲナーゼ、2.4U/mlのディスパーゼ(Roche Diagnostics、Indianapolis、IN)および2.5mMのCaCl2の存在下、37℃で1時間、かみそり刃により細かく切り刻むことによって行った。非特異的な破片の除去を70μmおよび40μmのフィルターでの逐次ろ過によって達成した。
ヒト(15週〜24週)およびマウス(14週〜17週)の胚性肺に由来する単一細胞懸濁物、ならびに、成体マウスおよび成人の単一細胞懸濁物を多染性フローサイトメトリーによって分析した。サンプルのすべてを製造者の説明書に従ってコンジュゲート化抗体または一致するイソタイプコントロールにより染色した。抗体を、Bioscience、BDおよびBioledendから得た。研究で使用された抗体の完全なリストが本明細書中下記の表2に要約される。データをLSRII(BD Biosciences)フローサイトメーターで取得し、Flow Joソフトウエア(バージョン7.6.5)を使用して分析した。
動物を移植後の種々の時点で屠殺した;肺を4%PFA溶液により膨らませ、24時間保ち、その後、30%スクロースにおいて凍結保存し、液体空気によって事前に冷却されたイソペンタンにおいて急速凍結し、または、パラフィン包埋のために処理した。パラフィンブロックを4μmの切片で切断し、キシレンによる脱パラフィン化および再水和を以前の記載[Hecht G他、Proc Nat Acad of Sci、(2009)106(21):8659]の通りに行った後で染色した。研究で使用された抗体のまとめが本明細書中下記の表2に示される。すべての二次抗体を、Jackson Immunoresearch Laboratoriesから得た。
画像化の前に、マウスを安楽死させたか、または、マウスに血管標識化のための血液トレーサーの量子ドット655ナノ粒子(Invitrogen−Molecular Probes)をI.V.注射し、その後、マウスを安楽死させた。肺を切除し、ガラスで覆われた画像化チャンバーの下に置いた。
マイクロCT画像化を全身麻酔(PBSにおける2.5%の2,2,2−トリブロモエタノール(97%)を10ml/kgで腹腔内投与した)のもとで行った。
群間の差をスチューデントt検定によって評価した。データが、示されるように、平均±SD、または、平均±SEMとして表される。データは、0.05以下のp値について統計学的に有意であると見なした。
ヒト胚性肺前駆体組織を採取するための最適な‘窓’
種々の妊娠時点で採取されたヒト胚性肺組織の成長能
成長能および分化能に対する胚段階の影響を評価するために、15週〜24週のヒト胎児に起源を有する肺の胚性始原体組織を最初、NOD−SCIDマウスの腎被膜の下に移植した。全体として、移植後8週で調べたとき、すべての週齢のドナー組織に由来する移植片の98%超が生存し、かつ、すべての回収された移植片が、新形成の証拠を回収された移植片のいずれにおいても伴うことなく、増大したサイズを明らかにした。それにもかかわらず、類似した移植が、より初期またはより後期の妊娠の肺をドナー組織として使用して試みられたときには、結果が明らかに異なっていた。
移植のための最適な‘窓’のヒト胚性肺組織を特定した後、この‘窓’組織における推定される幹細胞の存在を、より早期またはより後期の妊娠時点で採取された組織と比較して評価した。
‘窓’胚性肺移植片の再生能についてのマウスモデルにおける概念の証明
マウス胚性肺前駆体組織を移植のために採取するための最適な‘窓’
胚性肺由来組織の潜在的治療能力を適切なマウスモデルにおいて評価するために、マウス胚性肺を移植のために採取するための最適な‘窓’を最初、そのヒト対応体に関して明確にした。したがって、マウス肺の胚性組織を種々の妊娠時点(E14〜E17)で採取し、同系マウスの腎臓被膜の下に埋め込み、移植後8週で、移植組織を、肺の実質、気管支構造および肺胞構造について、同様にまた、線維症および嚢胞の望まれない存在について評価した。
E15〜E16の組織が、移植されたとき、際立った成長能および分化能を呈示することを考慮して、この‘窓’組織を肺傷害についてマウスモデルにおいてさらに評価した。
‘窓’のヒト胚性肺細胞が傷害を受けた肺に一体化し得るかを調べるために、肺傷害モデルを免疫不全SCIDマウスにおいて確立した。NOD−SCIDマウスはTBIに対してより感受性であることを考慮して、3.0GYのTBIを、上記のマウスドナー組織による研究において使用される6.0GyのTBIの代わりに使用した。さらに、遺伝子によるGFP標識化に代わる代替として、マウス特異的抗体およびヒト特異的抗体による免疫組織化学を、宿主およびドナーの上皮細胞、内皮細胞および間葉細胞を識別するために使用した。
胚性幹細胞移植におけるほとんどの論争中の問題の1つが、それによりそれらの臨床適用が制限されているが、移植された組織の潜在的な腫瘍原性である。本発明者らが種々のブタ胚性前駆体組織についての最適な‘窓’を明確にすることを試みた以前の研究では、結果は、E28を超えた場合、試験された組織のどれもが、奇形腫形成に対する危険性を何ら呈示しないことを示した[Eventov−Friedman S他、Proceedings of the National Academy of Sciences、(2005)102(8):2928]。したがって、胚性肺が胚形成において遅れて発達すること、および、それにしたがって、マウス、ブタまたはヒトの胚性肺組織のための選ばれた‘窓’が妊娠の比較的後期の段階を表すことを考慮すると、そのような前駆体組織に伴う奇形腫誘導に対する危険性は非常に低いと考えられる。しかしながら、この重要な問題をさらに証明するために、移植を受けたマウス(n=30)の詳細な組織学的分析を移植後12ヶ月に至るまで行った;移植された肺組織における何らかの腫瘍の証拠が全く見出されなかった。さらに、移植を受けたマウスの肺マイクロCT(80μmの分解能)による長期追跡調査では、これらのマウスにおける疑われる占拠性病変が何ら明らかにされなかった。代表的な画像とともにこれらの結果のまとめが図25A〜図25Dに明らかにされる。
今回の結果は、マウスまたはヒトの肺の胚性組織が、小管段階で得られた場合、移植による組織置換のための最適な供給源を提供し得ることを例示する。さらに、ヒト胚性肺は、初期の始原体に富むものであり、その属性が、造血系疾患における移植のための使用がこの10年間にわたって劇的に増大している骨髄および臍帯血の組織に類似することが提案された。同系マウスまたはSCIDマウスに埋め込まれたときに最適な成長および分化を呈示した‘窓’胚性組織は、より初期またはより後期の妊娠時点に由来する組織と比較して、様々な上皮始原体、間葉始原体および内皮始原体について著しく富化される。そのうえ、これらの初期始原体の、それらのそれぞれの胚性組織における詳細な分析では、上皮始原体が、骨髄における造血幹細胞ニッチについて広範囲に記載されるニッチと類似する特定のニッチに存在することが明らかにされた。したがって、今回の結果から、推定される肺始原体細胞の近傍において、内皮細胞、ネスチン陽性細胞および間葉細胞(これらもまた、CGRPおよび神経フィラメントについての陽性染色によって見出されるように、典型的には神経支配される)の集合が立証された。これらの結果は、成体マウス肺における幹細胞ニッチの潜在的な存在を示す研究と一致している[Engelhardt JF、American journal of respiratory cell and molecular biology、(2001)24(6):649〜52]。
Claims (55)
- 哺乳動物胎児肺組織に由来する細胞懸濁物の単離された集団を有効成分として含む医薬組成物であって、前記胎児肺組織が、妊娠の約20週〜約22週の範囲から選択される妊娠段階におけるヒトの肺器官/組織の発達段階に対応する発達段階にある医薬組成物。
- 前記妊娠段階は妊娠の20週から21週までである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記妊娠段階は妊娠の21週から22週までである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物胎児肺組織はヒト組織である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記細胞懸濁物の単離された集団は細胞の不均一な集団を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記細胞懸濁物の単離された集団は始原体細胞を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記始原体細胞が、上皮始原体細胞、間葉系始原体細胞および内皮始原体細胞からなる群から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記細胞はサイトケラチン5+(CK5+)のマーカー発現を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞はサイトケラチン5+(CK5+)およびサイトケラチン14+(CK14+)のマーカー発現を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞はc−Kit+CD45−CD34−CD31−CD326−CD271−のマーカー発現を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞はc−Kit+CD34+CD31+のマーカー発現を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞はc−Kit+CD34+CD326+のマーカー発現を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞はCD34+CD31+CD14+CD45+のマーカー発現を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞はCD34+CD31+CD45−CD105+のマーカー発現を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞はネスチン+および/またはカルシトニン遺伝子関連タンパク質+(CGRP+)のマーカー発現を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞はアルファ平滑筋アクチン+(アルファ−SMA+)および/またはビメンチン+のマーカー発現を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞は、構造的/機能的な肺組織を再生することができる、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記構造的/機能的な肺組織はキメラ肺の生成を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記キメラ肺は、肺胞構造、気管支構造および/または細気管支構造、ならびに/あるいは、血管構造の形成を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記構造的/機能的な肺組織は、界面活性剤を合成する能力、および/または、イオンを輸送する能力を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記細胞は、上皮組織、間葉組織および/または内皮組織を再生することができる、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞は、CFTRを発現する上皮細胞である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 上皮組織、間葉組織および/または内皮組織をその必要性のある対象において再生する方法であって、請求項1〜22のいずれかに記載の治療効果的な量の医薬組成物を前記対象に投与し、それにより、前記上皮組織、間葉組織および/または内皮組織を再生することを含む方法。
- 前記上皮組織が、肺組織、胃腸管組織、生殖器官組織、尿路組織、腎臓組織、皮膚組織、心臓組織、虚血組織および脳組織からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記間葉組織が、リンパ組織、循環系組織および結合組織からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記内皮組織が、リンパ組織および循環系組織からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 上皮組織、間葉組織および/または内皮組織の再生が有益である疾患または状態をその必要性のある対象において処置する方法であって、請求項1〜22のいずれかに記載の治療効果的な量の医薬組成物を前記対象に投与し、それにより、上皮組織、間葉組織および/または内皮組織の再生が有益である前記疾患または状態を処置することを含む方法。
- 肺の障害または傷害をその必要性のある対象において処置する方法であって、請求項1〜22のいずれかに記載の治療効果的な量の医薬組成物を前記対象に投与し、それにより、前記肺の障害または傷害を処置することを含む方法。
- 前記対象を、前記投与することに先立って、亜致死的前処置プロトコル、致死的前処置プロトコルまたは超致死的前処置プロトコルのもとで前処置することをさらに含む、請求項23〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記投与することが静脈内経路によって行われる、請求項23〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記投与することが、気管内、気管支内、肺胞内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、心室内、心臓内、筋肉内、漿膜内、粘膜内、経粘膜、経鼻、直腸および腸管からなる群から選択される経路によって行われる、請求項23〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記対象を、投与前、投与と同時、または、投与後において免疫抑制療法により処置することをさらに含む、請求項23〜28のいずれかに記載の方法。
- 上皮組織、間葉組織および/または内皮組織の再生が有益である疾患または状態をその必要性のある対象において処置することにおいて使用するための、請求項1〜22のいずれかに記載の医薬組成物。
- 肺の障害または傷害をその必要性のある対象において処置することにおいて使用するための、請求項1〜22のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記組成物は静脈内投与のために配合される、請求項33または34に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、気管内、気管支内、肺胞内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、皮下、髄内、クモ膜下腔内、心室内、心臓内、筋肉内、漿膜内、粘膜内、経粘膜、経鼻、直腸および腸管からなる群から選択される経路による投与のために配合される、請求項33または34に記載の医薬組成物。
- 亜致死的前処置プロトコル、致死的前処置プロトコルまたは超致死的前処置プロトコルをさらに含む、請求項33または34に記載の医薬組成物。
- 前記亜致死的前処置プロトコル、致死的前処置プロトコルまたは超致死的前処置プロトコルが、全身照射(TBI)、部分照射、骨髄破壊的前処置、共刺激遮断、化学療法剤および/または抗体免疫療法からなる群から選択される、請求項29に記載の方法または請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記前処置はナフタレン処置を含む、請求項29に記載の方法または請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記前処置はさらに、全身照射(TBI)を含む、請求項39に記載の方法または医薬組成物。
- 前記前処置は、全身照射(TBI)を含む、請求項29に記載の方法または請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記TBIは、1Gy〜7.5Gyの範囲に含まれる単回照射線量または分割照射線量を含む、請求項40または41に記載の方法または医薬組成物。
- 前記対象はヒト対象である、請求項23〜28のいずれかに記載の方法または請求項33〜34のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物胎児肺組織はヒト組織である、請求項23〜28のいずれかに記載の方法または請求項33〜34のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記細胞懸濁物の単離された集団は前記対象と非同系である、請求項23〜28のいずれかに記載の方法または請求項33〜34のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記細胞懸濁物の単離された集団は前記対象と同種である、請求項45に記載の方法または医薬組成物。
- 前記同種細胞が、前記対象とHLA同一、部分的HLA同一およびHLA非同一からなる群から選択される、請求項46に記載の方法または医薬組成物。
- 前記細胞懸濁物の単離された集団は前記対象と異種である、請求項45に記載の方法または医薬組成物。
- 肺の前記障害または傷害が、嚢胞性線維症、気腫、石綿肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺線維症、特発性肺線維症、肺高血圧症、肺ガン、サルコイドーシス、急性肺傷害(成人呼吸窮迫症候群)、未熟児呼吸窮迫症候群、未熟児慢性肺疾患(気管支肺異形成症)、界面活性タンパク質B欠乏症、先天性横隔膜ヘルニア、肺胞タンパク症、肺形成不全および肺傷害からなる群から選択される、請求項28に記載の方法または請求項34に記載の医薬組成物。
- 上皮組織、間葉組織および/または内皮組織の再生が有益である前記疾患または状態が、肺の障害、疾患または傷害、腎臓の障害、疾患または傷害、肝臓の障害、疾患または傷害、心臓の障害、疾患または傷害、胃腸管の障害、疾患または傷害、皮膚の障害、疾患または傷害、および、脳の障害、疾患または傷害からなる群から選択される、請求項27に記載の方法または請求項33に記載の医薬組成物。
- 上皮組織の再生が有益である前記疾患または状態が、慢性潰瘍、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、創傷治癒欠損、ガン、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺線維症、特発性肺線維症、肺高血圧症、肺ガン、サルコイドーシス、急性肺傷害(成人呼吸窮迫症候群)、未熟児呼吸窮迫症候群、未熟児慢性肺疾患(気管支肺異形成症)、界面活性タンパク質B欠乏症、先天性横隔膜ヘルニア、肺胞タンパク症、肺形成不全、肺傷害および角膜変性からなる群から選択される、請求項27に記載の方法または請求項33に記載の医薬組成物。
- 間葉組織の再生が有益である前記疾患または状態が、心臓の疾患または状態、糖尿病、難聴、クローン病、自己免疫障害、白血病、ガン、鎌状赤血球病、筋萎縮性側索硬化症および代謝障害からなる群から選択される、請求項27に記載の方法または請求項33に記載の医薬組成物。
- 内皮組織の再生が有益である前記疾患または状態が、血管疾患、虚血、鎌状赤血球病、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化、糖尿病および自己免疫障害からなる群から選択される、請求項27に記載の方法または請求項33に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物胎児肺組織から単離される複数の細胞集団を含む細胞バンクであって、前記胎児肺組織が、妊娠の約20週〜約22週の範囲から選択される妊娠段階におけるヒトの肺器官/組織の発達段階に本質的に対応する発達段階にあり、かつ、前記複数の細胞集団が、同種細胞バンクを形成するためにHLA型分類されており、ただし、それぞれが個々に別個の容器に配置される細胞バンク。
- 前記複数の細胞集団のHLA型分類された細胞に関する情報を含むカタログをさらに含む、請求項54に記載の細胞バンク。
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