JP2015208282A - 脳神経疾患の予防又は脳機能改善用食品を製造するための食品添加物 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、仕事環境、家庭的事情、人間関係などの様々なストレスによるうつ病など、脳のトラブルを抱えている患者数は年々増加している。近年の研究で、食品成分が脳の機能に影響を及ぼすことが明らかになり、脳機能改善、抗うつ、抗認知症などに関する効果を有する食品成分が注目されている。
(1)脳神経疾患の予防用食品又は脳機能改善用食品を製造するために、構成アミノ酸としてチロシンもしくはフェニルアラニンを有するジペプチド又はトリペプチドを含有するオリゴペプチド混合物を、食品添加物として使用する方法、
(2)オリゴペプチド混合物中の全アミノ酸量に対するチロシン及びフェニルアラニンの量の割合が、5重量%以上である、前記(1)記載の方法、
(3)オリゴペプチド混合物中の分子量500未満のペプチドの含量がペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して50重量%以上である、前記(1)記載の方法、
(4)構成アミノ酸としてチロシンもしくはフェニルアラニンを有するジペプチド又はトリペプチドがモノアミンの脳内放出を促進する有効成分として作用する、前記(1)又は(2)記載の方法、
(5)有効成分として作用するジペプチドが、Ser-Tyr,Ile-Tyr及びTyr-Proからなる群より選択される1種又は2種以上である、前記(4)記載の方法、
(6)脳神経疾患の予防又は脳機能改善のために用いられる食品を製造するために、構成アミノ酸としてチロシンもしくはフェニルアラニンを有するジペプチド又はトリペプチドを、食品に有効成分として添加して使用する方法。
オリゴペプチド混合物は特定のアミノ酸配列のみを有するペプチドではなく、様々なアミノ酸配列と分子量を有するペプチドの混合物である。
本発明の食品添加物として使用されるオリゴペプチド混合物は、一つの態様として蛋白質原料を酸で加水分解した蛋白質の酸加水分解物もしくは蛋白質加水分解酵素(プロテアーゼ)により酵素分解した蛋白質の酵素分解物であることができる。それ以外に、化学合成法や酵素法により常法で調製することもできる。
蛋白質原料としては、動物性又は植物性の天然原料から蛋白質を抽出,濃縮,又は分離した各種蛋白質原料を用いることができ、該蛋白質原料中の好適な蛋白質含量は乾燥重量換算で50重量%以上、好ましくは70重量%以上、より好ましくは80重量%以上、さらに好ましくは90重量%以上である。
動物性の蛋白質原料の由来としては、乳,卵,家畜肉,魚介肉,微生物などがあり、植物性の蛋白質原料の由来としては、大豆,エンドウ豆等の豆類や、米,小麦,大麦,トウモロコシ等の穀類等が挙げられる。
オリゴペプチド混合物の分子量が大きすぎると吸収速度の優位性が少なくなり、モノアミン放出促進の効果が減殺される可能性がある。
なお、分子量500未満のペプチドの含量は、ペプチド用ゲルろ過クロマトグラフィーによりオリゴペプチド混合物における分子量500未満のペプチド及び遊離アミノ酸画分の割合を測定した後、アミノ酸分析により算出した蛋白質加水分解物中の遊離アミノ酸含量を差し引くことにより算出するものとする。
さらに、遊離アミノ酸の含量を減らすにはエキソプロテアーゼ活性の少ない酵素を使用することが好ましい。
各々の代表として「金属プロテアーゼ」にはBacillus由来中性プロテアーゼ,Streptomyces由来中性プロテアーゼ,Aspergillus由来中性プロテアーゼ,『サモアーゼ』等が挙げられ、「酸性プロテアーゼ」にはペプシン,Aspergillus由来酸性プロテアーゼ,『スミチームFP』等が挙げられ、「チオールプロテアーゼ」にはブロメライン,パパイン等が挙げられ、「セリンプロテアーゼ」にはトリプシン,キモトリプシン,ズブチリシン,Streptomyces由来アルカリプロテアーゼ,『アルカラーゼ』,『ビオプラーゼ』等が挙げられる。
活性中心が異なる酵素間では、基質への作用部位が大きく異なるため、「切れ残り」を減らし、効率よく酵素分解物を得ることができる。
また、異なった起源の(起源生物)の酵素を併用することで、更に効率よく酵素分解物を製造することができる。
同分類でも起源が異なれば、基質である蛋白質への作用部位も異なり、結果として分子量500未満のペプチドの割合を増やすことができる。
概ね反応温度は20〜80℃、好ましくは40〜60℃である。反応後は酵素を失活させるのに十分な温度(60〜170℃程度)まで加熱し、残存酵素活性を失活させる。
殺菌は、加熱殺菌が好ましく、加熱温度は110〜170℃が好ましく、130〜170℃が更に好ましく、加熱時間は3〜20秒間が好ましい。また、反応液を任意のpHに調整してもよい。
本発明において食品添加物として使用されるオリゴペプチド混合物は、「構成アミノ酸としてチロシンもしくはフェニルアラニンを有するジペプチド又はトリペプチド」〔以下、これらを「ARPs」(Aromatic Peptides)と略する場合がある。〕を含有することが重要である。すなわち、本発明は該ARPsをモノアミンの脳内神経細胞からの放出(分泌および代謝回転)を促進する有効成分として作用させることを本質とするものである。なお、フェニルアラニンはチロシンの前駆体であり、体内でフェニルアラニンからチロシンが生成されるため、実質はチロシンを摂取するのと同等である。
チロシン残基またはフェニルアラニン残基はARPsのN末端又はC末端の何れに存在していてもよく、またトリペプチドの場合はアミノ酸配列の中間に存在していても良い。なお、消化管にはアミノ酸トランスポーターとは独立したペプチドトランスポーターが存在し、ジペプチドだけでなくトリペプチドもペプチド態のまま細胞内へと輸送されることが知られているため、実質はトリペプチドはジペプチドを摂取するのと同等である(Adibi SA. The oligopeptide transporter (Pept-1) in human intestine: biology and function. Gastroenterology. 1997; 113: 332-340.)。
本発明で使用されるARPsの中でも、特に腸管膜モデル細胞での透過係数(Papp)がより高いものが好ましく、実施例に記載される方法で測定した場合に、透過係数(Papp)が15×10ー8cm/sec以上であるのが好ましく、40×10ー8cm/sec以上であるのがより好ましく、65×10ー8cm/sec以上であるのがさらに好ましい。この透過係数は、腸管に存在するペプチドトランスポーターにおけるARPsの通りやすさを示す指標として用いる。
このような指標を満たすARPsとしては、例えばジペプチドではIle-Tyr,Tyr-Pro,Ser-Tyr,Tyr-Leu及びTyr-Serからなる群より選択されるのが好ましく、特にIle-Tyr,Tyr-Pro及びSer-Tyrからなる群より選択されるジペプチドが好ましい。
なお、本発明に使用されるARPsをオリゴペプチド混合物は、プラステイン反応やアミノ酸リガーゼを用いた酵素法により調製したり、化学的に合成したりして得ることも可能であるが、経済性、効率面、食品原料としての使用を考慮すると、蛋白質の加水分解物から濃縮や精製する方が好ましい。
また精製は、オリゴペプチド混合物の溶液にエタノール等の極性有機溶媒を添加し、沈殿物を除去し可溶性画分を回収することで、ARPsを多く含む画分を得ることができる(国際公開WO2008/123033号)。
腸管膜モデル細胞での透過効率が比較的高かった、Ile-Tyr,Tyr-Pro,Ser-Tyrの3つのARPsをマウスに投与することにより、マウスの脳内の大脳皮質や海馬においてモノアミンであるドーパミンとノルアドレナリンの代謝回転率が対照と比較して優位に高くなることが、本発明者らにより見出された。
上記のジペプチドほどではないが、Tyr-LeuやTyr-Serなども他のARPsより比較的透過係数が高いため、これらをマウスに投与しても上記代謝回転率が高くなることが支持される。
上記生理機能により、脳神経疾患の予防のための食品や脳機能改善のための食品を製造するために、ARPsを有効成分として含有するオリゴペプチド混合物を上記生理機能を付与するための食品添加物として使用することができる。
なお、本発明における「食品添加物」は、食品に添加して特定の機能を付与するための原料を意味するものであり、各国の法律で規制される食品添加物の意味に限定解釈されるものではなく、より広い概念を意味するものである。
これらの製品はパッケージや広告媒体に脳神経疾患の予防や脳機能の改善の効果が明示されているものであっても良いし、かかる明示がなくとも本発明に係る食品添加物を使用することにより実質的に該効果の付与を販売者が目的とし、又は期待するものであってもよい。
脳神経疾患としては、記憶障害、注意障害、遂行機能障害、社会的行動障害などの高次脳機能障害や、これらの障害と病理学的に関連する症状、例えば、脳梗塞、頭部外傷、脳血管性認知症、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、総合失調症、うつ病、不安症などが挙げられる。
脳機能の改善効果としては、具体的には記憶力改善、学習能向上、注意力改善、ストレス耐性、抗うつ作用、抗不安作用、集中力改善、睡眠の質改善などが挙げられる。
オリゴペプチド混合物の分子量分布は、以下のゲルろ過カラムを用いたHPLC法により測定するものとする。
ペプチド用ゲルろ過カラムを用いたHPLCシステムを組み、分子量マーカーとなる既知のペプチドをチャージし、分子量と保持時間の関係において検量線を求める。なお、分子量マーカーは、オクタペプチドとして[β-Asp]-Angiotensin IIのβ-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(分子量1046)、ヘキサペプチドとしてAngiotensin IVのVal-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(分子量775)、ペンタペプチドとしてLeu-EnkephalinのTyr-Gly-Gly-Phe-Leu(分子量555)、トリペプチドとしてGlu-Glu-Glu(分子量405)、遊離アミノ酸としてPro(分子量115)を用いる。
蛋白質加水分解物中の遊離アミノ酸及び分子量500未満のペプチド画分の割合(%)は、全体の吸光度のチャート面積に対する、分子量500未満の範囲(時間範囲)の面積の割合によって求める(使用カラム:Superdex Peptide 7.5/300GL(GEヘルスケア・ジャパン(株)製)、溶媒:1%SDS/10mMリン酸緩衝液、pH8.0、カラム温度25℃、流速0.25ml/min、検出波長:220nm)。
蛋白質加水分解物中の遊離アミノ酸含量はケルダール法にて得られた蛋白質含量に対する割合として算出する。
以上より得られる、「遊離アミノ酸及び分子量500未満のペプチド画分の割合」から「遊離アミノ酸含量」を差し引いた値を、蛋白質分解物中の「分子量500未満のペプチドの含量」とする。
Caco-2細胞をCell culture insertに4.0×105cells/mLで播種し、腸上皮分化促進培地で3日間培養した。Caco-2細胞単層膜を切り出し、Ussing Chamberにセットした。各ChamberにHanks’Balanced Salt Solution (HBSS)(頂膜側:pH6.0、側基底膜側:pH7.4)を添加した。
15分間予備保温(37℃,95% O2/5% CO2 混合ガス)し、頂膜側に各ARPs水溶液(10mM)を添加した。側基底膜側から15分毎にサンプリングした(60分間)。ESI-TOF-MS分析(Electro Spray Ionization-Time of Flight-Mass Spectrometry)に供し、透過したペプチド量を測定した。透過係数(Papp)は下記数式で算出した。なお、ESI-TOF-MSの分析条件を下記表2に示した。
50mMの各ARPs水溶液又は水(対照) 0.6mlをゾンデで強制投与した(0.6ml/30g-body weight)。
投与30分後及び60分後に解剖し、脳組織である大脳皮質と海馬をサンプリングし、HPLC-ECD(電気化学検出器付き高速液体クロマトグラフィー)システムとして「HTEC-500」(エイコム社製)を用いて各部位おけるモノアミン濃度を測定し、ノルアドレナリンとドーパミンの代謝回転率を計算した。代謝回転率は下記数式で算出した。結果を表4,5に示した。
すなわち、オリゴペプチド混合物中に含まれるARPsを摂取させることにより、ドーパミンやノルアドレナリンのようなモノアミンの脳内における分泌と代謝回転(すなわち脳内放出)が促進されることが示された。
Claims (6)
- 脳神経疾患の予防用食品又は脳機能改善用食品を製造するために、構成アミノ酸としてチロシンもしくはフェニルアラニンを有するジペプチド又はトリペプチドを含有するオリゴペプチド混合物を、食品添加物として使用する方法。
- オリゴペプチド混合物中の全アミノ酸量に対するチロシン及びフェニルアラニンの量の割合が、5重量%以上である、請求項1記載の方法。
- オリゴペプチド混合物中の分子量500未満のペプチドの含量がペプチド及び遊離アミノ酸の合計量に対して50重量%以上である、請求項1記載の方法。
- 構成アミノ酸としてチロシンもしくはフェニルアラニンを有するジペプチド又はトリペプチドがモノアミンの脳内放出を促進する有効成分として作用する、請求項1又は2記載の方法。
- 有効成分として作用するジペプチドが、Ser-Tyr,Ile-Tyr及びTyr-Proからなる群より選択される1種又は2種以上である、請求項4記載の方法。
- 脳神経疾患の予防又は脳機能改善のために用いられる食品を製造するために、構成アミノ酸としてチロシンもしくはフェニルアラニンを有するジペプチド又はトリペプチドを、食品に有効成分として添加して使用する方法。
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