JP2015187594A - トランジスタ型センサ - Google Patents

Abstract

【課題】簡便な操作で繰り返し利用可能なトランジスタ型センサを提供する。
【解決手段】検出部位に動的共有結合が用いられ、前記検出部位には、下記のいずれかの化学式で表されるフェニルボロン酸誘導体又はピリジルボロン酸誘導体が官能基Ｙで延長ゲート金属表面に固定されている。糖類等、又は陰イオンが結合して生じるしきい値電圧又はドレイン電流値の変化を計測することにより検出する。

（ｎは１以上の整数、Ｘはハロゲン、Ｙはチオール、アミン、カルボン酸のいずれか。）
【選択図】なし

Description

本発明は、簡便な操作によって繰り返し利用することができ、特に、排尿中の糖濃度のモニタリング等のヘルスケア分野に好適に適用することができるトランジスタ型センサに関する。

近年、人々の健康維持増進に貢献し得る、ヘルスケア分野において有用なバイオセンサの開発が進められている。
従来の多くのセンサは、酵素が用いられており、一度利用した後の再利用は困難であった。例えば、体液中のグルコース濃度を計測するグルコースセンサは、グルコースオキシダーゼやグルコースデヒドロゲナーゼと呼ばれる酵素と組み合わされた電極が用いられているが、これらは使い捨てである（例えば、特許文献１参照）。

また、このようなグルコースセンサは、溶存酸素が測定結果に影響を及ぼしたり、さらに、熱的安定性に欠けるといった課題を有していた（非特許文献１，２参照）。
これらの課題を解決する手法として、人工的な合成化合物であるフェニルボロン酸化合物によるグルコース検出を行うことも提案されている（特許文献２，３参照）。

特開平５−１８９３１号公報 特開２０１３−２７６２３号公報 特開２０１２−２６８３９号公報

A.O.Hill, etal., Anal. Chem, 56, p.667-671 (1984) E.J.D'Costa,et al., Biosensors, 2, p.71-87 (1986)

しかしながら、上記特許文献２，３に記載されているようなセンサは、その構造上、再利用可能であるとは言い難い。
上記のように、一度のみの利用で使い捨てされるセンサは、サスティナビリティの観点からは望ましいと言えるものではなかった。

本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、簡便な操作で繰り返し利用可能なトランジスタ型センサを提供することを目的とするものである。

本発明に係るトランジスタ型センサは、検出部位に動的共有結合が用いられていることを特徴とする。
動的共有結合を用いることにより、洗浄操作によって繰り返し利用可能なトランジスタ型センサを構成することができる。

前記トランジスタ型センサの検出部位は、下記（化１）で表されるフェニルボロン酸誘導体が官能基Ｙで延長ゲート金属表面に固定された構成を有していることが好ましい。

（化１）において、Ｙは、スルフィド、アミン及びカルボン酸のうちのいずれかである。

あるいはまた、前記検出部位は、下記（化２）で表されるピリジニウムボロン酸誘導体が官能基Ｙで延長ゲート金属表面に固定された構成を有していることが好ましい。

（化２）において、ｎは１以上の整数、Ｘはハロゲン化物イオン、Ｙはチオール、アミン及びカルボン酸のうちのいずれかである。

上記のようなフェニルボロン酸誘導体又はピリジルボロン酸誘導体は、動的共有結合を構成する上で好適な化合物である。

また、前記トランジスタ型センサは、前記フェニルボロン酸誘導体又はピリジニウムボロン酸誘導体に、糖類、カテコールアミン類又は陰イオンが結合して生じるしきい値電圧又はドレイン電流値の変化を計測することにより、前記糖類、カテコールアミン類又は陰イオンを検出するものであることが好ましい。
このようなセンサによれば、安定的かつ簡便に検出対象物質のモニタリングを行うことができる。

前記トランジスタ型センサにおいては、銀／塩化銀電極、自己組織化単分子膜処理（ＳＡＭ処理）した金電極、又は、高分子で被覆された金属を参照電極とすることが好ましい。
このような参照電極を設定することにより、検出対象物質の絶対評価が可能となる。

本発明によれば、簡便な操作で繰り返し利用可能なトランジスタ型センサが提供される。
また、本発明に係るトランジスタ型センサは、化学的安定性及び熱的安定性にも優れており、安定的に繰り返し利用可能であり、コスト面でも有利である。

本発明に係るトランジスタ型センサの一例の概略断面図である。 図１のトランジスタ型センサの検出部位（延長ゲート）の概略及び機構を示した模式図である。 実施例１に係るゲート電圧とドレイン電流の絶対値との関係（実線；縦軸左に対応）、及び、ゲート電圧とドレイン電流の絶対値の平方根との関係（破線；縦軸右に対応）を示したグラフである。 実施例１に係るしきい値電圧の変化量とグルコース濃度との関係を示したグラフである。 実施例２に係るゲート電圧とドレイン電流の絶対値との関係（実線；縦軸左に対応）、及び、ゲート電圧とドレイン電流の絶対値の平方根との関係（破線；縦軸右に対応）を示したグラフである。 実施例２に係るしきい値電圧の変化量とフルクトース濃度との関係を示したグラフである。 実施例３に係るゲート電圧とドレイン電流の絶対値との関係（実線；縦軸左に対応）、及び、ゲート電圧とドレイン電流の絶対値の平方根との関係（破線；縦軸右に対応）を示したグラフである。 実施例３に係るしきい値電圧の変化量とガラクトース濃度との関係を示したグラフである。 実施例４に係るゲート電圧とドレイン電流の絶対値との関係（実線；縦軸左に対応）、及び、ゲート電圧とドレイン電流の絶対値の平方根との関係（破線；縦軸右に対応）を示したグラフである。 実施例４に係るしきい値電圧の変化量とマンノース濃度との関係を示したグラフである。 実施例１〜４に係るしきい値電圧の変化量と各糖濃度との関係をまとめて示したグラフである。

以下、本発明について、図面を参照して、より詳細に説明する。
本発明に係るトランジスタ型センサは、検出部位に動的共有結合が用いられていることを特徴とするものである。
ここでいう動的共有結合とは、その平衡状態を人為的・可逆的に制御することができる共有結合である。本発明は、このような動的共有結合を用いることにより、繰り返し利用可能なトランジスタ型センサを構成することを可能としたものである。

具体的には、前記トランジスタ型センサの検出部位は、上記（化１）で表されるフェニルボロン酸誘導体、又は、上記（化２）で表されるピリジルボロン酸誘導体が、官能基Ｙで延長ゲート金属表面に固定されている構成からなるものを好適に用いることができる。
すなわち、本発明に係るセンサは、トランジスタのゲート電極に連結された検出部位である延長ゲートの金属表面に所定のボロン酸誘導体が固定されているものである。

上記（化１）、（化２）において、ｎは１以上の整数、Ｘはハロゲン化物イオン、Ｙはチオール、アミン及びカルボン酸のうちのいずれかである。
前記ボロン酸誘導体は、このように、スルフィド、アミン又はカルボン酸（カルボシキル基）を介して、延長ゲート金属表面に化学吸着又は物理吸着により固定された状態となっている。例えば、延長ゲート金属表面をチオール化させたフェニルボロン酸誘導体を用いてＳＡＭ処理することにより、延長ゲート金属表面にフェニルボロン酸誘導体を固定させた状態とすることができる。
このようなボロン酸誘導体は、糖類、カテコールアミン類又は陰イオンと結合しやすい。また、延長ゲート金属表面に固定されたフェニルボロン酸誘導体は、化学的にも熱的にも安定であり、また、溶存酸素の影響を受けることはない。

したがって、前記センサは、前記ボロン酸誘導体に、糖類、カテコールアミン類又は陰イオンが結合して生じるしきい値電圧又はドレイン電流値の変化を計測することにより、前記糖類等を検出するのに好適に用いることができる。
すなわち、本発明に係るトランジスタ型センサは、トランジスタの延長ゲート上に集積させた前記ボロン酸誘導体と前記糖類等の検出対象物質との動的共有結合に基づいて、該糖類等の検出を行うデバイスである。
このようなセンサによれば、トランジスタの特性変化によって安定的かつ簡便に検出対象物質のモニタリングを行うことができる。

前記ボロン酸誘導体と好適な動的共有結合を構築する検出対象物質としては、糖類、カテコールアミン類又は陰イオンが挙げられ、具体的には、グルコースやアドレナリン、ドーパミン、フッ化物イオン等の検出を好適に行うことができる。
一方で、前記ボロン酸誘導体は、タンパク質とは反応しない。このため、本発明に係るセンサは、例えば、糖尿病患者の排尿中の高濃度のグルコースの検出等に好適に適用することができる。

上述したように、本発明に係るセンサは、可逆的な動的共有結合によるものであるため、前記ボロン酸誘導体に結合した検出対象物質を容易に除去することが可能である。
例えば、酢酸等の弱酸による洗浄操作で、検出対象物質を容易に除去することができる。前記ボロン酸誘導体の前記延長ゲート金属表面への固定状態は安定であるため、弱酸による洗浄程度では容易に外れることはなく、前記ボロン酸誘導体と検出対象物質との結合のみが加水分解により容易に切断される。
したがって、検出操作終了後、その度に洗浄操作を行うことにより、検出部位を繰り返し利用することが可能である。

なお、前記トランジスタ型センサにおいては、必ずしも、特定の参照電極を設ける必要はなく、この場合には、複数の計測値や経時的な計測値等から、検出対象物質の相対的な変化量（差分）を把握することが可能である。
また、参照電極を設ける場合には、例えば、銀／塩化銀電極、自己組織化単分子膜処理（ＳＡＭ処理）した金電極又は高分子で被覆された金属等を用いることが好ましい。このような参照電極を設定すれば、検出対象物質の絶対評価が可能となる。

本発明に係るトランジスタ型センサのトランジスタ部位は、公知のトランジスタ構造により構成することができ、無機トランジスタでも、有機トランジスタであってもよい。
中でも、小型で簡易的に用いることができる薄膜トランジスタ（ＴＦＴ）が好ましく、この場合、基板としては、ガラス、セラミックス、金属等の無機材料の他、樹脂、紙等の有機材料等を適用することにより、フレキシブルな形態のセンサを構成することができる。

有機ＴＦＴの場合は、基板としては、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリイミド、ポリパラキシリレン（パリレン（登録商標））等の樹脂、紙等を用いることができる。
ゲート電極材料としては、例えば、アルミニウム、銀、金、銅、チタン、ＩＴＯ、ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ等が、ソース・ドレイン電極材料としては、金、銀、銅、白金、アルミニウム、ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳ等の導電性高分子が挙げられる。
ゲート絶縁膜の構成材料としては、例えば、シリカ、アルミナ、自己組織化単分子膜（ＳＡＭ）、ポリスチレン、ポリビニルフェノール、ポリビニルアルコール、ポリメチルメタクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリシルセスキオキサン、イオン液体、ポリテトラフルオロエチレン（テフロン（登録商標）ＡＦ、サイトップ（登録商標））等が挙げられる。
有機半導体の構成材料としては、Ｐ型の場合は、ペンタセン、ジナフトチエノチオフェン、ベンゾチエノベンゾチオフェン（Ｃｎ−ＢＴＢＴ）、ＴＩＰＳペンタセン、ＴＥＳ−ＡＤＴ、ルブレン、Ｐ３ＨＴ、ＰＢＴＴＴ等を用いることができ、Ｎ型の場合は、フラーレン等を用いることができる。
封止膜（保護膜）の構成材料としては、ポリテトラフルオロエチレン（テフロン（登録商標）ＡＦ、サイトップ（登録商標））、ポリパラキシリレン（パリレン（登録商標））等が挙げられる。

また、ＴＦＴの作製方法は、蒸着法、スパッタリング法等のドライプロセスでも、スピンコート、バーコート、スプレーコート等による塗布、スクリーン印刷、グラビアオフセット印刷、凸版反転印刷、インクジェット印刷等の各種印刷機による印刷でもよい。印刷によれば、より効率的に低コストで作製することができる。

また、トランジスタ部位と検出部位である延長ゲートが別個に作製され、使用時にこれらを連結する構成とすることにより、試料と直接接触する延長ゲートのみを寿命に応じて容易に交換して取り付けることができる。これにより、トランジスタ部位は安定した状態での計測が可能である。また、センサ全体を交換する必要がなく、しかも、検出部位は洗浄操作を行うことにより繰り返し利用可能であるため、経済的であるという利点も有している。

図１に、本発明に係るトランジスタ型センサの具体的な構成例を示す。図１に示すトランジスタ型センサは、グルコース検出を行うためのセンサを代表例として示したものである。ただし、本発明は該構成例に限定されるものではない。
図１に示すトランジスタ型センサは、トランジスタ部位１と検出部位２である延長ゲートとから構成されている。トランジスタ部位１は、例えば、以下のような工程で作製することができる。
まず、ガラス基板１１上にゲート電極１２（Ａｌ、３０ｎｍ）を形成し、その表面に、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）処理によりＡｌＯ_x膜を形成する。この基板をテトラデシルホスホン酸溶液に浸漬させ、ゲート絶縁膜１３を形成する。次に、ソース・ドレイン電極１４，１５（Ａｕ、３０ｎｍ）をパターニング形成する。その後、ディスペンサ装置を用いて撥液性バンク１６（テフロン（登録商標）ＡＦ１６００）を形成し、高分子半導体層１７（ｐＢＴＴＴ−Ｃ₁₆）をドロップキャスト法で形成する。基板上に、封止膜１８（サイトップ（登録商標）ＣＴＬ−８０９Ｍ）をスピンコート法により形成し、トランジスタ部位１を作製する。

図２に、図１のトランジスタ型センサの検出部位２である延長ゲートの構成及び機構を示す。具体的には、ガラス基板２１上の金薄膜をチオール化させたフェニルボロン酸誘導体を用いてＳＡＭ処理し、これをトランジスタ部位１と連結する。なお、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を参照電極２２とする。
この延長ゲート上に、グルコースを含む液体試料３を滴下すると、グルコースとフェニルボロン酸とによりボロネートエステルが構築される。
したがって、このようなボロネートエステル結合に伴って変化するトランジスタのしきい値電圧又はドレイン電流値の変化を計測することによって、液体試料中のグルコース濃度をモニタリングすることができる。
また、このボロネートエステル結合は、可逆的な動的共有結合であるため、酢酸等の弱酸による洗浄操作によって、結合したグルコースは容易に除去することができる。したがって、検出部位２２は、洗浄後、再び使用することが可能である。

以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。

［実施例１］グルコースの検出
上述した図１，２に示すような構成からなるトランジスタ型センサを用いて、グルコース検出試験を行った。液体試料には、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水中にグルコース（０〜２０ｍＭ）を添加したものを用いた。
図３に、グルコースの添加に伴うゲート電圧（V_GS）とドレイン電流の絶対値（|I_DS|）との関係（実線；縦軸左に対応）、及び、ゲート電圧（V_GS）とドレイン電流の絶対値の平方根（|I_DS|^1/2）との関係（破線；縦軸右に対応）のグラフを示す。
また、図４に、縦軸をしきい値電圧の変化量、横軸をグルコース濃度としてプロットしたグラフを示す。

図３，４に示したグラフから、グルコース添加に伴うしきい値電圧の変化を確認することができ、グルコース検出を行うことができることが認められた。
また、図４に示したグラフから、糖尿病診断基準の空腹時血糖値（７．０ｍＭ）以上のグルコース濃度でのしきい値電圧変化が著しいことが確認された。また、応答は５分程度で飽和に達し、その後の応答は安定していることが確認された。

［実施例２］フルクトースの検出
上述した図１，２に示すような構成からなるトランジスタ型センサを用いて、フルクトース検出試験を行った。液体試料には、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水中にフルクトース（０〜２０ｍＭ）を添加したものを用いた。
図５に、フルクトースの添加に伴うゲート電圧（V_GS）とドレイン電流の絶対値（|I_DS|）との関係（実線；縦軸左に対応）、及び、ゲート電圧（V_GS）とドレイン電流の絶対値の平方根（|I_DS|^1/2）との関係（破線；縦軸右に対応）のグラフを示す。
また、図６に、縦軸をしきい値電圧の変化量、横軸をフルクトース濃度としてプロットしたグラフを示す。

図５，６に示したグラフから、フルクトース添加に伴うしきい値電圧の変化を確認することができ、フルクトース検出を行うことができることが認められた。

［実施例３］ガラクトースの検出
上述した図１，２に示すような構成からなるトランジスタ型センサを用いて、ガラクトース検出試験を行った。液体試料には、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水中にガラクトース（０〜２０ｍＭ）を添加したものを用いた。
図７に、ガラクトースの添加に伴うゲート電圧（V_GS）とドレイン電流の絶対値（|I_DS|）との関係（実線；縦軸左に対応）、及び、ゲート電圧（V_GS）とドレイン電流の絶対値の平方根（|I_DS|^1/2）との関係（破線；縦軸右に対応）のグラフを示す。
また、図８に、縦軸をしきい値電圧の変化量、横軸をガラクトース濃度としてプロットしたグラフを示す。

図７，８に示したグラフから、ガラクトース添加に伴うしきい値電圧の変化を確認することができ、ガラクトース検出を行うことができることが認められた。

［実施例４］マンノースの検出
上述した図１，２に示すような構成からなるトランジスタ型センサを用いて、マンノース検出試験を行った。液体試料には、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水中にマンノース（０〜２０ｍＭ）を添加したものを用いた。
図９に、マンノースの添加に伴うゲート電圧（V_GS）とドレイン電流の絶対値（|I_DS|）との関係（実線；縦軸左に対応）、及び、ゲート電圧（V_GS）とドレイン電流の絶対値の平方根（|I_DS|^1/2）との関係（破線；縦軸右に対応）のグラフを示す。
また、図１０に、縦軸をしきい値電圧の変化量、横軸をマンノース濃度としてプロットしたグラフを示す。

図９，１０に示したグラフから、マンノース添加に伴うしきい値電圧の変化を確認することができ、マンノース検出を行うことができることが認められた。

図１１に、実施例１〜４における各糖の検出試験結果のグラフをまとめて示す。縦軸がしきい値電圧の変化量、横軸が糖濃度を表している。濃度２０ｍＭにおけるしきい値電圧の変化量は、大きい順に、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンノースとなっており、代表的な単糖類４種のうち、グルコースが、最も強いしきい値電圧変化を示すこすことが分かった。

１ トランジスタ部位
２ 検出部位
３ 試料液滴
１１，２１ ガラス基板
１２ ゲート電極
１３ ゲート絶縁膜
１４ ソース電極
１５ ドレイン電極
１６ 撥液性バンク
１７ 高分子半導体層
１８ 封止膜
２２ 参照電極

Claims (5)

1. 検出部位に動的共有結合が用いられていることを特徴とするトランジスタ型センサ。
2. 前記検出部位は、下記（化１）で表されるフェニルボロン酸誘導体が官能基Ｙで延長ゲート金属表面に固定された構成を有していることを特徴とする請求項１記載のトランジスタ型センサ。
   

   

   （式中、Ｙはスルフィド、アミン及びカルボン酸のうちのいずれかである。）
3. 前記検出部位は、下記（化２）で表されるピリジルボロン酸誘導体が官能基Ｙで延長ゲート金属表面に固定された構成を有していることを特徴とする請求項１記載のトランジスタ型センサ。
   

   

   （式中、ｎは１以上の整数、Ｘはハロゲン、Ｙはチオール、アミン及びカルボン酸のうちのいずれかである。）
4. 前記フェニルボロン酸誘導体又はピリジルボロン酸誘導体に、糖類、カテコールアミン類又は陰イオンが結合して生じるしきい値電圧又はドレイン電流値の変化を計測することにより、前記糖類、カテコールアミン類又は陰イオンを検出することを特徴とする請求項２又は３に記載のトランジスタ型センサ。
5. 銀／塩化銀電極、自己組織化単分子膜処理した金電極、又は、高分子で被覆された金属を参照電極とすることを特徴とする請求項４記載のトランジスタ型センサ。

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