JP2015174837A

JP2015174837A - ベンゾフラン誘導体の製造方法

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Publication number: JP2015174837A
Application number: JP2014051887A
Authority: JP
Inventors: 秀雄東郷; Hideo Togo; 貢太郎宮城; Kotaro Miyagi; 克彦森山; Katsuhiko Moriyama; 充彦宮本; Michihiko Miyamoto
Original assignee: GODO SHIGEN CO Ltd; Chiba University NUC
Current assignee: GODO SHIGEN CO Ltd; Chiba University NUC
Priority date: 2014-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2015-10-05

Abstract

【課題】安価で入手しやすい物質を原材料とし、重金属等の有害な物質を用いることなく、ワンポットでベンゾフラン誘導体を製造することを可能とする。【解決手段】ケトキシム化合物、ジアリールヨードニウム塩類及び塩基の混合物を反応させることを特徴とするベンゾフラン誘導体の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ケトキシム化合物とジアリールヨードニウム塩類を原料とするベンゾフラン誘導体の製造方法に関するものである。なお、本発明においてベンゾフラン誘導体というときは、ベンゾフランも含まれる。

ベンゾフラン誘導体は、多様な有機化合物や医薬品等を製造する上で重要な化合物である。そのため、ベンゾフラン誘導体の製造方法について数多くの研究が行われていて、より実用的で簡易な製造方法の探求が行われている。

ベンゾフラン誘導体の製造方法の一例として、サチリルアルデヒド誘導体を塩基の存在下、α―ハロカルボン酸類と反応させることによりエーテル体とし、その後、環化、脱炭酸、脱水する方法（非特許文献１）、オキシムエーテルの［３，３］シグマトロピー転移反応を用いる方法などが知られている（非特許文献２、３参照）。

また、この反応でベンゾフラン誘導体の原料となるオキシムエーテルの合成法としては、アリールハライドとオキシムの反応又はアリールオキシムとケトンの反応等によって得られる（非特許文献３、４参照）。

Albert W. Burgstahler and Leonard R. Worden, Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.251 (1973) Mooradian, A.; Dupont, P. E. Tetrahedron Lett. 1967, 2867. Peter R. Guzzo, Ronald N. Buckle, Ming Chou, Sean R. Dinn, Michael E. Flaugh, Anton D. Kiefer, Jr., Kendal T. Ryter, Anthony J. Sampognaro, Steven W. Tregay, and Yao-Chang Xu, J. Org. Chem. 2003, 68, 770-778 Norihiro Takeda, Okiko Miyata, and Takeaki Naito, Eur. J. Org. Chem. 2007, 1491-1509

しかし、上述したサリチルアルデヒド誘導体を出発物質とする合成法では、原料のサリチルアルデヒド誘導体が高価であるという問題を有し、アリールハライドとオキシムを用いたオキシムエーテルの合成法では、反応に有害な重金属を用い、また、反応に用いる原料の入手が困難である等の問題があった。

そこで、本発明は、上述した問題点に鑑みて案出されたものであり、ケトキシム化合物とジアリールヨードニウム塩類を原料とするベンゾフラン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。

第１発明に係るベンゾフラン誘導体の製造方法は、ケトキシム化合物、ジアリールヨードニウム塩類及び塩基の混合物を反応させることを特徴とする。

第２発明に係るベンゾフラン誘導体の製造方法は、ケトキシム化合物、ジアリールヨードニウム塩類及び塩基を混合する工程と、前記混合工程で得られた混合物に酸を加えて前記混合物を反応させる工程と、を備えることを特徴とする。

第３発明に係るベンゾフラン誘導体の製造方法は、第２発明において、前記酸として塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸から選ばれる前記酸を用いることを特徴とする。

第４発明に係るベンゾフラン誘導体の製造方法は、第１乃至第３発明の何れか１つにおいて、前記塩基としてアルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシドから選ばれる前記塩基を用いることを特徴とする。

第５発明に係るベンゾフラン誘導体の製造方法は、第１乃至第３発明の何れか１つにおいて、前記塩基としてアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、含窒素複素環化合物、三級アルキルアミンから選ばれる前記塩基を用いることを特徴とする。

第６発明に係るベンゾフラン誘導体の製造方法は、第１乃至第５発明の何れか１つにおいて、前記混合物の反応は、非プロトン性有機溶媒中で用いて行われることを特徴とする。

第７発明に係るベンゾフラン誘導体の製造方法は、第１乃至第６発明の何れか１つにおいて、前記混合物の反応後更に昇温又は酸の添加により反応を完結させることを特徴とする。

第８発明に係るベンゾフラン誘導体の製造方法は、第７発明において、前記昇温は５０℃以上の温度にすることで行われることを特徴とする

上述した構成からなる本発明によれば、安価で入手しやすい物質を原材料とし、重金属等の有害な物質を用いることなく、ワンポットでベンゾフラン誘導体を製造することが可能となる。

以下、本発明の実施の形態に係るベンゾフラン誘導体の製造方法について詳細に説明する。

［第１実施形態］
第１実施形態に係るベンゾフラン誘導体の製造方法は、［化１］に示すように、ケトキシム化合物、ジアリールヨードニウム塩類及び塩基の混合物を反応させることで、ワンポットでベンゾフラン誘導体を製造するものである。

この［化１］において、Ｒ¹は水素原子、置換されていてもよい芳香族基又は置換されていてもよい脂肪族基を示し、Ｒ²は置換されていてもよい芳香族基又は置換されていてもよい脂肪族基を示している。

芳香族基としては、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基又は芳香族複素環基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基等が挙げられる。

ここで、芳香族基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。また、置換してもよい基としてはハロゲン原子、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基、置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、カルボキシル基、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルコキシ基、シアノ基又はニトロ基等が挙げられる。

脂肪族基としては、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられる。置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。また、置換してもよい基としてはハロゲン原子、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基、置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルコキシ基、シアノ基又はニトロ基等が挙げられる。

Ｘ、Ｙはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルキル基、置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルケニル基、置換されていてもよい芳香族基、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、カルボキシル基、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜１２のアルコキシ基、アリールオキシ基、シアノ基又はニトロ基等が挙げられる。

また、Ｘ、Ｙに付されているｎとｍはそれぞれ独立な１〜５の整数を表している。ｎとｍはそれぞれ２以上のとき、複数のＸ及びＹは、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。

上記反応に用いられる塩基としては、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド等が挙げられる。塩基の添加量は１当量以上である。

また、塩基として、他にアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、含窒素複素環化合物、三級アルキルアミン等を用いてもよい。

上記の含窒素複素環化合物としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルフォリン等が挙げられる。

上記の三級アルキルアミンとしてはトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン等が挙げられる。

上記反応に用いられる酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸等が挙げられる。

本実施形態における反応温度に制限は無いが、好ましくは１２０℃以下、より好ましくは８０℃以下である。

また、反応時間は３０分〜２４時間である。

また、反応は溶媒を用いて行うこともできる。このとき用いられる反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限は無いが、非プロトン性有機溶媒を用いることが好ましい。

上記の非プロトン性有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジグライム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。

また、反応は上記条件で進行するが、反応を完結させるため、反応の後半に５０℃以上に昇温するか、又は塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸等の酸を加えてもよい。

上述した第１実施形態に係るベンゾフラン誘導体の製造方法によると、安価で入手しやすい物質を原材料とし、重金属等の有害な物質を用いることなく、ワンポットでベンゾフラン誘導体を製造することが可能となる。

［第２実施形態］
第２実施形態に係るベンゾフラン誘導体の製造方法は、［化２］に示すように、ケトキシム化合物、ジアリールヨードニウム塩類及び塩基を混合物した後、酸を加えて反応させることで、ワンポットでベンゾフラン誘導体を製造するものである。

本実施形態において用いられるケトキシム化合物、ジアリールヨードニウム塩類及び塩基は、上述した第１実施形態に係るものとそれぞれ同じものである。塩基の添加量も第１実施形態と同様１当量以上である。

第１実施形態と異なる点は、ケトキシム化合物、ジアリールヨードニウム塩類及び塩基を混合し混合物を作成した後、酸を加えて反応を行うという点である。

このとき加えられる酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸等が挙げられる。

また、反応時間は３０分〜２４時間である。

また、反応は溶媒を用いて行うこともできる。このとき用いられる反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限は無いが、通常はアセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等を用いることが好ましい。

上述した第２実施形態に係るベンゾフラン誘導体の製造方法によっても、安価で入手しやすい物質を原材料とし、重金属等の有害な物質を用いることなく、ワンポットでベンゾフラン誘導体を製造することが可能となる。

次に、本発明の実施例について説明する。以下の実施例では、［化３］に示す一般式に基づく反応が行われている。

［化３］に示す一般式に示すように、出発物質であるケトキシム化合物（０．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．１当量）、ジフェニルヨードニウムトリフラート（１．１当量）を反応容器に加え、更にアルゴン雰囲気化、０℃で反応容器にアセトニトリル（３．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌する。

次に、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ、５当量）を加え、６０℃で所定時間撹拌することで、反応生成物が得られる。

表１は、実施例１−６における反応条件を示す表である。実施例１−６は、それぞれ反応の原料となる物質が異なる他、反応時間も異なっている。

［実施例１］
プロピオフェノンオキシム７４．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（純度５５％、２４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ジフェニルヨードニウムトリフラート（２３６．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、真空ポンプで室温中３０分乾燥する。

次に、アルゴン雰囲気化、０℃で反応容器にアセトニトリル（３．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌する。

次に、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ、０．６３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌する。

反応終了後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１５ｍＬ×３）で抽出する。

抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝３０：１）で精製することで、３−メチル−２−フェニルベンゾフラン（８２．３ｍｇ、７９％）が得られた。

［実施例２］
アセトフェノンオキシム（０．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（純度５５％、２４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ジフェニルヨードニウムトリフラート（２３６．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、真空ポンプで室温中３０分乾燥する。

次に、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ、０．６３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌する。

抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝３０：１）で精製することで、２−フェニルベンゾフラン（８３％）が得られた。

［実施例３］
４’−メチルアセトフェノンオキシム（０．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（純度５５％、２４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ジフェニルヨードニウムトリフラート（２３６．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、真空ポンプで室温中３０分乾燥する。

抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝３０：１）で精製することで、２−（４−メチルフェニル）ベンゾフラン（８９％）が得られた。

［実施例４］
４’−メトキシアセトフェノンオキシム（０．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（純度５５％、２４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ジフェニルヨードニウムトリフラート（２３６．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、真空ポンプで室温中３０分乾燥する。

抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝３０：１）で精製することで、２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン（８７％）が得られた。

［実施例５］
４’−ブロモアセトフェノンオキシム（０．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（純度５５％、２４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ジフェニルヨードニウムトリフラート（２３６．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、真空ポンプで室温中３０分乾燥する。

次に、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ、０．６３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間撹拌する。

抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝３０：１）で精製することで、２−（４−ブロモフェニル）ベンゾフラン（９１％）が得られた。

［実施例６］
４’−ニトロアセトフェノンオキシム（０．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（純度５５％、２４．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ジフェニルヨードニウムトリフラート（２３６．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、真空ポンプで室温中３０分乾燥する。

抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝３０：１）で精製することで、２−（４−ニトロフェニル）ベンゾフラン（８６％）が得られた。

上述した本実施形態に係るベンゾフラン誘導体の製造方法によれば、安価で入手しやすい物質を原材料とし、重金属等の有害な物質を用いることなく、ワンポットでベンゾフラン誘導体を製造することが可能となる。

Claims

ケトキシム化合物、ジアリールヨードニウム塩類及び塩基の混合物を反応させることを特徴とするベンゾフラン誘導体の製造方法。
ケトキシム化合物、ジアリールヨードニウム塩類及び塩基を混合する工程と、
前記混合工程で得られた混合物に酸を加えて前記混合物を反応させる工程と、
を備えることを特徴とするベンゾフラン誘導体の製造方法。
前記酸として塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸から選ばれる前記酸を用いることを特徴とする請求項２記載のベンゾフラン誘導体の製造方法。
前記塩基としてアルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシドから選ばれる前記塩基を用いることを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項記載のベンゾフラン誘導体の製造方法。
前記塩基としてアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、含窒素複素環化合物、三級アルキルアミンから選ばれる前記塩基を用いることを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項記載のベンゾフラン誘導体の製造方法。
前記混合物の反応は、非プロトン性有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項１乃至５の何れか１項記載のベンゾフラン誘導体の製造方法。
前記混合物の反応後更に昇温又は酸の添加により反応を完結させることを特徴とする請求項１乃至６の何れか１項記載のベンゾフラン誘導体の製造方法。
前記昇温は５０℃以上の温度にすることで行われることを特徴とする請求項７記載のベンゾフラン誘導体の製造方法。