JP2015172075A - 運動障害を処置するためのpde7インヒビターの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、PDE7の酵素活性を阻害するのに有効な量のPDE7阻害剤を投与することを含む方法に関する。
パーキンソン病(「PD」)は、中脳内の小さなニューロン群(黒質と称される)が冒される進行性の障害である。PDは、線条体内の細胞との相互作用による運動制御の維持に重要なドーパミン枯渇と関連している。ほぼ1,000人に1人がこの病気にかかっており、65歳を超える集団の約1%がPDを患っている。PDの一般的な症状としては、安静時振戦、筋肉のこわばり(または硬直)、緩慢な運動(運動緩徐)および平衡感覚の喪失(姿勢感覚の機能障害)が挙げられる。
前述に従い、一態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、処置を必要とする患者に、PDE7の酵素活性を阻害するのに有効な量のPDE7阻害剤を投与することを含み、該PDE7酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるPDE7インヒビターの主要な治療作用様式である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
神経系障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、PDE7インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、以下の式:29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43A、43B、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6Hおよび16Aからなる群より選択される、方法。
(項目2)
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、ツレット症候群、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、項目3に記載の方法。
(項目5)
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも1つである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群(RLS)である、項目3に記載の方法。
(項目7)
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動(PLMS)である、項目3に記載の方法。
(項目8)
前記PDE7阻害剤が、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記PDE7阻害剤が、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約100nM未満のIC50を有する、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方の5倍より大きいPDE1B活性の阻害に関するIC50を有する、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方の5倍より大きいPDE10活性の阻害に関するIC50を有する、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方の10倍より大きいPDE3活性の阻害に関するIC50を有する、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方の10倍より大きいPDE3およびPDE4活性の阻害に関するIC50を有する、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方の10倍より大きいPDE4およびPDE8活性の阻害に関するIC50を有する、項目1に記載の方法。
(項目15)
PDE7薬剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方の10倍より大きいPDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8、PDE10およびPDE11の活性の阻害に関するIC50を有する、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の10分の1より小さい、選択的PDE7インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の50分の1より小さい、高度に選択的PDE7インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目18)
PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方が、(i)選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または(ii)該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物(1種類もしくは複数種)が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さいPDE7阻害剤である、項目2または3に記載の方法。
(項目19)
PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方が、(i)パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、または(ii)パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物(1種類もしくは複数種)が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さいPDE7阻害剤である、項目4に記載の方法。
(項目20)
前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方が、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さいPDE7阻害剤である、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記PDE7阻害剤が約450g未満/モルの分子量を有する、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記PDE7阻害剤が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記ドーパミン作動剤がレボドパ(L−ドパ)である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記PDE7阻害剤が、ドーパミンD1受容体を活性化および/または黒質線条体系の神経末端内および/または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記PDE7阻害剤が血液脳関門を通過できるものである、項目1に記載の方法。
(項目26)
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被験体において処置するのに有用なPDE7活性を阻害する薬剤を同定するための方法であって、該薬剤は、以下の式:29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43A、43B、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、6A、6B、6C、6D、6E、6F、6G、6Hおよび16Aからなる群より選択され、該方法は:
(a)複数の薬剤の各々について、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関するIC50を測定すること;
(b)該複数の薬剤から、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤(1種類または複数種)を選択すること;
(c)PDE7活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤(1種類または複数種)のPDE4活性の阻害に関するIC50を測定すること;
(d)PDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方の10倍より大きい、PDE4活性の阻害に関するIC50を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤(1種類または複数種)を同定すること;ならびに
(e)同定された化合物(1種類または複数種)の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価することであって、ここで、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50、ならびにPDE7A活性の阻害に関するIC50およびPDE7B活性の阻害に関するIC50のうちの小さい方の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも1つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被験体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なPDE7阻害剤であることを示すこと
を含む、方法。
(項目27)
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目30に記載の方法。
(項目28)
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、ツレット症候群、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される、項目30に記載の方法。
(項目29)
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、項目32に記載の方法。
(項目30)
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群(RLS)である、項目32に記載の方法。
(項目31)
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動(PLMS)である、項目32に記載の方法。
(項目32)
工程(e)が、さらに、神経系運動障害モデルアッセイにおいてPDE7阻害剤を、ドーパミンD1受容体を活性化および/または黒質線条体系の神経末端内および/または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与すること、ならびにドーパミン受容体アゴニストと併用して投与した場合、少なくとも1つの運動異常に対して相加効果より大きな効果をもたらすPDE7阻害剤を同定することを含む、項目30に記載の方法。
(項目33)
さらに、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤(1種類または複数種)のPDE3の阻害に関するIC50を測定すること、ならびにPDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE3活性の阻害に関するIC50を有する化合物(1種類または複数種)を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤(1種類または複数種)を同定することを含む、項目30に記載の方法。
(項目34)
さらに、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が約1μM未満である薬剤(1種類または複数種)のPDE5の阻害に関するIC50を測定すること、ならびにPDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE5活性の阻害に関するIC50を有する化合物(1種類または複数種)を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤(1種類または複数種)を同定することを含む、項目30に記載の方法。
(項目35)
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、PDE7インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、
(i)PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有すること;ならびに
(ii)PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE3の阻害に関するIC50を有すること
を特徴とする方法。
(項目36)
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目39に記載の方法。
(項目37)
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、ツレット症候群、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される、項目39に記載の方法。
(項目38)
前記神経系運動障害が、パーキンソン病である、項目41に記載の方法。
(項目39)
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも1つである、項目42に記載の方法。
(項目40)
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群(RLS)である、項目41に記載の方法。
(項目41)
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動(PLMS)である、項目41に記載の方法。
(項目42)
該化学物質化合物が、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約100nM未満のIC50を有する、項目39に記載の方法。
(項目43)
該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の5倍より大きいPDE1B活性の阻害に関するIC50を有する、項目39に記載の方法。
(項目44)
該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の5倍より大きいPDE10活性の阻害に関するIC50を有する、項目39に記載の方法。
(項目45)
該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有する、項目39に記載の方法。
(項目46)
該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE8活性の阻害に関するIC50を有する、項目39に記載の方法。
(項目47)
該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の10倍より大きいPDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8およびPDE11の活性の阻害に関するIC50を有する、項目39に記載の方法。
(項目48)
該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するIC50の10分の1より小さい化学物質化合物である、項目39に記載の方法。
(項目49)
該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するIC50の50分の1より小さい化学物質化合物である、項目39に記載の方法。
(項目50)
該化学物質化合物が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物(1種類もしくは複数種)が作用する他の分子標的(1種類もしくは複数種)における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さい化学物質化合物である、項目41に記載の方法。
(項目51)
該化学物質化合物が、パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、またはパーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物(1種類もしくは複数種)が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さいPDE7活性の阻害に関するIC50を有する、項目42に記載の方法。
(項目52)
該化学物質化合物が、PDE7Aの阻害に関するIC50とPDE7Bの阻害に関するIC50の小さい方が、 ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的(1種類もしくは複数種)における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50の2分の1より小さい化学物質化合物である、項目39に記載の方法。
(項目53)
該化学物質化合物が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、項目39に記載の方法。
(項目54)
ドーパミン作動剤がレボドパ(L−ドパ)である、項目57に記載の方法。
(項目55)
該化学物質化合物が、ドーパミンD1受容体を活性化および/または黒質線条体系の神経末端内および/または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、項目39に記載の方法。
(項目56)
該化学物質化合物が、約450g未満/モルの分子量を有する、項目39に記載の方法。
(項目57)
該化学物質化合物が血液脳関門を通過できる、項目39に記載の方法。
(項目58)
神経系の障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、PDE7の酵素活性を阻害するのに有効な量のPDE7阻害剤を投与することを含み、該PDE7酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるPDE7インヒビターの主要な治療作用様式である方法。
本発明の前述の態様および付随する利点の多くは、これらが、以下の詳細な説明を添付の図面と併せて参照すると、より充分に理解されることから、より容易に認識されることになる。これらの図面の一部において、統計学的有意性を印によって表示し、「*」は0.05未満のp値をいい、「**」は0.01未満のp値をいい、「***」は0.005未満のp値をいう。
本発明は、7型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE7)の選択的インヒビターによって、パーキンソン病(PD)マウスの1−メチル、4−フェニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)モデルにおいて運動機能の著しい改善がもたらされるという本発明者らによる驚くべき知見に基づく。MPTP動物モデルの使用により、本発明者らは、MPTP病変マウスにおける選択的PDE7阻害剤の投与は、このような動物において、L−ドパでの処置に匹敵する様式であるが、同等の応答レベルを達成するのに必要とされるL−ドパの投薬量と比べて驚くべき低投薬量でストライド長を回復させるのに有効であることを示した。さらに、本発明者らは、最適用量以下のL−ドパと選択的PDE7インヒビターの組合せを一緒に投与すると、MPTP病変マウスのストライド長の正常値への回復において、相加的より大きな(すなわち、相乗的な)効果がもたらされることを示した。
本明細書において特に定義しない限り、本明細書で使用する用語はすべて、本発明の技術分野の当業者によって理解され得るものと同じ意味を有する。以下の定義は、本発明を説明するために本明細書および特許請求の範囲で使用する用語に関する明確性を提供するために示す。
ドーパミン作動性系は、運動活性と運動一般の調節に大きく関与している。例えば、Tran,A.H.ら、PNAS 102:2117−2122、2005年;Tran,A.H.ら、PNAS 99:8986−8991、2002年を参照のこと。例えば、ドーパミン作動性の機能障害は、パーキンソン病、パーキンソニズム、不穏下肢症候群(「RLS」)、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(「PLMS」)、および他の運動障害に重要な役割を果たしていることを示す証拠がある。パーキンソン病では、線条内でドーパミンが欠乏しており、これは、黒質と青斑核内における色素沈着ニューロンの減少、それに伴うドーパミンおよびノルエピネフリン神経伝達物質の減少に起因する。脳炎後パーキンソニズムでは、中脳が影響を受け、黒質ニューロンの減少を伴う。WyngaardenおよびSmith、Cecil Textbook of Medicine、第17版「Neurological and Behavioral Disease:第5節:The Extrapyramidal Disorders:Parkinsonism」、1985年。
パーキンソニズムは、4つの主徴候:(1)安静時振戦;(2)硬直、(3)運動緩徐、および(4)姿勢反射障害からなる臨床症候群である。運動緩徐は、パーキンソニズムの症状と徴候の大部分を占める。パーキンソニズムは、以下の病因群:第1のパーキンソン病と称される障害、第2の後天的パーキンソニズム(薬物または毒素への曝露、脳卒中または脳炎の既往による)、および「パーキンソニズム−プラス」症候群(パーキンソン病患者における眼球運動障害、起立性低血圧、小脳性運動失調または痴呆)に分類され得る。
不穏下肢症候群(RLS)は、これもドーパミン系が関与している一般的な神経系の病状である、RLSは感覚運動障害であり、主な必須診断基準は、(1)通常四肢に不快感を伴う脚の衝動的運動、(2)安静時または非活動時での症状の悪化、(3)運動による症状の改善;および(4)夕方または夜間での症状の出現または悪化である。Allen,R.P.ら、Sleep Med 4:101−119、2003年。補助的基準(これは、一般的だがRLS診断に必須ではない)としては、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)の存在が挙げられ、これは睡眠時の下肢の不随意運動であり、多くの場合、連続的に少なくとも4回起こり、運動間隔は5〜90秒である(Baierら、J. Neurological Sciences 198:71−77、2002年)。RLSの他の補助的診断基準は、低用量のドーパミン作動性処置剤に対する応答性である。Allen,R.P.ら(前掲)。RLSとPLMSは、パーキンソン病および他の形態のパーキンソニズムの影響を受けた患者において高度に現れる。Poewe,W.ら、Neurology 63:S12−S16、2004年。
周期性四肢運動障害(PLMD)は、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)に副次的な睡眠障害を特徴とする症候群である。一般的にはRLSと関連しているが(Manconi M.ら、Sleep Med. 8(5):491−7(2007年);Haba−Rubio J.ら、Neurophysiol Clin. 33(4):180−4(2003年))、PLMDはまた、脊髄損傷(De Mello M.T.ら、Spinal Cord. 42(4):218−21(2004年))、ナルコレプシー(Hornyak M.ら、Sleep Med Rev. 10(3):169−77(2006年))、他の睡眠障害(Horyak、2006年(前掲)、Saletu M.ら、Hum Psychopharmacol. 16(2):177−187(2001年))、または尿毒症(Walker S.L.ら、Sleep 19(3):214−8(1996年))の状況においても観察され得る。
多系統萎縮症は、シャイ−ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、および線条体黒質の変性などの一群の進行性の神経変性の障害である。特徴的な症状としては、パーキンソン様運動異常、起立性低血圧、膀胱機能障害、および小脳機能障害が挙げられる(Vanacore N.、J Neural Transm.112(12):1605−12(2005年)。パーキンソン病との病理学的類似性が、これらの疾患の剖検被検物にαシヌクレインの沈着物があるという所見によって示唆されている(Yoshida M.、Neuropathology 27(5):484−93(2007年);Wenning G.K.ら、Acta Neuropathol.109(2):129−40(2005年);Moore D.J.ら、Annu Rev Neurosci. 28:57−87(2005年)。パーキンソニズム症状の緩和に対する治療にはL−ドパが一般的に使用されており、応答率は33%〜60%と推定される(Gilman S.ら、J Neural Transm. 112(12):1687−94(2005年);Colosimo C.ら、J Neural Transm. 112(12):1695−704(2005年))。したがって、一部の多系統萎縮障害(例えば、シャイ−ドレーガー症候群)はL−ドパで処置可能であるため、PDE7阻害剤の使用は、処置を必要とする被験体に、単独で、あるいはL−ドパまたは他のドーパミン受容体アゴニスト(1種類もしくは複数種)と併用(並行して、または逐次のいずれかで)のいずれかで投与すると、ドーパミン作動剤での処置に治療応答性である型の多系統萎縮障害(シャイ−ドレーガー症候群など)の処置に有用であり得ると考えられる。MPTPモデルは、多系統萎縮症(例えば、シャイ−ドレーガー症候群)の予測モデルであることが知られている。Stefanova N.ら、Trends Neurosci. 28(9):501−6(2005年)。また、Stefanova N.ら、Trends Neurosci. 28(9):501−6(2005年)に記載の多系統萎縮症の動物モデルは、多系統萎縮障害(シャイ−ドレーガー症候群など)の処置に関するPDE7阻害剤の有効性を評価するためにも使用され得る。
ツレット症候群は神経発達障害であり、その顕著な症状は、常同的な運動および発声または「チック」である(Muller N. Dialogues Clin Neurosci. 9(2):161−71(2007年);Leckman JFら、J Child Neurol. 21(8):642−9(2006年))。この疾患における大脳基底核内のドーパミン作動性系の関与を示す解剖学的および神経画像の証拠が存在する(Muller N. Dialogues Clin Neurosci. 9(2):161−71(2007年))。D2ドーパミン受容体をブロックする抗精神病薬は、ツレット症候群の支障性チックの処置に使用される薬物類型の一例であるが、ドーパミン受容体アゴニストペルゴリドを用いた二重盲検交差臨床試験では、この薬物がチックを有意に改善することが示された(Gilbert DLら、Neurology.28;54(6):1310−5(2000年))。
ハンティングトン病は、進行性で遺伝的に決定される致死性の神経系疾患であり、痙攣性運動(舞踏病)(これは重症度を増大させる)を特徴とし、認知機能障害を伴い、最終的に完全な不動および日常生活の活動における機能の低下に至る疾患である。線条内の中型有棘ニューロンの選択的減少は、顕著な病理学的特徴であり、舞踏病性運動の主な原因と考えられている(Standaert DG and Young AB in Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics 第10版 McGraw−Hill New York 2001年;第22章、pp 562−564)。ハンティングトン病の進行速度を遅滞させる有用な薬物はなく、症状の改善に一貫して有用な薬物もほとんどない。最近の概説に、ハロペリドールなどの抗精神病剤は、舞踏病性運動に「場合によっては有用」であると記載された。同概説には、L−ドパおよびドーパミンアゴニストプラミペキソールが、硬直の処置に「場合によっては有用」であると記載された(Bonelli RMら、Curr Pharm Des. 12(21):2701−20、(2006年))。L−ドパまたはプラミペキソールが、パーキンソニズム症状が顕著なハンティングトン病の特定の異型(ウェストファル型)に有用であり得ることを示す報告がいくつかある(Bonelli RMら、Clin Neuropharmacol. 25(1):58−60(2002年);Reuter I、J Neurol Neurosurg Psychiatry. 68(2):238−41(2000年))。しかしながら、対照比較臨床試験は行なわれなかった。したがって、PDE7阻害性化合物が、L−ドパ、他のドーパミンアゴニストもしくは前駆体、または他のドーパミン作動剤に応答性であるハンティングトン病患者に有用であり得る可能性がある。
ドーパミン応答性ジストニー(DRD)は、早期に発症し、進行性で広く遺伝的に決定される神経系疾患であり、広汎性硬直および他のパーキンソン様症状を特徴とする疾患である。Segawa Mら、Adv Neurol. 14:215−33(1976年)。線条内ではドーパミン枯渇が観察されるが、神経末端は無傷である。DRDの主な原因は、テトラヒドロビオプテリンの合成における律速酵素であり、その後チロシンヒドロキシラーゼの必須補因子となる酵素GTPシクロヒドロラーゼの遺伝性欠乏(瀬川病)である。Ichinose Hら、J Biol Chem. 380(12):1355−64(1999年)。この欠乏により、線条体黒質末端内のドパおよびドーパミンの枯渇がもたらされる。L−ドパ/カルビドパの組合せ(例えば、Sinemet)での処置は非常に好成績であり、この疾患の標準的医療法である。Jeon B、J Korean Med Sci. 12(4):269−79(1997年)。この疾患がL−ドパに応答性であり、中型有棘ニューロンのドーパミンシグナル伝達経路が無傷であるため、本発明のPDE7阻害性化合物も、DRDの有効な処置剤であることが示され得ると考えられる。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ7型(PDE7)は、その一次アミノ酸配列と相違する酵素活性に基づいて、固有のファミリーと同定されている。PDE7(PDE7AおよびPDE7B)と同定されるPDE遺伝子は、cAMP特異的PDEをコードしている。PDE7の生化学的および薬理学的特性は、cGMPによっても他のPDEの選択的インヒビターによっても影響を受けない高親和性cAMP特異的PDE(Km=0.2μM)を示す。PDE7酵素はcAMPを選択的に分解し、相違するcAMP特異的PDEファミリーであるPDE4の選択的インヒビターであるロリプラムによって阻害されない酵素として特徴付けられている。PDE7ファミリーでは、2つのサブタイプ、PDE7A(Michael,T.ら、J Biol. Chem. 268(17):12925−12932、1993年;Han,P.ら、J Biol. Chem. 272(26):16152−16157、1997年)と、PDE7B(米国特許第6,146,876号;Gardner,C.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 272(1):186−192、2000年;およびSasaki,T.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 271(3):575−583、2000年)が同定されている。この2つの遺伝子の産物は、それらのC末端触媒ドメインにおいて70%の同一性を示す(Hetman J.M.ら、PNAS 97(1):472−476(2000年)。
一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7阻害剤は、IC50≦1μM、好ましくは約0.1μM以下のIC50で、PDE7(PDE7A、PDE7B、またはPDE7AとPDE7B)の酵素活性を阻害するのに充分効力のある化合物である。一実施形態において、PDE7阻害剤は、約0.1〜約500nMのIC50でPDE7(PDE7A、PDE7B、またはPDE7AとPDE7B)の酵素活性を阻害するのに充分効力のあるものである。一実施形態において、PDE7阻害剤は、約1〜約100nMのIC50でPDE7(PDE7A、PDE7B、またはPDE7AとPDE7B)の酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。
一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターはPDE7A阻害剤である。一実施形態において、PDE7A阻害剤は、約0.1〜約500nMのIC50でPDE7Aの酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。一実施形態において、PDE7Aインヒビターは、約1〜約100nMのIC50を有する。PDE7AインヒビターのIC50を求めるのに好適なアッセイは、バキュロウイルス系で発現させた組換えヒトPDE7A2酵素を使用するものである。このアッセイ法は、Bardelleら(前掲)によって報告されたSPAアッセイの変形型である。PDE7A阻害を測定するための例示的なアッセイを実施例1に示す。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の5倍より大きい(例えば、少なくとも10倍、少なくとも20倍、または少なくとも50倍、または少なくとも100倍の)PDE1B活性の阻害に関するIC50を有する。別の言い方をすると、PDE7インヒビターは、PDE7AまたはPDE7B(PDE7AまたはPDE7BのうちPDE7インヒビターが最も効果を有する方のアイソザイム)の活性の阻害において、PDE1Bの活性の阻害よりも(5倍、10倍、20倍、50倍または100倍)大きな効力がある。本明細書の解釈上では、一例として、この性質は、さらにより単純に、PDE7インヒビターはPDE7の活性の阻害においてPDE1Bの活性の阻害よりも(5倍、10倍、20倍、50倍または100倍)大きな効力のあると表現され得る。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE4阻害のインビボアッセイ(例えば、エンドトキシン処置後のTNFαレベルの鎮静または阻害)において、PDE7AおよびPDE7B阻害のインビボアッセイ(例えば、MPTP処理動物におけるストライド長の回復)におけるED50の小さい方の10倍より大きい(例えば、少なくとも20倍、少なくとも50倍、または少なくとも100倍の)半最大有効量(「ED50」)を有する。このような実施形態によれば、二重PDE4/PDE7阻害活性を有するいくつかの化合物は、インビトロアッセイにおいて測定された該化合物のPDE4/PDE7選択性と比べて、インビボにおいてPDE4に対してよりも大きいPDE7に対する選択性を有することが測定される。
一部のある実施形態において、PDE7インヒビターは、PDE7に対して選択的であり、1つ以上の標的組織(脳および/または骨格筋など)へのPDE7インヒビターの標的化に起因して、他のPDE(例えば、PDE1、PDE2、PDE3、PDE4およびPDE8、PDE10およびPDE11)に対して実質的に不活性である。本明細書に記載されているように、PDE7は、哺乳動物被験体において、他のPDEファミリーと比べて固有に局在する。脳内では、PDE7Aは、ニューロン細胞集団と非ニューロン細胞集団の両方(例えば、大脳基底核および黒質)に広く分布している(Miroら、Synapse 40:201、2001年)。PDE7Bは、脳において線条で発現している(Reyes−Irisarriら、Neuroscience 132:1173、2005年)。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE7に対して選択的であり、神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、関与していると考えられる非PDE分子標的に対して実質的に不活性である。一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、(i)パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される神経系運動障害の病態に関与していることがわかっている、あるいは(ii)該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物(1種類もしくは複数種)が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するIC50における活性の2分の1より小さい(5分の1、10分の1より小さいなど、例えば、20分の1より小さい、50分の1より小さい、または100分の1より小さい)PDE7阻害剤である。
PDE7阻害剤は、任意の型の薬剤、例えば、限定されないが、化学物質化合物、タンパク質もしくはポリペプチド、ペプチド模倣物、核酸分子、またはリボザイムであり得る。一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、小さい分子量(すなわち、約450g未満/モル)を有する小分子インヒビター(天然物質と合成物質を包含する)、例えば、ペプチド、ペプチド模倣物および非ペプチドインヒビター(化学物質化合物など)などである。
本発明の方法に有用なPDE7インヒビターには、慣用的な経路(例えば、経口、筋肉内、皮下、経皮、口腔経由、静脈内など)によって血流中に投与され、最終的に、血管系を経由して血液脳関門を通過して脳内に輸送されてPDE7を阻害する薬剤が包含される。したがって、このような投与方法のためには、PDE7インヒビターは、血液脳関門を通過できるものである。血液脳関門を通過できる以下に記載のPDEインヒビター(例えば、約450g未満/モルの分子量を有し、充分に親油性であるもの)は、血流中で最終的に該インヒビターが脳に輸送される経路によって投与すると、本発明の方法に有用である。
Bは、水素原子またはハロゲン原子を表す、
R1は、任意選択的に置換されたC3〜7シクロアルキルまたはtert−ブチルを表す、
R2は、水素、メチル、またはエチルを表す、
R3は、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲン原子、NR5R6、C(=X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、NR8CO2R9、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたC1〜3アルキル、任意選択的に置換されたC1〜6アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表す、
R4は、水素、または所望により1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシを表す、
R5およびR6は同じか、または異なっており、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、またはホモピペラジニル(これらの基は各々、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、OH、C1〜3アルコキシ、CO2H、NR5R6、オキソ基、NR9COR7、もしくはC(=O)R7で任意選択的に置換されたものである)を形成しており、
R7は、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、OH、OR8、またはNR5R6を表す、
R8は、水素、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表す、
R9は、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル基を表す、
Xは、O、SまたはNHを表す。
N(ただし、X1、X2、X3およびX4基のうち同時に窒素原子を表すのは2つ以下であるものとする)または
C−R1
から選択され、式中、R1は、
Q1、または
低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル(これらの基は、非置換であるか、または1個もしくは数個のQ2基で置換されたものである);
X5−R5基
から選択され、式中、X5は、以下のものから選択される:
単結合、
低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレン(O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの、これらの基の炭素原子は、非置換であるか、またはSR6、OR6、NR6R7、=O、=S、もしくは=NR6から選択される1個または同一もしくは異なる数個の基で置換されたものであり、式中、R6およびR7は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、
R5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル(C(=O)あるいはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの)、シクロアルケニル(C(=O)あるいはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの)、または二環式基から選択され、これらの基は、非置換であるか、またはQ3、ヘテロアリール、もしくはQ3で任意選択的に置換された低級アルキルから選択される1個もしくは数個の基で置換されたものであり、
ここで、Q1、Q2およびQ3は同じか、または異なっており、
水素、ハロゲン、CN、NO2、SO3H、P(=O)(OH)2、OR2、OC(=O)R2、C(=O)OR2、SR2、S(=O)R2、NR3R4、Q−R2、Q−NR3R4、NR2−Q−NR3R4、またはNR3−Q−R2から選択され、式中、Qは、C(=NR)、C(=O)、C(=S)、またはSO2から選択され、Rは、水素または低級アルキルから選択され、R2、R3およびR4は同じか、または異なっており、
水素、C(=O)で任意選択的に分断された低級アルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−シクロアルキル(C(=O)で、またはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたものであり、式中、nは、0、1、2、3もしくは4から選択される整数である)から選択され、
これらの基は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、CF3、C(=O)NHSO2CH3、OR6、COOR6、C(=O)R6、NR6R7、C(=O)NR6R7、もしくはSO2NR6R7から選択される1個もしくは数個の基で置換されたものであり、式中、R6およびR7は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、OR、COORもしくはNRR8から選択される1個もしくは2個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、RおよびR8は、水素または低級アルキルであり、
R6およびR7および/またはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであってもよく、以下のもので置換されてもよい:
4〜8員の複素環、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであってもよく、低級アルキルで置換されてもよい、または、
低級アルキル、該低級アルキルは、OR’、NR’R”、C(=O)NR’R”もしくはCOOR’で任意選択的に置換されたものであり、式中、R’およびR”は同じか、または異なっており、H、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ORもしくはCOORで任意選択的に置換されたものであり、式中、Rは、水素または低級アルキルであり、R’およびR”は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであってもよい;あるいは、
(b)Xは、O、SまたはNR9であり、式中、R9は、水素、CN、OH、NH2、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、OR10、またはNR10R11で置換されたものであり、式中、R10およびR11は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される;
(c)Yは、O、SまたはN−R12から選択され、式中、R12は、水素、CN、OH、NH2、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、OR10、またはNR10R11で置換されたものであり、式中、R10およびR11は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される;
(d)Zは、CH−NO2、O、SまたはNR13から選択され、式中、R13は、水素、CN、OH、NH2、アリール、ヘテロアリール、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、C(=O)R14、C(=O)NR14R15、OR14、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはOR14もしくはNR14R15から選択される同じか、もしくは異なる1個もしくは数個の基で置換されたものであり、
R14およびR15は、独立して、水素もしくは低級アルキルから選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されてもよい;
(e)Z1は、H、CH3、またはNR16R17から選択され、式中、R16およびR17は同じか、または異なっており、水素、CN、アリール、ヘテロアリール、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、C(=O)R14、C(=O)NR14R15、OR14、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはOR14もしくはNR14R15から選択される1個もしくは数個の基で置換されたものであり、
R14およびR15は、水素または低級アルキルから選択され、R14およびR15および/またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されてもよい;
(f)Aは、
式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は同じか、または異なっており、O、S、C、C(=O)、SO、SO2またはNR18から選択され、式中、R18は、水素、アリール、ヘテロアリール、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、あるいはアリール、ヘテロアリール、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、CN、NR19R20、C(=O)NR19R20、OR19、C(=O)R19またはC(=O)OR19で置換されたものであり、式中、R19およびR20は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される;
*は、環AとXおよび/またはYを含む主骨格環に共有される炭素原子を表す;
環Aの各炭素原子は、非置換であるか、または低級アルキル(OR21、NR21R22、COOR21、もしくはCONR21R22で任意選択的に置換されたもの)、低級ハロアルキル、CN、F、=O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(=O)OR19、C(=O)NR19R20、またはNR19R20から選択される同一もしくは異なる1個もしくは2個の基で置換されたものであり、式中、R19およびR20は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、OR21、NR21R22、COOR21またはCONR21R22で任意選択的に置換されたものであり、式中、R21およびR22は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、R19およびR20および/またはR21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよい;
隣接していない環Aの2つの原子は、2、3または4個の炭素原子の鎖で連結されたものであり得、該鎖は、O、SまたはNから選択される1個のヘテロ原子で分断されてもよい;ただし、A1、A2、A3、A4、A5およびA6基のうち同時にヘテロ原子を表すのは2つ以下であるものとする;ならびに
その互変異性体形態、そのラセミ形態、その異性体、およびその薬学的に許容され得る誘導体である。
R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、または多環式基である;各々は、1個または同一もしくは異なる数個のX1−R4基で任意選択的に置換されており、式中、X1は、単結合、低級アルキレン、C2〜C6アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、または二価の複素環であり、R4は、以下の(1)〜(3)である:
(1)H、=O、NO2、CN、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボン酸バイオイソスター;
(2)COOR5、C(=O)R5、C(=S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5;
(3)C(=O)NR7R8、C(=S)NR7R8、C(=CH−NO2)NR7R8、C(=N−CN)NR7R8、C(=N−SO2NH2)NR7R8、C(=NR7)NHR8、C(=NR7)R8、C(=NR9)NHR8、C(=NR9)R8、SO2NR7R8、またはNR7R8、式中、R7およびR8は同じか、または異なっており、OH、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=NR9)NHR10、C(=NR9)R10、C(=CH−NO2)NR9R10、C(=N−SO2NH2)NR9R10、C(=N−CN)NR9R10、もしくはC(=S)NR9R10から選択される;
R2は、低級アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールである;各々は、以下の(1)〜(3)から選択される1個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである:
(1)H、カルボン酸バイオイソスター、低級ハロアルキル、ハロゲン、
(2)COOR5、OR5、SO2R5、
(3)SO2NR11R12、C(=O)NR11R12、NR11R12、式中、R11およびR12は同じか、または異なっており、OH、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=S)NR9R10、C(=CH−NO2)NR9R10、C(=N−CN)NR9R10、C(=N−SO2NH2)NR9R10、C(=NR9)NHR10、もしくはC(=NR9)R10から選択される;
R3は、X2−R’3であり、式中、X2は、単結合であるか、またはC1〜C4アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンから選択される基であり、各々の基は、以下の(1)〜(3)から選択される1個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである:
(1)H、C1〜C3アルキル、C3〜C4シクロアルキル、アリール、複素環、=O、CN、
(2)OR5、=NR5;もしくは
(3)NR13R14、式中、R13およびR14は同じか、または異なっており、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=S)NR9R10、C(=CH−NO2)NR9R10、C(=NR9)NHR10、もしくはC(=NR9)R10から選択される;
R’3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、または多環式基である;各々は、1個もしくは数個のX3−R17基で任意選択的に置換されており、式中、X3は、単結合、低級アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環または二価の多環式基であり、R17は、以下の(1)〜(4)である:
(1)H、=O、NO2、CN、低級ハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸バイオイソスター、シクロアルキル、
(2)COOR5、C(=O)R5、C(=S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5;
(3)C(=O)NR15R16、C(=S)NR15R16、C(=N−CN)NR15R16、C(=N−SO2NH2)NR15R16、C(=CH−NO2)NR15R16、SO2NR15R16、C(=NR15)NHR16、C(=NR15)R16、C(=NR9)NHR16、C(=NR9)R16、もしくはNR15R16、式中、R15およびR16は同じか、もしくは異なっており、OH、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=S)NR9R10、C(=CH−NO2)NR9R10、C(=N−CN)NR9R10、C(=N−SO2NH2)NR9R10、C(=NR9)NHR10またはC(=NR9)R10から選択される、
(4)1個もしくは数個のR5基で任意選択的に置換された複素環;
式中、R5およびR6は同じか、または異なっており、H、低級アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、X4−シクロアルキル、X4−シクロアルケニル、X4−アリール、X4−複素環またはX4−多環式基から選択され、式中、X4は、単結合、低級アルキレン、またはC2〜C6アルケニレンである;各々は、ハロゲン、=O、COOR20、CN、OR20、OR20で任意選択的に置換されたO−低級アルキル、C(=O)−低級アルキル、低級ハロアルキル、
X6−複素環、X6−アリール、X6−シクロアルキル、X6−シクロアルケニル、またはX6−多環式基から選択される1個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、X6は、単結合または低級アルキレンであり、これらの基は、ハロゲン、COOR21、OR21、または(CH2)nNR21R22から選択される1個または同一もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、nは、0、1、または2であり、R21およびR22は同じか、または異なっており、Hまたは低級アルキルから選択される;
R9は、H、CN、OH、低級アルキル、O−低級アルキル、アリール、複素環、SO2NH2、または
から選択される;
R10は、水素、低級アルキル、シクロプロピル、または複素環から選択される;
またはその薬学的に許容され得る誘導体である。
R2は、水素原子またはC1〜3アルキル基である;
R3は、NR5R6、C(=O)R7、またはS(O)0〜2R8基である;
R4は、水素原子であるか、または非置換もしくは1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシル基である;
R5およびR6は同じか、または互いに異なっており、水素原子、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環(R5およびR6に結合している窒素原子とともに形成);
R7は、OR9またはNR5R6基である;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、NR5R6基、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である;
R9は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基である;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
(i)COR5、式中、R5は、H、任意選択的に置換されたC1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され;該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、C1〜8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、p−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはNR20R21から選択され、式中、R20およびR21は、独立して、水素、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜7シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される;
(ii)COOR6、式中、R6は、H、任意選択的に置換されたC1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され;該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、C1〜8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、p−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはNR20R21から選択され、式中、R20およびR21は、独立して、水素、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜7シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される;
(iii)シアノ;
(iv)R4とともに形成されたラクトンまたはラクタム;
(v)CONR7R8、式中、R7およびR8は、独立して、H、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜7シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、もしくはアリールアルキルで置換されてもよい;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している;
(vi)任意選択的に置換されたヘテロアリール基を含むカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスター;
(b)R2は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜7シクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは、1,3−ジオキソランもしくはフランであるか、またはR2は
(c)R3は、独立して、以下の(i)〜(iii)からなる群より選択される1〜4個の基である:
(i)水素、ハロ、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、シアノ、C1〜4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜8カルボン酸塩、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル;
(ii)NR10R11、式中、R10およびR11は、独立して、H、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、C3〜7シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している;
(iii)NR12COR13、式中、R12は、水素またはアルキルから選択され、R13は、水素、アルキル、置換アルキル、C1〜3アルコキシル、カルボキシアルキル、R30R31N(CH2)p、R30R31NCO(CH2)p、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはR12およびR13はカルボニル基と一緒になって、カルボニル含有ヘテロシクリル基を形成しており、式中、R30およびR31は、独立して、H、OH、アルキルおよびアルコキシから選択され、pは1〜6の整数であり、該アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、またはアリールアルキルで置換されてもよい;
(d)R4は、(i)水素、(ii)C1〜3直鎖または分枝鎖アルキル、(iii)ベンジル、および(iv)NR13R14(式中、R13およびR14は、独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択される)からなる群より選択され;該C1〜3アルキルおよびベンジル基は、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、シアノ、C1〜4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜8カルボン酸塩、アミノ、NR13R14、アリール、およびヘテロアリールから選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されている;ならびに
(e)Xは、SおよびOから選択される;
ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ形態である。
R2は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基(例えば、メチル)である;
R3は、水素原子、置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基、またはハロゲン原子である;ならびに
R4は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、またはCONR5R6もしくはCO2R7基であり、
式中、R5およびR6は同じか、または互いに異なっており、水素原子;ハロゲン原子で置換されてもよいC1〜6アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、NR7COR8、COR8、NR9R10基;置換もしくは非置換のシクロアルキル基;置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;置換もしくは非置換のアリール基;置換もしくは非置換のヘテロアリール基;または環が、R5とR6を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
式中、R7は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基である;
式中、R8は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、またはOH基、OR7、またはNR9R10である;
式中、R9およびR10は同じか、または互いに異なっており、水素原子;置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;置換もしくは非置換のアシル;SO2R7基、または環が、R5とR6を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
Bは、NまたはCHである;
R1は、置換もしくは非置換のC3〜8シクロアルキル基またはtert−ブチル基である;
R2は、水素原子またはC1〜6アルキル基である;
R3は、水素原子;ニトロ基;シアノ基;ハロゲン原子;ヘテロアリール基;置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル基;置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基;NR5R6、C(O)R7、SO2R7、OR8、NR8COR7、NR8SO2R7基である;
R4は、水素原子であるか、または非置換もしくは1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシ基である;
R5およびR6は同じか、または互いに異なっており、水素原子;置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;置換もしくは非置換のアシル基;または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
R7は、水素原子;置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;OH;OR8またはNR5R6である;
R8は、水素原子、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
R2は、H、C1〜8アルキル、C1〜3アルキル−Ar、C1〜3アルキル−C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜4アルケニル−Ar、またはC2〜4アルケニル−C3〜6シクロアルキルであり、該Arは、置換もしくは非置換のフェニルである;
R3は、NO2、ハロ、CN、C(O)OR7、COR1、またはNRaRbであり、式中、RaおよびRbは、独立してHまたはC1〜6アルキルである;
R4は、H、OC1〜6アルキル、ハロ、C(O)NRaRb、C(O)OR7、C1〜8アルキル、OCHF2、CH2OR8、OC1〜3アルキル−Ar、またはCH2NHC(O)CH3である;
R5は、H、ハロ、またはアルキルである;
R6は、C1〜8アルキル、OC1〜4アルキル、またはハロである;
R7は、水素またはエステルもしくはアミド形成基である;
R8は、水素またはC1〜6アルキルである;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アリール、およびシクロアルキルから選択される基である、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、OR6、NR6R7、COR6、CO2R6、CONHOH、CONR6R7、S(O)mR6、S(O)mNR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、N(SO2R7)2、NR6CONR7R8、C(=NCN)NR6R7、NR8C(=NCN)NR6R7、およびテトラゾリル((C1〜C4)アルキルで任意選択的に置換されたもの)から選択される同一または異なる1つ以上の基任意選択的に置換されたものであり、式中、mは、0〜2(両端を含む)の整数であり、R6およびR7は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式X2Rbの基であり、式中、X2は、単結合または(C1〜C6)アルキレン基であり、Rbは、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている)、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる1〜3個の基で任意選択的に置換されたものである)から選択される基であり、R8は、水素原子または(C1〜C6)アルキル基を表す;
そのラセミ形態、その異性体、そのN−オキシド、またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩である。
R1bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、NR4R5、CO2R4、CONR4R5、OR4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、テトラゾリル、および(C1〜C6)アルキルから選択される同一または異なる1つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該(C1〜C6)アルキルは、互いに独立して、OR4、NR4R5およびCO2R4から選択される同一または異なる1〜3個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、nは、0〜2(両端を含む)の整数であり、R4およびR5は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式X1−Raの基であり、式中、X1は、単結合または(C1〜C6)アルキレン基であり、Raは、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である、
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから選択される基である、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、OR6、NR6R7、COR6、CO2R6、CONHOH、CONR6R7、S(O)mR6、S(O)mNR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、N(SO2R7)2、NR6CONR7R8、C(=N−CN)NR6R7、NR8C(=N−CN)NR6R7、およびテトラゾリル((C1〜C4)アルキルで任意選択的に置換されたもの)から選択される同一または異なる1つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、mは、0〜2(両端を含む)の整数であり、R6およびR7は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式X2−Rbの基であり、式中、X2は、単結合または(C1〜C6)アルキレン基であり、Rbは、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている)、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる1〜3個の基で任意選択的に置換されたものである)から選択される基であり、R8は、水素原子または(C1〜C6)アルキル基である
、あるいは
そのラセミ形態、その異性体、そのN−オキシド またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩である。
前記飽和もしくは不飽和環は、OH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、およびR9−R10からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されてもよい;あるいは
R1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に8〜10員の二環式飽和環を形成している;
R3は、NH、S、S(=O)2およびOからなる群より選択される;
R4は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、C(=C)、S(=O)2、およびC(=O)Oから選択される;
R5は、水素、OH、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、6〜12個の炭素原子のアリールならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ならびにNR6R7で置換されてもよい、
R6およびR7は、独立して、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択されるか、あるいはR6およびR7が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、N、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、R6およびR7が結合しており、5〜7員の飽和環を形成しており、該飽和環は、NH、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい;
R8は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、R11−R12、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい;
R9は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、
R10は、OH、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい;
R11は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される;ならびに
R12は、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい;
ならびにその薬学的に許容され得る塩である。
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になってCyc1を形成していてもよく、式中、R1およびR2は、同時に水素原子であることはない;
Zは、(1)CR3R4、(2)O、(3)S、または(4)結合である;
R3およびR4は、各々独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)C1〜8アルコキシ、または(4)ヒドロキシであるか、あるいは
R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になってCyc1またはC(O)を形成していてもよい;
R5およびR6は、各々独立して、(1)水素原子もしくは(2)C1〜8アルキルであるか、あるいはR5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になってCyc1を形成していてもよい;
Cyc1は、R1とR2、R3とR4、R5とR6で表され、各々独立して、(1)C3〜10シクロアルキル、または(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環式複素環であり、Cyc1はR10で置換されてもよい;
R10は、(1)C1〜8アルキル、(2)C1〜8アルコキシ、(3)ヒドロキシ、(4)COOR11、(5)オキソ、(6)SO2R12、または(7)COR13である;
R11は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R12およびR13は、(1)C1〜8アルキル、または(2)C1〜8アルキルで置換されてもよいフェニルである;
R7およびR8は、各々独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)C1〜8アルコキシ、(4)ヒドロキシ、(5)シアノ、(6)ハロゲン原子、(7)COOR14、(8)CONR15R16、(9)Cyc2、(10)C2〜8アルケニル、(11)C2〜8アルキニル、(12)NR51R52、(13)ニトロ、(14)ホルミル、(15)C2〜8アシル、(16)ヒドロキシ、C1〜8アルコキシ、Cyc2、NR51R52、またはNR53−Cyc2で置換されたC1〜8アルキル、(17)NR54COR55、(18)NR56SO2R57、(19)SO2NR58R59、(20)COOR14で置換されたC2〜8アルケニル、(21)CH=N−OH、(22)C1〜8アルキレン−NR60−(C1〜8アルキレン)−R61、(23)C1〜8アルキルチオ、(24)1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルキル、(25)1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルコキシ、(26)Cyc2で置換されたC1〜8アルコキシ、(27)O−Cyc2、(28)OSO2R65、または(29)CH=N−OR137である;
R14は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R15およびR16は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R51とR52、R58とR59は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R53、R54、R56およびR60は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R55は、水素原子、C1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシである;
R57は、C1〜8アルキルである;
R61は、NR62R63またはヒドロキシである;
R62およびR63は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R65は、C1〜8アルキルである;
R137は、C1〜8アルキルである;
R7、R8および環によって表されるCyc2は、各々独立して、(1)C3〜15単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)炭素環、あるいは(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)ヘテロ環である;
Cyc2は、1〜5個のR17またはR17’で置換されてもよい;
R17は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)C1〜8アルコキシ、(5)C1〜8アルキルチオ、(6)ヒドロキシ、(7)ハロゲン原子、(8)ニトロ、(9)オキソ、(10)カルボキシ、(11)ホルミル、(12)シアノ、(13)NR18R19、(14)フェニル、フェノキシまたはフェニルチオ、これらは、1〜5個のR20で置換されてもよい、(15)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオ、これらは、1〜5個のR21で置換されてもよい、(16)OCOR22、(17)CONR23R24、(18)SO2NR25R26(19)COOR27、(20)COCOOR28、(21)COR29、(22)COCOR30、(23)NR31COR32、(24)SO2R33、(25)NR34SO2R35、あるいは(26)SOR64である;
R18およびR19、R31およびR34は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R20およびR21は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、またはCOOR36である;
R22およびR64は、各々独立して、C1〜8アルキルである;
R23、R24、R25およびR26は、各々独立して、水素原子、C1〜8アルキル、またはフェニルである;
R27、R28、R29、R30、R32、R33およびR35は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)1〜5個のR37で置換されたC1〜8アルキル、(4)ジフェニルメチル、(5)トリフェニルメチル、(6)Cyc3、(7)Cyc3で置換されたC1〜8アルキルまたはC2〜8アルケニル、(8)O−Cyc3、S−Cyc3またはSO2−Cyc3で置換されたC1〜8アルキルである;
R36は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R37は、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ニトロまたはCOOR38である;
R38は、水素原子、C1〜8アルキルまたはC2〜8アルケニルである;
Cyc3は、(1)C3〜15単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)炭素環、あるいは(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)ヘテロ環である;
Cyc3は、1〜5個のR39で置換されてもよい;
R39は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)C1〜8アルコキシ、(5)C1〜8アルキルチオ、(6)ヒドロキシ、(7)ハロゲン原子、(8)ニトロ、(9)オキソ、(10)シアノ、(11)ベンジル、(12)ベンジルオキシ、(13)1〜5個のR40で置換されたC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオ、(14)フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニルまたはベンゾイル、これらは、1〜5個のR41で置換されてもよい、(15)OCOR42、(16)SO2R43、(17)NR44COR45、(18)SO2NR46R47、(19)COOR48、あるいは(20)NR49R50である;
R40は、ハロゲン原子である;
R41は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである;
R42、R43およびR45は、C1〜8アルキルである;
R44およびR48は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R46とR47、R49とR50は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R17’は、(1)SH、(2)NR66CHO、(3)Cyc5、(4)Cyc5で置換されたC1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルキニル、(5)CO−(NH−アミノ酸残基−CO)n−OH、(6)NR67CONR68R69、(7)CONR70NR71R72、(8)CONR73OR74、(9)CONR75COR76、(10)C(S)NR77R78、(11)CONR79C(S)COOR80、(12)NR81COCOOR82、(13)NR83COOR84、(14)CONR85C(S)R86、(15)OCOR87、(16)SOR88、(17)CONR89R90、(18)SO2NR91R92、(19)COOR93、(20)COCOOR94、(21)COR95、(22)COCOR96、(23)NR97COR98、(24)SO2R99、(25)NR100SO2R101、あるいは(26)NR102R103である;
nは、1または2の整数である;
R66、R73、R75、R77、R79、R81、R83、R85、R97、R100およびR102は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R67とR68、R70とR71は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R89とR91は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)フェニル、あるいは(4)シアノで置換されたC1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシである;
R103は、Cyc6である;
R69、R72、R74、R76、R78、R80、R82、R84、R86、R87、R88、R90およびR92は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)C2〜8アルケニル、(4)C2〜8アルキニル、(5)1〜5個のR104で置換されたC1〜8アルキル、(6)ジフェニルメチル、(7)トリフェニルメチル、(8)Cyc6、(9)Cyc6で置換されたC1〜8アルキルまたはC2〜8 アルケニル、あるいは(10)O−Cyc6、S−Cyc6またはSO2−Cyc6で置換されたC1〜8アルキルである;
R104は、(1)C1〜8アルコキシ、(2)C1〜8アルキルチオ、(3)ベンジルオキシ、(4)ハロゲン原子、(5)ニトロ、(6)COOR105、(7)シアノ、(8)NR106R107、(9)N108COR109、(10)ヒドロキシ、(H)SH、(12)SO3H、(13)S(O)OH、(14)OSO3H、(15)C2〜8アルケニルオキシ、(16)C2〜8アルキニルオキシ、(17)COR110、(18)SO2R111、あるいは(19)ヒドロキシで置換されたC1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオである;
R105は、水素原子、C1〜8アルキル、またはC2〜8アルケニルである;
R106およびR107は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R108は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R109およびR111は、C1〜8アルキルである;
R110は、C1〜8アルキル、またはハロゲン原子である;
R93、R94、R95、R96、R98、R99およびR101は、(1)C2〜8アルキニル、(2)1〜4個のR29で置換されてもよいR128で置換されたC1〜8アルキル、(3)Cyc8、(4)Cyc8で置換されたC1〜8アルキルまたはC2〜8アルケニル、あるいは(5)O−Cyc8、S−Cyc8またはSO2−Cyc8で置換されたC1〜8アルキルである;R128は、(1)シアノ、(2)NR106R107、(3)NR108COR109、(4)ヒドロキシ、(5)SH、(6)SO3H、(7)S(O)OH、(8)OSO3H、(9)C2〜8アルケニルオキシ、(10)C2〜8アルキニルオキシ、(11)COR110、(12)SO2R111、あるいは(13)ヒドロキシで置換されたC1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオである;
R129は、R104と同じ意味を有する;
Cyc5およびCyc6は、1〜5個のR112で置換されてもよい;
R112は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)C1〜8アルコキシ、(5)C1〜8アルキルチオ、(6)ヒドロキシ、(7)ハロゲン原子、(8)ニトロ、(9)オキソ、(10)シアノ、(11)ベンジル、(12)ベンジルオキシ、(13)1〜5個のR113で置換されたC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオ、(14)フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはベンゾイル、これらは、1〜5個のR114で置換されてもよい、(15)COR115、(16)SO2R116、(17)NR117COR118、(18)SO2NR119R120、(19)COOR121、(20)NR122R123、(21)COR124、(22)CONR125R126、(23)SH、(24)ヒドロキシまたはNR127−ベンゾイルで置換されたC1〜8アルキル、あるいは(25)Cyc7である;
R113は、ハロゲン原子である;
R114は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである;
R115、R116およびR118は、C1〜8アルキルである;
R117、R121、R124およびR127は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R119とR120、R122とR123、R125とR126は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
Cyc7は、(1)C1〜8アルキル、(2)C1〜8アルコキシ、(3)ハロゲン原子、または(4)ニトロから選択される1〜5個の基で置換されてもよい;
Cyc8は、R130で置換されてもよく、さらに、1〜4個のR131で置換されてもよい;
R130は、(1)COR124、(2)CONR125R126、(3)SH、(4)ヒドロキシまたはNR127−ベンゾイルで置換されたC1〜8アルキル、あるいは(5)Cyc7である;
R131は、R112と同じ意味を有する;
Cyc5、Cyc6、Cyc7およびCyc8は、(1)C3〜15単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)炭素環、あるいは(2)1〜4個の酸素、窒素またはイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)ヘテロ環である;
ここで、R17’がCyc5のとき、Cyc5は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、COOHまたはCOO(C1〜8アルキル)から選択される1〜5個で置換されてもよいフェニルではない;
ここで、Cyc7はフェニルではない;
Cyc4は、(1)C5〜7単環式炭素環、または(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式ヘテロ環である;(本明細書において以下、点線aと略記するもの)および(本明細書において以下、点線bと略記するもの)は、(1)結合、または(2)二重結合である;
R9は、(1)非存在であるか、または(2)水素原子である;
ここで、
(1)点線aが結合のとき、点線bは二重結合であり、R9は非存在である、
(2)点線aが二重結合のとき、点線bは結合であり、R9は水素原子であり、R6非存在である、ならびに
(3)2−(3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−(2H)−イソキノリン−1−イリデン)−1−フェニルエタン−1−オンは除外される、またはその薬理学的に許容され得る塩。
(2)Yは、NR3、SおよびOから選択される、ただし、XがClのとき、YはSでないものとする、
(3)R1およびR2は、独立して、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、5〜9個の炭素原子のポリシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、R4R5またはR1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の単環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、NH、NR6、SおよびOからなる群より選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいはR4R5またはR1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に6〜10員の縮合多環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、NH、NR6、SおよびOからなる群より選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいは、R4R5またはR1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、任意選択的に、N、SおよびOからなる群より選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものである、ここで、前記単環式飽和環、多環式飽和環または不飽和環は、OH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、ならびにR7R8からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されてもよい、
(4)R3は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、および4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい、
(5)R4は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、C(=O)、S(=O)2、およびC(=O)Oから選択される、
(6)R5は、水素、OH、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、1〜8個の炭素原子のチオキシ、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子アルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびにNR9R10で置換されてもよい、
(7)R6およびR7は、独立して、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、
(8)R8は、OH、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、および4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい;
(9)R9およびR10は、独立して、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、あるいはR9およびR10が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、N、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、R9およびR10が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の飽和環を形成しており、該飽和環は、NH、NR11、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい;
(10)R1は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、およびその薬学的に許容され得る塩である。
R2は、(a)ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;あるいは(b)ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;
Lは、(a)OR4、C(O)R4、C(O)OR4、SR4、NR3R4、C(O)NR3R4、NR3SO2R4b、ハロゲン、ニトロ、またはハロアルキルである;あるいは(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aおよび/またはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;
Yl、Y2およびY3は、独立して、(a)水素、ハロ、または−OR4aである;あるいは(b)アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2bおよび/またはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;
R3およびR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aおよび/またはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;あるいは
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1a、T2aおよび/またはT3a基で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環を形成していてもよい;
R4aは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個の基 T1b、T2bおよび/またはT3bで任意選択的に置換されてもよい;
R4bは、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aおよび/またはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;
Zは、NまたはCHである;
T1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bは、各々独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は、(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル;(ii)それ自体が1つ以上の同じまたは異なる(i)の基で置換されている(i)の基;あるいは(iii)独立して、1つ以上の以下のT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの定義の(2)〜(13)の基で置換されている(i)または(ii)の基である;
(2)−OHまたは−OT6;
(3)−SHまたは−ST6;
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6、または−O−C(O)T6、式中、tは1または2である;
(5)−SO3H、−S(O)tT6、またはS(O)tN(T9)T6;
(6)ハロ;
(7)シアノ;
(8)ニトロ;
(9)−T4−NT7T8;
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8;
(11)−T4−N(T10)−T5−T6;
(12)−T4−N(T10)−T5−H;および
(13)オキソ
である;
T4およびT5は、各々独立して、単結合、TllS(O)tT12−、T11C(O)T12−、T11C(S)T12、T11OT12、T11ST12、T11OC(O)T12、T11C(O)OT12、TllC(=NT9a)T12、またはT11C(O)C(O)T12である;
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、
(1)各々独立して、水素もしくはT6の定義に示した基、あるいは
(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、それらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してN=CT13T14基を形成していてもよく、式中、T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;ならびにT11およびT12は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、
である。
R2は、(a)ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;(b)1〜3個のT1、T2、T3基で置換されたアリール、ただし、T1、T2、T3の少なくとも1つはH以外であるものとする;または(c)ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;
Yは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、または(ヘテロアリール)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されてもよい;
Jは、(a)水素、ハロ、もしくはOR4、または(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2b、T3b基で任意選択的に置換されてもよい;
Zは、(a)OR4、SR4、NR3R4、NR3SO2R4aハロゲン、ニトロ、ハロアルキル;または(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されてもよい;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されてもよい;
R4は、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1d、T2d、またはT3d基で任意選択的に置換されてもよい;あるいは
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1c、T2c、またはT3c基で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環を形成していてもよい;
R4aは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1d、T2d、またはT3d基で任意選択的に置換されてもよい;
T1、T1a、T1b、T1c、T1d、T2、T2a、T2b、T2c、T2d、T3、T3a、T3b、T3cおよびT3d(以下、本明細書においてT1〜1d、T2〜2d、およびT3〜3dと略記する)は、独立して以下の(1)〜(13)である、
(1)水素またはT6、式中、T6は、以下の(a)〜(c)である、
(a)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、もしくは(ヘテロアリール)アルキル;
(b)それ自体が1つ以上の同じもしくは異なる(a)の基で置換されている(a)の基;または
(c)独立して、T1〜1d、T2〜2dおよびT3〜3dの定義の以下の(2)〜(13)の基の1つ以上(好ましくは1〜3個)で置換された(a)もしくは(b)の基、
(2)OHまたはOT6、
(3)SHまたはST6、
(4)C(O)tH、C(O)tT6、またはOC(O)T6、式中、tは1または2である;
(5)SO3H、S(O)tT6、またはS(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)T4NT7T8、
(10)T4N(T9)−T5NT7T8、
(11)T4N(T10)−T5−T6、
(12)T4N(T10)−T5H、
(13)オキソ、
T4およびT5は、各々独立して、単結合、T11−S(O)t−T12、T11−C(O)−T12、T11−C(S)−T12、T11−O−T12、−T11S−T12、−T11OC(O)−T12、−T11−C(O)O−T12、−T11C(=NT9a)−T12、またはT11−C(O)−C(O)−T12である;
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、以下の(1)〜(4)である、
(1)各々独立して、水素もしくはT6の定義に示した基、あるいは
(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1d、T2〜2d、およびT3〜3dの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1d、T2〜2dおよびT3〜3dの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してN=CT13T14基を形成していてもよく、式中、
T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;ならびに
T11およびT12は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
上記の化合物に関する置換基を、以下に記載する。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
Z*は、ハロゲン、ハロアルキル、オキサゾリル、NR3aR4a、C(O)−N(H)−アルキレン−COOH、またはフェニルであり、該フェニルは、非置換であるか、またはヘテロアリール、COtHもしくはCOtT6で置換されたものである;
R3aは、水素またはアルキルである;
R4aは、アルキル、アルコキシ、非置換もしくは置換の(ヘテロアリール)アルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクロ、非置換もしくは置換の(ヘテロシクロ)アルキル、または(アリール)アルキルであり、該アリール基は、1個もしくは2個のT1および/またはT2基で置換されたもの、ならびに/あるいはさらにT3基で置換されたものである;あるいはR3aおよびR4aは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成している;
R5aは、非置換もしくは置換の(ヘテロアリール)アルキル、または(アリール)アルキルであり、該アリール基は、1個もしくは2個のT1および/またはT2基で置換されたもの、ならびに/あるいはさらにT3基で置換されたものである;あるいはR5aおよびR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成したものである;R6aは、水素またはアルキルである;J*は、水素またはアルキルである;T1およびT2は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、SO3H、またはSO2R8aであり、式中、R8aは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである;あるいはT1およびT2は、これらが結合しているアリール環と一緒に結合して、二環式の環を形成している;T3は、H、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはシアノである;tは、1または2である;ならびにT6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはヘテロアリールである。
R6aは、水素またはアルキルである;R7aは、水素またはアルキルである;T1およびT2は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたはSO2R8aであり、式中、R8aは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである;あるいはT1およびT2は、これらが結合している原子と一緒に結合して、環(例えば、ベンゾジオキソール)を形成していてもよい;T3は、H、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはシアノである。
R2は、(a)ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;(b)1〜3個のT1、T2、T3基で置換されたアリール、ただし、T1、T2、T3の少なくとも1つはH以外であるものとする;または(c)ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;
Zは、NR3R4、NR3SO2R4a、OR4、SR4、ハロアルキル、またはハロゲンである;
R3およびR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1a、T2a、またはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;あるいは
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1a、T2a、またはT3a基で任意選択的に置換されたヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成していてもよい;
R4aは、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1a、T2a、またはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;
R3bおよびR4bは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルである;
R5は、以下の(1)〜(3)であり、
(1)水素、またはシアノ;
(2)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルであって、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1b、T2b、またはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;あるいは
(3)C(O)R6、C(O)OR6、C(O)−C(O)OR、またはSO2R6a;
R6は、H、アルキル、アルケニル、NR3bR4b、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(NR3bR4b)アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは(アリール)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1b、T2b、またはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;
R6aは、アルキル、アルケニル、NR3bR4b、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(NR3bR4b)アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは(アリール)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1b、T2b、またはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;
J1およびJ2は、独立して、任意選択的に置換されたC1〜3アルキレンである、ただし、J1およびJ2は、両方ともがC2アルキレンより大きくないものとする;ならびに
T1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bは、各々独立して以下の(1)〜(13)である、
(1)水素またはT6、ここで、T6は、(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル;(ii)それ自体が1つ以上の同じまたは異なる(i)の基で置換されている(i)の基;または(iii)独立して、T1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの定義の以下の(2)〜(13)の基の1つ以上(好ましくは1〜3個)で置換された(i)または(ii)の基である、
(2)OHまたはOT6、
(3)SHまたはST6、
(4)C(O)tH、C(O)tT6、またはOC(O)T6、式中、tは1または2である、
(5)SO3H、S(O)tT6、またはS(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)T4−NT7T8、
(10)T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)T4−N(T10)−T5−T6、
(12)T4−N(T10)−T5H、
(13)オキソ、
T4およびT5は、各々独立して、(1)単結合、(2)T11−S(O)t−T12、(3)T11−C(O)−T12、(4)T11−C(S)−T12、(5)−T11−O−T12、(6)T11−S−T12、(7)T11−O−C(O)−T12、(8)T11−C(O)−O−T12、(9)T11−C(=NT9a)−T12、または(10)T11−C(O)−C(O)−T12である、
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、以下の(1)〜(4)である、
(1)各々独立して、水素もしくはT6の定義に示した基である、あるいは
(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してN=CT13T14基を形成していてもよく、式中、T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;ならびにT11およびT12は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
R2は、フッ素、臭素、または塩素である、
R3およびR4は、ともに水素であるか、または一緒にさらなる結合を形成している、
R5は、R6、CmH2m−R7、CnH2n−C(O)R8、CH(R9)2、CpH2p−Y−アリール1、R12またはR26であり、
式中、
R6は、1〜8Cアルキル、3〜10Cシクロアルキル、3〜7Cシクロアルキルメチル、3〜7Cアルケニル、3〜7Cアルキニル、フェニル−3〜4C−アルケニル、7〜10Cポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、インダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、N−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、6−メチル−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、1,3,4−トリメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、3−チオフェン−2−イル[1,2,4]チアジアゾル−5−イル、1,1−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル、4−(4−イル−ブタ−1−オキシ)安息香酸、あるいは非置換またはR61および/またはR62で置換されたフェニル基、式中
R61は、ヒドロキシル、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−1〜4C−アルキル、1〜4Cアルコキシカルボニル、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、4−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル;テトラゾール−5−イル、2−(1〜4C−アルキル)テトラゾール−5−イルまたは2−ベンジルテトラゾール−5−イルである、および
R62は、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシ、ニトロ、またはハロゲンである、
R7は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ(O−NO2)、カルボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、1〜4Cアルコキシ、3〜7Cシクロアルコキシ、3〜7Cシクロアルキルメトキシ、1〜4Cアルキルカルボニル、1〜4Cアルキルカルボニルオキシ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、あるいは非置換またはR71および/またはR72で置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基であり、式中、
R71は、ヒドロキシル、1〜4Cアルキル、ヒドロキシ−1〜4C−アルキルまたは1〜4Cアルコキシカルボニルである、および
R72は、1〜4Cアルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは1〜4Cアルコキシカルボニルである、
R8は、非置換またはR81および/またはR82で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはアントラセニル基であり、式中、
R81は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、1〜4Cアルキルカルボニルオキシ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、または1〜4Cアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、および
R82は、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシまたは1〜4Cアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、
R9は、CqH2q−フェニルである、
Yは、結合またはO(酸素)である、
アリール1は、非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル、クマリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、N−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、2−(1〜4C−アルキル)−チアゾール4−イル基、あるいはR10および/またはR11で置換されたフェニル基であり、式中、
R10は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、1〜4Cアルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−1〜4C−アルキル、1〜4Cアルキルカルボニルオキシ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、R11は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、1〜4Cアルキルまたは1〜4Cアルコキシであり、
mは、1〜8の整数である、nは、1〜4の整数であり、pは、1〜6の整数であり、qは、0〜2の整数である、
R12は、式(a)
式中、R13は、S(O)2−R14、S(O)2−(CH2)r−R15、(CH2)S−S(O)2R16、C(O)R17、C(O)−(CH2)r−R18、(CH2)s−C(O)−R19、ヘタリール(Hetaryl)1、アリール2またはアリール3−1〜4C−アルキルであり、R14は、1〜4Cアルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、N(R20)R21、フェニルあるいはR22および/またはR23で置換されたフェニルであり、R15は、N(R20)R21であり、R16は、N(R20)R21である、
R17は、1〜4Cアルキル、ヒドロキシカルボニル−1〜4C−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルまたはN(R20)R21であり、R18は、N(R20)R21であり、R19は、N(R20)R21、フェニル、R22および/またはR23および/またはR24で置換されたフェニルであり、R20およびR21は、互いに独立して、水素、1〜7Cアルキル、3〜7Cシクロアルキル、3〜7Cシクロアルキルメチルまたはフェニルである、あるいはR20およびR21は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環または式(b)
式中、R25は、ピリド−4−イル、ピリド4−イルメチル、1〜4Cアルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−2−イルメチル−であり、R22は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、アミノカルボニル1〜4Cアルキルカルボニルアミノまたはモノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルであり、R23は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、1〜4Cアルキルまたは1〜4Cアルコキシであり、R24は、ハロゲンであり、
ヘタリール1は、ピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、アリール2は、ピリジル、フェニルあるいはR22および/またはR23で置換されたフェニルであり、アリール3は、ピリジル、フェニル、R22および/またはR23で置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イルまたは4−(1,2,3−チアジアゾル−4−イル)フェニルである、
rは、1〜4の整数であり、sは、1〜4の整数である、
R26は、式(c)
式中、R27は、C(O)R28、(CH2)t−C(O)R29、(CH2)uR30、アリール4、ヘタリール2、フェニルプロパ−1−エン−3−イルまたは1−メチルピペリジン−4−イルであり、R28は、水素、1〜4Cアルキル、OR31、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、R34および/またはR35で置換されたフェニルあるいはR36および/またはR37で置換されたピリジルであり、R29は、N(R32)R33であり、R30は、N(R32)R33、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、R31は、1〜4Cアルキルであり、R32は、水素、1〜4Cアルキル、3〜7Cシクロアルキルまたは3−7C−シクロアルキルメチルであり、R33は、水素、1〜4Cアルキル、3〜7Cシクロアルキルまたは3−7C−シクロアルキルメチルである、あるいは
R32およびR33は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、4−モルホリニル−、1−ピロリジニル−、1−ピペリジニル−または1−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成している、
アリール4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、R34および/またはR35で置換されたフェニル、R36および/またはR37で置換されたピリジルであり、R34は、ハロゲン、ニトロ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチルまたは1〜4Cアルコキシであり、R35は、ハロゲンまたは1〜4Cアルキルであり、R36は、ハロゲン、ニトロ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチルまたは1〜4Cアルコキシであり、R37は、ハロゲンまたは1〜4Cアルキルである、
ヘタリール2は、インドル−4−イル、2−メチル−キノリン−4−イル、5−クロロ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル、3−フェニル−1,2,4−チアジアゾル−5−イルまたは3−o−トリル−1,2,4−チアジアゾル−5−イルである、
tは、1〜4の整数であり、uは、1〜4の整数であり、vは、1〜2の整数であり、Xは、−C(O)−または−S(O)2−である、ならびにこのような化合物の塩。
式中、R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4Cアルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4Cアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル
R4は、1〜4Cアルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、あるいは非置換または1つ以上の同一もしくは異なる基で置換されたフェニルあるいはチオフェン基を表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、完全もしくは主にフッ素で置換された1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、1〜4Cアルコキシカルボニル、フェニルスルホニルまたはイソキサゾリルの群から選択される、または
その水和物、溶媒和物、塩、塩の水和物、もしくは塩の溶媒和物。
R’およびR”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表す、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4Cアルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4Cアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、R4は、C(O)−X−R5、N(H)−C(O)−R6またはN(H)−C(O)−N(H)−R2を表す、式中、
Xは、OまたはN(H)を表す、
R5は、水素、1〜4Cアルキル、3〜7Cシクロアルキルメチル、6,6−ジメチルビシクロ[3,3,I]ヘプタ−2−イル、3〜7Cアルキニル、1〜4Cアルキルカルボニル−1〜4C−アルキル、アミノカルボニル−1〜4C−アルキル、フラン−2−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエタ−1−イル、2−ピリジン−3−イルメチル、N−メチルピペリジン−3−イル、1−ベンジルピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル−エト−2−イル、モルホリン−4−イル−エタ−1−イル、2−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イル−エタ−1−イル、クロマン−4−イル、1−メトキシカルボニル−2−インドル−3−イル−エタ−1−イル、1,3−ビス−メトキシカルボニルプロパ−1−イル、1−メトキシカルボニル−3−メチルスルファニル−エタ−1−イル、1−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−エタ−1−イル、または4−メチルチアゾール−5−イル−エタ−2−イルを表すか、あるいは非置換または1つ以上の基で置換されたベンジル−、フェニル−エタ−1−イルあるいは1−メトキシカルボニル−2−フェニル−エタ−2−イル基を表し、該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびフェニルの群から選択される、
R6は、2,4−ジクロロフェノキシメチル、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エタ−1−イル、1−アセチルピペリジン−4−イル、Ar1またはAr2−CH=CH−を表す、
式中、Ar1は、3−クロロフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3−フェノキシフェニル、インドル5−イル、2−メチルピリジン−5−イル、キノリン−6−イルまたは2−ベンゾチアゾール−6−イルを表し、Ar2は、フラン−2−イル,フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、インドル−3−イル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニルまたはピリジン−3−イルを表す、
R7は、1〜4Cアルキル、3〜7Cアルケニル、3〜7Cシクロアルキル、1−エトキシカルボニル−2−フェニル−エタ−1−イル、チオフェン−2−イルエタ−1−イルまたは非置換もしくは1つ以上の基で置換されたフェニル基を表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、1〜4Cアルキルチオ、1〜4Cアルコキシ、完全もしくは主にフッ素で置換された1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルキルカルボニルおよびフェノキシの群から選択され、
またはその塩である。
R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、各々、原子または−L1(Alk1)r−L2(R6)s基であり、式中、L1およびL2は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、rは、ゼロまたは整数1であり、Alk1は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、sは、1、2または3の整数であり、R6は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、−OR7[式中、R7は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基]、−SR7、NR7R8[式中、R8は、R7に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい]、−NO2、CN、CO2R7、SO3H、S(O)R7、SO2R7、OCO2R7、CONR7R8、OCONR7R8、CSNR7R8、OCR7、OCOR7、N(R7)COR8、N(R7)CSR8、S(O)NR7R8、SO2NR7R8、N(R7)SO2R8、N(R7)CON(R8)(R9)[式中、R9は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である]、N(R7)CSN(R8)(R9)、N(R7)SO2N(R8)(R9)、C(R7)=NO(R8)、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基]から選択される基である;ただし、R1、R2またはR3の1つ以上が水素原子以外の置換基であるものとする;
R4は、任意選択的に置換されたフェニル、1−もしくは2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル基を表す;ならびに
その塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドである。
A、B、PおよびEは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはC(R2)基[式中、R2は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−NO2もしくは−CN基である]を表す、ただし、A、B、DおよびEの2つ以上がC(R2)基であるものとする;Xは、酸素もしくはイオウ原子またはN(R3)基を表し、式中、R3は、水素原子またはアルキル基である;
Q、R、SおよびTは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはC(R4)基[式中、R4は、原子もしくは−L1(Alk1)rL2(R5)基であり、式中、L1およびL2は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、rは、ゼロまたは整数1であり、Alky1は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、sは1、2または3の整数であり、R5は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、OR6[式中、R6は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である]、SR6、NR6R7[式中、R7は、R6に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい]、NO2、CN、CO2R6、SO3H、S(O)R6、SO2R6、OCO2R6、CONR6R7、OCONR6R7、CSNR7R7、OCR6、OCOR6、N(R6)COR7、N(R6)CSR7、S(O)NR6R7、SO2NR6R7、N(R6)SO2R7;N(R6)CON(R7)(R8)[式中、R8は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である]、N(R6)CSN(R7)(R8)、N(R6)SO2N(R7)(R8)、C(R6)=NO(R7)シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基である]から選択される基を表す、ただし、Q、R、SおよびTの2つ以上がC(R4)基であるものとする
;ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドである。
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R2は、OR8、NR8R9、SR13、アルキルまたはCF3を表す;
R3は、ハロゲン、アルキル、CF3またはOR8を表す;
R4は、XまたはZのいずれかに結合され得るものであり、
式中、
結合は、飽和環上の任意の位置によるものである、ただし、結合は、Vに隣接した位置ではないものとし、該飽和環は、任意の位置が1つ以上のR6で置換されていてもよい;
A、B、DおよびEは同じか、または異なっており、各々、ClnR5、NまたはN−Oを表す;
Vは、O、S、NR7またはC(L1 mR14)(L2 nR14)を表す;
QおよびWは同じか、または異なっており、各々、CLnR5またはNを表す;
Tは、O、SまたはNR7を表す;
L1およびL2は同じか、または異なっており、各々、C(R15)2を表す;
mおよびnは同じか、または異なっており、各々、0、1、2、3、4または5を表す;
R5は同じか、または異なっており、各々、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、OR8、NR8R9、CO2R10、CONR11R12、CONHOH、SO2NR11R12、SON11R12、COR13、SO2R13、SOR13、SR13、CF3、NO2またはCNを表す;
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、OR8、NR8R9、CO2R10、CONR11R12、SO2NR11R12、SON11R12、COR13、SO2R13、SOR13、SR13、CF3、CNまたは=Oを表す;
R7は、Hまたはアルキルを表す;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R9は、R8またはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニルまたはヘテロシクロアルキルスルホニルを表す;あるいは
NR8R9は、モルホリンなどの複素環を表す;
R10は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R11およびR12は同じか、または異なっており、各々、R8であるか、またはNR11R12は、モルホリンなどの複素環を表す;
R13は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R14は同じか、または異なっており、各々、H、アルキル、シクロアルキル、OR8、NR8R9、CO2R10、CONR11R12、CONHOH、SO2NR11R12、SON11R12、COR13、SO2R13、SOR13、SR13、CF3、NO2およびCNから選択される、ただし、mとnがともに0を表すとき、一方のR14がOR8、NR8R9またはSR13である場合、他方は、OR8、NR8R9またはSR13でないものとする;ならびに
R15は、H、アルキルまたはFを表す;または
その薬学的に許容され得る塩である。
R4は、1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、SR7、C(=O)−NH−SO2−CH3、C(=O)R7、NR’C(=O)R7、NR’SO2R6、C(=O)NR7R8、O−C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で置換された(C1〜C6)アルキルである;
R5は、Hであるか、または1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、SR7、C(=O)−NH−SO2−CH3、C(=O)R7、NR’C(=O)R7、NR’SO2R6、C(=O)NR7R8、O−C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;あるいは前記(C1〜C6)アルキルは、以下の(1)および(2)である、
(1)1〜3個のOC(=O)R4a、SR4a、S(=O)R3、C(=NR9)R4a、C(=NR9)−NR4aR5a、NR−C(=NR9)−NR4aR5a、NRCOOR4a、NR−C(=O)NR4aR5a、NR−SO2−NR4aR5a、NR−C(=NR9)−R4aまたはNR−SO2−R3で置換されたもの;および
(2)1個または2個のOR4a、COOR4a、C(=O)−R4a、NR4aR5a、NRC(=O)R4a、C(=O)NR4R5aまたはSO2NR4aR5aで任意選択的に置換されたもの;
R9は、H、CN、OH、OCH3、SO2CH3、SO2NH2または(C1〜C6)アルキルである;ならびにR3は、1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、C(=O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(=O)R7、O−C(=O)NR7R8、NR7R8、NR’C(=O)R7、NR’SO2R6、C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
R4aおよびR5aは同じか、または異なっており、Hであるか、または1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、C(=O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(=O)R7、O−C(=O)NR7R8、NR7R8、NR’C(=O)R7、NR’SO2R6、C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
Q1は、単結合または(C1〜C6)アルキレンである;Q2は、1個または2個のOまたはNを含む4〜6員の飽和ヘテロシクリルである;Q3は、(C1〜C6)アルキレンである;Q4は、1〜4個のO、S、S(=O)、SO2もしくはNを含む4〜8員の芳香族または非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1〜3個のOR、NRR’、−CNまたは((C1〜C6)アルキルで任意選択的に置換されたものである;
Rは、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;
R6は、1個または2個のOR’で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
R7およびR8は同じか、または異なっており、Hであるか、または1個または2個のOR’で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
R9は、H、CN、OH、OCH3、SO2CH3、SO2NH2または(C1〜C6)アルキルである;
R’は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;およびR”は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;
ただし、(1)Q1に結合しているQ2の原子は炭素原子である;および(2)Q3に結合しているQ4の原子は炭素原子であるものとする;
またはそのラセミ形態、異性体、薬学的に許容され得る誘導体である。
R2は、1〜10個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素基を表す、
R3は、メチルまたはエチルを表す、
Aは、O、SまたはNR7を表し、式中、R7は、水素、または(C1〜C3)−アルコキシで任意選択的に置換された(C1〜C6)−アルキルを表す、
Eは、結合または(C1〜C3)−アルカンジイルを表す、
R4は、(C6〜C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールを表し、該アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なるように任意選択的に基で置換されたものであり、該基は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、−SO3H、アミノスルホニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、1,3−ジオキサ−プロパン−1,3−ジイル、(C1〜C6)−アルキルチオ、(C1〜C6)−アルキルスルフィニルおよび(C1〜C6)−アルキル−スルホニル、−NR8R9および、任意選択的にメチルで置換された5〜6員のヘテロアリールまたはフェニルからなる群より選択され、
式中、R8およびR9は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは(C1〜C6)−アシルを表す、またはその塩。
(1)独立して、以下の(a)〜(c)を表す、
(a)水素原子;
(b)アルキル、アルケニルおよびアルキニル基から選択される基、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は各々、独立して、1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−アルキルアミノ基から選択される;または
(c)式(CH2)n−R6の基、式中、nは、0〜4の整数であり、R6は、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す;
(2)R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員の環を形成しており、該環は、飽和または不飽和であり、1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり、該置換基は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される;
R3は、式(CH2)n−Gの基であり、式中、nは0〜4の整数であり、Gは、0〜4個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、該基は、以下の(1)〜(3)から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである、
(1)ハロゲン原子;
(2)アルキルおよびアルキレン基、該アルキルおよびアルキレン基は各々、独立して、ハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである;ならびに
(3)フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基;
R4は、水素原子、アルキルまたはアリール基を表す。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、WO2008/130619(参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Xは、SOまたはSO2であり、
R1は、Hまたはアルキルであり、
R2は、アルキルまたはハロゲンである。
具体的な実施形態において、R1は、Meである。他の具体的な実施形態において、R1は、Fである。ある実施形態において、R2は、t−Buである。具体的な実施形態において、R1は、メチルである。より具体的な実施形態において、化合物は、
から選択されるものである。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
(式中、
R1は、アルキルであり、
R2は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R3は、アルキル、アリール、シクロアルキル(cycloakyl)またはアルキルアリールである)
を有する。
具体的な実施形態において、R1は、メチルである。ある実施形態において、R2は、フラニルまたはチオフェニルである。他の具体的な実施形態において、R2は、置換されたフェニルまたはベンジルである。好ましい実施形態において、R3は、イソブチルである。より具体的な実施形態において、化合物は、
から選択されるものである。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
(式中、
R1は、ニトリルまたはアルキルカルボキシレートであり、
R2は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)
を有する。
具体的な実施形態において、R1は、ニトリルまたはメチルカルボキシレートである。ある実施形態において、R2は、5員ヘテロアリールである。より具体的な実施形態において、R2は、フラニルまたはチエニルである。他の実施形態において、R2は、6員アリールである。より具体的な実施形態において、R2は、置換されたフェニルである。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
(式中、
R1は、アルキル、アルケニルまたはアルキルカルボン酸であり、
R2は、ハロゲンである)
を有する。
ある実施形態において、R1は、ブチルである。他の実施形態において、R1は、末端アルケニルである。より具体的な実施形態において、R1は、アリルまたはビニルである。他の実施形態において、R1は、C1−4アルキルである。具体的な実施形態において、R1は、メチルカルボン酸である。ある実施形態において、R2は、ClまたはBrである。より具体的な実施形態において、化合物は、
から選択されるものである。
他の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
(式中、
R1は、COまたはアルキルアルコールであり、R2は、アルキルであり、R3は、アルコキシであり、C4およびC9立体中心は、独立して、(R)または(S)である)
を有する。
ある実施形態において、R1は、カルボニルまたは2−メチルプロパン−1−オールである。具体的な実施形態において、R2は、メチルである。ある実施形態において、R3は、メトキシである。より具体的な実施形態において、化合物は、
から選択されるものである。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシル、カルボニルまたはアルキルアルコールであり、
R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、アルキルカルボキシレートまたはカルボン酸から選択され、
R4は、水素またはアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはアセテートであり、
R6は、水素またはアルコキシであり、C4およびC9立体中心は、独立して、(R)または(S)である)
を有する。
ある実施形態において、R1は、2−メチルプロパン−1−オールである。具体的な実施形態において、R2は、メチルである。ある実施形態において、R2は、メチルカルボキシレートである。具体的な実施形態において、R2およびR3は、両方ともがメチルである。他の実施形態において、R2は、メチルであり、R3は、メチルカルボキシレートである。具体的な実施形態において、R4は、イソプロピルである。具体的な実施形態において、R5は、メチルである。ある実施形態において、R6は、メトキシである。より具体的な実施形態において、化合物は、
から選択されるものである。
上記の化合物に関して、用語「アルキル」、「アルケニル」および接頭語「アルク−(alk−)」には、直鎖および分枝鎖の基ならびに環状の基(すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニル)の両方が含まれる。特に明記されていなければ、これらの基は、1〜20個の炭素原子を含み、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子を含む。好ましい基は、合計10個までの炭素原子を有する。環状の基は、単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは3〜10個の環炭素原子を有する。典型的な環状の基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、アダマンチル、ノルボルナンおよびノルボルネン(norbornee)が挙げられる。これは、接頭語「アルキル−」(例えば、アルキルカルボン酸、アルキルアルコール、アルキルカルボキシレート、アルキルアリールなど)を含む基についても当てはまる。好適なアルキルカルボン酸基の例は、メチルカルボン酸、エチルカルボン酸などである。好適なアルキルアルコールの例は、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、2−メチルプロパン−1−オールなどである。好適なアルキルカルボキシレートの例は、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレートなどである。好適なアルキルアリール基の例は、ベンジル、フェニルプロピルなどである。
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、O、S、N)を含む芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニルなどが挙げられる。
アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても、独立して、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルチオ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ(heteroarylcarbonylatnino)、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ(heteroarylalkycarbonylamino)、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノおよび、ヘテロシクリルの場合、オキソからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されてもよい。他の基が「置換された」または「任意選択的に置換された」と記載されている場合、それらの基も、1つ以上の上記に列挙された置換基で置換されてもよい。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、WO2008/142550(参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
mは、0、1または2であり、nは、0、1、2または3であり、
Xは、O、SまたはN−CNであり、
R1は、ハロゲンまたはCNであり、
Aは、単結合、CH2、OまたはSであり、
Bは、単結合、CH2またはOCH2であり、R2は、各々独立して、ハロゲン、(1〜3個のフッ素原子で任意選択的に置換された)(C1−6)アルキル、OH、(C1−6)アルキルチオまたはCNであり、
R3は、以下の基(i)〜(x)から選択される:
Rは、Hまたは(1〜3個のフッ素原子で任意選択的に置換された)(C1−6)アルキルであり、R’は、(1〜3個のフッ素原子で任意選択的に置換された)(C1−6)アルキルまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグである。
上記の化合物に関して、用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む一価で直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3メチルペンチル、4−メチルペンチル、2−エチルブチルおよび2,2−ジメチルブチルが挙げられる。好ましいアルキル基は、特にメチルおよびエチル、特にメチルである。
ここで、アルキル基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。置換は、アルキル鎖の任意の位置であってよい。好ましくは、該フッ素化アルキル基は、1〜4個の炭素原子、より好ましくは1または2個の炭素原子を有する。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基(特に、トリフルオロメチル基)ならびにモノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基およびトリフルオロエチル基(特に、2,2,2−トリフルオロエチル基)が、特に好ましい。
用語「アルコキシ」は、「アルキル−O−」を意味し、「アルキル」は、上記のように、すなわちその最も広い態様かまたは好ましい態様に規定される。好ましいアルコキシ基は、基、特にメトキシおよびエトキシである。用語「アルキルチオ」は、「アルキル−S−」を意味し、「アルキル」は、上記のように、すなわちその最も広い態様かまたは好ましい態様に規定される。好ましいアルキルチオ基は、(C1−4)アルキルチオ基、特にメチルチオおよびエチルチオである。用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロゲン基は、フルオロおよびクロロである。
好ましくは、mは、0または1、より好ましくは1である。
好ましくは、nは、0または1、より好ましくは0である。
好ましくは、Xは、OまたはN−CN、より好ましくはOである。
好ましくは、R1は、FまたはCl、より好ましくはClである。
好ましくは、Aは、単結合またはO、より好ましくはOである。
BがOCH2の場合、その酸素原子が、ベンゼン環に結合し、そのメチレン基は、R3基に結合する。
好ましくは、Bは、単結合である。
好ましくは、R2は、FまたはCl、より好ましくはFである。
好ましくは、R3は、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)または(vi)の基、より好ましくは(i)または(ii)の基、特に(ii)の基である。
一実施形態において、−B−R3基は、フェニル環の2位(A基の位置が1位である)に存在する。他の実施形態において、−B−R3基は、3位に存在する。さらなる実施形態において、−B−R3基は、4位に存在する。
本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、上記の式における各可変部位が、各可変部位について好適なおよび/または好ましい基から選択されるものが挙げられる。さらにより好ましい本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、上記の式における各可変部位が、各可変部位についてより好ましいまたは最も好ましい基から選択されるものが挙げられる。
関連実施形態において、以下のPDE7インヒビターは、本発明の方法に有用である:5−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’Η−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)]−2−フルオロ安息香酸、
3−(8’−クロロ−2−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル安息香酸、
5−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’Η−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−4’−イル)]−2−フルオロ安息香酸、
8−クロロ−5’−[4−フルオロ−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、[3−(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’Η−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)フェノキシ]酢酸、
2−{(8’−クロロ−2’−オキソ−2,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ}−3−フルオロ安息香酸、
2−{(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−5’−オキシ}−3−フルオロ安息香酸、
3−クロロ−2−{(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ}安息香酸、
3−クロロ−2−{(8’−フルオロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ}安息香酸、
8’−クロロ−5’−[2−フルオロ−6−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[4−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[4−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−フルオロ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−フルオロ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
2−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]−3−フルオロ−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
N−{2−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
{2−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}酢酸、
{2−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]フェノキシ}酢酸、
{4−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン−5’−イル)オキシ]フェノキシ}酢酸、
メチル2−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]−3−フルオロベンゾアート、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
別の関連実施形態において、以下のPDE7インヒビターは、本発明の方法に有用である:
8’−クロロ−5’−[2−フルオロ−6−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロシクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[4−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’Η−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[4−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
以下の化合物が最も好ましい:
8’−クロロ−5’−[2−フルオロ−6−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[4−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
このような化合物の調製は、WO2008/142550に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、米国特許第7498334号、US2005/0059686およびWO2003/055882(各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
Xは、フェニルまたはHetであり、これらの各々は、非置換であるか、またはR1および/もしくはR2で一置換または多置換されたものであり、R1およびR2は、各々互いに独立して、A、OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA’、CN、NO2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHCOOA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’またはHalであり、R’およびR2は、ともに二者択一的に−OCH2O−または−OCH2CH2O−であり、R3は、A、OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA’、CN、NO2、NH2、NHA、NHB、NAA’、NHCOA、NHCOOA、NHCOB、NHCOOB、COOH、COOA、COOB、CONH2、CONHA、CONHB、CONAA’またはHalであり、R4は、10個までの炭素原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルまたはアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、1〜5個のFおよび/もしくはCl原子で置換されてもよく、ならびに/または該アルキルまたはアルケニルにおいて、1つ以上のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NA、NHCO、NACO、NHCOOもしくはNACOO、もしくは3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルで置き換えられてもよく、該シクロアルキルまたはシクロアルケニルにおいて、1つまたは2つのCH2基は、O、S、SO、SO2、SO2NH、SO2NA、NH、NHA、NHCONH、NACONH、NACONA、NHCO、NACO、NHCOOまたはNACOOで置き換えられてもよく、R5は、OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA’、CN、NO2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHCOOA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’またはHalであり、R6は、H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2AA’、CN、NO2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHCOOA、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA’またはHalであり、AおよびA’は、各々互いに独立して、10個までの炭素原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルまたはアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、1〜5個のFおよび/もしくはCl原子で置換されてもよく、ならびに/または該アルキルまたはアルケニルにおいて、1つ以上のCH2基は、O、S、SO、SO2、NH、NR7、NHCO、NR7CO、NHCOOもしくはNR7COOで置き換えられてもよい。AおよびA’は、ともに二者択一的に3〜7個の炭素原子を有するアルキレンであり、該アルキレンにおいて、1つまたは2つのCH2基は、CHR7、CHR7R8、O、S、SO、SO2、NH、NR7、NHCO、NR7CO、NHCOOまたはNR7COOで置き換えられてもよい。Bは、フェニルまたはHetであり、これらの各々は、非置換であるか、またはR1および/もしくはR2で一置換または多置換されたものであり、Hetは、1〜3個のN、Oおよび/もしくはS原子を有する芳香族5または6員複素環であり、これは、非置換であるか、またはA″、HalもしくはCF3で一置換、二置換または三置換されたものであり、R7およびR8は、各々互いに独立して、5個までの炭素原子を有する分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキルまたはアルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは、1〜5個のFおよび/もしくはCl原子で置換されてもよく、ならびに/または該アルキルまたはアルケニルにおいて、1つ以上のCH2基は、O、S、SO、SO2もしくはNHで置き換えられてもよく、A″は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、Halは、F、Cl、BrまたはIであり、ならびにすべての割合でのそれらの混合物を含むそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、上記の式(式中、R5はOHである)の化合物が挙げられ、また、式:
のそれらの互変異性体の形態であってもよい。
上記の化合物に関して、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、光学活性された形態(立体異性体)、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物が挙げられる。化合物の溶媒和物という用語は、不活性溶媒分子の該化合物への付加物(adduction)を意味し、この付加物は、それらの相互引力により生じる。溶媒和物は、例えば、一水和物、二水和物またはアルコラートである。
上記の化合物に関して、薬学的に使用可能な誘導体という用語は、例えば、上記の化合物およびいわゆるプロドラッグ化合物の塩を意味する。プロドラッグ誘導体という用語は、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物の中で素早く分解されて活性化合物を放出する上記の化合物を、例えば、意味する。これらとしては、例えば、Int.J.Pharm.115,61−67(1995)に記載されているように、上記の化合物の生分解性高分子誘導体も挙げられる。
上記の化合物に関して、2回以上現れるすべての基の意味は、その都度互いに独立している。
AおよびA’は、好ましくはアルキル、さらに好ましくは1〜5個のフッ素および/または塩素原子で置換されたアルキル、さらに好ましくはアルケニルである。
上記の式において、アルキルは、好ましくは非分枝鎖であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであるが、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはn−ヘキシルでもある。メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルまたはn−デシルが、特に好ましい。
A″は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであるが、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはn−ヘキシルでもある。メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルが、特に好ましい。
シクロアルキルは、好ましくは3〜7個の炭素原子を有し、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さらにはシクロヘプチルでもある;シクロペンチルが、特に好ましい。
アルケニルは、好ましくはビニル、アリル、2−ブテニルもしくは3−ブテニル、イソブテニルまたはsec−ブテニルである;さらには、4−ペンテニル、イソペンテニルまたは5−ヘキセニルが、好ましい。
アルキレンは、好ましくは非分枝鎖であり、好ましくはメチレンまたはエチレン、さらに好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrであり、さらにはIでもある。
R1基およびR2基は同じであっても、異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の2または4位に存在する。それらは、例えば、互いに独立して、AもしくはHalであるか、またはともにメチレンジオキシである。
しかしながら、それらは、好ましくは、各々、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシであるが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシまたは1−フルオロエトキシ、2−フルオロエトキシ、1,2−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,2,2−トリフルオロエトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシ、さらにはフッ素または塩素でもある。
R1は、特に好ましくはフッ素、塩素、メチル、エチルまたはプロピルである。
R2は、特に好ましくはフッ素、塩素、メチル、エチルまたはプロピルである。
Xは、好ましくはR1で一置換されたフェニル基であるか、または非置換のHetである。
Xは、特に好ましくは2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、4−メチル−フェニル、3−クロロフェニルまたは4−クロロフェニルである。
Hetは、好ましくは、例えば、非置換の2−フリルもしくは3−フリル、2−チエニルもしくは3−チエニル、1−ピロリル、2−ピロリルもしくは3−ピロリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリルもしくは5−イミダゾリル、2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニルもしくは6−ピリミジニル、さらに好ましくは1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イルもしくは1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イルもしくは1,2,4−トリアゾール−5−イル、1,2,3−オキサジアゾール−4−イルもしくは1,2,3−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イルもしくは1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イルもしくは1,3,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イルもしくは1,2,4−チアジアゾール−5−イル、または1,2,3−チア−ジアゾール−4−イルもしくは1,2,3−チア−ジアゾール−5−イルである。
R3は、好ましくは、例えば、COOA″またはCOOHである。
R4は、好ましくは、例えば、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、このアルキルは、1〜5個のFまたはCl原子、好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルで置換されてもよいが、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはn−ヘキシルで置換されてもよい。メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルまたはn−デシルが、特に好ましい。
R5は、好ましくはClまたはOHである。
R6は、好ましくはHである。
上記の化合物に関して、少なくとも1つの前記基は、上記に示される好ましい意味の1つを有する。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物(式中、Xは、R1で一置換されたフェニル基であるか、または非置換のHetであり;R1は、AまたはHalであり;R3は、COOA″またはCOOHであり;R4は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、これは、1〜5個のFまたはCl原子で置換されてもよく;R5は、ClまたはOHであり;R6は、Hである)が挙げられる;
他の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物(式中、Xは、R1で一置換されたフェニル基であるか、または非置換のHetであり、R1は、AまたはHalであり、R3は、COOA″またはCOOHであり、R4は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、このアルキルは、1〜5個のFまたはCl原子で置換されてもよく、R5は、ClまたはOHであり、R6は、Hであり、Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、AおよびA″は、各々互いに独立して、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、これは、1〜5個のFまたはCl原子で置換されてもよく、Halは、F、ClまたはBrである)ならびにすべての割合でのその混合物を含むその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体が挙げられる。
上記の化合物の調製およびそれらの調製のための出発材料は、文献に(例えば、Houben−Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg−Thieme−Verlag,Stuttgartなどの標準的著作物に)記載されており、既知で前記反応に好適である反応条件下で厳密である。ここではより詳細には言及しないが、変法(この変法自体は既知である)をここで利用することもできる。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては:
エチル5−イソプロピル−4−オキソ−7−p−トリル−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−メチル−4−オキソ−7−(3−クロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−メチル−4−オキソ−7−(2−クロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−メチル−4−オキソ−7−(2−フルオロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−プロピル−4−オキソ−7−(2−クロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−メチル−4−オキソ−7−(4−クロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−メチル−4−オキソ−7−p−トリル−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−カルボキシレート、メチル5−メチル−4−オキソ−7−(2−クロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、メチル5−メチル−4−オキソ−7−フェニル−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−カルボキシレート、メチル5−メチル−4−オキソ−7−(2−チエニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−カルボキシレート、ならびにすべての割合でのそれらの混合物を含むそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体
が挙げられる。
上記の化合物の調製は、米国特許第7498334号およびWO2003/055882に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、米国特許第6884800号およびWO01/36425(各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
R1およびR2は、互いに独立して、各々、A1、OA1、SA1またはHalを意味し、A1は、H、A、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを意味し、Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを意味し、Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、xは、O、S、SOまたはSO2を意味し、ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および/または溶媒和物。
上記の化合物に関して、Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを意味し、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを意味するが、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルも意味する。これらの基において、1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられてもよい。したがって、Aは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも意味する。シクロアルキルは、3〜9個の炭素原子を有し、好ましくは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。アルケニルは、2〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、好ましくはビニル、プロペニルまたはブテニルを意味する。アルキレンシクロアルキルは、4〜10個の炭素原子を有し、例えば、メチレンシクロペンチル、エチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘキシルを意味する。R1およびR2は、好ましくは、その都度互いに独立して、H、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物(式中、
Xは、Sである;
Xは、Sであり、R1は、Hである;
Xは、Sであり、R1は、FまたはClである;
Xは、Sであり、R2は、Hである;
Xは、Sであり、R2は、FまたはClである;
Xは、Sであり、R1は、Hであり、R2は、FまたはClである;
Xは、Sであり、R1は、FまたはClであり、R2は、Hである;
Xは、Sである;A1は、HまたはAであり、Aは、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである;
Xは、Sであり、R1およびR2は、互いに独立して、各々、A1またはHalを意味し、A1は、HまたはAであり、Aは、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、Halは、FまたはClである)
ならびにその生理学的に許容され得る塩および溶媒和物が挙げられる。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:
10−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、4−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−メトキシ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−プロポキシ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−メチルチオ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−フルオロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、4,10−ジクロロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−トリフルオロメチル−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、4−シクロペントキシ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−7−オキサ−11b−アザベンゾ[de]−アントラセンおよび10−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン7,7−ジオキシド。
このような化合物の調製は、米国特許第6,884,800号およびWO01/36425に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、米国特許第6,531,498号およびWO01/32175(各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
R1、R2、R3、R4は、各々互いに独立して、Hal、OA1、SA1、A、H、COOA1、CNまたはCONA1A2であり、
R5は、COOA1、CNまたはCONA1A2であり、
A1、A2は、各々互いに独立して、H、A、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルであり、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および/または溶媒和物。
上記の化合物に関して、Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、また好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであるが、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。該基における1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられてもよい。したがって、Aは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルでもある。
シクロアルキルは、3〜9個のC原子を有し、好ましくは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。アルケニルは、2〜10個のC原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、好ましくはビニル、プロペニルまたはブテニルである。
アルキレンシクロアルキルは、4〜10個のC原子を有し、例えば、メチレンシクロペンチル、エチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘキシである。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、化合物(式中、
R1は、Hである;
R1およびR2は、Hである;
R1は、Hであり、R2は、FまたはClである;
R1、R2は、各々互いに独立して、HまたはHalである;
R1、R2は、各々互いに独立して、HまたはHalであり、A1、A2は、各々互いに独立して、HまたはAである;
A1、A2は、各々互いに独立して、HまたはAである;
R1、R2は、各々互いに独立して、HまたはHalであり、A1、A2は、各々互いに独立して、HまたはAであり、Aは、1、2、3または4個のC原子を有するアルキルであり、Halは、FまたはClである)
が挙げられる。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、化合物:
5−[2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(3−メチルチオフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−アミノ−2−フェニルビニル)−4−メチルアミノカルボニル−3−フェニルイソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−メトキシカルボニル−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(3,4−ジメチルフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(3−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−メトキシカルボニル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2−フェニルフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−メチルフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−シアノ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(3−メトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−メトキシカルボニル−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(3−トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(3−メチルチオフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール
が挙げられる。
このような化合物の調製は、米国特許第6531498号およびWO01/32175に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、米国特許第7491742号およびWO2001/29049(各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
R1は、H、A、ベンジル、インダン−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル、ジベンゾチエン−2−イル、あるいは非置換であるか、またはHal、A、A−CO−NH、ベンジルオキシ、アルコキシ、COOHもしくはCOOAで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルであり、R2は、HまたはAであり、Xは、OまたはSであり、Halは、F、Cl、BrまたはIであり、Aは、1〜6個のC原子を有するアルキルであり、ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および/または溶媒和物。
上記の化合物に関して、Aは、1〜6個のC原子を有するアルキルであり、1、2、3、4、5または6個のC原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、また好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであるが、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。Aは、例えば、シクロヘキシルなどのシクロアルキルでもある。アルコキシは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシである。Halは、好ましくはFまたはClである。A−CO−NHは、好ましくはアセトアミドである。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、以下の化合物から選択されるものである:
1−フェニル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−ベンジル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−シクロヘキシル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−シクロペンチル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−ブチル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−イソプロピル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−プロピル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−エチル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−メチル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、2−メチル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−フェニル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−ベンジル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−シクロヘキシル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−シクロペンチル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−ブチル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−イソプロピル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−プロピル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−エチル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−メチル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、2−メチル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2−クロロフェニル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(4−メチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(4−フルオロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,4−ジメチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(3−クロロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,4−ジクロロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,5−ジクロロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(4−アセトアミド−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2−フルオロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(3−フルオロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,6−ジメチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(インダン−5−イル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2−メトキシ−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,3−ジメチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−(1H)−4−オン、1−(2,3−ジクロロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,5−ジメチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(4−クロロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル)−[1]ベンゾピラノ−[3,4−d]イミダゾール−4−(1−H)−オン、1−(ジベンゾチエン−2−イル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(3−メトキシ−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(4−カルボキシ−2−メチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オンおよびそれらの生理学的に許容され得る塩ならびに/またはそれらの溶媒和物(sovates)。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、米国特許第6,737,436号およびWO01/32618(参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
R1およびR2は、互いに独立して、各々、H、A、OA、SAまたはHalを意味し、
R3は、HまたはAを意味し、
R4は、AまたはNH2を意味し、
R5は、H、NH2、NHAまたはNA2を意味し、
Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを意味し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、
ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および/または溶媒和物。
上記の化合物に関して、Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを意味し、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを意味するが、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルも意味する。これらの基において、1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられてもよい。したがって、Aは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも意味する。
Aは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルも意味し、好ましくは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
Aは、アルケニルも意味する。アルケニルは、2〜10個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、例えば、ビニル、プロペニルまたはブテニルを意味する。Aは、アルキレンシクロアルキルをさらに意味する。アルキレンシクロアルキルは、4〜10個の炭素原子を有し、好ましくは、例えば、メチレンシクロペンチル、エチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘキシルを意味する。
R1およびR2は、好ましくは、各々互いに独立して、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、S−メチル、S−エチル、FまたはClを意味する。
R3は、好ましくはH、メチルまたはエチルを意味する。
R4は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはNH2を意味する。
R5は、好ましくはH、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノを意味する。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、上記の式(式中、R1およびR2は、両方がHではなく、R1またはR2の一方がHである場合、他方はCH3、OCH3またはClであり得ない)の化合物が挙げられる。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、化合物(式中、
R1、R2、R3およびR5は、Hであり、R4は、メチルである;
R1は、4−Clであり、R2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである;
R1およびR2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、メチルであり、R5は、アミノである;
R1およびR2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである;
R1およびR2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、Hであり、R5は、アミノである;
R1は、3−Clであり、R2は、4−O−メチルであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである;
R1は、3−Clであり、R2は、4−O−メチルであり、R3は、エチルであり、R4は、メチルであり、R5は、アミノである;
R1は、4−OCF3であり、R2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである;
R1は、3−Clであり、R2は、4−O−メチルであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである;
R1は、3−Clであり、R2は、4−O−メチルであり、R3は、エチルであり、R4は、メチルであり、R5は、アミノである;
R1は、4−OCF3であり、R2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである)
が挙げられる。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、米国特許第6,613,778号およびWO01/34601(参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
R1は、CONR4R5を意味し、
R2は、HまたはAを意味し、
R4およびR5は、互いに独立して、各々、HまたはA1を意味し、
R3は、Halを意味し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、
Aは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
A1は、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
Xは、1〜4個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、該アルキレンにおいて、エチレン基は、二重結合または三重結合で置き換えられてもよく、
ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および/または溶媒和物。
上記の化合物に関して、Aは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルを意味し、1、2、3または4個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを意味する。該基における1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられてもよい。したがって、Aは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも意味する。
A1は、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを意味し、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを意味するが、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルも意味する。該基における1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClで置き換えられてもよい。したがって、A1は、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルも意味する。
Xは、1〜4個の炭素原子を有するアルキレン、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを意味し、該アルキレンにおいて、1つのエチレン基は、二重結合または三重結合で置き換えられてもよい。したがって、Xは、例えば、
も意味する。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)−N,N−ジメチルアセトアミド
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)アセトアミド、
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)プロピオンアミド、
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)ブチルアミド、
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)−N−ヘキシルアセトアミド、
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)−N−オクチルアセトアミド、
4−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)−ブタ−2−エン酸ジメチルアミド。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物(式中、
R3は、Clである;
R3は、Clであり、Xは、1〜4個の炭素原子を有するアルキレンである;
R3は、Clであり、Xは、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキレンであり、A1は、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである)
が挙げられる。
このような化合物の調製は、米国特許第6,613,778号およびWO01/34601に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、WO2008/113881およびESP200700762(各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する:
Aは、5、6または7員の縮合カルボシクロまたはヘテロシクロであり、飽和はまたは不飽和であってもよい;点線は、独立して、単結合または二重結合を表す;XおよびYは、独立して、アルキル、水素、=O、=S、−N(アルキル)、−N(アリール)、アリール、O−アルキル、O−アリール、アルキル−Sおよび−S−アリールからなる群より選択される;R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、(Z)n−アリール、ヘテロアリール、−OR3;−C(O)OR3、−(Z)n−C(O)OR3および−S(O)からなる群より選択され、または該化合物の薬学的に許容され得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
例外:Aが、非置換のベンゼンである場合、X=O、Y=Sであり、Aが、非置換のベンゼンである場合、X=O、Y=Oであり、Aが、非置換のベンゼンである場合、X=O、Y=S−Meであり、Aが、非置換のチオフェンである場合、X=O、Y=Sであり、Aが、非置換のベンゾチオフェンである場合、X=O、Y=Sである。
関連実施形態において、上記の化合物は、上記の化合物または該化合物の混合物、該化合物の塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容され得る立体異性体の治療有効量を、担体、補助剤または薬学的に許容され得るビヒクルとともに含む、患者へのIV投与のための有用な医薬組成物を構成する。
他の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:4−オキソ−2−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリンおよび以下の群から選択されるその誘導体:
6−ブロモ−2,3,4−テトラヒドロキナゾリン、6−ブロモ−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−2−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン、6−ブロモ−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−4−オキソ−2−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン、6−ブロモ−(2−ブロモフェニル)−4−オキソ−2−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン、3−(2,6−ジフルオロフェニル)−8−メチル−4−オキソ−2−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン、3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−8−メチル−4−オキソ−2−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリンおよび3−(2−ブロモフェニル)−8−メチル−4−オキソ−2−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン。
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:2−メチルチオ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリンおよび以下の群から選択されるその誘導体:
6−ブロモ−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−メチルチオ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン、6−ブロモ−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−メチルチオ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン、6−ブロモ−(2−ブロモフェニル)−2−メチルチオ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン、3−フェニル−8−メチル−2−メチルチオ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン、3−(2,6−ジフルオロフェニル)−8−メチル−2−メチルチオ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン、3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−8−メチル−2−メチルチオ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリンおよび3−(2−ブロモフェニル)−8−メチル−2−メチルチオ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:2,4−ジチオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリンおよび以下の群から選択されるその誘導体:
3−フェニル−2,4−ジチオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン、3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリンおよび3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:(2−メチルチオ−4−チオキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン)および以下の群から選択されるその誘導体:
3−フェニル−2−メチルチオ−4−チオキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン、3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−メチルチオ−4−チオキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン、3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−メチルチオ−4−チオキソ−3,4−ジヒドロキナゾリンおよび3−(2−ブロモフェニル)−2−メチルチオ−4−チオキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン。
上記の化合物の調製は、WO2008/113881に記載されている。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、ESP200700762(参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に記載されているものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、米国特許第7,214,676号およびU.S.2007/0049558(各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:
スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、スピロ[シクロヘプタン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、7’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−フェニルスピロ[シクロヘプタン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、7’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ブロモスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−フルオロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’,8’−ジクロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’,7’−ジクロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’,6’−ジクロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−フェニルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ヨードスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ブロモスピロ[シクロブタン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ブロモスピロ[シクロヘプタン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ブロモ−4−メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ブロモスピロ[ビシクロ[3,2,1]オクタン−2−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’,8’−ジクロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−ヨードスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−フェニルスピロ[シクロヘプタン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−フェニルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(3−ピリジル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(4−ピリジル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−(4−カルボキシフェニル)−8’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−(3−カルボキシフェニル)−8’−クロロスピロ(シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)−キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(1H−インドール−5イル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(2−ピリジル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)−キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(3−メチルアミノ−プロパ−1−イニル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(3−N−ジメチルアミノ−プロピルカルボキサミド)フェニル]−スピロ−[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(2−N−ジメチルアミノ−エチルカルボキサミド)フェニル]−スピロ−[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[3−(3−N−ジメチルアミノ−プロピルカルボキサミド)フェニル]−スピロ−[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]スピロ−[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[3−(2−N−ジメチルアミノ−エチルカルボキサミド)フェニル]スピロ−[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−チオン、8’−クロロ−2’−シアノイミノスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン,8’−クロロ−6’−[4−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[−シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]スピロ[−シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]スピロ[−シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]スピロ[−シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、スピロ[シクロヘキサン−1−9’−(8’,9’−ジヒドロ)−ピラゾロ[4’,3’−f]キナゾリン]−7’(6’H)−オン、8’−クロロ−5’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’,8’−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(モルホリン−4−イル)メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−ヒドロキシ−6’−ヨード−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−ヨード−5’−メトキシ−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−シアノ−5’−メトキシ−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(4−モルホリノ)エトキシ]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−ジメチルアミノエトキシ]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(2−アミノエトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(メチルアミノ)エトキシ]−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[3−ジメチルアミノプロポキシ]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−エトキシカルボニルメトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’−カルボキシメトキシ−8’−クロロ−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’−カルボキシプロポキシ−8’−クロロ−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(3−スルホプロポキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(5−エトキシカルボニル−フラン−2−イルメトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(5−カルボキシ−フラン−2−イルメトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−シアノメトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(5−ヒドロキシ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−ヨード−5’−[2−ジメチルアミノ−エトキシ]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,
4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−(4−カルボキシフェニル)−8’−クロロ−5’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−(3−カルボキシフェニル)−8’−クロロ−5’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−カルバモイル−フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−((1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−メトキシ−6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−トリフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−シアノメチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(3−メチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−エトキシ]−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(カルボキシメチル−アミノ)−エトキシ]−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン塩酸塩,8’−クロロ−5’−(2−メタンスルホニルアミノ−2−オキソ−エトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミノ]エトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン。
このような化合物の調製は、米国特許第7,087,614号、U.S.2007/0049558およびWO2002/074754に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターおよび二重PDE4/7インヒビターは、米国特許第7,087,614号、US2003/0162802およびWO2002/102313(各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、上記の式の化合物の光学異性体、ジアステレオマー、互変異性体ならびに薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
R1は、Hまたはアルキルである;
R2は、(a)ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;(b)1〜3個のT1、T2、T3基で置換されたアリール、ただし、少なくとも1つのT1、T2、T3はH以外であるものとする;または(c)ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;
Zは、(a)−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−SR4、−NR3R4、−C(O)NR3R4、−NR3SO2R4c、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル;または(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されてもよい;
Jは、(a)水素、ハロ、−OR4a、または(b)アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2bもしくはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;
Lは、(a)水素、−OR4b、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−SR4b、−NR5R6、−C(O)NR5R6、−NR5SO2R4d、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、または(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1c、T2cもしくはT3c基で任意選択的に置換されてもよい;
R3およびR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ(heterocylo)、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aまたはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;
あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1a、T2aまたはT3a基で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環を形成していてもよい;
R4aは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ(heterocylo)、(ヘテロシクロ)アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2bまたはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;
R4bは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ(heterocylo)、(ヘテロシクロ)アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1c、T2cまたはT3c基で任意選択的に置換されてもよい;
R4cおよびR4dは、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ(heterocylo)、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aまたはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;
R5およびR6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ(heterocylo)、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1c、T2cまたはT3c基で任意選択的に置換されてもよい;
あるいは、R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1c、T2cまたはT3c基で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環を形成していてもよい;
T1〜1c、T2〜2cおよびT3〜3cは、各々独立して、(1)水素またはT6(ここでT6は、(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、もしくは(ヘテロアリール)アルキル;(ii)それ自体が1つ以上の同じもしくは異なる(i)の基で置換されている(i)の基;または(iii)独立して、1つ以上(好ましくは1〜3個)の、T1〜1c、T2〜2cおよびT3〜3cの定義の以下の(2)〜(13)の基で置換された(i)もしくは(ii)の基である)(2)−OHまたは−OT6、(3)−SHまたは−ST6、(4)−C(O)tH、−C(O)tT6、または−O−C(O)T6、式中、tは1または2である;(5)−SO3H、−S(O)T6、またはS(O)tN(T9)T6、(6)ハロ、(7)シアノ、(8)ニトロ、(9)−T4−NT7T8、(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8、(11)−T4−N(T10)−T5−T6、(12)−T4−N(T10)−T5−H、(13)オキソである、
T4およびT5は、各々独立して、(1)単結合、(2)−T11−S(O)t−T12−、(3)−T11−C(O)−T12−、(4)−T11−C(S)−T12−、(5)−T11−O−T12−、(6)−T11−S−T12−、(7)−T11−O−C(O)−T12−、(8)−T11−C(O)−O−T12−、(9)−T11−C(=NT9a)−T12−、または(10)−T11−C(O)−C(O)−T12である、
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、各々独立して、(1)水素もしくはT6の定義に示した基であるか、あるいは(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1c、T2〜2c、およびT3〜3cの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1c、T2〜2cおよびT3〜3cの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して−N=CT13T14基を形成していてもよく、式中、T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;
ならびにT11およびT12は、各々独立して、(1)単結合、(2)アルキレン、(3)アルケニレン、または(4)アルキニレンである。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、上記の化合物(式中:
Zは、(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)NR3R4;(b)アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも1つ以上のT1a、T2a、T3a(特に、シアノ、任意選択的に置換されたアルキル、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−SOtT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4N(T10)−T5−T6)で任意選択的に置換されてもよい;(c)(特に、1つ以上の−OH、−COtH、−COtT6、−T4−NT7T8、−T4−N(T10)−T5−Hまたは−T4−N(T10)−T5−T6で置換された)任意選択的に置換されたアルキルである;
Jは、(a)H、または(b)アルキルもしくはアルケニルであり、これらはいずれも(特に、1つ以上の−OH、−OT6、−COtHまたは−COtT6)で任意選択的に置換されてもよい;
Lは、(a)H;(b)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−NR5R6、−C(O)OR4b、−C(O)NR5R6;(c)アリールもしくはヘテロアリール、これらはいずれも1つ以上のT1c、T2c、T3c(特に、シアノ、任意選択的に置換されたアルキル、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−SOtT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4N(T10)−T5−T6)で任意選択的に置換されてもよい;または(d)(特に、1つ以上の−OH、−COtH、−COtT6、−T4−NT7T8、−T4−N(T10)−T5−Hまたは;−T4−N(T10)−T5−T6で置換された)任意選択的に置換されたアルキルである;
R1は、Hまたはアルキルである;
R2は、(a)1〜3個のT1、T2、T3基、好ましくはH、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、C(O)tT6、OT6、−T4NT7T8などで任意選択的に置換されたヘテロアリール(より好ましくは、チアゾリルまたはオキサゾリル);(b)1〜3個のT1、T2、T3基(好ましくは、ヘテロアリール(好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリル、これらはいずれもさらに任意選択的に置換されてもよい)、シアノ、C(O)tT6、S(O)tN(T9)T6、ハロ アルキル、およびハロアルキルなど)で置換されたアリール;または(c)ヘテロシクロ環に縮合したアリール(例えば、アリール環に結合した2、3−ジヒドロ−1H−インドール、アリール環に結合したキノリル(特に、キノール−6−イル)、アリール環に結合したキナゾリニル(特に、キナゾリン−7−イル)、アリール環に結合したシノリニル(特に、シンノリン−6−イル)、アリール環に結合したイソキノリニル(isoqinolinyl)(特に、イソキノール−6−イル)、およびアリール環に結合したフタラジニル(特に、フタラジン−6−イル))であり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基(特に、ハロ、OH、OT6、アルキル、−COtH、−COtT6、または−C(O)NT7T8)で任意選択的に置換されてもよい;
R3は、Hまたは(特に、1つ以上の−OHまたは−OT6で置換された)任意選択的に置換されたアルキルである;
R4は、(a)水素;(b)(アリール)アルキル、ここで、アリール基は、独立して1つ以上のT1a、T2a、T3a基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(c)(ヘテロアリール)アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して1つ以上のT1a、T2a、T3a基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(d)(ヘテロシクロ)アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して1つ以上のT1a、T2a、T3a基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(e)独立して1つ以上のT1a、T2a、T3a基(特に、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、−T4NTT8または−T4−N(T10)−T5−T6)で任意選択的に置換されたアルキル;(f)独立して1つ以上のT1a、T2a、T3a基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT2T8)で任意選択的に置換されたヘテロシクロである;
あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1a、T2a、T3a基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8)で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環(特に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)を形成する;
R5は、水素またはアルキルである;
R6は、(a)水素;(b)(アリール)アルキル、ここで、アリール基は、独立して1つ以上のT1c、T2c、T3c基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(c)(ヘテロアリール)アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して1つ以上のT1c、T2c、T3c基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(d)(ヘテロシクロ)アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して1つ以上のT1c、T2c、T3c基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(e)独立して1つ以上のT1c、T2c、T3c基(特に、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4−N(T10)−T5−T6)で任意選択的に置換されたアルキル;(f)独立して1つ以上のT1c、T2c、T3c基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8)で任意選択的に置換されたヘテロシクロである;
あるいは、R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1c、T2c、T3c基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8)で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環(特に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)を形成する)
が挙げられる。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、上記の化合物(式中:
Zは、(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)NR3R4;(b)アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも、シアノ、任意選択的に置換されたアルキル、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−SOtT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4N(T10)−T5−T6から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3aで任意選択的に置換されてもよく、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;T5は、−C(O)−または−C(O)O−である;T6は、アルキルまたはハロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hである;シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシまたは−NT7T8シクロアルキルで任意選択的に置換されたアルキル;またはハロゲンで任意選択的に置換されたアリール;あるいは、T7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、(ヒドロキシ)アルキル、COtHまたはCOtT6で任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成し、T10は、水素である;(c)1つ以上の−OH、−COtH、−COtT6、−T4−NT7T8、−T4−N(T10)−T5−HまたはT4−N(T10)−T5−T6で任意選択的に置換されたアルキルであり、ここで、T4は、−C(O)−である;T5は、−アルキレン−O−である;T6は、アルキルである;T7およびT8は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、(R4の定義に記載されているように任意選択的に置換された)(アリール)アルキルまたは(結合して、ヘテロシクロ環を形成するR3およびR4の定義に記載されているように任意選択的に置換された)ヘテロシクロである;ならびにT10は、Hである;
Jは、(a)H、または(b)アルキルもしくはアルケニルであり、これらはいずれも、1つ以上の−OH、−OT6、−COtHまたは−COtT6で任意選択的に置換されてもよく、ここで、T6は、アルキルである;
Lは、(a)H;(b)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−NR5R6、−C(O)OR4b、−C(O)NR5R6;(c)アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも、シアノ、(特に、COtHまたはCOtT6で置換された)任意選択的に置換されたアルキル、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−SOtT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4N(T10)−T5−T6から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3cで任意選択的に置換されてもよく、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;T5は、−C(O)−または−C(O)O−である;T6は、アルキルまたはハロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hである;シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシまたは−NT7T8で任意選択的に置換されたアルキル;シクロアルキル;またはハロゲンで任意選択的に置換されたアリール;あるいは、T7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、(ヒドロキシ)アルキル、COtHまたはCOtT6で任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する;T10は、水素である;(d)1つ以上の−OH、−COtH、−COtT6、−T4−NT7T8、−T4−N(T10)−T5−Hまたは−T4−N(T10)−T5−T6で任意選択的に置換されたアルキルであり、ここで、T4は、−C(O)−である;T5は、−アルキレン−O−である;T6は、アルキルである;T7およびT8は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、(R4の定義に記載されているように任意選択的に置換された)(アリール)アルキルまたは(結合して、ヘテロシクロ環を形成するR3およびR4の定義に記載されているように任意選択的に置換された)ヘテロシクロである;ならびにT10は、Hである;
R1は、Hまたはアルキルである;
R2は、(a)1〜3個のT1、T2、T3基、好ましくはH、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、C(O)tT6、OT6、−T4NT7T8などで任意選択的に置換されたヘテロアリール(より好ましくは、チアゾリルまたはオキサゾリル);(b)1〜3個のT1、T2、T3基(好ましくは、ヘテロアリール(好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリル、これらはいずれもさらに任意選択的に置換されてもよい)、シアノ、C(O)tT6、S(O)tN(T9)T6、ハロ アルキルおよびハロアルキルなど)で置換されたアリール;または(c)ヘテロシクロ環に縮合したアリール(例えば、アリール環に結合した2,3−ジヒドロ−1H−インドール)であり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基(特に、ハロ、−OH、−OT6、アルキル、−COtH、−COtT6または−C(O)NT7T8)で任意選択的に置換されてもよい;
R3は、Hまたは(特に、1つ以上の−OHまたは−OT6で置換された)任意選択的に置換されたアルキルである;
R4は、(a)水素;(b)(アリール)アルキル、ここで、アリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(c)(ヘテロアリール)アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(d)(ヘテロシクロ)アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(e)独立して、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4−N(T10)−T5−T6)から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたアルキル、ここで、T4は、結合である;T5は、−C(O)−である;T6は、アルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT10は、水素である;独立して、(特に、−T4NT7T8で置換された)任意選択的に置換されたアルキル、(特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された)任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8)から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたヘテロシクロ、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;T5は、−C(O)−、−SO2−または−アルキレン−C(O)O−である;T6は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである;T7およびT8は、独立して、H、アルキルまたはシクロアルキルである;あるいは、T7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する;
あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)から選択されるヘテロシクロ環を形成し、これらはいずれも、独立して、(特に、−T4NT7T8で置換された)任意選択的に置換されたアルキル、(特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された)任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8)から選択される1〜3個のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;T5は、−C(O)−、−SO2−または−アルキレン−C(O)O−である;T6は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである;T7およびT8は、独立して、H、アルキルまたはシクロアルキルである;あるいは、T7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する;
R5は、水素またはアルキルである;
R6は、(a)水素;(b)(アリール)アルキル、ここで、アリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−TNT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(c)(ヘテロアリール)アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(d)(ヘテロシクロ)アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(e)独立して、−OH、−OT6、−OCtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4−N(T10)−T5−T6)から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたアルキル、ここで、T4は、結合である;T5は、−C(O)−である;T6は、アルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT10は、水素である;独立して、(特に、−T4NT7T8で置換された)任意選択的に置換されたアルキル、(特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された)任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたヘテロシクロ、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;T5は、−C(O)−、−SO2−または−アルキレン−C(O)O−である;T6は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである;T7およびT8は、独立して、H、アルキルまたはシクロアルキルである;またはT7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する;
あるいは、R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは1,4ジオキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)から選択されるヘテロシクロ環を形成し、これらはいずれも、独立して、(特に、−T4NT7T8で置換された)任意選択的に置換されたアルキル、(特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された)任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8から選択される1〜3個のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;5は、−C(O)−、−SO2−または−アルキレン−C(O)O−である;T6は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである;T7およびT8は、独立して、H、アルキルまたはシクロアルキルである;あるいは、T7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する;
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:
2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル(methy)]アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩;2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(3−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(2−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−(1−ピペラジニル)−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(2−エトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(2,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(3−ブロモフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル)アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[メチル(3−ピリジニルメチル)アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−(1−ピペラジニル)−6−[[[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[[2−(1−メチルエトキシ)エチル]アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−[[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−[[(テトラヒドロ−2−フラニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(アミノカルボニル)−1−ピロリジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[メチル(3−ピリジニルメチル)アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[2−(ジエチルアミノ)エチル]メチルアミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−[[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−[[[(4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[2−[(アセチルアミノ)エチル]アミノ]−6−[[[(4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−エチル−1−ピペラジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−ジメチルアミノ−1−ピペリジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(メチルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4,6−ビス−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−I−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4,6−ビス−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−ジメチルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−6−(4−ジメチルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−6−(4−ジメチルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペラジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[(4−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[1−ピペリジニル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[1−モルホリニル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペリジニル]−6−[[(1,1−ジオキシド−3−オキソ−1,2−ベンゾイソチアゾール−2−(3H)−イル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(エチルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(ヒドロキシスルホニル)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4(ジメチルアミノ)−ピペリジン−1−イル)−6−(4−((1−ピロリジニル)カルボニルメチル)ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジニル]−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[4−[テトラゾール−5−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[N−メチル−N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
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2−[[4−[4−メチルピペラジン−1−イル]−6−[3−(アセチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジニル]−6−[[N−メチル−N−(3−ピリジニルメチル)]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−メチル−3−オキソール−ピペリジニル]−6−[4−メチル−1−ピペラジニル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジニル]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]−6−(4−ジメチルアミノ−1−ピペリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[1−ピペラジニル]−6−[[N−メチル−N−(2−フリルメチル)]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]アミノ]−6−(4−ジメチル−1−ピペリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル,トリフルオロアセテート(1:1);2−[[4−[3−オキソ−1−ピペラジニル]−6−[[(4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペラジニル]−6−[[(4−(プロピルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[ビス−4,6−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピペリジニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
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2−[[4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−6−[[N−メチル−N−(5−テトラゾリルメチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[メチル(フェニルメチル)アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(ジメチルアミノ)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−[[(3−(5−(1H)テトラゾリル)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(プロピルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(シクロプロピルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−テトラヒドロピラニル]オキシ−6−[[N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]]−N−(メチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[(4−メトキシフェニル)オキシ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−イソプロピル−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−6−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
4−メチル−2−[4−モルホリン−4−イル−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−カルバモイル−ピペリジン−1−イル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ])−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−N,N−ジエチルカルバモイル−1−ピペリジニル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[[2−[4−モルホリン−4−イル]エチル]アミノ−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[[4−ヒドロキシル]ブチル]アミノ−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ホルミル−1−ピペラジニル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−アミノスルホニルフェニル(Aminosylfonylphenyl))メチル]アミノ]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−モルホリノ−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−(5−オキサゾリル(oxazoly))−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジニル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]アミノ]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−ピペリジニル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−エトキシカルボニル−ピペリジニル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−ピペリジニル−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−メチルピペラジニル−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−(2−フリルカルボニル)ピペラジニル−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−アセチル−[1,4−ジアゼピル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−メチル−N−(N−メチル−4−ピペリジニル)−アミノ]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−メチル−[1,4]−ジアゼピル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−N,N−ジメトキシエチルアミノ−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(1’,4)−ビピペリジニル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[(4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−ピリミジン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−シアノ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−アセチル−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メタンスルフィニルフェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−(アミノ)フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシメチル−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−(エトキシカルボニルメチル)フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−(シアノ)フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(2−(メトキシ)−5−ピリジニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−tertブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メチル−1−ピペラジン−イル)−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−モルホリニル)−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(4−モルホリニル)−6−(3−ピリジニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(ピペラジン−4−イル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−ピペリジニル]−6−(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾール−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−シアノ−フェニル)−6−(4−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メタンスルホニルフェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メタンスルファニルフェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(3−R−ヒドロキシ(hydrox)−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−6−(4−カルボキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−[N−メチル−N−(1−N−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[5−アリル[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−5−メチル−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル,トリフルオロアセテート(1:3);2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−5−メチル−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[5−アリル[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(4−メチルピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[5−[2−[2−メチルプロパ−3−エン]]−4−[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(4−メチルピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[(3,4,5−(トリメトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−5−メチル−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル,トリフルオロアセテート;2−[[4−[[5−[2,3−プロパンジオール][4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(4−メチルピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[3,4,5−(トリメトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−5−メチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル,トリフルオロアセテート;2−[[4−[[5−[2−[2−メチルプロパ−3−エン]]−4−[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−5−メチル−6−(4−tertブチルオキシカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−[[3,4,5−(トリメトキシ)フェニル]メチル]−N−メチルアミノ]−5−メチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
2−[4,6−ビス−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4,6−ビス−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−5−[エトキシカルボニルメチル]ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4,6−ビス−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−[[3,4,5−(トリメトキシ)フェニル]メチル]−N−メチルアミノ]−5−メトキシ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[3−ピリジル]メチルオキシ]−5−(2−プロペニル−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[(4−エトキシカルボニルメチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[(4−エトキシカルボニルメチル−6−[3−オキソ−1−ピペラジニル]−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[(4−カルボキシメチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸;2−[4−モルホリン−4−イル−6−[(3,4,5−トリメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−6−[(4−スルファモイル−ベンジルカルバモイル)−メチル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−クロロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−メチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(4−エトキシカルボニル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イル−エチル)−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−[4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−メチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[2−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバモイル]−メチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[ビス−(2−メトキシ−エチル)−カルバモイル]−メチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(2−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−オキソ−エチル)−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−エトキシカルボニル−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−カルボキシル−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(カルボキシメチル−カルバモイル)−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メチルスルファニル−ベンジル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メタンスルフィニル−ベンジル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[N−メチル−N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−トリフルオロメチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチルピペラジン−1−イル]−6−(N−メチル−N−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−シアノチアゾール;2−[[4−[4−メチルピペラジン−1−イル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸,2−メトキシエチルエステル;
2−[[4−[4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−6−[N−メチル[[N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル][−N−メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸ブチルエステル;2−[[4−[1−モルホリニル]−6−[[2−[1−モルホリニル]エチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸ブチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[[N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]]−N−(メチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−イソプロピル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[[N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]]−N−(メチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸メチルアミド;2−[4−[4−(2−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(シクロヘキシルメチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(ピリジン−4−イルメチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(イソブチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(N−シクロヘキシル−N−メチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(N−シクロプロピルメチル−N−プロピルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(4−エトキシカルボニルピペリジン−1−カルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(N−2−ヒドロキシエチル−N−エチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(チオモルホリン−1−カルボニル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(モルホリン−1−カルボニル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;および2−[4−[4−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;またはそれらの立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:
またはそれらの立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
このような化合物の調製は、米国特許第7,087,614号、U.S.20030162802およびWO2002/102313に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、US2007/0129388およびWO2007/063391(各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
mは、0、1もしくは2である;Xは、O、SもしくはN−CNである;Rは、F、ClもしくはCNである;Aは、C1〜4アルキル基で任意選択的に置換されたC3〜6シクロアルキレン基である;およびBは、単結合もしくはC1〜2アルキレン基である;またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグ。
上記の化合物に関して、用語「アルキレン」は、1または2個の炭素原子を有する二価の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレンおよびメチルメチレンが挙げられ、これらの中のメチレンが好ましい。
用語「シクロアルキレン」は、3〜6個の炭素原子を有する二価の飽和炭素環を意味する。シクロアルキレン基の例としては、シクロプロピレン(例えば、1,1−シクロプロピレンならびにシス−およびトランス−1,2−シクロプロピレン)、シクロブチレン(例えば、1,1−シクロブチレン、シスおよびトランス−1,2−シクロブチレンならびにシスおよびトランス−1,3−シクロブチレン)、シクロペンチレン(例えば、1,1−シクロペンチレン、シスおよびトランス−1,2−シクロペンチレンならびにシス−およびトランス−1,3−シクロペンチレン)ならびにシクロヘキシレン(例えば、1,1−シクロヘキシレン、シス−およびトランス−1,2−シクロヘキシレン、シス−およびトランス−1,3−シクロヘキシレン)ならびにシス−およびトランス−1,4−シクロヘキシレン)が挙げられる。好ましい例としては、シクロブチレンおよびシクロヘキシレン、より好ましくはシクロブチレン、さらにより好ましくは1,3−シクロブチレン、最も好ましくはトランス−1,3−シクロブチレンが挙げられる。
用語「アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含む一価で直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。好ましい例としては、メチルおよびエチル、特にメチルが挙げられる。
シクロアルキレン基は、C1〜4アルキル基で任意選択的に置換される。好ましくは、アルキル置換基は、存在する場合、メチルまたはエチル基、より好ましくはメチル基である。アルキル置換基は、存在する場合、環の任意の位置に存在してもよいが、好ましくは1位(すなわち、カルボン酸基と同じ位置)に存在する。
好ましくは、mは、1または2、より好ましくは1である。
好ましくは、Xは、OまたはN−CN、より好ましくはOである。
好ましくは、Rは、FまたはCl、より好ましくはClである。
好ましくは、Aは、メチル基で任意選択的に置換されたシクロブチレンまたはシクロヘキシレン基である。より好ましくは、Aは、シクロブチレン基である。さらにより好ましくは、Aは、1,3−シクロブチレン基、特にトランス−1,3−シクロブチレン基である。
好ましくは、Bは、単結合またはメチレン基である。より好ましくは、Bは、単結合である。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、以下の化合物から選択される:
シス−3−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸;トランス−3−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸;3−[(8’−フルオロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシメチル]シクロブタンカルボン酸;トランス−3−[(8’−シアノ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸;1−[(8’−フルオロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシメチル]シクロブタンカルボン酸;トランス−3−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘプチル−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸;およびトランス−3−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンチル−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸;またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグ。
上記の化合物の調製は、US2007/0129388およびWO2007/063391に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、Kadoshima−Yamaoka,K.ら、「ASB16165, a novel inhibitor for phosphodiesterase 7A(PDE7A),suppresses IL−12−induced IFN−g production by mouse activated T lymphocytes」,Immunology Letters 122:193−197,2009年(参照により明示的に本明細書に組み込まれる)に記載された化合物ASB16165(1−シクロヘキシル−N−[6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−3−ピラジニル]−3−メチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド一水和物)が挙げられる。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物を調製するための方法は、WO2006/004040に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、Yamamoto,S.ら、「The effects of a novel phosphodiesterase 7A and −4 dual inhibitor,YM−393059,on T−cell−related cytokine production in vitro and in vivo.」European Journal of Pharmacology 541:106−114,2006年(参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に記載された化合物YM−393059((±)−N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−4−[2−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イル]ベンゼンスルホンアミドジフマレート)が挙げられる。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、Martinezら、「Benzyl derivatives of 2,1,3−benzo− and benzothieno 3,2−aathiadiazine 2,2−dioxides:first phosphodiesterase 7 inhibitors」,J.Med.Chem.43:683−689,2000年(参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:
1−[(4−メトキシフェニル)カルボニルメチル]ベンゾチエノ−[3,2−a]−1,2,6−チアジアジン−493H)−オン2,2−ジオキシド;および1−[(3,4−ジクロロフェニル)−メチル]−2,1,3−ベンゾチアジアジン−4(3H)−オン2,2ジオキシド。
上記の化合物の調製は、J.Med.Chem.43:683−689,2000年に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、Castro,A.ら、「CODES, a novel procedure for ligand−based virtual screening:PDE7 inhibitors as an application example」,J.Med.Chem.43:1349−1359,2008年(参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
X=OまたはSであり、
R=H、Ph、4−OMePh、2,6−ジFPh、2,3,4−トリFPh、2−BrPh、Bn、ナフチルまたはMeである。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:
5.2.4.3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−チオキソ−(1H)−キナゾリン−4−オン;
5.3.2.3−フェニル−2−チオキソ−(1H)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
5.3.3.3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−(1H)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;および
5.4.2.3−(2,6−ジフルオロフェニル−2−チオキソ−(1H)−ベンゾ[4,5]−チエノ[3,2−d]−ピリミジン−4−オン。
上記の化合物の調製は、J.Med.Chem.43:1349−1359,2008年に記載されている。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、Yang,G.ら、「Phosphodiesterase 7A−deficient mice have functional T cells」,J.Immunol 171:6414−6420,2003年(参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に記載されたBMS−586353が挙げられる。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、Pitts,W.J.ら、「Identification of purine inhibitors of phosphodiesterase 7(PDE7)」,Bioorg.Med.Chem.Lett.14:2955−2958,2004年およびKempson,J.ら、「Fused pyrimidine based inhibitors of phosphodiesterase 7(PDE7):synthesis and initial structure−activity relationships」,Bioorg.Med.Chem.Lett.15:1829−1833,2005年(各々、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
R1は、
である。
R2は、
(式中、エチル基は、7または9位に結合し得る)
である。
関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
を有する。
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、式:
(式中、X=CH2、CH2CH2またはOCH2であり;
Arは、
である;
およびNRR’は、
である)
を有する。
別の実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターは、Kang,N.S.ら、「Docking and 3−D QSAR studies of dual PDE4−PDE7 inhibitors」,Molecular Simulation 33:1109−1117,2007年(参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる)に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる。
上記の化合物を調製するための方法は、Molecular Simulation 33:1109−1117,2007年に記載されている。
ポリペプチドまたはペプチドインヒビター
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、単離されたPDE7ポリペプチドまたはペプチドインヒビターを含み、PDE7活性を阻害する単離された天然ペプチドインヒビターと合成ペプチドインヒビターを包含する。本明細書で用いる場合、用語「単離されたPDE7ポリペプチドまたはペプチドインヒビター」は、PDE7に結合すること、PDE7と基質への結合に関して競合すること、および/またはPDE7と直接相互作用することでcAMPのPDE7依存性切断を阻害することによりcAMPのPDE7依存性切断を阻害するポリペプチドまたはペプチドであって、実質的に純粋であり、天然状態では一緒に見られることがあり得る他の物質を、その意図される用途に実用的かつ適切な程度まで本質的に含まないものをいう。
本発明の方法に有用なPDE7阻害性ペプチドは、PDE7酵素活性に重要な標的領域(PDE7の触媒ドメインなど)を模倣するアミノ酸配列によって例示される。PDE7AとPDE7Bは、触媒ドメインにおいて70%の同一性を有する(Hetman,J.M.ら、PNAS 97(1):472−476、2000年)。PDE7A1の触媒ドメインは、配列番号:2のアミノ酸残基185〜456である。PDE7A2の触媒ドメインは、配列番号:4のアミノ酸残基211〜424である。PDEBの触媒ドメインは、配列番号:6のアミノ酸残基172〜420である。本発明の方法の実施に有用な阻害性ペプチドは、サイズが約5アミノ酸〜約250アミノ酸の範囲である。また、分子モデル設計および合理的分子設計を用いて、PDE7触媒領域の分子構造を模倣し、PDE7の酵素活性を阻害するペプチドが作製およびスクリーニングされ得る。モデル設計に使用される分子構造としては、抗PDE7モノクローナル抗体のCDR領域が挙げられる。特定の標的に結合するペプチドの同定方法は、当該技術分野でよく知られている。例えば、分子インプリンティングは、巨大分子構造(特定の分子に結合するペプチドなど)のデノボ構築に使用され得る。例えば、Shea,KJ.、「Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers:The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties」、TRIP2(5)、1994年を参照のこと。
本発明の方法の一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE7依存性cAMP切断の阻害能を有するPDE7発現インヒビターである(PDE7A、PDE7B、または両方)。本発明のこの実施形態の実施において、代表的なPDE7発現インヒビターとしては、PDE7アンチセンス核酸分子(アンチセンスmRNA、アンチセンスDNA、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドなど)、PDE7リボザイム、およびPDE7RNAi分子が挙げられる。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、標的PDE7(例えば、PDE7A、PDE7Bまたは両方)のmRNAを特異的に切断するリボザイムである。PDE7を標的化するリボザイムは、PDE7の量および/または生物学的活性を低下させるためのPDE7阻害剤として利用され得る。リボザイムは、該リボザイムの配列に完全または一部相同な配列を有する核酸分子を切断することができる触媒性RNA分子である。標的RNAと特異的に対合し、特定の位置でホスホジエステル主鎖を切断し、それにより該標的RNAを機能的に不活化するRNAリボザイムをコードするリボザイム導入遺伝子を設計することが可能である。この切断の実施において、リボザイムは、自身が変化することはなく、したがって再利用と他の分子の切断が可能である。リボザイム配列をアンチセンスRNA内に含めることによってそれらにRNA切断活性が付与され、それにより、アンチセンス構築物の活性が増大する。
別の態様において、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被験体において処置するのに有用なPDE7活性を阻害する薬剤を同定するための方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、(a)複数の薬剤の各々の複数についてPDE7活性の阻害に関するIC50を測定すること;(b)該複数の薬剤から、PDE7活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤を選択すること;(c)PDE7活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤のPDE4活性の阻害に関するIC50を測定すること;(d)PDE7の阻害に関するIC50の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤を同定すること;ならびに(e)同定された化合物の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価すること(ここで、PDE7阻害に関して約1μM未満のIC50、およびPDE7の阻害に関するIC50の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも1つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被験体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なPDE7阻害剤であることを示す)を含む。
一態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、PDE7の酵素活性を阻害するのに有効な量のPDE7阻害剤を投与することを含み、該PDE7酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるPDE7インヒビターの主要な治療作用様式である方法を提供する。該方法の一部のある実施形態において、神経系運動障害は、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能なものである。該方法の一部のある実施形態において、神経系運動障害は、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、血液脳関門を通過するか、または迂回するかのいずれかとなるように投与される。好ましくは、該処置方法において投与される阻害剤、化合物または組成物は、該運動障害の処置が可能となるような充分な量および充分な速度で、血液脳関門を通過し得るものである。薬剤が血液脳関門を通過するのを可能にするための方法は当該技術分野で知られており、薬剤サイズの最小化、通過を助長する疎水性因子の提供、および血液脳関門を通過する相当な透過性を有する担体分子とのコンジュゲーションが挙げられる。
実施例1
この実施例では、PDE7インヒビターの効力を測定するためのアッセイを記載し、本発明の方法に有用ないくつかの代表的なPDE7阻害剤のPDE7阻害の効力を示す。
表1に列挙した化合物を阻害活性について、バキュロウイルス系で発現させた組換えヒトPDE7Aおよび7B酵素を用いて行なうPDE7ホスホジエステラーゼアッセイにおいて試験した。組換えヒトPDE7A酵素は、BPS Bioscience(カタログ番号60070)から購入したものであり、Genbank受託番号NM_002603(アミノ酸121末端)で、N末端GSTタグ、MW=66kDaを有し、バキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で発現させたものであり、302pmol/分/μgの比活性を有する組換えヒトPDE7B酵素は、BPS Bioscience(カタログ番号60071)から購入したものであり、Genbank受託番号NM_018945(アミノ酸107末端)で、N末端GSTタグ、MW=66kDaを有し、バキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で発現させたものであり、53pmol/分/μgの比活性を有する。
使用したアッセイ法は、基質として[3H]−cGMP(SPAマニュアル、Amersham Biosciences)を用いたシンチレーション近接アッセイ(SPA)(GE Healthcareから入手、製品コードTRKQ7100)とした。精製ヒトPDE7AおよびPDE7B(BPS Bioscienceから入手、San Diego,CA)を希釈し、25mM Tris−Cl(pH8.0)、100mM NaCl、0.05%Tween 20、50%グリセロールおよび3mM DTTを含有する溶液中に保存した。PDE7アッセイは、以下の反応混合物(終濃度):50mM Tris−Cl(pH8.0)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.5mg/ml BSA、5%DMSO(2.5%DMSO中のOM056を除く)および2ngのPDE7Aまたは0.2ngのPDE7B組換えタンパク質(最終容量0.1mL)中で行なった。
PDE7ホスホジエステラーゼ酵素阻害アッセイの結果を以下の表2にまとめ、図3A〜6Bに示す。
この実施例では、PDE7インヒビターの選択性を測定するための一組のアッセイを記載し、OM69(化合物1)、OM056(化合物2)、OM955(化合物3)、およびOM956(化合物4)が各々、試験した他のすべてのホスホジエステラーゼ酵素と比べて、PDE7を選択的に阻害することを示す。これらのアッセイには、PDE6を例外として、各PDEファミリーの代表例を含めた。
ホスホジエステラーゼ活性を、シンチレーション近接アッセイ(SPA、GE Healthcare:製品コードTRKQ7100)によって、PDE 3A、4A、8Aに対する基質として[3H]−cAMPを、またはPDE 1B、2A、5A、9A、10Aおよび11Aに対する基質として[3H]−cGMPを用いて測定した。精製ヒトPDE1B、PDE2A、PDE3A、PDE4A、PDE5A、PDE8A、PDE9AおよびPDE11A4は、BPS Bioscience,San Diego,CAから入手した。また、精製マウスPDE10AもBPS Biosciencesから入手した。マウスPDE10Aは、ヒトPDE10と区別不可能な運動論的阻害性挙動を示すことに注目されたい。したがって、マウスPDE10Aを用いて得られた結果は、ヒトPDE10を代表すると考えられる。
表3は、試験した一群のPDEに対してアッセイした該4種類のPDE7阻害性化合物についての選択性アッセイの結果を示す。表3の値は、その他のPDEに対するPDE7Aの選択性倍数を単位として示しており、表示したPDEに対するIC50値を、実施例1のPDE7Aに対するIC50値で除算することによって求めた。したがって、例えば、PDE1Bに関するOM955の342倍という値は、OM955が、PDE7Aと比べてPDE1Bのインヒビターとして、342倍効力が低いことを意味する。括弧で示した数値は、実施例1の種々の化合物のPDE7Aに対するIC50値である。表3において「より大きい」と示した選択性倍数の値は、最高濃度の化合物で、酵素標的がわずかだけ(すなわち、50%未満)阻害され、より高濃度は、化合物がアッセイ混合物中に不溶性となったため使用できなかった状況を反映する。その結果、選択性の最小概算値しか得られなかった。
表3で上記に示したように、代表的なPDE7阻害剤OM69、OM056、OM955およびOM956はすべて、PDE1B、PDE2A、PDE3A、PDE4A、PDE5A、PDE8A、PDE9A、PDE10AおよびPDE11Aと比べてPDE7AとPDE7Bに対して選択的である。
この実施例では、PDE7インヒビターの代謝安定性、およびPDE7インヒビターがマウス脳内にインビボで分配される能力を評価するための方法を記載する。
マウス系統:成体雄C57BL/6J;ブリーディング引退獣、年齢7〜9ヶ月齢(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME,USA)、個々に収容。
脳を取り出し、後続の解析のために液体窒素中で急速凍結させた。血漿および脳試料は−80℃またはドライアイス上で保存し、化合物の濃度を、LC/MS/MS解析によって以下のようにして測定した。
試料抽出物を、2.1×30mm充填Xterra C18−MS高速液体クロマトグラフィー(HPLC)カラム(Waters Corp,Milford,MA)上にインジェクトした。HPLCカラムから化合物を溶出させる移動相を、Thermo Surveyor MS Plus HPLC 4元ポンピングシステム(Thermo Fisher Scientific,San Jose,CA)およびHTC PALオートインジェクター(LEAP Technologies,Chapel Hill,NC)を用いて負荷した。
OM69(化合物1)、OM056(化合物2)、OM955(化合物3)およびOM956(化合物4)の組織濃度に関するデータを、3匹のマウスから各時点で取得し、平均した。図7は、化合物OM69(化合物1)の血漿濃度、脳濃度、および脳/血漿比を、240分間の時間推移でグラフにて示す。図7に示されるように、曝露の最初の15分以内では、OM69が血漿中(51ng/g)および脳組織内(25ng/g)に検出された。ピークレベルはIP注射の30分後に見られ(血漿59ng/gおよび脳44ng/g)、その後、血漿レベルおよび脳レベルはともに急速に低下した。すべての時点で、脳レベルと血漿レベルの両方がLC/MS/MSアッセイの定量下限(2ng/g)より高くなったとき、血漿に対する脳の比は45〜75%であった。
図7に示されたデータは、OM69(化合物1)が脳内濃度44ng/gに達し、これは、用量1mg/kgの注射30分後で124nMに換算されることを示唆する。取込みが線形性で脳内分布が均一であると仮定すると、マウスへの0.1mg/kgの投与によって最大濃度12.4nMがもたらされると予測され得、これは、実施例1で報告した1.3nMおよび4.8nMのIC50値に基づくと、脳内でPDE7阻害を達成するのに充分である。MPTPモデル(実施例5〜7に記載)で試験したその他の3種類の化合物についても同様の計算をすると、有効性が観察された用量および時点において、最大脳濃度に関して以下の結果:OM955:0.5mg/kgで292nM;OM956:0.5mg/kgで5260nM;および、OM056:0.5mg/kgで358nMが得られた。各場合において、これらのレベルは、PDE7AまたはPDE7Bを阻害する化合物のIC50値の大きい方の少なくとも2倍過剰であることに注目されたい。
この実施例は、代表的なPDE7インヒビターOM69(化合物1)が、既知パーキンソン病標的と有意に相互作用しないことを示す。
代表的なPDE7インヒビターOM69(化合物1)を、いずれかの試験対象標的との相互作用の証拠が存在するかどうかを調べるために、一群の既知パーキンソン病標的に対して試験した。
1. カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)酵素アッセイ
カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)を、下記の変形を伴って、Zurcher,G.ら、J. Neurochem 38:191−195、1982年に記載のようにしてアッセイした。COMTの供給源は、ブタ肝臓から単離した。基質は、3mMのカテコール+S−アデノシル−L−[メチル−3H]メチオニンとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(100mMリン酸カリウム、10mM MgCl2、3mM DTT(12U/mlのADA含有)、pH7.4)中10μMで試験した。反応液を37℃で15分間プレインキュベートし、COMT酵素を添加し、反応液を37℃で60分間インキュベートした。[3H]−グアヤコールを計数し、定量した。従来IC50値0.31μMを有する陽性対照参照化合物3,5−ジニトロカテコールをこのアッセイで使用した。
モノアミンオキシダーゼMAO−Bを、下記の変形を伴って、Urban,P.ら、FEBS Lett 286(1−2):142−146、1991年に記載のようにしてアッセイした。ヒト組換えMAO−Bは、昆虫Hi5細胞から単離した。基質は50μMキヌラミンとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、実験1では、インキュベーションバッファー(100mMリン酸カリウム、pH7.4)中10μMで試験した。実験2では、化合物OM69を10μMと1μMで試験した。反応液を37℃で15分間プレインキュベートし、MAO−B酵素を添加し、反応液を37℃で60分間インキュベートした。4−ヒドロキシキノリンの分光蛍光分析的定量を行なった。従来IC50値5.3nMを有する陽性対照参照化合物R(−)−デプレニルをこのアッセイで使用した。
チロシンヒドロキシラーゼを、下記の変形を伴って、Roskoski,R.,Jr.ら、J.Biochem 218:363−370(1993)に記載のようにしてアッセイした。チロシンヒドロキシラーゼはWistarラット脳から単離した。基質は100μMのL−[3,5−3H]チロシン+L−チロシンとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(125mM MES、pH6.0、0.5mg/mlカタラーゼ、12.5mM DTT、0.5mM(6R)−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン)中10μMで試験した。反応液を37℃で15分間プレインキュベートした。チロシンヒドロキシラーゼ酵素を添加し、反応液を37℃で20分間インキュベートした。[3H]−H2Oを定量した。従来IC50値20μMを有する陽性対照参照化合物α−メチル−L−P−チロシンをこのアッセイで使用した。
ドーパミンD1放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Dearry,A.ら、Nature 347:72−76,1990に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンD1受容体をCHO細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンド1.4nMの[3H]SCH−23390とした。非特異的リガンドは10μMの(+)−ブタクラモールとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、1.4mMアスコルビン酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中10μMで試験した。反応液を37℃で2時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値1.4nMを有する陽性対照参照化合物R(+)−SCH−23390をこのアッセイで使用した。
ドーパミンD2L放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Grandy,D.K.ら、PNAS 86:9762−9766、1989年に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンD2L受容体をCHO細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、0.16nMの[3H]−スピペロンとした。非特異的リガンドは10μMのハロペリドールとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、1.4mMアスコルビン酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中10μMで試験した。反応液を25℃で2時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値0.26nMを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
ドーパミンD3放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Sokoloff,P.ら、Nature 347:146−151,1990に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンD3受容体をCHO細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、0.7nMの[3H]−スピペロンとした。非特異的リガンドは25μM S(−)スルピリドとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、1.4mMアスコルビン酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中10μMで試験した。反応液を37℃で2時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値0.36nMを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
ドーパミンD4.2放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Van tol,H.H.M.ら、Nature 350:610−614,1991に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンD4.2受容体をCHO−K1細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、0.5nMの[3H]−スピペロンとした。非特異的リガンドは10μMのハロペリドールとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、1.4mMアスコルビン酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中10μMで試験した。反応液を25℃で2時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値0.5nMを有する陽性対照参照化合物スピペロンをこのアッセイで使用した。
ドーパミンD5放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Sunahara,R.K.ら、Nature 350:614−619、1991年に記載のようにして行なった。ヒト組換えドーパミンD5受容体をCHO細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、2nMの[3H]−SCH−23390とした。非特異的リガンドは10μMのフルペンチキソールとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、1.4mMアスコルビン酸、0.001%BSA、150mM NaCl)中10μMで試験した。反応液を37℃で2時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値1.5nMを有する陽性対照参照化合物R(+)−SCH23390をこのアッセイで使用した。
ガバペンチン放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Gee,N. S.ら、J. Biol. Chem. 277(10):5768−5776、1996年に記載のようにして行なった。ガバペンチンは、Wistarラット脳皮質から採取した。アッセイに用いたリガンドは、0.02μMの[3H]ガバペンチンとした。非特異的リガンドは100μMのガバペンチンとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(10mM HEPES、pH7.4)中10μMで試験した。反応液を25℃で30分間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値0.04μMを有する陽性対照参照化合物ガバペンチンをこのアッセイで使用した。
ドーパミントランスポーター(DAT)放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Giros,B.ら、Trends Pharmacol Sci 14:43−49、1993年に記載のようにして行なった。ヒト組換えDATをCHO−K1細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、0.15nMの[125I]−RTI−55とした。非特異的リガンドは10μMのノミフェンシンとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、100mM NaCl、1μMロイペプチン、10μM PMSF)中10μMで試験した。反応液を4℃で3時間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値1.7nMを有する陽性対照参照化合物GBR−12909をこのアッセイで使用した。
アデノシンA2A受容体放射性リガンド結合アッセイを、下記の変形を伴って、Varani,K.ら、Br. J. Pharmacol. 117:1693−1701、1996年に記載のようにして行なった。ヒト組換えA2A受容体をHEK−293細胞内で発現させた。アッセイに用いたリガンドは、0.05μMの[3H]CGS−21680とした。非特異的リガンドは50μΜのNECAとした。ビヒクル対照は1%DMSOとした。化合物OM69を、インキュベーションバッファー(50mM Tris−HCL、pH7.4、10mM MgCl2、1mM EDTA、2 U/mL アデノシンデアミナーゼ)中10μMで試験した。反応液を25℃で90分間インキュベートした。放射性リガンド結合を定量した。従来IC50値0.13μMを有する陽性対照参照化合物CGS−21680をこのアッセイで使用した。
上記のアッセイの結果を以下の表5にまとめる。アッセイに使用したOM69の量は、「OM69」と表示した欄に括弧で示す。結果を、標的に対するリガンド結合または標的の酵素活性の阻害パーセントで示す。陽性対照をアッセイ性能の確認物質として、表示したとおりに各アッセイに含めた。
表5に示した結果は、PDE7Bに関するIC50の2000倍より大きい濃度であっても、代表的なPDE7インヒビターOM69は、COMT、チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミントランスポーター、ガバペンチン受容体、またはいずれのドーパミン受容体サブタイプも実質的に阻害しないことを示す。
MPTPパーキンソン病モデルにおける代表的なPDE7阻害性化合物の薬理学的評価
この実施例では、代表的なPDE7阻害剤OM69(化合物1)を、初期試験においてパーキンソン病のMPTPマウスモデルで評価した。
マウス系統:成体雄C57BL/6J;ブリーディング引退獣、年齢7〜9ヶ月齢(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME,USA)、個々に収容。
ブリーディング引退雄マウス(12〜15匹/群、合計約48〜60匹の動物)を生理食塩水、または2×15mg/kgのMPTP(12匹を生理食塩水;36匹をMPTP)のいずれかで処理し、パーキンソニズム状態(ドーパミンの神経化学的減損それに伴う挙動欠陥)を誘導した。プロトコルを概略的に示すフローチャートを図8に示す。
この実施例で使用したMPTPモデルは、一般に認められているPDマウスモデルであり、当業者によってヒトのPDの予測モデルとみなされている(Tillerson,J.L.ら、Exp. Neurol. 178(1):80−90、2002年;Tillerson,J.L.ら、J. Neurosci Methods 123(2):189−200、2003年)。
なることを示す。
MPTPパーキンソン病モデルにおける代表的なPDE7阻害性化合物の薬理学的評価:確認試験
この実施例では、代表的なPDE7インヒビターOM69(化合物1)を、パーキンソン病のMPTPマウスモデルにおいて評価した。この試験は、実施例5の所見を確認するため、およびOM69の効果の統計学的証拠を提供するために設計した。
マウス系統:成体雄C57BL/6J;ブリーディング引退獣、年齢7〜9ヶ月齢(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME,USA)、個々に収容。
データは、Prism 4.0ソフトウェアを用いて解析した。一元配置 ANOVAおよび事後的Student−Newman−Keuls検定(適宜)によって各群を解析した。p<0.05に達したものを有意とみなした。ストライド長グラフにおいて統計学的に有意な処置群を、表6において文字によって表示する。同じ文字を有する群は統計学的に有意ではない;同じ文字でない群は互いに有意に異なる。
ブリーディング引退雄マウス(合計28匹の動物)2×15mg/kgのMPTP(12匹を生理食塩水;36匹をMPTP)で処理し、パーキンソニズム状態(ドーパミンの神経化学的減損と、それに対応する挙動欠陥)を誘導した。プロトコルを概略的に示すフローチャートを図12に示す。第1日目、ベースラインストライド長を測定し、次いで、マウスをすべてMPTPまたは生理食塩水で処理した。第8日目、ストライド長を再度測定し、次いで、MPTP処理動物を14匹の2つの群に無作為に分けた。実施例5に記載のように、図12に示した連続処置による投与を連日行ない、各場合において、投与の20分後にストライド長を測定した。フローチャートの四角の中の「n」の値は、該当する日に有用なデータが得られた動物の数を示す(ステップタスクができない動物が数匹いる場合があった)。
これらの試験の結果を以下の表6にまとめる。表中では、2つの異なる投薬量のL−ドパ、5つの異なる投薬量のOM69(化合物1)、およびL−ドパとOM69の組合せで処置したMPTP処理マウスのストライド長を、未処置対照マウスおよび薬物を受けていないMPTP処理マウスと比較している。図18に、このデータのサブセットを示す。
OM69とL−ドパとの比較:
表6を参照すると、この実験では、MPTPによってストライド長の有意な減少が引き起こされた(文字「B」対「A」)。1mg/kgのL−ドパでの処置では、ストライド長の有意な増大はもたらされなかったが、5mg/kgのL−ドパでの処置により、ストライド長は対照(非病変)値に戻った(「A」対「A」)。また、低用量のOM69(0.01mg/kgまたは0.03mg/kg)での処置でもストライド長は長くならなかったが、中間用量での処置では、統計学的に有意な(p<0.05)ストライド長の増大がもたらされた(「C」対「B」)。また、高用量(0.1mg/kg)のOM69での処置でも統計学的に有意な(p<0.05)ストライド長の増大がもたらされ、さらに、ストライド長は対照(非病変)値に戻った(「A」対「A」)。これらの結果は、PDE7阻害性化合物OM69が、MPTP処理マウスのストライド長の回復においてL−ドパと同様に有効であること、さらに、L−ドパよりもほぼ50倍大きな効力のあることを示す。
また、L−ドパとのOM69の2種類の組合せの投与もこの実験において試験した。第1の組合せ(1mg/kgのL−ドパ+0.03mg/kgのOM69)では、1.13cmという統計学的に有意な(p<0.05)ストライド長の増大がもたらされ、これは、該用量の薬剤単独での有意でない増大の和(0.35cm)よりも大きかった。また、第2の組合せ(1mg/kgのL−ドパ+0.05mg/kgのOM69)でも統計学的に有意な(p<0.05)ストライド長の増大がもたらされ、さらに、ストライド長は対照(非病変)値に戻った(「A」対「A」)。この増大の大きさ(1.58cm)は、0.05mg/kgのOM69での増大+1mg/kgのL−ドパの有意でない増大の和(0.8cm)よりも統計学的に有意に大きかった(p<0.0001)(図18のチャートの右側の理論的相加バーで表示)。これらの結果は、PDE7阻害性化合物OM69とL−ドパが相加的より大きな様式で相互作用してMPTP処理マウスのストライド長を補正することを強く示唆する。
MPTPパーキンソン病モデルにおける一群の代表的なPDE7阻害性化合物の薬理学的評価
この実施例では、使用されるインヒビターの具体的な化学構造とは無関係に、PDE7の阻害によってMPTPマウスモデルにおいてパーキンソニズム症状が改善され、したがって、PDE7の阻害で充分ストライド長の改善が観察されるという仮説を試験するため、一群の代表的なPDE7阻害剤をパーキンソン病のMPTPマウスモデルにおいて評価した。
マウス系統:成体雄C57BL/6J;ブリーディング引退獣、年齢7〜9ヶ月齢(Charles River Laboratories、Wilmington,MA)、個々に収容。35匹のマウスの3つの群を、1週間あけて連続して試験した。
第1日−ベースラインストライドの取得
第2a日−第2ベースラインストライドの取得
第2b日−MPTP注射
第7日−ストライド欠陥の取得およびスクリーニング
第8a日−第2欠陥ストライドの取得
第8b日−化合物試行の開始
第9日進行.−異なる用量の化合物を連日投与した
化合物投与:これらの化合物は水溶性に広くばらつきがあるため、いくつかの異なる製剤が必要であった。L−ドパは、100μlのリン酸緩衝生理食塩水中にて投与した。L−ドパで処置した動物では、末梢血中でのL−ドパの分解を最小限にするため、L−ドパでの処置の15分前に、ドパデカルボキシラーゼ阻害薬ベンセラジド(12.5mg/kg溶液を100μL)を投与した。OM955(化合物3)とOM056(化合物2)は、200μlのジメチルアセトアミド:ポリエチレングリコール400:0.03Mメタンスルホン酸(DMA:PEG:MSA−10%:40%:50%)中のものを投与した。OM956(化合物4)は、200μlの0.03M酒石酸(TA)中のものを投与した。図13Aおよび13Bは、これらのビヒクルはいずれも、それ自体を投与したときMPTP処理マウスのストライド長を変化させないことを示す。したがって、観察された処置効果は、PDE7阻害性化合物それ自体の単独によるものである。試験した各化合物については、MPTPモデルにおいて最も有効な用量を特定するために予備実験を行なった。場合によっては、最適用量より高い用量では、ストライド長の有意な増大がもたらされないことが観察された。この「オーバーシュート」現象は、MPTP処理マウスにおいてL−ドパでも観察された(この場合、低容量では活動性低下が改善されるが、高用量ではジスキネジーまたは運動制御不能が誘発される)(Lundblad M.ら、Exp Neurol. 194(1):66−75(2005);Pearce R.K.ら、Mov Disord. 10(6):731−40(1995);Fredriksson,A.ら、Pharmacol−Toxicol. 67(4):295−301(1990))。
この試験の結果を図14〜17に示す。図14は、0.5mg/kgの用量のOM955により、MPTP処理マウスのストライド長の統計学的に有意な改善がもたらされることを示す(MPTP群と比べてp<0.005)。注射の20分後および1時間後ではともに、ストライド長は、非病変動物のストライド長に完全に回復する。図15A〜Cは、OM955とL−ドパの併用により、ストライド長の回復に対して相加的より大きな効果が奏されることを示す。図15Aおよび15Bは、それぞれ、低用量のL−ドパ(1mg/kg)またはOM955(0.1mg/kg)は、単独で投与したとき、ストライド長が長くならないことを示す。しかしながら、図15Cは、これらの低用量を一緒に投与すると、ストライド長が非病変動物のストライド長に完全に回復することを示す(MPTP群と比べてp<0.005)。
Claims (7)
- 神経系障害の病態と関連している運動異常を処置するための組成物であって、PDE7インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を含み、該化学物質化合物が、
式6E、
式6F、
式6G
および
式6H
からなる群より選択されるかまたはその薬学的に受容可能な塩である、組成物。 - 前記神経系障害の病態と関連している運動異常が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、請求項1に記載の組成物。
- 前記神経系障害の病態と関連している運動異常が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害(PLMD)、睡眠時周期性四肢運動(PLMS)、ツレット症候群、および不穏下肢症候群(RLS)からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記神経系障害の病態と関連している運動異常がパーキンソン病である、請求項3に記載の組成物。
- 前記神経系障害の病態と関連している運動異常が不穏下肢症候群(RLS)である、請求項3に記載の組成物。
- ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記ドーパミン作動剤がレボドパ(L−ドパ)である、請求項6に記載の組成物。
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