JP2015151334A - 血清調製方法および器具 - Google Patents
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Abstract
Description
シート状細胞培養物の治療への応用については、火傷などによる皮膚損傷に対する培養表皮シートの利用、角膜損傷に対する角膜上皮シート状細胞培養物の利用、食道ガン内視鏡的切除に対する口腔粘膜シート状細胞培養物の利用などの検討が進められている。
(1)全血と赤血球保存剤とを混合するステップ、および
前記ステップで得た全血と赤血球保存剤との混合物において血液凝固反応を生じさせるステップ、
を含む、血清を調製する方法。
(2)赤血球保存剤が、糖アルコールおよび/または二糖類と、グルコースと、アデニンおよび/またはイノシンと、塩化ナトリウムと、抗凝固剤とを含む、(1)に記載の方法。
(3)血液凝固反応が12〜120時間の間に行われる、(1)または(2)に記載の方法。
(4)血液凝固反応が、混合物の温度調節により制御される、(1)〜(3)のいずれか1つに記載の方法。
(6)赤血球保存剤を含有する採血容器と、該採血容器と気密に連結された血清貯蔵容器とを備えた、血清分離器具。
(7)第一の対象から採取した全血と赤血球保存剤とを混合するステップ、
前記ステップで得た全血と赤血球保存剤との混合物において血液凝固反応を生じさせるステップ、
前記混合物から血清を回収するステップ、および
第二の対象から採取した細胞を、前記回収した血清の存在下でインキュベートするステップ
を含む、医療用細胞培養物の製造方法。
(8)(7)に記載の方法で製造された医療用細胞培養物。
(10)対象から採取した血清調製用全血を運搬する方法であって、前記全血と赤血球保存剤との混合物を、該混合物において血液凝固反応を生じさせながら運搬するステップを含む、前記方法。
(11)運搬するステップにおいて、全血が、対象から採取した、医療用細胞培養物の材料となる細胞と一緒に運搬される、(10)に記載の方法。
(12)(6)に記載の血清分離器具を収容する第一の収容部と、対象から採取した細胞を収容する容器を収容する第二の収容部とを備えた、細胞培養物製造材料の運搬容器。
また、本発明の運搬方法により、自己血清調製用の血液と、医療用細胞培養物製造用の細胞や組織とが一緒に運搬されるため、他の対象の血液が誤って細胞・組織と組み合わされるリスクが低減し、対象からの採取物の管理が容易となる。さらに、本発明の運搬方法において専用の運搬容器を用いることにより、これらの効果をより一層高めることができる。
本発明において、赤血球保存剤は、全血から分離された赤血球成分を含む液(例えば、濃厚赤血球液等)に添加して赤血球の保存時間を延長し得る任意の剤を指すが、糖アルコールおよび/または二糖類と、グルコースと、アデニンおよび/またはイノシンと、塩化ナトリウムとを含むものが好ましい。糖アルコールとしては、限定されずに、例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトールなどが挙げられる。二糖類としては、限定されずに、例えば、ラクトース、スクロース、マルトースなどが挙げられる。本発明における赤血球保存剤は、上記成分のほか、クエン酸塩(例えば、クエン酸ナトリウム等)、ヘパリン等の抗凝固剤、クエン酸等のpH調整剤、リン酸二水素ナトリウム等のATP産生促進剤などの成分を含んでいてもよい。本発明における赤血球保存剤に含まれる糖類はD体であってもL体であってもよいが、D体が好ましい。本発明における赤血球保存剤は、上記成分を液体溶媒に溶解して液状の赤血球保存液としてもよい。液体溶媒は、典型的には水であるが、赤血球に悪影響を与えない他の溶媒であってもよい。
本発明における採血容器および血清貯蔵容器は、血液の収容が可能なものであれば特に限定されず、例えば、軟質塩化ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体などの軟質熱可塑性樹脂、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレンなどで形成されたものを用いることができる。形態も、材質に応じて、バッグ、チューブなど種々のものを用いることができる。例えば、軟質熱可塑性樹脂はバッグ型の容器に、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレンは、チューブ型の容器にそれぞれ適している。
当該態様は本発明の血清分離器具の一例にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。また、本発明において、各構成は、同様の機能を発揮し得る任意の他の構成と置換することができ、また、任意の構成を付加することもできる。
本発明において、用語「対象」は、任意の生物個体、好ましくは細胞培養物による治療が可能な多細胞生物、より好ましくは動物、さらに好ましくは哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、げっ歯目動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモットなど)、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギなど)、さらに好ましくはヒトの個体を意味する。
(1)対象から採取した全血と赤血球保存剤とを混合するステップ、
(2)前記ステップで得た全血と赤血球保存剤との混合物において血液凝固反応を生じさせるステップ、
(3)前記混合物から血清を回収するステップ、
(4)前記対象から採取した細胞を凍結するステップ、
(5)凍結した細胞を解凍するステップ、
(6)ステップ(5)で解凍した細胞を用いて、ステップ(3)で回収した血清の存在下でシート状細胞培養物を形成するステップ、
(7)形成されたシート状細胞培養物を回収するステップ。
(1)〜(3)のステップについては、すでに上記したとおりである。また、本態様において、全血を採取する対象と、細胞を採取する対象は同一である。
基礎培地は、標準的な組成のまま(例えば、市販されたままの状態で)用いてもよいし、細胞種や細胞条件に応じてその組成を適宜変更してもよい。したがって、本発明に用いる基礎培地は、公知の組成のものに限定されず、1または2以上の成分が追加、除去、増量もしくは減量されたものを含む。
培養液には、ステップ(3)で回収した血清を添加する。血清は、培養液中の終濃度が、1〜50v/v%、好ましくは5〜40v/v%、より好ましくは10〜30v/v%となるように添加する。
また、用語「処置」は、疾患の治癒、一時的寛解または予防などを目的とする医学的に許容される全ての種類の予防的および/または治療的介入を包含するものとする。例えば、「処置」の用語は、疾患の進行の遅延または停止、病変の退縮または消失、当該疾患発症の予防または再発の防止などを含む、種々の目的の医学的に許容される介入を包含する。
投与頻度は、典型的には1回の処置につき1回であるが、所望の効果が得られない場合には、複数回投与することも可能である。
本発明の運搬方法における、対象、赤血球保存剤、血液凝固反応、医療用細胞培養物および細胞は、本発明の他の側面について上記したとおりである。医療用細胞培養物の材料となる細胞は、単離された状態であっても、対象から採取した組織に含まれた状態であってもよい。後者の場合、運搬されるものは、外見的には、医療用細胞培養物の材料となる細胞を含んだ、対象から採取した組織である。
全血を医療用細胞培養物の材料となる細胞と一緒に運搬する場合、全血と細胞とを同じ温度環境に供してもよいが、必要に応じて両者を異なる温度環境に供することもできる。
本発明の運搬容器は、典型的には、対象から採取した全血および細胞培養物の材料となる細胞を、全血および細胞の採取場所から、細胞培養物の製造場所へ運搬するために用いる。したがって、本発明の運搬容器は、本発明の運搬方法に有利に用いることができる。
本発明の運搬容器は、運搬容器を持ち上げて移動するためのハンドルなどの、運搬操作に有用な種々の構造や部材を備えていてもよい。
当該態様は本発明の運搬容器の一例にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。また、本発明において、各構成は、同様の機能を発揮し得る任意の他の構成と置換することができ、また、任意の構成を付加することもできる。
ヒト対象から全血を100mL採取し、これを採血容器(テルモ分離バッグ、テルモ製)に導入した。採血容器にMAP液(テルモ血液バッグMAP液、テルモ株式会社)を全血に対して4.5〜19v/v%の濃度で注入し、緩やかに転倒混和した。採血容器を5℃に冷蔵したまま、24〜72時間、徒歩および車両で輸送した。血清調製場所に到着後、採血容器内の状況を観察すると、血餅が形成され、血清が分離していることが確認された。また、可視的な溶血は認められなかった。採血容器を遠心機にて、1200rpmで10分間遠心し、上清として分離された血清を別の容器に移し、使用するまで−30℃で保存した。なお、48時間の冷蔵輸送後に得られた血清中のHb濃度を、MAP液を19v/v%の濃度で添加した血液と、MAP液未添加血液とで比較したところ、MAP液未添加血液由来の血清では12.0mg/dLであったのに対し、MAP液添加血液由来の血清では2.0mg/dLと、Hb濃度による評価でも溶血が認められなかったことが確認された。
全血を採取したのと同じ対象から採取した筋組織から分離した骨格筋芽細胞を、300,000個/cm2以上の濃度で培養皿(UpCell(R)、セルシード製)に播種し、実施例1で調製した血清を20%含むDMEM/F12培地中、37℃、5%CO2で12時間培養し、単層のシートを形成させた後、培養皿の温度を20℃に降下させてシート状細胞培養物を培養皿から剥離した。剥離したシート状細胞培養物は、白色、円形であり、破れがなく、臨床適用可能な品質であることが外観検査にて確認された。
11 採血容器(採血バッグ)
12 血清貯蔵容器(血清バッグ)
13 連結手段(連結チューブ)
14 採血針
15 血液導入用連結手段(採血チューブ)
16 混注ポート
17 流路閉鎖手段
18 キャップ
2 運搬容器
21 第一の収容部
211 蓋
212 緩衝材
213 バケット
214 取付部材
22 第二の収容部
221 蓋
222 緩衝材
23 ハンドル
24 表示部
25 連結具
3 細胞収容容器
Claims (12)
- 全血と赤血球保存剤とを混合するステップ、および
前記ステップで得た全血と赤血球保存剤との混合物において血液凝固反応を生じさせるステップ、
を含む、血清を調製する方法。 - 赤血球保存剤が、糖アルコールおよび/または二糖類と、グルコースと、アデニンおよび/またはイノシンと、塩化ナトリウムと、抗凝固剤とを含む、請求項1に記載の方法。
- 血液凝固反応が12〜120時間の間に行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 血液凝固反応が、混合物の温度調節により制御される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 血液凝固反応が、混合物を採血場所から血清調製場所へ運搬中に行われる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 赤血球保存剤を含有する採血容器と、該採血容器と気密に連結された血清貯蔵容器とを備えた、血清分離器具。
- 第一の対象から採取した全血と赤血球保存剤とを混合するステップ、
前記ステップで得た全血と赤血球保存剤との混合物において血液凝固反応を生じさせるステップ、
前記混合物から血清を回収するステップ、および
第二の対象から採取した細胞を、前記回収した血清の存在下でインキュベートするステップ
を含む、医療用細胞培養物の製造方法。 - 請求項7に記載の方法で製造された医療用細胞培養物。
- 対象において疾患を処置する方法であって、請求項8に記載の細胞培養物の有効量をそれ必要とする対象に投与するステップを含む、前記方法 。
- 対象から採取した血清調製用全血を運搬する方法であって、前記全血と赤血球保存剤との混合物を、該混合物において血液凝固反応を生じさせながら運搬するステップを含む、前記方法。
- 運搬するステップにおいて、全血が、対象から採取した、医療用細胞培養物の材料となる細胞と一緒に運搬される、請求項10に記載の方法。
- 請求項6に記載の血清分離器具を収容する第一の収容部と、対象から採取した細胞を収容する容器を収容する第二の収容部とを備えた、細胞培養物製造材料の運搬容器。
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