JP2015134751A - アクアポリン産生促進剤 - Google Patents
アクアポリン産生促進剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015134751A JP2015134751A JP2014252835A JP2014252835A JP2015134751A JP 2015134751 A JP2015134751 A JP 2015134751A JP 2014252835 A JP2014252835 A JP 2014252835A JP 2014252835 A JP2014252835 A JP 2014252835A JP 2015134751 A JP2015134751 A JP 2015134751A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- parts
- aquaporin
- oil
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】本発明の目的は、アクアポリン、特にアクアポリン3の産生を促進し、皮膚のみずみずしさを増す製剤を得ることである。【解決手段】ピロリドンカルボン酸またはその塩、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、グリシン、L−アラニン、L−セリン、L−バリン、L−プロリン、L−スレオニン、L−イソロイシン、L−ヒスチジン、L−フェニルアラニンの混合物はアクアポリン、特にアクアポリン3の産生を促進することがわかり、皮膚のみずみずしさを増す製剤を得ることがでいることがわかった。【選択図】図1
Description
本発明は、アクアポリン特にアクアポリン3の産生を促進し、皮膚を健全に保つ製剤に関する。
アクアポリンとは細胞膜に存在する細孔を持ったタンパク質であり、水分子を選択的に透過させるが、イオンや他の物質は透過させない水チャネル(water channel)と呼ばれている。アクアポリンは普通4つの同一サブユニットで構成されており、それぞれのモノマーが水チャネルとして働いている。水分子はこのチャネルの細孔を通過する。この水チャネルが働くことで水の細胞膜透過性が上がっている。人間の多くの細胞、ある種のバクテリア、さらに植物のような有機生命体にとってこのような水分子を輸送するシステムが不可欠である。
ヒトでは、13種類のアクアポリン(0〜12)の存在が知られている。表皮細胞においては、主としてアクアポリン3が存在しており、水に加えて、水分保持作用に関与するグリセロールや尿素等の低分子化合物をも取り込む役割を担っていると考えられている。
ヒトでは、13種類のアクアポリン(0〜12)の存在が知られている。表皮細胞においては、主としてアクアポリン3が存在しており、水に加えて、水分保持作用に関与するグリセロールや尿素等の低分子化合物をも取り込む役割を担っていると考えられている。
皮膚にはアクアポリンの中でもアクアポリン3が存在することが知られており、アクアポリン3の欠損マウスでは皮膚の水分量や弾力が顕著に低下することが報告されている。又、アクアポリン3欠損マウスでは傷の治りが遅延することも報告されている。このようにアクアポリンは、皮膚の水分や弾力を恒常的に維持することに不可欠であり、肌荒れ等の創傷を負った場合の回復能にも大きな影響を及ぼしていることからアクアポリンの産生を増強することで、様々な皮膚トラブルを改善できると考えられてきた。
天然物ではサフランの抽出物、ローヤルゼリー抽出物、ブッチャーズブルーム抽出物等がアクアポリン3産生促進剤として知られている。(特許文献1〜3)
天然物ではサフランの抽出物、ローヤルゼリー抽出物、ブッチャーズブルーム抽出物等がアクアポリン3産生促進剤として知られている。(特許文献1〜3)
本発明の目的はアクアポリン、特にアクアポリン3の産生を促進し、皮膚を健全に保つ製剤を得ることである。
本発明者らが鋭意検討した結果、ピロリドンカルボン酸またはその塩、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、グリシン、L−アラニン、L−セリン、L−バリン、L−プロリン、L−スレオニン、L−イソロイシン、L−ヒスチジン、L−フェニルアラニンの混合物が本発明の課題を解決する手段として有効なことがわかった。
さらには以下の割合がアクアポリン3の産生を促進する効果が高いこともわかった。
ピロリドンカルボン酸またはその塩を20〜50重量部、L−アルギニンを10〜20重量部、L−アスパラギン酸を5〜15重量部、グリシンを2.0〜5.0重量部、L−アラニンを2.0〜5.0重量部、L−セリンを1.0〜3.0重量部、L−バリンを1.0〜2.0重量部、L−プロリンを0.4〜1.2重量部、L−スレオニンを0.4〜1.2重量部、L−イソロイシンを0.4〜1.2重量部、L−ヒスチジンを0.1〜0.5重量部、L−フェニルアラニンを0.1〜0.5重量。
さらに乳酸ナトリウムを配合することによって有効であることもわかった。
さらには以下の割合がアクアポリン3の産生を促進する効果が高いこともわかった。
ピロリドンカルボン酸またはその塩を20〜50重量部、L−アルギニンを10〜20重量部、L−アスパラギン酸を5〜15重量部、グリシンを2.0〜5.0重量部、L−アラニンを2.0〜5.0重量部、L−セリンを1.0〜3.0重量部、L−バリンを1.0〜2.0重量部、L−プロリンを0.4〜1.2重量部、L−スレオニンを0.4〜1.2重量部、L−イソロイシンを0.4〜1.2重量部、L−ヒスチジンを0.1〜0.5重量部、L−フェニルアラニンを0.1〜0.5重量。
さらに乳酸ナトリウムを配合することによって有効であることもわかった。
本発明の製剤は、経口、注射、外用のいずれでも薬効を発現するが、皮膚外用剤として用いるのが好ましい。皮膚外用剤には、皮膚化粧料、外用医薬部外品、医療用皮膚外用剤が含まれる。
上記のアミノ酸の混合物を皮膚外用剤に0.01〜60重量%、好ましくは0.1〜50重量%配合する。
上記のアミノ酸の混合物を皮膚外用剤に0.01〜60重量%、好ましくは0.1〜50重量%配合する。
また、本発明の製剤には、上記成分の他に医薬品や化粧品の各種製剤において使用されている界面活性剤、油性成分、保湿剤、高分子化合物、紫外線吸収剤、抗炎症剤、殺菌剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、防腐剤、ビタミン類、色素、香料、水等を配合することができる。
上記界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性、非イオン性、天然、合成のいずれの界面活性剤も使用できるが、皮膚に対する刺激性を考慮すると非イオン性のものを使用することが好ましい。非イオン性界面活性剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキルグリコシド等が挙げられる。
油性成分としては、油脂類、ロウ類、炭化水素類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、精油類、シリコーン油類などを挙げることができる。油脂類としては、例えば大豆油、ヌカ油、ホホバ油、アボガド油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ油、ゴマ油、パーシック油、ヒマシ油、ヤシ油、ミンク油、牛脂、豚脂等の天然油脂、これらの天然油脂を水素添加して得られる硬化油及びミリスチン酸グリセリド、2−エチルヘキサン酸トリグリセリド等の合成トリグリセリド等が;ロウ類としては、例えばカルナバロウ、鯨ロウ、ミツロウ、ラノリン等が;炭化水素類としては、例えば流動パラフィン、ワセリン、パラフィンマイクロクリスタリンワックス、セレシン、スクワラン、ブリスタン等が;高級脂肪酸類としては、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラノリン酸、イソステアリン酸等が;高級アルコール類としては、例えばラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、2−ヘキシルデカノール等が;エステル類としては、例えばオクタン酸セチル、オクタン酸トリグリセライド、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸デシル、イソステアリン酸コレステロール、POEソルビット脂肪酸エステル等が;精油類としては、例えばハッカ油、ジャスミン油、ショウ脳油、ヒノキ油、トウヒ油、リュウ油、テレピン油、ケイ皮油、ベルガモット油、ミカン油、ショウブ油、パイン油、ラベンダー油、ベイ油、クローブ油、ヒバ油、バラ油、ユーカリ油、レモン油、タイム油、ペパーミント油、ローズ油、セージ油、メントール、シネオール、オイゲノール、シトラール、シトロネラール、ボルネオール、リナロール、ゲラニオール、カンファー、チモール、スピラントール、ピネン、リモネン、テルペン系化合物等が;シリコーン油類としては、例えばジメチルポリシロキサン等が挙げられる。これら上述の油性成分は一種又は二種以上を組み合わせて使用することができる。本発明においては、このうち特にミリスチン酸グリセリド、2−エチルヘキサン酸トリグリセリド、ラノリン、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンマイクロクリスタリンワックス、スクワラン、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、リノレン酸、イソステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、オクタン酸セチル、オクタン酸トリグリセライド、ミリスチレン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸コレステロール、POEソルビット脂肪酸エステル、ハッカ油、トウヒ油、ケイ皮油、ローズ油、メントール、シネオール、オイゲノール、シトラール、シトロネラール、ゲラニオール、ピネン、リモネン、ジメチルポリシロキサンを使用することが好ましい。
本発明の製剤には、さらに下記のような成分を配合することができるが、その成分もこれらに限定されるものではない。
色素類;黄色4号、青色1号、黄色202号等の厚生省令に定められたタール色素別表I及びIIの色素、クロロフィル、リボフラビン、クロシン、紅花、アントラキノン等の食品添加物として認められている天然色素等。
ビタミン類;ビタミンA、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE等。
その他;殺菌剤、防腐剤、その他製剤上必要な成分等。
色素類;黄色4号、青色1号、黄色202号等の厚生省令に定められたタール色素別表I及びIIの色素、クロロフィル、リボフラビン、クロシン、紅花、アントラキノン等の食品添加物として認められている天然色素等。
ビタミン類;ビタミンA、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE等。
その他;殺菌剤、防腐剤、その他製剤上必要な成分等。
本発明の製剤は、前記必須成分に必要に応じて前記任意成分を加え、常法に従って製造することができ、クリーム、乳液、化粧水等の形態とすることができる。
実施例
ピロリドンカルボン酸ナトリウム 37.5重量部
ピロリドンカルボン酸 10.9重量部
L−アルギニン 20.0重量部
L−アスパラギン酸 13.0重量部
グリシン 3.2重量部
L−アラニン 3.0重量部
L−セリン 2.0重量部
L−バリン 1.6重量部
L−プロリン 1.0重量部
L−スレオニン 1.0重量部
L−イソロイシン 1.0重量部
L−ヒスチジン 0.4重量部
L−フェニルアラニン 0.4重量部
乳酸ナトリウム 30.0重量部
精製水 125.0重量部
以上の原料を充分に撹拌して得られる水溶液。
実施例
ピロリドンカルボン酸ナトリウム 37.5重量部
ピロリドンカルボン酸 10.9重量部
L−アルギニン 20.0重量部
L−アスパラギン酸 13.0重量部
グリシン 3.2重量部
L−アラニン 3.0重量部
L−セリン 2.0重量部
L−バリン 1.6重量部
L−プロリン 1.0重量部
L−スレオニン 1.0重量部
L−イソロイシン 1.0重量部
L−ヒスチジン 0.4重量部
L−フェニルアラニン 0.4重量部
乳酸ナトリウム 30.0重量部
精製水 125.0重量部
以上の原料を充分に撹拌して得られる水溶液。
確認試験
2継代目のヒト包皮由来表皮細胞(クラボウ)を50−70%コンフルエントとなるようHuMedia−KG2培地(フェノールレッド不含)で培養後、前日にカルシウム濃度を1.8mMに変更したHuMedia−KG2培地に、実施例を添加し、37℃、5%CO2インキュベータ中で2日間培養した。
2継代目のヒト包皮由来表皮細胞(クラボウ)を50−70%コンフルエントとなるようHuMedia−KG2培地(フェノールレッド不含)で培養後、前日にカルシウム濃度を1.8mMに変更したHuMedia−KG2培地に、実施例を添加し、37℃、5%CO2インキュベータ中で2日間培養した。
<RNAの抽出>
細胞からの Total RNAの抽出は、トリプシン/EDTAで剥離後、SV Total RNA Isolation System(プロメガ社)を用い、プロメガ社の添付マニュアル(日本語プロトコールNoTM048J2001年6月作成)に従い調製した。RNA濃度は、NanoDrop1000(Thermo SCIENTIFIC)を用い算出した。
細胞からの Total RNAの抽出は、トリプシン/EDTAで剥離後、SV Total RNA Isolation System(プロメガ社)を用い、プロメガ社の添付マニュアル(日本語プロトコールNoTM048J2001年6月作成)に従い調製した。RNA濃度は、NanoDrop1000(Thermo SCIENTIFIC)を用い算出した。
<RT反応およびリアルタイムPCR>
2.5μgのTotal RNAを使い、MMLV Reverse Transcriptase RNaseH−(東洋紡社)を用い、東洋紡社推奨プロトコール(TOYOBO BIOCHEMICALS FOR LIFE SCIENCE 2008/2009のページ1−42)に従いRT反応を行なった。
リアルタイムPCRはAppliedBiosystems 7500 リアルタイムPCR Systemを用い、以下のように実施した。SYBR Green法を用い(THUNDERBIRD SYBR qPCR Mix,東洋紡社)、7500 リアルタイムPCR Systemの操作マニュアル(AppliedBiosystems)を用いて、Comparative CT(△△CT)法(n=3)により遺伝子発現比較を実施した。内部標準としてGAPDHを使用した。
2.5μgのTotal RNAを使い、MMLV Reverse Transcriptase RNaseH−(東洋紡社)を用い、東洋紡社推奨プロトコール(TOYOBO BIOCHEMICALS FOR LIFE SCIENCE 2008/2009のページ1−42)に従いRT反応を行なった。
リアルタイムPCRはAppliedBiosystems 7500 リアルタイムPCR Systemを用い、以下のように実施した。SYBR Green法を用い(THUNDERBIRD SYBR qPCR Mix,東洋紡社)、7500 リアルタイムPCR Systemの操作マニュアル(AppliedBiosystems)を用いて、Comparative CT(△△CT)法(n=3)により遺伝子発現比較を実施した。内部標準としてGAPDHを使用した。
<使用プライマー>
AQP3:フォワードプライマーがAGACAGCCCCTTCAGGATTT(配列番号1)の塩基配列と、リバースプライマーがTTCCCTTGCCCTGAATATCTG(配列番号2)の塩基配列とのセット
GAPDH:フォワードプライマーがGAGTCAACGGATTTGGTCGT(配列番号3)の塩基配列と、リバースプライマーがTTGATTTTGGAGGGATCTCG(配列番号4)の塩基配列とのセット
AQP3:フォワードプライマーがAGACAGCCCCTTCAGGATTT(配列番号1)の塩基配列と、リバースプライマーがTTCCCTTGCCCTGAATATCTG(配列番号2)の塩基配列とのセット
GAPDH:フォワードプライマーがGAGTCAACGGATTTGGTCGT(配列番号3)の塩基配列と、リバースプライマーがTTGATTTTGGAGGGATCTCG(配列番号4)の塩基配列とのセット
実施例を1.0%作用させて実験した結果を図1に示す。
結果を見ると、実施例は1.0%で作用させた場合、アクアポリン3の遺伝子発現量を約3.8倍に増加させることがわかった。
結果を見ると、実施例は1.0%で作用させた場合、アクアポリン3の遺伝子発現量を約3.8倍に増加させることがわかった。
また実施例を配合した外用剤を作成し、実際に使用してみた結果、アクアポリン、特にアクアポリン3の産生を促進し、みずみずしい皮膚を得られることがわかった。
Claims (4)
- ピロリドンカルボン酸またはその塩、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、グリシン、L−アラニン、L−セリン、L−バリン、L−プロリン、L−スレオニン、L−イソロイシン、L−ヒスチジン、L−フェニルアラニンを有効成分とするアクアポリン3産生促進剤。
- ピロリドンカルボン酸またはその塩を20〜50重量部、L−アルギニンを10〜20重量部、L−アスパラギン酸を5〜15重量部、グリシンを2.0〜5.0重量部、L−アラニンを2.0〜5.0重量部、L−セリンを1.0〜3.0重量部、L−バリンを1.0〜2.0重量部、L−プロリンを0.4〜1.2重量部、L−スレオニンを0.4〜1.2重量部、L−イソロイシンを0.4〜1.2重量部、L−ヒスチジンを0.1〜0.5重量部、L−フェニルアラニンを0.1〜0.5重量部配合した請求項1のアクアポリン3産生促進剤。
- さらに乳酸ナトリウムを配合した請求項1乃至請求項2のアクアポリン3産生促進剤。
- ピロリドンカルボン酸またはその塩、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、グリシン、L−アラニン、L−セリン、L−バリン、L−プロリン、L−スレオニン、L−イソロイシン、L−ヒスチジン、L−フェニルアラニンの合計量を10重量部としたときに、乳酸ナトリウムの配合量が1〜5である請求項3のアクアポリン3産生促進剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014252835A JP2015134751A (ja) | 2013-12-18 | 2014-12-15 | アクアポリン産生促進剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013260773 | 2013-12-18 | ||
JP2013260773 | 2013-12-18 | ||
JP2014252835A JP2015134751A (ja) | 2013-12-18 | 2014-12-15 | アクアポリン産生促進剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015134751A true JP2015134751A (ja) | 2015-07-27 |
Family
ID=53766898
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014252835A Pending JP2015134751A (ja) | 2013-12-18 | 2014-12-15 | アクアポリン産生促進剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2015134751A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020014413A (ja) * | 2018-07-25 | 2020-01-30 | ポーラ化成工業株式会社 | 皮膚老化改善剤のスクリーニング方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008260733A (ja) * | 2007-04-13 | 2008-10-30 | Ajinomoto Co Inc | アミノ酸類高配合防腐水溶液 |
JP2011162476A (ja) * | 2010-02-09 | 2011-08-25 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | セリンパルミトイルトランスフェラーゼmRNA発現促進剤及びアクアポリン3mRNA発現促進剤 |
JP2013523869A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド | エンドウペプチド加水分解物の保湿活性作用剤としての使用 |
-
2014
- 2014-12-15 JP JP2014252835A patent/JP2015134751A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008260733A (ja) * | 2007-04-13 | 2008-10-30 | Ajinomoto Co Inc | アミノ酸類高配合防腐水溶液 |
JP2011162476A (ja) * | 2010-02-09 | 2011-08-25 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | セリンパルミトイルトランスフェラーゼmRNA発現促進剤及びアクアポリン3mRNA発現促進剤 |
JP2013523869A (ja) * | 2010-04-15 | 2013-06-17 | アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド | エンドウペプチド加水分解物の保湿活性作用剤としての使用 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020014413A (ja) * | 2018-07-25 | 2020-01-30 | ポーラ化成工業株式会社 | 皮膚老化改善剤のスクリーニング方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5219038B2 (ja) | 皮膚角化促進剤 | |
JP2010105925A (ja) | 皮膚角化促進剤 | |
JP2015134751A (ja) | アクアポリン産生促進剤 | |
JP6362138B2 (ja) | 皮膚外用剤、皮膚角化促進剤、タイトジャンクション強化剤、皮膚バリア機能強化剤、トランスグルタミナーゼ遺伝子発現促進剤、ロリクリン遺伝子発現促進剤、フィラグリン遺伝子発現促進剤、インボルクリン遺伝子発現促進剤、ケラチン遺伝子発現促進剤、クローディン遺伝子発現促進剤、オクルディン遺伝子発現促進剤。 | |
JP2018035145A (ja) | フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、ロリクリン産生促進剤、ヒスチダーゼ産生促進剤、sprr1b産生促進剤 | |
JP2018002704A (ja) | フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、ロリクリン産生促進剤、コルネオデスモシン産生促進剤 | |
JP6437291B2 (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
JP6692636B2 (ja) | アクアポリン遺伝子発現促進剤 | |
JP6970952B2 (ja) | カリクレイン関連ペプチターゼ産生促進剤、lekti産生促進剤、slpi産生促進剤、角化正常化剤、コルネオデスモソーム分解正常化剤 | |
JP6442092B2 (ja) | ディフェンシン産生促進剤、カテリシジン産生促進剤、抗菌剤 | |
JP6242849B2 (ja) | カリクレイン関連ペプチターゼ産生促進剤、lekti産生促進剤、slpi産生促進剤、角化正常化剤、コルネオデスモソーム分解正常化剤 | |
JP2018035144A (ja) | フィラグリン産生促進剤 | |
JP2014040398A (ja) | フィラグリン産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、ロリクリン産生促進剤、コルネオデスモシン産生促進剤他 | |
JP6242939B2 (ja) | Ctip2遺伝子発現増強剤 | |
JP2018002703A (ja) | ソラヤシン産生促進剤 | |
JP2016135769A (ja) | クローディン産生促進剤、オクルディン産生促進剤、タイトジャンクション機能強化剤 | |
JP6356944B2 (ja) | クローディン産生促進剤、オクルディン産生促進剤、タイトジャンクション機能強化剤 | |
JP2011195521A (ja) | 皮膚角化促進剤 | |
JP2021138746A (ja) | オクルディン産生促進剤 | |
JP6267103B2 (ja) | エンドセリン−1阻害剤及び美白用皮膚外用剤 | |
JP2014101309A (ja) | シスタチンa産生促進剤、皮膚バリア強化剤、皮膚角化機能強化剤、肌荒れ防止剤 | |
JP2017039699A (ja) | カスパーゼ−14発現促進剤 | |
JP2017160190A (ja) | トランスグルタミナーゼ産生促進剤 | |
JP4704419B2 (ja) | 皮膚角化促進剤 | |
JP5408584B2 (ja) | 皮膚免疫力増強剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171201 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180711 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180717 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190205 |