JP2015127308A - 抗prok1抗体及び抗vegf抗体併用による大腸癌の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】抗PROK1抗体と抗VEGF抗体とを組み合わせてなる、大腸癌の治療剤。イリノテカン、セツキシマブ、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン及びパニツムマブから選択される少なくとも1種の抗癌剤を、さらに組み合わせてなる、該治療剤。
【選択図】なし
Description
本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
[1]抗PROK1抗体と抗VEGF抗体とを組み合わせてなる、大腸癌の治療剤、
[2]癌転移を抑制する、[1]に記載の治療剤、並びに
[3]イリノテカン、セツキシマブ、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン及びパニツムマブから選択される少なくとも1種の抗癌剤を、さらに組み合わせてなる、[1]又は[2]に記載の治療剤、
に関する。
本発明の大腸癌治療剤に用いられる抗PROK1抗体及び抗VEGF抗体(以下、「本発明の抗体」ともいう)は、それぞれPROK1又はその部分ペプチド及びVEGF又はその部分ペプチドと特異的に結合して、それらの機能(例えば、各々の受容体を介したMAPK、PIP3K-Akt経路の活性化等)を阻害する抗体であれば、いかなるものであってもよい。
本発明の抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体の何れであってもよい。抗体のクラスは、特に限定されず、IgG、IgM、IgA、IgD又はIgE等のいずれのアイソタイプを有する抗体を包含する。好ましくは、IgGである。
また、本発明の抗体は、標的抗原を特異的に認識し結合するための相補性決定領域(CDR)を少なくとも有するものであれば特に制限はなく、完全抗体分子の他、例えばFab、Fab'、F(ab’)2等のフラグメント、scFv、scFv-Fc、ミニボディー、ダイアボディー等の遺伝子工学的に作製されたコンジュゲート分子、あるいはポリエチレングリコール(PEG)等のタンパク質安定化作用を有する分子等で修飾されたそれらの誘導体などであってもよい。
抗体の作製法は自体公知であり、当業者は周知の方法に従って抗体を製造することができる。例えば、モノクローナル抗体を作製する方法として、ポリエチレングリコールを用いた細胞融合法や電気的融合法等の融合方法、センダイウイルスやエプシュタイン−バール(Epstein-Barr)ウイルス等を用いた方法、遺伝子組み換えによる組み換え体や発癌プロモーター等による形質転換体を用いた方法等によっても調製することができる(Koehler,G.,Milstein,C.:Nature 256,495(1975))。
本明細書において「キメラ抗体」とは、重鎖及び軽鎖の可変領域(VH及びVL)の配列が非ヒト動物種に由来し、定常領域(CH及びCL)の配列がヒトに由来する抗体を意味する。可変領域の配列は、例えばマウス、ラット、ウサギ等の容易にハイブリドーマを作製することができる動物種由来であることが好ましく、定常領域の配列は投与対象となる動物種由来であることが好ましい。
得られたキメラ重鎖及びキメラ軽鎖発現ベクターで宿主細胞を形質転換する。有用な宿主細胞としては、動物細胞、例えば上記したマウス骨髄腫細胞の他、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、サル由来のCOS-7細胞、Vero細胞、ラット由来のGHS細胞などが挙げられる。遺伝子導入は動物細胞に適用可能ないかなる方法を用いてもよいが、好ましくはエレクトロポレーション法又はカチオン性脂質を用いた方法などが挙げられる。宿主細胞に適した培地中で一定期間培養後、培養上清を回収して抗体タンパク質を常法により精製することにより、本発明の抗体を単離することができる。あるいは、宿主細胞としてウシ、ヤギ、ニワトリ等のトランスジェニック技術が確立し、且つ家畜(家禽)として大量繁殖のノウハウが蓄積されている動物の生殖系列細胞を用い、常法によってトランスジェニック動物を作製することにより、得られる動物の乳汁もしくは卵から容易に且つ大量に本発明の抗体を得ることもできる。さらに、トウモロコシ、イネ、コムギ、ダイズ、タバコなどのトランスジェニック技術が確立し、且つ主要作物として大量に栽培されている植物細胞を宿主細胞として、プロトプラストへのマイクロインジェクションやエレクトロポレーション、無傷細胞へのパーティクルガン法やTiベクター法などを用いてトランスジェニック植物を作製し、得られる種子や葉などから大量に本発明の抗体を得ることも可能である。
本明細書において「ヒト化抗体」とは、可変領域に存在する相補性決定領域(CDR)以外のすべての領域(即ち、定常領域及び可変領域中のフレームワーク領域(FR))の配列がヒト由来であり、CDRの配列のみが他の哺乳動物種由来である抗体を意味する。他の哺乳動物種としては、例えばマウス、ラット、ウサギ等の容易にハイブリドーマを作製することができる動物種が好ましい。
例えば、ヒト化抗ヒトVEGF抗体として、ベバシズマブ(Bevacizumab; 商品名: アバスチン (Avastin))が、ロシュ社及びジェネンテック社から販売されている。
本発明は、抗PROK1抗体と抗VEGF抗体とを組み合わせてなる大腸癌治療剤(以下、「本発明の抗癌剤」ともいう)を提供する。本明細書において「組み合わせてなる」とは、抗PROK1抗体と抗VEGF抗体との併用により、それぞれの単独投与に比べて有意に大腸癌に対する治療効果が増大する限り、いかなる投与形態での併用をも包含する意味で用いられる。例えば、両抗体を合剤として、単一の製剤に製剤化することもできるし、あるいは各抗体を別個に製剤化して、同時に同一もしくは異なる投与経路で投与したり、順次、同一もしくは異なる投与経路で投与したりすることもできる。順次投与する場合はその順序は特に制限されない。
調製された注射液は、適当なアンプルに充填されることが好ましい。
他の薬剤としては、抗癌剤、抗菌剤などが含まれる。
本発明の抗PROK1抗体(及び/又は抗VEGF抗体)を含む抗癌剤は、医薬として許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合して、抗体医薬で一般に使用されている投与方法により、個体に投与することができる。例えば、静脈内投与、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、又は経口投与等が挙げられる。好ましくは、静脈内投与、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射であり、より好ましくは、静脈内投与である。ボーラス投与又は点滴による持続的な投与のいずれであってもよい。上述のように、抗PROK1抗体と抗VEGF抗体とをそれぞれ別個に製剤化して用いる場合、両製剤の投与経路は同一であっても異なっていてもよい。また、投与時期も、同時であっても異なっていてもよい。
投与回数は、例えば1〜2週間に1回の頻度で数回の投与又は2〜3週間に1回の投与で約2ヶ月間である。
3種類の大腸癌細胞株(DLD1, HCT116, LoVo)を3日間細胞培養した培養液、ならびに抗PROK1抗体、抗VEGF抗体を、以下(A群:大腸癌細胞株の培養液、B群:大腸癌細胞株の培養液+抗VEGF抗体、C群:大腸癌細胞株の培養液+抗PROK1抗体、D群:大腸癌細胞株の培養液+抗PROK1抗体+抗VEGF抗体)のようにメンブレンチャンバーに混入して、SHO-ヌードマウスの皮下に挿入した。1週間後、チャンバーに接した皮膚の血管状態を肉眼的に観察した。さらに、その皮膚組織から凍結切片を作製後、抗CD31抗体を用いた免疫組織化学染色法にて、微小血管密度を測定した。結果を図1に示す。いずれの大腸癌細胞株(DLD1, HCT116, LoVo)においても、マウス皮下組織の血管数が、抗PROK1抗体又は抗VEGF抗体の投与により有意に抑制されていた。さらに両抗体を併用すると、各抗体の単独投与の場合と比較して、血管新生の抑制効果が有意に増大した。
1×106個の大腸癌細胞株(DLD1, HCT116, LoVo) ならびに抗PROK1抗体、抗VEGF抗体を以下(A群:大腸癌細胞、B群:大腸癌細胞+抗VEGF抗体、C群:大腸癌細胞+抗PROK1抗体、D群:大腸癌細胞+抗PROK1抗体+抗VEGF抗体)のようにマトリゲル(100 μl)に混ぜ合わせた後、SHO−ヌードマウスの皮下に移植し、経時的に腫瘍の大きさを測定した。また、移植後3週間経過した時点で腫瘍を摘出し、重量の測定を行い、さらに、凍結切片の作製後に抗CD31抗体を用いた免疫組織化学染色法にて微小血管密度を測定した。結果を図2、3に示す。いずれの大腸癌細胞株(DLD1, HCT116, LoVo)においても、マウス皮下組織の血管数、腫瘍の大きさ、重量いずれも、抗PROK1抗体又は抗VEGF抗体の投与により有意に抑制されていた。さらに両抗体を併用すると、各抗体の単独投与の場合と比較して、血管新生の抑制効果及び腫瘍増殖抑制効果が有意に増大した。
Claims (2)
- 抗PROK1抗体と抗VEGF抗体とを組み合わせてなる、大腸癌の治療剤。
- イリノテカン、セツキシマブ、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン及びパニツムマブから選択される少なくとも1種の抗癌剤を、さらに組み合わせてなる、請求項1に記載の治療剤。
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JP6320040B2 (ja) | 2018-05-09 |
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