JP2015110064A - 血液と接触する表面を被覆するに際して非イオン性エステルを使用する医療器具・装置 - Google Patents

Abstract

【課題】血液と接触する表面の被覆に使用でき、被覆された表面の血液適合性を向上でき、血流によって洗い流されないだけの十分な接着性を示す医療器具・装置を提供する。【解決手段】少なくとも１種の非イオン性エステルを含む血液適合性のコーティング を有する少なくとも一つの表面を有する医療器具・装置において、前記少なくとも一つの表面のコーティングが血流と接触するように設けられ、前記非イオン性エステルが、非環式Ｃ3−Ｃ6（ＯＨ）3-6ポリオールおよび少なくとも３個のＣ12−Ｃ26脂肪酸から形成され、前記エステルは、さらに少なくとも１個の親水性基を有し、前記少なくとも一つの非イオン性エステルがポリオキシルグリセリンリシノール酸エステルであり、かつ非イオン性エステルが前記少なくとも一つの表面に直接固着されており、前記少なくとも一つの表面がプラスチックからなる表面である。【選択図】なし

Description

本発明は、血液と接触する表面の血液適合性を向上させるために該表面を被覆するに際して少なくとも１種の非イオン性エステルを使用する医療器具・装置に関するものである。

本発明は、さらに、非イオン性エステルを用いたコーティングを有する少なくとも１つの表面を有する医療器具・装置に関する。

医療器具・装置を被覆するための種々の被覆組成物および方法が最新技術において知られている。

長時間または短時間患者の血液と接触するプラスチックの表面が、多くの医療において使用されている。このタイプの器具・装置は、たとえば、人工心肺装置、人口肺、カテーテル、心臓や腎臓などの人工臓器、ガス交換膜あるいは人工血管用の使い捨て器具であるが、このリストが確定的なリストであるとみなされるべきものではない。

これらのプラスチック表面では、とりわけ、それらの表面に接触する血液が凝固するのを防止することおよび全体的に表面を血液適合性とすることがきわめて重要である。

これに関連して、たとえば、血液に接触するこれらの表面にヘパリンを結合させるために、高用量のヘパリン等を投与して血液凝固を防止することが既知である。

また、最新技術では、たとえば血液と接触する表面の血液適合性を改善することを示すことができているＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）のような親水性重合体または界面活性剤で表面を被覆することが既知である。たとえば米国特許第６，６７０，１９９号は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を含めての種々のコーティングを種々の生体分子と結合されうる基本構造であると記述している。

今回、本出願人の前提に基づいての実験によって、驚くべきことに、上記のコーティング類は抗血栓特性をもつことを示したが、それらはまた同時に補体活性化の点でかなりの悪化を示した。それゆえ、既知のコーティング類は、この点で、良好な血液適合性という表現によって理解されているものには適合しない。

ある表面の血液との良好な適合性（血液適合性）とは、とりわけ、血液と接触したときに、それが血液凝固も、異種表面に対する身体の防御機構も開始させないことを意味する。

既知のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）含有コーティングで驚くほどに見られる高度の補体活性化は、それが全身性炎症をもたらす可能性があり、たとえば術後臓器不全を惹起するかもしれないゆえに、まさしくとりわけ不利なものである。

先行技術では、血液適合性重合体によるコーティングも記載されている。しかし、そのためには、適当な有機溶媒の使用が前提条件となる。しかし、塗布対象のプラスチックは、それらの溶媒によって容認できないほどに侵襲される可能性があり、かくして、装置の機能を損なう可能性がある。低分子量であるが水性媒体から送達されうるのに十分な溶解度をもつ重合体は、当該表面から血流によって洗い去られる傾向がより大きい。

米国特許第６，６７０，１９９号

かかる背景のもと、本発明の目的は、血液と接触する表面の被覆に使用できて、かくして被覆された表面の血液適合性を向上でき、血流によって洗い流されないだけの十分な接着性を示す医療器具・装置を提供することである。

この目的は、請求項１に記載の医療器具・装置によって、達成される。

このようにして、本発明の根底にある目的が完全に達成される。

これは、本出願の発明者らが、驚くほどに、血液と接触する表面の血液適合性が前記非イオン性エステルの使用によって全般的に改善されることを見出したことによる。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）によって被覆された表面と比較して、とりわけ補体活性化に関しての大きい改善を達成することが可能になっている。

本発明者らは、本発明に従って定義される基本構造を有する種々の物質を、たとえば、ＨＬＭ（人工心肺装置）インビトロ試験およびチャンドラーループ試験の両者における血液適合性試験に付した。諸実験において、新規コーティングによって、とりわけ血小板の数および活性化（β−トロンボグロブリン）についての試験において、無被覆の表面およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）被覆表面と比較して、血液適合性の顕著な向上を達成可能であることを示すことができた。

以前に開示されているコーティングに比してのさらなる利点は、新たに提供された物質によって、血液と接触する表面へのコーティングの最適な接着を達成できることである。
かかる表面へのコーティングの良好な接着は、一方では、接着が不適切な物質は血流中へ入り込むかもしれず、そのときには患者に副作用を惹起する可能性があるゆえに、とくに重要である。他方では、接着が不十分で、血流によって洗い流されるコーティングでは、当該表面がもはや十分な血液適合性をもたず、放出されたコーティング物質によって惹起される副作用のほかに、たとえば、露出された表面との接触による血液の諸成分の活性化が追加的に起りうる危険性がある。

ここにおいて初めて提供されたコーティング物質、すなわち非イオン性エステルでは、少なくとも３個の脂肪酸が、該物質が当該表面に強固に接着する、あるいは当該表面に固定されるのを確実にしてくれる。かくして、上記の予想される結果を伴う不都合な洗い去りが、成功裏に回避される。

さらに、該非イオン性エステルの親水性部分が、コーティングの抗血栓性を、従ってそれの良好な血液適合性を確実にしてくれる。

本発明に従っての当該使用の一発展形態では、該エステルの親水性基を、ヒドロキシル基、メトキシル、エトキシおよびエトキシレート、ビニル化合物の単独重合体およびビニル化合物の共重合体からなる群から選ぶことができる。これに関連して、該ビニル化合物を、ビニルピロリドン、アクリルアミド、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステルからなる群から選ぶことがとくに好ましい。

本出願の発明者らは、上に列記した群は、最適の血液適合性にとって全般的に重要なことであるが、十分に親水性であることから、当該エステルの親水性基をそれらの群から選択できることを悟った。上ですでに述べた通り、この場合、前記非環式ポリオールは、脂肪酸とともに、当該物質が当該表面に永続的に接着できるためのアンカーを形成する。親水性基が、コーティングの抗血栓効果を確実にしてくれる。

本発明に従っての当該使用の一具体化態様では、前記ポリオールを介して、上記親水性基が当該非イオン性エステルに結合されていることが好ましい。

すなわち、このような具体化態様においては、少なくとも１個の親水性基がＣ₃−Ｃ₆（ＯＨ）_3-6ポリオールを介して当該エステルに結合される。当該コーティングの当該表面への安定な定着が同時に確保される一方で、それによって、当該コーティングの適切な親水性も同時にもたらされる。

本発明に従っての当該使用の他の一具体化態様では、当該親水性基が前記脂肪酸を介して当該エステルに結合されていることが好ましい。

この具体化態様は、当該コーティングの当該表面への強固な定着および、それと同時に、良好な親水性という利点をももたらす。この場合にも、非環式ポリオールおよび脂肪酸が安定な定着をもたらし、その一方、この場合には脂肪酸を介してエステルに結合されている親水性部分が、最適な血液適合性をもたらす。この具体化態様では、たとえば、本発明に従って使用される物質は、複数の脂肪酸を含むが、少なくともそのうちの１つはエトキシ化ヒドロキシル基を有する。

さらなる具体化態様にあっては、前記非イオン性エステルが下記の諸式のうちから選ばれた式を有するものであることが好ましい：

式中、Ｒ_1-3は、各々の場合に、同一または異なる、飽和または不飽和の、適切な場所には少なくとも１個のヒドロキシル基を有するＣ_12-Ｃ₂₆脂肪酸であり、
ｎは１から４までの整数であり、
ａ−ｆは、同一または異なる整数であって、数ａ−ｆの合計は０と２００の間である；

式中、Ｒ_1-3は、各々の場合に、同一または異なる、飽和または不飽和のＣ₁₂−Ｃ₂₆脂肪酸であり、基Ｒ_1-3の少なくとも１つは少なくとも１個のヒドロキシル基を有するものであり、
ｎは１から４までの整数であり、
ａ−ｆは、同一または異なる整数であって、数ａ−ｆの合計は０と２００の間である；

式中、Ｒ_1-3は、各々の場合に、同一または異なる、飽和または不飽和のＣ₁₂−Ｃ₂₆脂肪酸であって、ビニル化合物の単独または共重合体からの少なくとも１つの親水性基が基Ｒ_1-3の少なくとも１個に結合されているものであり、
ｎは１から４までの整数である。

当該化合物の合成の間に、前記少なくとも１つの親水性基が基Ｒ_1-3にそれの少なくとも１つの二重結合を介して結合されることが了解されるであろう。

上記のすべての選択肢は、共通した基本構造のゆえに、当該物質の当該表面への安定した定着および良好な血液適合性のための十分な親水性が確保されるという利点をもたらす。

本発明者らは、彼ら自身の実験において、本発明に従って使用された一物質、具体的には、最新技術にあっては可溶化剤／乳化剤として使用されているＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬが、それによって被覆された表面に優れた血液適合性を付与することを示すことができている。これに関連して言えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒは、非環式ポリオールの脂肪酸とのエトキシ化非イオン性エステルの一例である。該物質を、たとえば、当該最新技術において既知の諸物質と比較して、血小板の数および活性化（β−トロンボグロブリン）等について試験した。

本発明者らは、これらの実験から、類似の構造の諸物質が最適な血液適合性コーティングに同様に適していると推断することができた。さらなる一具体化態様では、該非イオン性エステルが以下の諸式から選ばれた式をもつものであることが好ましい：

式中、Ｒ_1-4は、各々の場合に、同一または異なる、飽和または不飽和の、適切な場所には少なくとも１個のヒドロキシル基を有するＣ₁₂−Ｃ₂₆脂肪酸であり、
ａ−ｄは、同一であっても異なっていてもよい整数であり、数ａ−ｄの合計は０と２００との間である；

式中、Ｒ_1-4は、各々の場合に、同一または異なる、飽和または不飽和のＣ₁₂−Ｃ₂₆脂肪酸であり、基Ｒ_1-4の少なくとも１つは少なくとも１個のヒドロキシル基を有し、
ａ−ｄは、同一であっても異なっていてもよい整数であり、数ａ−ｄの合計は０と２００との間である；

式中、Ｒ_1-4は、各々の場合に、同一または異なる、飽和または不飽和のＣ₁₂−Ｃ₂₆脂肪酸であり、ビニル化合物の単独または共重合体からの少なくとも１つの親水性基が基Ｒ_1-4の少なくとも１つに結合されているものである。

ここでも、上記化合物の合成の間に、該少なくとも１つの親水性基が基Ｒ_1-4にそれの少なくとも１つの二重結合を介して結合されることが了解されるであろう。

本発明者らは、彼ら自身の実験に基づいて、ペンタエリトリトールを基礎とした枝分れ分子に相当するこれらの化合物を用いて、上記の枝分れしていない分子のそれと全く同様に良好な血液適合性のコーティングを達成できると推断できた。ペンタエリトリトールの脂肪酸エステル類は、最新技術においてはとりわけ乳化剤として採用されている。

該非イオン性エステルは、全体的に見て、２と１８との間、好ましくは４と１４との間のＨＬＢ（ＨＬＢ＝親水性親油性バランス）を有していることが好ましい。

ＨＬＢは、化合物の親水性部分と親油性部分との比を記述するものである。本発明者らは、ＨＬＢを上記の値に調整することによって、コーティングに最も適合した親水性を付与する物質を供給することが可能なことを見出した。

さらなる一具体化態様では、該非イオン性エステルは、ポリオキシルグリセリンリシノール酸塩、ポリオキシルグリセリンヒドロキシステアリン酸、ポリオキシルソルビトールヘキサオレイン酸塩からなる群から選ばれたものであることが好ましい。

これらの化合物は、実験において、本出願の意味の範囲内でのコーティングに適していることが証明された。ポリオキシルグリセリンリシノール酸塩（別名：マクロゴール−グリセリンリシノール酸塩）の一例がＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬであり、ポリオキシルグリセリンヒドロキシステアリン酸（別名：マクロゴール−グリセリンヒドロキシステアリン酸）の一例がＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＷＯ７であり、ポリオキシルソルビトールヘキサオレイン酸塩（別名：マクロゴール−ソルビトールヘキサオレイン酸塩）の一例がＡｔｌａｓ（登録商標）Ｇ１０８６またはＡｔｌａｓ（登録商標）Ｇ１０９６である。それらの物質は市場で商業的に入手できる。

それらの列挙は単なる例示にすぎない。本発明に従った構造を有するあらゆる考えられる物質を採用することが可能だからである。

さらに、血液適合性コーティングのための塗布液は、該非イオン性エステルを含有する水溶液または水性エマルションからなることが好ましい。

該水溶液または水性エマルション中の非イオン性エステルの含量は、概して、２重量％未満、好ましくは０．２重量％未満であることが好ましい。

本出願の発明者らは、非イオン性エステルの溶液中でのこれらの割合が、血液適合性の顕著な改善に導くのに十分であることを悟った。

この背景のもとに、本発明は、さらに、上に定義した非イオン性エステルの少なくとも１種を用いた、血液と接触する表面のための血液適合性コーティングを使用するものである。

かくして、すでに述べた通り、たとえば血液と接触し、良好な血液適合性を獲得することがきわめて重要な医療器具・装置の表面を被覆するための血液適合性コーティングを使用することが可能である。この結果、たとえば血液中の補体系の活性化あるいはたとえば血小板または白血球の吸着または活性化が阻止される。

この背景のもとに、本発明による医療器具・装置は、本発明に従った血液適合性コーティングをもつ少なくとも１つの表面を有する。該医療器具・装置の表面は、プラスチック表面、とりわけポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリメチルペンテン、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエステル、シリコーン、硬質または軟質ポリ塩化ビニル、たとえばＡＢＳ、ＥＰＤＭなどの共重合体からなるものであることが好ましい。

さらに、該医療器具・装置は、血液に接触する器具・装置用の構成部品、好ましくは人工心肺装置、人口肺、カテーテル、人工心臓、人工腎、ガス交換膜または人工血管用の使い捨て器具の構成部品であることが好ましい。

さらなる利点は、追加の記述および表から明らかである。

上述の、および以下になお説明する特徴は、各々の場合に示した組合せで使用できるだけでなく、他の組合せで、あるいは単独で、本発明の範囲を逸脱することなく利用できるものである。

表１は、チャンドラーループモデルでの試験に付した種々のコーティングをもつ試料についての結果を示す。この試験は、部分的に血液が充填され、種々のコーティングをもつチューブ（ループ）を水槽中で回転させることを伴う。その結果、「血液の柱（カラム）」が生じ、チューブがこの血液の柱のまわりで回転して、流れをシミュレートする。９０分後、血液をループから取出し、これらの試料をいくつかの値について分析した。

今回の場合に実施した試験における試料（ループ）は、７種の市販のポリカーボネートコネクタからなっており、それらを３／８″シリコーンチューブ片で接続してリングを形成させた。

各場合に、５個のかかるループを被覆のために組立て、被覆用水溶液１０００ｍｌを、１ｍの３／８″のシリコーンポンプチューブを用い、毎分２リットルの流速で２０分間、室温で、チュービングポンプを用いての送液によって循環させた。被覆後、被覆液を捨て、被覆されたループを、さらにすすぎ洗いすることなく、無菌圧縮空気を吹き流して乾燥し、乾燥室中、４０℃で４時間の最終乾燥ののち、被覆プロセスを完了した。使用した被覆液はつぎの組成を有していた：コーティングＡ：脱塩水中１０００ｍｇ／リットルのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（Ｃａｅｓａｒ＋Ｌｏｒｅｔｚ有限責任会社、ヒルデン市）；コーティングＢ：脱塩水中１０００ｍｇ／リットルのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ有限責任会社、ダルムシュタット市）。

表１は、試験した各チューブについての試験実施後の血小板数を記載している。その表から、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒコーティングで血小板数が、Ｐｌｕｒｏｎｉｃコーティングを用いたときよりも若干高く、被覆していない対照よりも明瞭に高いことが明らかである。

表１は、さらに、β−トロンボグロブリン測定（定量的、ＩＵ／ｍｌ）の結果を示している。血小板が活性化されるとβ−トロンボグロブリンが放出されるので、β−トロンボグロブリン濃度は血小板活性化の尺度である。

表１から明らかなように、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒコーティングは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）被覆表面および被覆なしの表面よりも明瞭に少ないβ−トロンボグロブリン放出という結果をもたらしている。

表１は、さらに、補体ＳＣ５ｂ−９測定（ナノグラム／ｍｌ）の結果を示している。その末端補体複合体は、表面の血液適合性を評価するための関連する標識である。ＳＣ５ｂ−９は、細胞膜を攻撃する能力を有しており、たとえば、血小板を活性化する。それゆえ、あらゆるコーティングは、この補体複合体の生成を極小化することを目的としなければならない。

表１で、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）とＣｒｅｍｏｐｈｏｒを比較すると、
再び、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８よりもはるかに低いＳＣ５ｂ−９値に導くことが明らかである（Ｐｌｕｒｏｎｉｃの場合の約７６００ｎｇ／ｍｌと比較して、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒで約３０００ｎｇ／ｍｌ；いずれも平均値）。

チャンドラーループ試験の結果は、明記した先行技術のコーティングよりも本発明に従ったコーティングがより良好な血液適合性を有していることを示している。

Claims (11)

1. 少なくとも１種の非イオン性エステルを含む血液適合性のコーティング を有する少なくとも一つの表面を有する医療器具・装置であって、
   前記少なくとも一つの表面のコーティングが血流と接触するように設けられ、前記非イオン性エステルが、非環式Ｃ₃−Ｃ₆（ＯＨ）_3-6ポリオールおよび少なくとも３個のＣ₁₂−Ｃ₂₆脂肪酸から形成され、前記エステルは、さらに少なくとも１個の親水性基を有し、前記少なくとも一つの非イオン性エステルがポリオキシルグリセリンリシノール酸エステルであり、かつ非イオン性エステルが前記少なくとも一つの表面に直接固着されており、
   前記少なくとも一つの表面がプラスチックからなる表面であることを特徴とする医療器具・装置。
2. 前記医療器具・装置が、血液と接触する器具・装置の構成要素であることを特徴とする請求項１に記載の医療器具・装置。
3. 前記プラスチック表面が、ＰＰ、ＰＣ、ＰＭＰ、ＰＵ、ＰＥ、ポリエステル、シリコーン、硬質または軟質ＰＶＣ、又は共重合体からなり、前記共重合体はＡＢＳおよびＥＰＤＭの共重合体からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１又は２に記載の医療器具・装置。
4. 前記医療器具・装置が、血液と接触する器具・装置の構成要素であり、血液と接触する前記器具・装置が人工心肺装置、人口肺、カテーテル、人工心臓、人工腎、ガス交換膜あるいは人工血管用の使い捨て器具の構成要素であることを特徴とする請求項１に記載の医療器具・装置。
5. 前記非イオン性エステルの前記アクリルポリオールおよび前記脂肪酸が前記非イオン性エステルを前記少なくとも一つの表面に直接永続的に接着し、前記非イオン性エステルが前記血液によって洗い流されないようにする請求項１に記載の医療器具・装置。
6. 前記医療器具・装置が前記少なくとも一つの表面を含むチューブを含み、かつ前記医療器具・装置が人口心肺装置である請求項１に記載の医療器具・装置。
7. 前記コーティングがポリオキシルグリセリンリシノール酸エステルのみからなる請求項１に記載の医療器具・装置。
8. 少なくとも１種の非イオン性エステルを含む血液適合性のコーティング を有する少なくとも一つの表面を有する医療器具・装置であって、
   前記少なくとも一つの表面のコーティングが血流と接触するように設けられ、前記非イオン性エステルが、非環式Ｃ₃−Ｃ₆（ＯＨ）_3-6ポリオールおよび少なくとも３個のＣ₁₂−Ｃ₂₆脂肪酸から形成され、前記エステルは、さらに少なくとも１個の親水性基を有し、前記少なくとも一つの非イオン性エステルがペンタエリスリトールの脂肪酸エステルであり、かつ前記非イオン性エステルが前記少なくとも一つの表面に直接固着されている医療器具・装置。
9. 前記医療器具・装置が、血液と接触する器具・装置の構成要素であり、前記血液と接触する器具・装置が人工心肺装置、人口肺、カテーテル、人工心臓、人工腎、ガス交換膜あるいは人工血管用の使い捨て器具の構成要素であることを特徴とする請求項８に記載の医療器具・装置。
10. 前記非イオン性エステルの前記アクリルポリオールおよび前記脂肪酸が前記非イオン性エステルを前記少なくとも一つの表面に直接永続的に接着し、前記非イオン性エステルが前記血流によって洗い流されないようにする請求項８に記載の医療器具・装置。
11. 前記医療器具・装置が前記少なくとも一つの表面を含むチューブを含み、かつ前記医療器具・装置が人口心肺装置である請求項８に記載の医療器具・装置。