JP2015108012A - ActRIIbアンタゴニストならびにその投薬および使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ある態様において、本発明は、骨成長を促進し、骨密度を増大するための、ならびに多発性骨髄腫を処置するための組成物および方法を提供する。ActRIIbアンタゴニストを患者に投薬するための方法も提供する。ある態様において、本開示は、ActRIIb−Fc融合タンパク質を患者に投薬するための方法であって、少なくとも8μg/mLのActRIIb−Fc融合タンパク質の血清濃度を維持する投薬計画に基づいてActRIIb−Fc融合タンパク質を患者に投与することを含む方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本願は、2009年9月9日に出願された米国仮特許出願第61/276,287号の利益を主張し、この米国仮特許出願の教示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
ActRIIb−Fc融合タンパク質を患者に投薬するための方法であって、少なくとも8μg/mLの前記ActRIIb−Fc融合タンパク質の血清濃度を維持する投薬計画に基づいてActRIIb−Fc融合タンパク質を前記患者に投与することを含む方法。
(項目2)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質の前記血清濃度が少なくとも10μg/mLの濃度に維持される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質の前記血清濃度が少なくとも12μg/mLの濃度に維持される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質の前記血清濃度が少なくとも20μg/mLの濃度に維持される、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質の前記血清濃度が8〜70μg/mLの間の濃度に維持される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記投薬計画が、少なくとも0.3〜5mg/kgの前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を前記患者に投与することを伴う、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記投薬計画が、少なくとも1〜3mg/kgの前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を前記患者に投与することを伴う、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記投薬計画が、1mg/kgの前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を前記患者に投与することを伴う、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記投薬計画が、前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を5日から30日毎に1回前記患者に投与することを伴う、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記投薬計画が、前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を10日〜16日毎に1回前記患者に投与することを伴う、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記投薬計画が、前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を14日毎に1回前記患者に投与することを伴う、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記投薬計画が、1mg/kgの前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を14日毎に1回前記患者に投与することを伴う、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記患者が、骨成長、骨密度の増大、または骨強度の増大を必要とする、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記患者が骨関連障害に罹患している、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。(項目15)
前記患者が癌を有する、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記患者が乳癌を有する、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記患者が不十分な筋肉成長の筋肉喪失に付随する障害に罹患している、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が、
a)配列番号2、3、または13と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
b)配列番号2、3、または13と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
c)配列番号2、3、または13のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
d)配列番号2の少なくとも50個の連続のアミノ酸を含むポリペプチド、ならびに
e)ActRIIbの一部分と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、N末端が配列番号1のアミノ酸19〜25から選択されるアミノ酸残基に対応し、C末端が配列番号1のアミノ酸109〜134から選択されるアミノ酸残基に対応するポリペプチド、
f)ActRIIbの一部分と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、N末端が配列番号1のアミノ酸19〜25から選択されるアミノ酸残基に対応し、C末端が配列番号1のアミノ酸109〜134から選択されるアミノ酸残基に対応するポリペプチド、ならびに
g)ActRIIbの一部分を含むポリペプチドであって、N末端が配列番号1のアミノ酸19〜25から選択されるアミノ酸残基に対応し、C末端が配列番号1のアミノ酸109〜134から選択されるアミノ酸残基に対応するポリペプチド
からなる群から選択される、項目1から16のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が、
少なくとも10−7MのKDでActRIIbリガンドに結合する特徴、および
細胞におけるActRIIbのシグナル伝達を阻害する特徴
の1つまたは複数を有する、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分にコンジュゲートしているアミノ酸、および有機誘導体化剤にコンジュゲートしているアミノ酸から選択される1つまたは複数の修飾されているアミノ酸残基を含む、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が配列番号3のアミノ酸配列を含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が配列番号2のアミノ酸配列を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が、正常の健康なヒトで、10日と16日との間の血清半減期を有する、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
ActRIIb−Fc融合タンパク質を患者に投薬するための方法であって、0.3mg/kgから5mg/kgのActRIIb−Fcを5日から30日毎に1回前記患者に投薬することを含む方法。
(項目27)
前記患者に1〜3mg/kgのActRIIbを投薬する、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記患者にActRIIbを10日〜16日毎に投薬する、項目26から27に記載の方法。
(項目29)
前記患者が、骨成長、骨密度の増大、または骨強度の増大を必要とする、項目26から28に記載の方法。
(項目30)
前記患者が骨関連障害に罹患している、項目26から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記患者が癌を有する、項目26から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記患者が乳癌を有する、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記患者が筋肉喪失または不十分な筋肉成長に付随する障害に罹患している、項目26から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
(i)同化的な骨成長を促進するか、または(ii)骨腫瘍を処置するための方法であって、被験体に有効量のActRIIb−Fc融合タンパク質を投与することを含む方法。
(項目35)
前記患者が多発性骨髄腫に罹患している、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記患者が前記骨に転移した癌に罹患している、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が、
配列番号2、3、または13と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
配列番号2、3、または13と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
配列番号2、3、または13のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
配列番号2の少なくとも50個の連続のアミノ酸を含むポリペプチド、
ActRIIbの一部分と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、N末端が配列番号1のアミノ酸19〜25から選択されるアミノ酸残基に対応し、C末端が配列番号1のアミノ酸109〜134から選択されるアミノ酸残基に対応するポリペプチド、
ActRIIbの一部分と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、N末端が配列番号1のアミノ酸19〜25から選択されるアミノ酸残基に対応し、C末端が配列番号1のアミノ酸109〜134から選択されるアミノ酸残基に対応するポリペプチド、ならびに
ActRIIbの一部分を含むポリペプチドであって、N末端が配列番号1のアミノ酸19〜25から選択されるアミノ酸残基に対応し、C末端が配列番号1のアミノ酸109〜134から選択されるアミノ酸残基に対応するポリペプチド
からなる群から選択される、項目26から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が、
少なくとも10−7MのKDでActRIIbリガンドに結合する特徴、および
細胞におけるActRIIbのシグナル伝達を阻害する特徴
の1つまたは複数を有する、項目26から37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が、グリコシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、脂質部分にコンジュゲートしているアミノ酸、および有機誘導体化剤にコンジュゲートしているアミノ酸から選択される1つまたは複数の修飾されているアミノ酸残基を含む、項目26から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が、配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、項目26から39のいずれか一項に記載の方法。(項目41)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が、配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が配列番号3のアミノ酸配列を含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が配列番号2のアミノ酸配列を含む、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が、正常の健康なヒトで、10日と16日との間の血清半減期を有する、項目34から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を1週間あたり1回の頻度以下の頻度で前記患者に投与する、項目34から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を2週間毎に1回の頻度以下の頻度で前記患者に投与する、項目34から45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を10〜16日毎に前記患者に投与する、項目34から46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質を10日毎に前記患者に投与する、項目34から47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記ActRIIb−Fc融合タンパク質が骨吸収を阻害する、項目1から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記患者に吸収抑制薬をさらに投与する、項目1から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記吸収抑制薬がビスホスホネート薬である、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記吸収抑制薬がRANKリガンドアンタゴニストまたはオステオプロテゲリン(osteoprotegrin)アンタゴニストである、項目50に記載の方法。
トランスフォーミング増殖因子−ベータ(TGF−ベータ)スーパーファミリーは、共通の配列エレメントおよび構造モチーフを共有する様々な増殖因子を含んでいる。これらのタンパク質は、脊椎動物および非脊椎動物の両方における非常に様々な細胞型に対して生物学的効果を発揮することが知られている。スーパーファミリーのメンバーは、パターン形成および組織の特異化における胚発生の間に重要な機能を行い、脂肪生成、筋形成、軟骨形成、心発生、造血、神経発生、および上皮細胞の分化を含めた様々な分化プロセスに影響を及ぼし得る。TGF−ベータファミリーメンバーの活性を操作することによって、生物体における意義深い生理学的変化を引き起こすことがしばしば可能である。例えば、PiedmonteseおよびBelgian Blueウシ品種は、筋肉量における著しい増大を引き起こすGDF8(ミオスタチンとも呼ばれる)遺伝子における機能喪失型の変異を保有する。Grobetら、Nat Genet.、1997年、17巻(1号)、71〜4頁。さらに、ヒトにおいて、GDF8の不活性型の対立遺伝子は筋肉量の増大に関連し、例外的に強力であると報告されている。Schuelkeら、N Engl J Med、2004年、350巻、2682〜8頁。
ある態様では、本発明は、ActRIIbポリペプチドに関する。本明細書で用いられる「ActRIIb」の語は、あらゆる種からのアクチビン受容体IIb型(ActRIIb)タンパク質のファミリー、および変異誘発または他の修飾によるこのようなActRIIbタンパク質に由来するバリアントを意味する。本明細書におけるActRIIbに対する言及は、あらゆる1つの現在同定されている形に対する言及であると理解される。ActRIIbファミリーのメンバーは一般に、システインリッチ領域を有するリガンド結合性細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、およびセリン/スレオニンキナーゼ活性が予測される細胞質ドメインからなる膜貫通タンパク質である。
Peptide Synthesis、Springer Verlag、ベルリン(1993年)およびGrant G. A.(編集)、Synthetic Peptides: A User’s Guide, W. H. Freeman and Company、ニューヨーク(1992年)において記載されているものなど、標準のタンパク質化学の技術を用いて合成することができる。さらに、ペプチド自動合成機は市販されている(例えば、Advanced ChemTech Model 396;Milligen/Biosearch 9600)。あるいは、ActRIIbポリペプチド、そのフラグメントまたはバリアントは、当技術分野において周知であるように、様々な発現系(例えば、E.coli、チャイニーズハムスター卵巣細胞、COS細胞、バキュロウイルス)を用いて組換えで生成してもよい(下記も参照されたい)。さらなる一実施形態では、修飾または非修飾のActRIIbポリペプチドは、天然に存在する、または組換えで生成される全長のActRIIbポリペプチドの消化によって、例えば、プロテアーゼ、例えば、トリプシン、サーモリシン、キモトリプシン、ペプシン、または対合塩基性アミノ酸変換酵素(PACE)を用いて生成することができる。コンピュータ分析(市販のソフトウエア、例えば、MacVector、Omega、PCGene、Molecular Simulation,Inc.を用いた)を用いて、タンパク分解性の切断部位を同定することができる。あるいは、このようなActRIIbポリペプチドを、例えば、化学切断(例えば、臭化シアン、ヒドロキシルアミン)などによる、当技術分野において周知の標準技術など、天然に存在する、または組換えで生成される全長のActRIIbポリペプチドから生成してもよい。
ある態様では、本発明は、本明細書に開示するフラグメント、機能的バリアント、および融合タンパク質を含めた、あらゆるActRIIbポリペプチド(例えば、全長および可溶性のActRIIbポリペプチド)をコードする、単離された、および/または組換えの核酸を提供する。例えば、配列番号4は天然に存在するヒトActRIIb前駆体ポリペプチドをコードするものであり、配列番号5はActRIIbのプロセシングされた細胞外ドメインをコードするものである。対象の核酸は一本鎖でも、または二本鎖でもよい。このような核酸はDNA分子でも、またはRNA分子でもよい。これらの核酸は、ActRIIbポリペプチドを作成するための方法において、または直接的な治療薬剤として(例えば、遺伝子治療の取組みにおいて)用いることができる。
in Enzymology、Academic Press、San Diego、カリフォルニア州(1990年)に記載されている。例えば、それに作動可能に連結している場合にDNA配列の発現をコントロールする広範囲の発現コントロール配列のあらゆるものが、ActRIIbポリペプチドをコードするDNA配列を発現するための、これらのベクターにおいて用いられてよい。このような有用な発現コントロール配列には、例えば、SV40の初期および後期プロモーター、tetプロモーター、アデノウイルスまたはサイトメガロウイルスの最初期プロモーター、RSVプロモーター、lac系、trp系、TAC系またはTRC系、その発現がT7 RNAポリメラーゼによって指示されるT7プロモーター、ラムダファージのメジャーオペレーターおよびプロモーター領域、fdコートタンパク質のコントロール領域、3−ホスホグリセレートキナーゼまたは他の糖分解酵素に対するプロモーター、酸ホスファターゼのプロモーター、例えば、Pho5、酵母菌α−接合因子のプロモーター、バキュロウイルス系の多面体プロモーター、および原核細胞もしくは真核細胞、またはこれらのウイルスの遺伝子の発現をコントロールすることが知られている他の配列、ならびにこれらの様々な組合せが含まれる。発現ベクターのデザインは、形質転換される宿主細胞の選択、および/または発現されるのが望まれるタンパク質の型などの因子に依存し得ることを理解されたい。さらに、ベクターのコピー数、ベクターによってコードされるあらゆる他のタンパク質(例えば、抗生物質のマーカー)のコピー数および発現をコントロールする能力も考慮しなければならない。
Biology、Ausubelら編集、John Wiley & Sons: 1992年を参照されたい)。
可溶性ActRIIbポリペプチド、特にActRIIb−Fc融合物は好ましいアンタゴニストであるが、抗ActRIIb抗体、アンチセンス、ActRIIbの生成を阻害するRNAiまたはリボザイム核酸、および他のActRIIbの阻害物質、特にActRIIbの結合を破壊するものを含めた、他のタイプのActRIIbアンタゴニストが有用であることが予想される。
ある態様では、本発明は、ActRIIbシグナル伝達経路のアゴニストまたはアンタゴニストである化合物(薬剤)を同定するための、ActRIIbポリペプチド(例えば、可溶性ActRIIbポリペプチド)およびアクチビンまたは他のActRIIbリガンドの使用に関する。このスクリーニングによって同定される化合物を試験して、in vitroで骨成長もしくは石灰化を変調し、または筋肉成長を刺激するこれらの能力を評価することができる。場合により、これらの化合物を動物モデルにおいてさらに試験して、in vivoで組織の増殖を変調するこれらの能力を評価することができる。
ならびに米国特許第5,525,490号、第5,955,280号、および第5,965,368号を参照されたい。
Commun.、2003年、300巻、965〜71頁)は、マウスにおける骨格筋量の増大および握力の増大を測定する方法を公開している。場合により、この方法は、筋肉量が限定的である疾患などの筋肉の疾患または状態に対する試験化合物(例えば、ActRIIbポリペプチド)の治療効果を決定するのに用いられてよい。
ある実施形態では、本発明のActRIIbアンタゴニスト(例えば、ActRIIbポリペプチド)は、同化的な骨成長を刺激し、溶骨性の骨腫瘍を処置し、かつ/または筋肉成長から利益を得る疾患もしくは状態を、処置または防止するために用いられてよい。ある実施形態では、ActRIIbアンタゴニスト、特にActRIIb−Fc構築物は、癌に関連する骨喪失を処置または防止するのに用いられてよい。ある実施形態では、本発明は、個体に治療有効量のActRIIbアンタゴニスト、特にActRIIbポリペプチドを投与することによって、それを必要とする個体における骨損傷を処置または防止する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、個体に治療有効量のActRIIbアンタゴニスト、特にActRIIbポリペプチドを投与することによって、それを必要とする個体における骨成長または石灰化を促進する方法を提供する。これらの方法は、好ましくは、動物、より好ましくはヒトの治療的処置および予防的処置を目的とする。ある実施形態では、本開示は、低骨密度または骨強度の低下に付随する障害を処置するための、ActRIIbアンタゴニスト(特に、可溶性ActRIIbポリペプチドおよびActRIIbを標的にする中和抗体)の使用を提供する。
Biochemistry、98巻、1〜13頁(2006年)を参照されたい)。したがって、本明細書に記載するアクチビン−ActRIIbアンタゴニストは、多発性骨髄腫および他の骨腫瘍を処置するのに有用であると考えられている。ある種の腫瘍(例えば、前立腺癌、乳癌、多発性骨髄腫、または副甲状腺機能亢進症を引き起こすあらゆる腫瘍)を有する患者は、腫瘍誘発性骨喪失のため、ならびに骨転移および治療薬のため、骨喪失に対する危険性が高い。このような患者は、骨喪失または骨転移の証拠がなくても、ActRIIbアンタゴニストで処置することができる。患者をやはり、骨喪失または骨転移の証拠に対してモニタリングし、指標が危険性の増大を示唆する場合にはActRIIbアンタゴニストで処置することができる。一般に、骨密度における変化を評価するのにDEXAスキャンが用いられ、骨リモデリングの指標を用いて骨転移の可能性を評価してもよい。血清マーカーをモニタリングしてもよい。骨特異的アルカリホスファターゼ(BSAP)は、造骨細胞中に存在する酵素である。骨転移、および骨リモデリングの増大をもたらす他の状態を有する患者では、BSAPの血中レベルは増大する。オステオカルシンおよびプロコラーゲンペプチドもまた、骨形成および骨転移に関連する。BSAPの増大は、前立腺癌によって引き起こされる骨転移を有する患者において検出されており、より低い程度で乳癌からの骨転移を有する患者において検出されている。骨形成タンパク質−7(BMP−7)レベルは、骨に転位した前立腺癌において高いが、膀胱癌、皮膚癌、肝臓癌、または肺癌による骨転移では高くない。I型カルボキシ末端テロペプチド(ICTP)は骨吸収の間に形成されるコラーゲン中に見出される架橋である。骨は常に破壊され再編成されるので、ICTPは身体中に見られる。しかし、骨転移の部位では、そのレベルは正常の骨の領域におけるよりも著しく高い。ICTPは、前立腺癌、肺癌、および乳癌による骨転移において高レベルで見出されている。別のコラーゲン架橋であるI型N末端テロペプチド(NTx)は、骨の代謝回転の間にICTPと一緒に生成される。NTxの量は、肺癌、前立腺癌、および乳癌を含めた多くの様々なタイプの癌によって引き起こされる骨転移において増大する。また、NTxのレベルは、骨転移の進行とともに増大する。したがって、このマーカーは、転移を検出し、疾患の程度を測定するのに用いられ得る。他の吸収のマーカーには、ピリジノリンおよびデオキシピリジノリンが含まれる。吸収マーカー、または骨転移のマーカーにおけるいかなる増大も、患者においてActRIIbアンタゴニスト治療が必要であることを指摘するものである。
ある実施形態では、本開示は、患者にActRIIbポリペプチドを投薬するための方法を提供する。本開示の方法は、患者に、望ましい期間にわたって維持されるActRIIbタンパク質の最適血清濃度を提供する投薬計画に基づいてActRIIbタンパク質を投与することを含む。患者は、患者に投与されるActRIIbポリペプチドの量、およびActRIIbポリペプチドを患者に投与する頻度の望ましい組合せを伴う計画に基づいて投薬されてよい。このような投薬計画において用いるためのActRIIbポリペプチドは、配列番号2、3、13、17、もしくは20から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、または配列番号2、3、13、17、もしくは20から選択されるアミノ酸と少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドなど、本明細書に開示するあらゆるものであってよい。ActRIIbポリペプチドは、C末端の10個から15個のアミノ酸(「テイル」)を欠く、配列番号1〜3から選択される配列または配列番号2の配列の少なくとも10、20、または30個のアミノ酸を含むものなど、天然のActRIIbポリペプチドの機能的フラグメントを含むことができる。ある実施形態では、ActRIIbポリペプチドは、ActRIIbの部分に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、98%、または99%同一性を有するアミノ酸配列を含み、ActRIIbポリペプチドのN末端は、配列番号1のアミノ酸19〜25から選択されるアミノ酸残基に対応し、ActRIIbポリペプチドのC末端は、配列番号1のアミノ酸109〜134から選択されるアミノ酸残基に対応する。好ましい実施形態では、ActRIIbポリペプチドは、本明細書に開示するActRIIb−Fc融合タンパク質である。
ある実施形態では、本発明のActRIIbアンタゴニスト(例えば、ActRIIbポリペプチド)は、薬学的に許容される担体と一緒に調合される。例えば、ActRIIbポリペプチドは、単独で、または医薬製剤(治療用組成物)の成分として投与され得る。対象の化合物は、ヒトまたは獣医学上の医薬における使用に便利なあらゆる方法において投与するために調合されてよい。
ActRIIb−Fc融合タンパク質
出願者らは、ヒトのActRIIbの細胞外ドメインがヒトまたはマウスのFcドメインに、間に最小のリンカー(3個のアミノ酸グリシン)を有して融合している、可溶性ActRIIb融合タンパク質を構築した。構築物をそれぞれ、ActRIIb−hFcおよびActRIIb−mFcと呼ぶ。
ActRIIb−Fc変異体の産生
出願者らは、ActRIIbの細胞外ドメインにおける一連の変異体を産生し、これらの変異体タンパク質を、細胞外ActRIIbとFcドメインとの間に可溶性融合タンパク質として生成した。ActRIIb−Fc融合のバックグラウンドはこの配列を有する(Fc部分に下線を付けた)(配列番号20):
GDF−11およびアクチビン媒介性シグナル伝達に対するバイオアッセイ
A−204レポーター遺伝子アッセイを用いて、ActRIIb−Fcタンパク質のGDF−11およびアクチビンAによるシグナル伝達に対する効果を評価した。細胞系:ヒト横紋筋肉腫(筋肉由来)。レポーターベクター:pGL3(CAGA)12(Dennlerら、1998年、EMBO、17巻、3091〜3100頁に記載されている)図1を参照されたい。CAGA12モチーフはTGF−ベータ反応性遺伝子(PAI−1遺伝子)中に存在するので、このベクターはSmad2および3による因子のシグナル伝達に一般的に有用である。
2日目:A−204細胞に10ug pGL3(CAGA)12またはpGL3(CAGA)12(10ug)+pRLCMV(1ug)およびFugeneをトランスフェクション
3日目:因子(培地中に希釈+0.1%BSA)を添加。阻害物質は、細胞に添加する1時間前に因子とプレインキュベートする必要あり。6時間後、細胞をPBSですすぎ、細胞を溶解。
ヒト臨床試験、単回漸増用量
実施例1に記載したActRIIb(20−134)−hFcタンパク質を、健康な閉経後女性におけるタンパク質の安全性を主に評価するために行った、無作為化二重目隠しプラセボ対照試験においてヒト患者に投与した。被験体48人を、単回用量のActRIIb−hFcまたはプラセボのいずれかを投与する被験体8人の6コホートに無作為化した(実薬6人:プラセボ2人)。用量レベルは、皮下投与(SC)0.02mg/kgから3.0mg/kgの範囲であった。被験体全員が57日間従った。被験体は、試験参加の6カ月以内に骨代謝に影響を及ぼす薬物を投与されていた場合、試験参加者から除外された。各コホートに従って安全性評価を行って用量漸増を決定した。薬物動態(PK)分析の他に、骨形成および骨吸収の生化学マーカー、ならびにFSHレベルを測定することによって、ActRIIb−hFcの生物学的活性をやはり評価した。
ヒト臨床試験、複数回漸増用量
無作為化二重目隠しプラセボ対照複数用量用量漸増試験を行って、健康な閉経後女性における、主に、ActRIIb−hFcの安全性、認容性、PK、およびPD効果を評価した。この試験は、被験体各10人の6コホートを含んでいた。各コホートにおける被験体を、ActRIIb−hFcまたはプラセボのいずれかを投与するように無作為化した(1コホートあたり実薬8人:プラセボ2人の被験体)。
本明細書において言及する出版物および特許は全て、各々の出版物または特許が特に、個々に参照によって組み入れられることが指摘されるように、その全文において参照によって本明細書に組み入れられる。
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