JP2015091783A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は経皮吸収性が高い製剤を得ることにある。【解決手段】本発明者らが鋭意検討した結果、水溶性有効成分と、式（１）とムコ多糖と、コラーゲンを配合した皮膚外用剤が本課題を解決することがわかった。（Ａは炭素が２〜５のアルキレン基、Ｒ及びＲ’は炭素が１０〜３０、ｍは５〜１００、ｎは１〜１０、ｐは５〜５００、ｑは１〜８）さらには糖セラミドより選択される１種以上を含む油相とグリセリンを５０重量％以上含む多価アルコールを乳化した、多価アルコール中油型エマルジョンを配合した場合、油溶性成分も安全性が高く配合できる。【選択図】なし

Description

本発明は、経皮吸収性が高い皮膚外用剤に関する。

皮膚外用剤に求められる効果に応じて、種々の有効成分が配合されいます。しかしながら、皮膚は本来体外からの異物の侵入を防ぐための機能を有するものであるため、通常の外用剤基剤中に薬効成分を配合しただけでは、必要な経皮吸収が得られず、充分な薬効が得られない場合が多い。
そのため１つの方法として界面活性剤を配合し、経皮吸収を促進する方法が用いられる。
しかしながら、用いられる乳化剤の種類や配合量によっては、皮膚刺激性や眼粘膜刺激性が認められたり、感作性が認められたりするといった安全性上問題のあるものが存在する。
また、水溶性生理活性成分は油溶性生理活性成分に比較して一般に皮膚の吸収速度が小さい事が知られており、水溶性薬剤の浸透性を高めることができる特定の成分を配合させる等（特許文献１，２）、様々な試みが行われている。

特開平５−２２９９２７号公報 特開平９−１５７１２９号公報

本発明の目的は経皮吸収性が高い皮膚外用剤を得ることにある。

本発明者らが鋭意検討した結果、水溶性有効成分と、式（１）とムコ多糖と、コラーゲンを配合した皮膚外用剤が問題を解決することがわかった。
（Ａは炭素が２〜５のアルキレン基、Ｒ及びＲ’は炭素が１０〜３０、ｍは５〜１００、ｎは１〜１０、ｐは５〜５００、ｑは１〜８）
さらに、油溶性有効成分を含む場合は、セラミド、糖セラミドより選択される１種以上を含む油相とグリセリンを５０％以上含む多価アルコールを乳化した、多価アルコール中油型エマルジョンを配合することによって界面活性剤を実質的に配合しないか、極力減量して、経皮吸収性の高い製剤が可能となった。

まず、ムコ多糖としては特に限定されないが、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリンからなる群より選択される少なくとも１種が好適である。また、これらの誘導体としては特に限定されず、例えば、ヒアルロン酸塩、コンドロイチン硫酸塩等が挙げられる。これらのムコ多糖類及びその誘導体は単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
特に好ましいのはヒアルロン酸である。

コラーゲンは、起源としては、牛、豚などの獣の他、魚類、貝類、クラゲ類、海綿類などの生物が挙げられ、魚類、貝類、クラゲ類、海綿類などの海洋性の生物を起源とするコラーゲンを用いるのが好ましい。
また、誘導体も利用でき、具体的には、アテロ化、アシル化、サクシニル化、或いは２つ以上の誘導体化、すなわち、サクシニルアテロ化等の誘導体化等が選択できる。
この中で、貝類、特にアコヤ貝由来のコラーゲンが有効で、サクシニルアテロ化したアコヤ貝由来のコラーゲンが最も有効であった。
式（１）の物質と、ムコ多糖と、コラーゲンの割合は、製剤の目的、式（１）の物質、ムコ多糖、コラーゲンの種類等々によって大きく変更するが、式（１）の物質を１００重量部としてムコ多糖が０．００１〜１０重量部、コラーゲンが０．００１〜１０重量部が好ましい。
皮膚外用剤全体からみると、皮膚外用剤全体を１００重量部として式（１）の物質と、ムコ多糖と、コラーゲンの合計が０．５〜２０重量部が好ましい。

水溶性有効成分を例示すると、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、トリプトファン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等のアミノ酸類及びその塩並びに誘導体；ケラチン、コラーゲン、エラスチン、コンキオリン、シルク、大豆蛋白、小麦蛋白、カゼイン等の加水分解ペプチド或いはその水溶性誘導体；アスコルビン酸及びそのナトリウム等の塩等のビタミンＣ類；アスコルビン酸エチルエーテル等のアスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸−２−グルコシド等のアスコルビン酸グルコシド及びその脂肪酸エステル、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、パルミトイルアスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩、リン酸トコフェリルアスコルビル等のアスコルビン酸リン酸エステル塩等のアスコルビン酸誘導体；チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類、コリン類等のビタミンＢ群類；パントテン酸、パンテニルエチルエーテル、パンテノール、ビオチン等のその他ビタミン類；トコフェロールリン酸エステル等の水溶性ビタミンＥ類；アルブチン、α−アルブチン等のヒドロキノン配糖体及びそのエステル類；コウジ酸、エラグ酸塩、トラネキサム酸塩及びその誘導体、フェルラ酸塩及びその誘導体、プラセンタエキス、アセチルグルコサミン、グルタチオン、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、グアイアズレン、アラントイン、インドメタシン、カフェイン、α−リポ酸、ルチン及び配糖体等の誘導体；ヘスペリジン及び配糖体等の誘導体；グァバ、西河柳エキス等の各種植物エキス等が挙げられる。
これら水溶性有効成分を目的に応じて１種以上選択する。
これ以外にも水溶性成分を配合することはなんら問題はない。

油溶性有効成分を配合する場合は、糖セラミドより選択される１種以上を含む油相とグリセリンを５０％以上含む多価アルコールを乳化した多価アルコール中油型エマルジョンを作成し、上記の水溶性有効成分と、式（１）とムコ多糖と、コラーゲン、その他の水溶性成分を含む水相で希釈した皮膚外用剤が水溶性有効成分、油溶性有効成分両方を含むことができ、経皮吸収も高い製剤を作成することができた。
さらに糖セラミドより選択される１種以上を含む油相とグリセリンを５０％以上含む多価アルコールを乳化した多価アルコール中油型エマルジョンを作成するときに高圧乳化機等の乳化力の強い乳化機を用いると油溶性の有効成分の経皮吸収性が高まり、薬効が強くなる。

油溶性有効成分には特に制限はなく、例示すれば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、トコフェロール、カロチノイド、レチノール等及びその類似体と油溶性誘導体、セラミド、油溶性甘草、グリチルレチン酸、油溶性ヨクイニンエキス及び油溶性ローズマリーエキス、クロニジン、スコポラミン、プロプラノロール、エストラジオール、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、ウアバイン、アトロピン、ハロペリドール、イソソルビド、ニトログリセリン、イブプロフェン、ユビキノン、インドメタシン、ステロイド等が挙げられる。このほかにも油分を配合することはなんら問題はない。
油分を例示すれば、天然動植物油脂例えば、オリーブ油、ミンク油、ヒマシ油、パーム油、牛脂、月見草油、ヤシ油、ヒマシ油、カカオ油、マカデミアナッツ油等；蝋例えば、ホホバ油、ミツロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等；高級アルコール例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール等；高級脂肪酸例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸ィン、固形パラフィン、スクワラン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等；合成エステル油例えば、ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートイソプロピルミリステート、セチルイソオクタノエート、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール；シリコーン誘導体例えば、メチルシリコーン、メチルフェニルシリコーン等のシリコーン油等が挙げられる。

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。（配合量は重量部である）
実施例１
式（１）の物質 注１） ２．０
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
コラーゲン 注２） １．０
グリチルリチン酸ジカリウム １．０
アセチルグルコサミン ０．５
コラーゲンペプチド 注３） ０．２
１．３ブチレングリコール １０．０
１．２ペンタンジオール ３．０
フェノキシエタノール ０．５
精製水 ８１．７
注１）は株式会社ＡＤＥＫＡ製アデカノールＧＴ−７００
注２）はアコヤ貝貝肉由来のサクニルアテロ化コラーゲンの１％水溶液
注３）はアコヤ貝貝肉由来のアテロ化コラーゲンを平均アミノ酸残基数が２．３までを加水分解したもの１％水溶液。

実施例２
式（１）の物質 注１） １．０
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
コンドロイチン硫酸Ｎａ ０．１
コラーゲン 注２） ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム １．０
アスコルビン酸グリコシド ２．０
アセチルグルコサミン ０．５
コラーゲンペプチド 注３） ０．２
１．３ブチレングリコール １０．０
トリメチルグリシン １．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
精製水 ８３．８

実施例３
スクワラン １．５
Ｎ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸ジ（フィトステリル １．５
・ベヘニル・２−オクチルドデシル）
糖セラミド（スフィンゴモナス由来） １．０
グリセリン １０．０
ジプロピレングリコール ２．０
１，２ペンタンジオール ２．０
実施例１ ８２．０

実施例４
スクワラン １．５
Ｎ-ラウロイル-Ｌ-グルタミン酸ジ（フィトステリル １．５
・ベヘニル・２−オクチルドデシル）
ビサボロール ０．１
セラミド２ ０．１
酢酸トコフェノール ０．１
糖セラミド（スフィンゴモナス由来） １．０
グリセリン １０．０
ジグリセリン ２．０
１，２ペンタンジオール ２．０
実施例２ ８１．７
実施例３と４の製造方法
実施例３の場合は実施例１以外、実施例４の場合は実施例２以外の原料を、撹拌混合したのち、５０ＭＰａで高圧乳化した。

実施例１〜２は、式（１）の物質、ムコ多糖、コラーゲンのいずれか、或いは２種類以上或いはすべてを配合しないものに比較して経皮吸収性が向上した。
さらに実施例３と４では油溶性有効成分も配合でき、水溶性・油溶性有効成分を配合した皮膚外用剤に用いることができる。

Claims (5)

1. 水溶性有効成分と、式（１）とムコ多糖と、コラーゲンを配合した皮膚外用剤。
   （Ａは炭素が２〜５のアルキレン基、Ｒ及びＲ’は炭素が１０〜３０、ｍは５〜１００、ｎは１〜１０、ｐは５〜５００、ｑは１〜８）
2. ムコ多糖がヒアルロン酸である請求項１の皮膚外用剤。
3. 水溶性有効成分がグリチルリチン酸または塩、アセチルグルコサミン、加水分解コンキオリン、加水分解コラーゲンより選択される１種以上である請求項１乃至請求項２の皮膚外用剤。
4. 糖セラミドより選択される１種以上を含む油相とグリセリンを５０重量％以上含む多価アルコールを乳化した、多価アルコール中油型エマルジョンを配合した請求項１乃至請求項３の皮膚外用剤。
5. 実質的に界面活性剤を配合しない請求項１乃至請求項４の皮膚外用剤。