JP2014532643A - アミロイド病およびシヌクレイノパチーの処置のためのカフェイン含有化合物および組成物 - Google Patents
アミロイド病およびシヌクレイノパチーの処置のためのカフェイン含有化合物および組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
アルツハイマー病はまた、社会に重い経済的負担を課す。最近の研究では、重度の認知障害がある1人のアルツハイマー病患者を家庭または養護施設で介護する費用は年間47,000ドル超であると見積もられた(A Guide to Understanding Alzheimer’s Disease and Related Disorders)。2〜20年にわたり得る疾患のために、家族および社会のアルツハイマー病に対する全費用は膨大になる。患者およびその介護者の両方の医療経費および逸失賃金による、米国におけるアルツハイマー病の年間経済負担額は、800億ドル〜1000億ドルと見積もられる(2003 Progress Report on Alzheimer’s Disease)。
パーキンソン病は、細胞質内レビー小体の存在によって病理学的に特徴づけられる神経変性障害であり(Lewy in Handbuch der Neurologie,M.Lewandowski,ed.,Springer,Berlin,pp.920−933,1912;Pollanen et al.,J.Neuropath.Exp.Neurol.52:183−191,1993)、レビー小体の主要成分は、140アミノ酸のタンパク質(Ueda et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:11282−11286,1993)であるα−シヌクレイン(Spillantini et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:6469−6473,1998;Arai et al.,Neurosci.Lett.259:83−86,1999)からなるフィラメントである。家族性早発性パーキンソン病を引き起こす、α−シヌクレインにおける2つの優性突然変異が記載され、レビー小体がパーキンソン病および関連障害における神経細胞の変性に機序的に寄与することが示唆されている(Polymeropoulos et al.,Science 276:2045−2047,1997;Kruger et al.,Nature Genet.18:106−108,1998)。最近になって、in vitroの研究により、組換えα−シヌクレインが実際にレビー小体様の原線維を形成し得ることが実証された(Conway et al.,Nature Med.4:1318−1320,1998;Hashimoto et al.,Brain Res.799:301−306,1998;Nahri et al.,J.Biol.Chem.274:9843−9846,1999)。最も重要なことには、パーキンソン病に関連したα−シヌクレインの突然変異が両方とも、この凝集過程を加速し、そのようなin vitro研究がパーキンソン病の病変形成に対して適切であり得ることが実証された。α−シヌクレインの凝集および原線維形成は、核形成依存の重合過程の基準を満たす(Wood et al.,J.Biol.Chem.274:19509−19512,1999)。この点に関して、α−シヌクレイン原線維形成は、アルツハイマー病のβ−アミロイドタンパク質(Aβ)原線維の原線維形成と類似している。α−シヌクレイン組換えタンパク質、およびα−シヌクレインの35アミノ酸ペプチド断片である非Aβ成分(NACとして知られる)は両方とも、37℃でインキュベートされると原線維を形成することができ、コンゴレッド(偏光下で観察すると赤/緑の複屈折を示す)およびチオフラビンS(正の蛍光を示す)などのアミロイド染色に対して陽性である(Hashimoto et al.,Brain Res.799:301−306,1998;Ueda et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:11282−11286,1993)。
[式中、
R1−3は独立して、水素、メチル、およびベンジル基で置換され、R4は、水素またはフェニル基で置換されている(ここで、フェニルまたはベンジル基は独立して、H、OH、F、Cl、Br、グルクロニド、スルフェート、シアノ、メチル、NH2、SH、CH2OH、CN、CF3、NHSO2CH3、N(CH3)2、NHCH3、N(CN)2、NHCN、C(CN)3、NH(C=O)NH2、NH(C=O)CH3、(C=NH)NH2、(C=NOH)NH2、O(C=O)OCH3、およびNH(C=O)Hから選択される最大2つの基で置換されている)]ならびにその薬学的に許容される塩を有する。
本出願では、下記の用語は、その用語が文献またはそうなければ公知技術の別のところで異なるように使用されているか否かに関係なく、下記の意味を有するものとする。
本発明の化合物は、一般式
[式中、
R1−3は独立して、水素、メチル、およびベンジル基で置換され、R4は、水素またはフェニル基で置換されている(ここで、フェニルまたはベンジル基は独立して、H、OH、F、Cl、Br、グルクロニド、スルフェート、シアノ、メチル、NH2、SH、CH2OH、CN、CF3、NHSO2CH3、N(CH3)2、NHCH3、N(CN)2、NHCN、C(CN)3、NH(C=O)NH2、NH(C=O)CH3、(C=NH)NH2、(C=NOH)NH2、O(C=O)OCH3、およびNH(C=O)Hから選択される最大2つの基で置換されている)]ならびにその薬学的に許容される塩を有する。
本発明の化合物は、当業者に一般に公知の方法によって、その知識および実施例1を含む本出願の開示を考慮すれば調製することができる。
本明細書に提供する化合物は、それ自体で使用すること、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の形態で投与すること、または1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて使用することが可能である。語句「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、組織に接触させて使用するのに適し、かつ妥当なベネフィット/リスク比に相応した塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。塩は、本明細書に提供する化合物の最終的な単離および精製の間にその場で調製するか、または酸性薬物または塩基性薬物をそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることにより別個に調製することができる。有機酸または無機酸から誘導される典型的な塩としては、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、および重炭酸塩が挙げられる。有機塩基または無機塩基から誘導される典型的な塩としては、これらに限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、メグルミン塩などのモノアルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
本発明は、高い循環レベル(10−9および10−4Mの間)で、本発明の化合物を所望の標的(すなわち、脳または全身の臓器)に送達するための除放製剤の使用を含み、開示もされる。パーキンソン病の処置についての好ましい実施形態では、化合物の循環レベルは、10−7M以内に維持される。このレベルが、全身性に患者内を循環するか、または好ましい実施形態では、脳組織中に存在し、最も好ましい実施形態では、脳または他の組織中のα−シヌクレイン原線維沈着物に局在化する。
本発明の化合物は、当業者に一般に公知の方法によって、その知識および以下の実施例を含む本出願の開示を考慮すれば調製することができる。
無水炭酸カリウム(10.9g、79.5mmol)を、3,4−ジヒドロキシ安息香酸(3.5g、22.7mmol)の無水DMF溶液(100ml)に加えた後、塩化ベンジル(8.8g、69.2mmol)を加えた。得られた懸濁液を、アルゴン雰囲気下にて60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水(150ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、食塩水溶液(それぞれ50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した。収量=9.4g、98%収率。PRO−04−35。
3,4−(ビスベンジルオキシ)安息香酸ベンジルエステル(ロット番号PRO−04−35、9.0g、21.2mmol)の無水エーテル溶液(60ml)を、水素化アルミニウムリチウム(0.89g、23.31mmol)のエーテル懸濁液(30ml)に滴下して加えた。水和硫酸ナトリウムを徐々に加えることにより、3時間後に反応混合物をクエンチした。反応混合物を30分間撹拌した後に濾過し、濾液を減圧濃縮して白色固体としてアルコールを得た。PRO−04−36A、6.3g、93%収率。
3,4−(ビスベンジルオキシ)ベンジルアルコール(ロット番号PRO−04−36A、6.0g、18.7mmol)を、塩化チオニル(12ml)およびDMF(0.2ml)に室温で加え、反応混合物を60℃に2時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧除去した。黄色の残査をヘキサン中の20%酢酸エチルに溶解し、短層のシリカゲルに通した。シリカゲルをヘキサン(200ml)中の20%酢酸エチルでフラッシュする。洗浄液を合わせて減圧濃縮し、所望のクロリドを黄色の固体として得た。PRO−04−36B、5.1g、81%収率。
3−メチルキサンチン(200mg、1.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5ml)を、3,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンジルクロリド(ロット番号PRO−04−36B、1.02g、3mmol)およびNaH(96mg、4mmol)、および0.5当量のヨウ化テトラブチルアンモニウムで処理し、60℃に12時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、食塩水溶液(30ml)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、生成物を、40%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。600mg、78%収率。この生成物を、酢酸エチル(25ml)およびメタノール(10ml)および酢酸(1ml)に溶解し、10%Pd−Cの存在下にて、55PSIで2時間、水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧除去した。残査を、ヘキサン中の50%酢酸エチルから100%酢酸エチルによりシリカゲルカラム上で溶出して精製した。所望の生成物を灰白色の固体として単離した。収量=400mg PD 151。
7−メチル−1,3−ビス(3’,4’−ジヒドロキシ)ベンジルキサンチンを、先の実験に記載された基本手順に従って、7−メチルキサンチン(200mg、1.2mmol)から合成した。収率150mg PD 150。
1−メチル−1,3−ビス(3’,4’−ジヒドロキシ)ベンジルキサンチンを、先の実験に記載された基本手順に従って、1−メチルキサンチン(200mg、1.2mmol)から合成した。収率200mg PD 152。
3−メチル−8−ブロモキサンチン(294mg、1.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5ml)を、NaH(96mg、4mmol)、3,4−ビス−ベンジルオキシ−ベンジルクロリド(ロット番号PRO−04−36B、1.02g、3mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.5当量)に加えた。溶液を60℃に12時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、食塩水溶液(30ml)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、生成物を、40%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。511mg、78%収率。
8−ブロモ−3−メチル−7−(3’,4’−ジベンジルオキシ)ベンジルキサンチン(511mg;0.94mmol)およびヨウ化メチル(426mg;3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5ml)を、炭酸カリウム(138mg;1.0mmol)に加え、60℃に6時間加熱した。反応混合物を水(25ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成物を、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。535mg、95% PRO−04−42。
8−ブロモ−1,3−ジメチル−7−(3’,4’−ジベンジルオキシ)ベンジルキサンチン(535mg、0.95mmol)および3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(182mg;1mmol)の1,4−ジオキサン溶液(5ml)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77mg、0.1mmol)および炭酸カリウム(277mg、2mmol)で処理した。混合物を、アルゴン雰囲気下で70℃に12時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残査を、ヘキサン中の40%酢酸エチルから70%酢酸エチルによりシリカゲルカラム上で溶出して精製した。所望の生成物を灰白色の固体として単離した。収率500mg、81% PRO−04−43。
三臭化ホウ素(1.62g;6.48mmol)を、1,3−ジメチル−7−(3’,4’−ジベンジルオキシ)ベンジル−8−(3’,4’−ジメトキシフェニル)キサンチン(500mg、0.81mmol)の無水ジクロロメタン溶液(12ml)に−70℃で加えた。1時間後に、反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。メタノール(3ml)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査を、ヘキサン中の70%酢酸エチルから100%酢酸エチルによりシリカゲルカラム上で溶出して精製した。所望の生成物を灰白色の固体として単離した。収率110mg;26% PD 154。
8−ブロモ−3−メチルキサンチン(300mg;1.2mmol)およびヨウ化メチル(1.42g;10.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(5ml)を、炭酸カリウム(662mg;4.8mmol)に加え、60℃に6時間加熱した。反応混合物を水(25ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。315mg;92% PRO−04−45。
8−ブロモ−1,3,7−トリメチルキサンチン(315mg、1.15mmol)および3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(230mg;1.26mmol)の1,4−ジオキサン溶液(5ml)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(88mg、0.14mmol)および炭酸カリウム(277mg、2.0mmol)で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下で70℃に12時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残査を、ヘキサン中の70%酢酸エチルから100%酢酸エチルによりシリカゲルカラム上で溶出して精製した。所望の生成物を灰白色の固体として単離した。収率297mg、78% PRO−04−46。
三臭化ホウ素(1.62g;6.48mmol)を、1,3,7−トリメチル−8−(3’,4’−ジメトキシフェニル)キサンチン(297mg、0.90mmol)の無水ジクロロメタン溶液(12ml)に−70℃で加えた。1時間後に、反応混合物を室温に加温し、6時間撹拌した。メタノール(3ml)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査を、酢酸エチルによりシリカゲルカラム上で溶出して精製した。所望の生成物を灰白色の固体として単離した。収率210mg;82% PD 153。
化合物は、α−シヌクレイン原線維の破壊剤/脱凝集剤であることが見出された。この一連の研究では、予め形成されたパーキンソン病の原線維(すなわち、α−シヌクレイン原線維からなる)の分解/破壊/脱凝集を引き起こす、本明細書に提供する特定の化合物の効力を分析した。下記に記載のパートAおよびBでの研究のために、最初に、69μMのα−シヌクレイン(rPeptide,Bogart,CA)を、20mMの酢酸ナトリウム緩衝液(pH4)中で、旋回振盪(1,300rpm)させながら37℃で4日間インキュベートして、α−シヌクレインを凝集および原線維形成させた。
一試験では、チオフラビンT蛍光測定を使用して、α−シヌクレイン原線維に対する化合物の作用を測定した。試験化合物に加えて、この実験には、参照用に3つの対照化合物(化合物1、2、および3)が含まれた。このアッセイでは、チオフラビンTが、原繊維タンパク質に特異的に結合し、この結合により、形成された原線維の量に正比例する、485nmでの蛍光の増強が生じる。蛍光が強いほど、形成された原線維の量が多い(Naki et al.,Lab.Invest.65:104−110,1991;Levine III,Protein Sci.2:404−410,1993;Amyloid:Int.J.Exp.Clin.Invest.2:1−6,1995)。
コンゴレッド結合アッセイでは、α−シヌクレイン凝集物のコンゴレッドへの結合を変化させる所与の試験化合物の能力を定量する。このアッセイでは、コンゴレッドが原繊維タンパク質に特異的に結合し、その結合量が形成された原線維量に正比例する。上記に記載した最初のα−シヌクレイン原線維化に続いて、α−シヌクレイン凝集物および試験化合物を、2日間インキュベートし、次いで0.2μmフィルターを通して真空濾過した。次いで、コンゴレッドでフィルターを染色した後、フィルターに保持されたα−シヌクレイン量を定量した。フィルターを適切に洗浄した後における、試験化合物の存在下でのフィルター上のコンゴレッド色のいかなる低下も(試験化合物の非存在下、すなわちα−シヌクレインのみでのタンパク質のコンゴレッド染色に比較して)、凝集したコンゴレッド親和性α−シヌクレインの量を減少/変化させる、したがって、α−シヌクレイン原線維の分解/破壊/脱凝集を引き起こす試験化合物の能力を表した。
チオフラビンT蛍光測定
化合物がα−シヌクレインβ−シートの形成を阻害できるか否かを試験するために、実施例2に記載のものと同じアッセイを利用したが、α−シヌクレインは新鮮で、予め原線維化させていないものであった。新鮮な野生型α−シヌクレインを、9.5mMのリン酸塩、137mMの塩化ナトリウム、および2.7mMの塩化カリウムを含有する緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水;PBS)に溶解し、pHをpH7.4に調整した。次いで、この溶液を凍結乾燥し、1.0mlの脱イオン水に0.5mg/ml(35μM)で溶解した。上記に示すように、試験化合物を(典型的には、10:1、1:1、0.1:1、および0.01:1の試験化合物:α−シヌクレインのモル比で)、α−シヌクレインに加えた。24〜38時間の共インキュベーション後、インキュベーション混合物を1:10に希釈し、50μlの各希釈インキュベーション混合物を、150μlの蒸留水および50μlのチオフラビンT溶液(すなわち、250mMのリン酸緩衝液、pH6.8中の500μMのチオフラビンT)を含有する96ウェルマイクロタイタープレートに移した。50mMのリン酸緩衝液、pH6.8中に、α−シヌクレインの最終濃度は0.7μMであり、チオフラビンT試薬の濃度は100μMであった。一部の実験では、200μlの各希釈インキュベーション混合物を、50μlの500μMチオフラビンT溶液と96ウェルマイクロタイタープレート中で混合し、100μMのチオフラビンT試薬の存在下、2.8μMのα−シヌクレインを得た。ELISAプレート蛍光測定器を使用して、485nm(444nmの励起波長)で蛍光を読み取り、緩衝液のみまたは化合物のみをブランクとして差し引いた。チオフラビンT反応で後に使用されるα−シヌクレインが0.7μMであっても2.8μMであっても、陽性対照化合物1は、α−シヌクレイン凝集の阻害においてほぼ同様に作用した。
パーキンソン病は、その主要成分がα−シヌクレインであるレビー小体と呼ばれる神経細胞内の不溶性凝集物の蓄積を特徴とする(Dauer et al.,Neuron,39:889−909,2003に概説されている)。α−シヌクレインの常染色体優性突然変異が家族性パーキンソン病のサブセットを引き起こすため、またこれらの突然変異により、α−シヌクレインが凝集し、レビー小体を形成する可能性が増大するため、凝集したα−シヌクレインが、病因および疾患進行に直接関与すると提案されている(Polymeropoulos et al.,Science 276:1197−1199,1997;Papadimitriou et al.,Neurology 52:651−654,1999)。構造研究から、細胞内のレビー小体がβ−プリーツシート二次構造を高度に有するミスフォールディングされたタンパク質を大きな割合で含有することが明らかになった。したがって、本明細書に記載する化合物の多くが、上記に記載するin vitroアッセイ(チオフラビンT蛍光測定法およびコンゴレッド結合アッセイ)において、α−シヌクレイン凝集物の分解/破壊/脱凝集を引き起こすので、パーキンソン病に関連したα−シヌクレイン凝集を阻害または防止する、これらの化合物の効力を測定するための試験を生細胞でも実施した。
先の実施例で調製した化合物は、パーキンソン病α−シヌクレインタンパク質の原線維または凝集物の強力な破壊剤/阻害剤であることが見出された。一連の研究では、予め形成されたアルツハイマー病のアミロイド原繊維(すなわち、Aβ 1−42原線維からなる)の分解/破壊/脱凝集を引き起こす化合物の効力を分析した。
一試験では、チオフラビンT蛍光測定法を使用して、化合物およびカフェイン(陰性対照として)の作用を測定した。このアッセイでは、チオフラビンTが、原繊維アミロイドに特異的に結合し、この結合により、形成されたアミロイド原繊維の量に正比例する、485nmにおける蛍光の増強が生じる。蛍光が強いほど、形成されたアミロイド原繊維の量が多い(Naki et al.,Lab.Invest.65:104−110,1991;Levine III,Protein Sci.2:404−410,1993;Amyloid:Int.J.Exp.Clin.Invest.2:1−6,1995)。
コンゴレッド結合アッセイでは、β−アミロイドのコンゴレッドへの結合を変化させる試験化合物の能力を定量する。このアッセイでは、Aβ 1−42(チオTアッセイのために調製した)および試験化合物を、2日間インキュベートし、次いで0.2μmフィルターを通して真空濾過した。次いで、コンゴレッドでフィルターを染色した後、フィルターに保持されたAβ 1−42の量を定量した。フィルターを適切に洗浄した後における、試験化合物の存在下でのフィルター上のコンゴレッド色のいかなる低下も(試験化合物の非存在下における、アミロイドタンパク質のコンゴレッド染色に比較して)、凝集したコンゴレッド親和性Aβの量を減少/変化させる、試験化合物の能力を表した。
パートA:チオフラビンT蛍光測定
化合物がAβのβ−シート形成を阻害できるか否かを試験するために、実施例5に記載のものと同じアッセイを利用したが、Aβは、アッセイの開始時に非原線維状態で存在するように調製した。この非原線維状態を達成するために、凍結乾燥したヒトAβ 1−42(rPeptide)を、2mMのNaOHを使用して、1mg/mL(220μM)に溶解し、1MのNaOHを少量(μL)添加して、pHを10.5に調整した。次いで、透明な溶液を凍結して再度凍結乾燥し、9.5mMのリン酸塩、137mMの塩化ナトリウム、および2.7mMの塩化カリウムを含有する緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水;PBS)に、2mg/mL(440μM)のAβ濃度に溶解した。試験化合物の原液とAβ溶液を等量含有する最終反応液が、試験化合物:Aβのモル比を10:1、5:1、1:1、および0.5:1にするとともに、1mg/mL(220μM)の最終Aβ濃度になるように、別々のチューブにて、試験化合物の原液をPBS中で種々の濃度に調製した。次いで、Aβ+試験化合物(またはAβ+Aβ凝集の対照としてのPBS)を含有する反応液を、24時間インキュベートし、そのインキュベーション混合物を0.05mg/mLのAβに1:20希釈し、50μlの各希釈インキュベーション混合物を、150μlの蒸留水および50μlのチオフラビンT溶液(すなわち、250mMのリン酸緩衝液、pH6.8中の500μMのチオフラビンT)を含有する96ウェルマイクロタイタープレートに移した。50mMのリン酸緩衝液、pH6.8中で、Aβの最終濃度は2.2μMであり、チオフラビンT試薬の濃度は100μMであった。ELISAプレート蛍光測定器を使用して、485nm(444nmの励起波長)で蛍光を読み取り、PBS緩衝液のみまたは化合物のみをブランクとして差し引いた。
いくつかの化合物が、チオフラビンT陽性の凝集物の存在量を低減することが示されたので(表6)、化合物がβ−シート含有構造へのAβの変換を直接阻害することを、円偏光二色性(CD)分光法を使用して、独立して確認することを試みた。この目的のために、チオフラビンT蛍光測定アッセイ(この実施例のパートA)で使用したAβ反応を、24時間の凝集で評価した。Aβのみも、凝集前のt=0でのCDスペクトル分析により評価した(t=0、アンフォールディングした参照対照)。24時間後、反応液をPBS中で20倍希釈し、各反応液のCDスペクトルを、0.1cmの経路長セルを使用して、Jasco J−810分光旋光計で取得した。スペクトルはすべて、0.1nmのステップサイズ、1nmのバンド幅、および0.05mg/mlのAβ濃度で記録した。スペクトルは、600V未満のダイノード電圧をなお供給する最短波長で調整した。次いで、調整したスペクトルを、フーリエ変換による雑音除去から開始し、次いでブランクのスペクトル(Aβなしのビヒクルのみ)を差し引くデータ処理ルーチンに付した。次いで、これらのブランク補正スペクトルを260nmでゼロとし、単位を1000分の1度から比楕円率に変換した。
本発明の選択化合物について、野生型マウスを使用して、以下の血漿薬物動態(PK)パラメーター:最高濃度(Cmax)、および時間対濃度プロットから誘導される曲線下面積(AUC)を決定した。さらに、Cmax−脳およびAUC−脳としてそれぞれ表現される、本発明の選択化合物における、マウス脳の最高濃度、および経時的な脳暴露の全体量を決定した。この方法を確立するために、2つの対照化合物の50mg/kg腹腔内(i.p.)注射を使用して、脳および血漿の化合物レベルを評価した。これらの結果から、これらの対照化合物の血漿レベルおよび脳取り込み量が迅速に上昇し、その後、投与6時間後までに血液から完全にクリアランスされることがわかった。本発明の化合物を評価するための典型的な実験では、CD−1雌性マウスを使用し、投与後の時点(例えば、投与7、15、30、および60分後)ごとに4匹のマウスに相当する試料サイズ(n)とした。血漿および脳における曝露量が高いことが予想される場合には、初期の暴露量を評価するために早期の時点を選んだ。ただし、脳および血漿のレベルが、最短の評価時点(7分)で最高であったため、より早期の時点(0〜7分の間)でのさらに高い曝露量を見逃した可能性がある。
Claims (14)
- 式
[式中、
R1−3は独立して、水素、メチル、およびベンジル基で置換され、
R4は、水素またはフェニル基で置換されている
(ここで、フェニルまたはベンジル基は独立して、H、OH、F、Cl、Br、グルクロニド、スルフェート、シアノ、メチル、NH2、SH、CH2OH、CN、CF3、NHSO2CH3、N(CH3)2、NHCH3、N(CN)2、NHCN、C(CN)3、NH(C=O)NH2、NH(C=O)CH3、(C=NH)NH2、(C=NOH)NH2、O(C=O)OCH3、およびNH(C=O)Hから選択される最大2つの基で置換されている)]の化合物からなる群から選択されることを特徴とする化合物ならびにその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物において、R1がベンジル基で置換され、R2またはR3が独立して、メチルまたはベンジル基のいずれかで置換され、R4が水素で置換されている(ここで、ベンジル基はそれぞれ、2つのヒドロキシル基で置換されていることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- アミロイドまたはα−シヌクレインの原線維の形成、沈着、蓄積、または残留を処置する方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量で前記原線維を処置することを含むことを特徴とする方法。
- アミロイド病またはシヌクレイノパチーに罹患している哺乳動物においてアミロイド病またはシヌクレイノパチーを処置する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与することを含むことを特徴とする方法。
- 請求項5に記載の方法において、前記アミロイド病が、アルツハイマー病、II型糖尿病、全身性AAアミロイドーシス、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、および大脳β−アミロイド血管障害からなる疾患の群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項5に記載の方法において、前記アミロイド病がアルツハイマー病であることを特徴とする方法。
- 請求項5に記載の方法において、前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、家族性パーキンソン病、レビー小体病、レビー小体変異型のアルツハイマー病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、およびグアムのパーキンソン認知症症候群からなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項5に記載の方法において、前記シヌクレイノパチーがパーキンソン病であることを特徴とする方法。
- 請求項5に記載の方法において、投与される前記化合物が、0.1mg/kg/日〜1000mg/kg/日の量であることを特徴とする方法。
- 請求項5に記載の方法において、前記化合物が、1mg/kg/日〜100mg/kg/日の量で投与されることを特徴とする方法。
- 請求項5に記載の方法において、投与される化合物の量が、10mg/kg/日〜100mg/kg/日の量であることを特徴とする方法。
- 包装材料、包装材料内に含有され、β−アミロイドまたはα−シヌクレインの原線維および/または凝集物の形成、沈着、蓄積、または残留の処置のために使用される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに化合物またはその薬学的に許容される塩がβ−アミロイドまたはα−シヌクレインの原線維および/または凝集物の形成、沈着、蓄積、または残留の処置のために使用されることを表示するラベルを含むことを特徴とする製品。
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