JP2014531454A - グルカゴン分泌を減少させるナトリウムチャネルブロッカー - Google Patents
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Abstract
ナトリウムチャネルブロッカーが、膵α細胞からのグルカゴン分泌を阻害することが発見された。本開示は、そのような発見に基づいて、高血糖ならびに関連する疾患および状態を、Naチャネルブロッカーで治療するための、組成物および方法を提供する。糖尿病は、高血糖;脂質、炭水化物およびタンパク質の代謝の変化;血管性の疾患からの合併症のリスクの増加によって特徴づけられる疾患である。糖尿病は、増加中の公衆衛生上の問題であり、年齢および肥満両方の増加に関連している。糖尿病または前糖尿病性患者において、糖尿病を治療し、グルコースおよびHbA1cの血漿レベルを低下させ、ならびに糖尿病合併症の発症を遅らせる方法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2011年9月21日に出願された米国特許仮出願61/537,411号における米国特許法§119(e)の下で利益を請求し、その内容は、全体が参照によって本開示に援用される。
分野
本出願は、2011年9月21日に出願された米国特許仮出願61/537,411号における米国特許法§119(e)の下で利益を請求し、その内容は、全体が参照によって本開示に援用される。
分野
糖尿病または前糖尿病性患者において、糖尿病を治療し、グルコースおよびHbA1cの血漿レベルを低下させ、ならびに糖尿病合併症の発症を遅らせる方法を提供する。
糖尿病は、高血糖;脂質、炭水化物およびタンパク質の代謝の変化;血管性の疾患からの合併症のリスクの増加によって特徴づけられる疾患である。糖尿病は、増加中の公衆衛生上の問題であり、年齢および肥満両方の増加に関連している。
二つの主な糖尿病の型が存在する:1)I型、インシュリン依存性糖尿病としても公知(T1DM)、2)II型、インシュリン非依存性または非インシュリン依存性糖尿病としても公知(T2DMまたはNIDDM)。T1DMは、循環するインシュリンの不十分な量に起因し、一方で2型糖尿病は、末梢組織のインシュリンに対する応答の減少による。最終的に、インシュリン欠乏は、糖尿病の両方の型において存在する。
T1DMは、身体がインシュリンを生産できないことが原因で起こり、ホルモンが体の細胞を「アンロック」し、グルコースがそれらに入り込んで、エネルギーを与えることを可能としている。TIDMの合併症としては、心臓病や発作;網膜障害(目の疾患);腎臓の疾患(腎障害);神経症(神経損傷)か挙げられ;よい肌、足および口の健康の維持も同様である。
身体が十分なインシュリンを生産できないこと、または、身体により自然に生産されるインシュリンを細胞が用いることができないことのいずれかが原因でT2DMが生じる。身体がインシュリンを任意に使うことができない状態は、インシュリン抵抗性と呼ばれる。T2DMの患者において、ストレス、感染および薬物(副腎皮質ステロイドのような)もまた、血糖値を激しく上昇させる結果を導き得る。脱水を伴って、T2DMの患者における激しい血糖値の上昇は、血液浸透圧の上昇(高浸透圧状態)を導き得る。この状態は昏睡を導き得る。
インシュリンは、筋肉および脂肪組織によるグルコースの取り込みおよび代謝を刺激することによって、血中グルコースの濃度を下げる。インシュリンは、肝臓中にグリコーゲンとして、脂肪組織中にトリグリセリドとして、グルコースの貯蔵を刺激する。インシュリンは、エネルギーとして筋肉でのグルコースの利用もまた促進する。それゆえ、血中の不十分なインシュリンレベルまたはインシュリンに対して低下した感受性は、過剰に高い血中グルコースのレベルを生じさせる。
過剰なグルコースの血漿レベルの中毒作用は、他のタンパク質のグリコシル化を含んでいる。グリコシル化産物は、組織中に蓄積し、最終的に架橋タンパク質を形成し得る。そして、この架橋タンパク質は、終末糖化産物と呼ばれる。非酵素的グリコシル化は、血管性基質の拡大および糖尿病の血管合併症の、直接的な原因である可能性がある。例えば、コラーゲンのグリコシル化は、過剰な架橋を引き起こし、アテローム硬化性血管を引き起こす。また、マクロファージによるグリコシル化タンパク質の取り込みは、これらの細胞による炎症促進性のサイトカインの分泌を刺激する。当該サイトカインは、分解性および増殖性のカスケードを、それぞれ間葉系細胞および内皮細胞において、活性化または誘発する。
ヘモグロビンの糖化は、血糖状態の統合的および長期的指標を決定する簡便な方法を提供する。グリコシル化タンパク質のレベルは、一定期間にわたったグルコースのレベルを反映し、ヘモグロビンA1c(HbA1c)アッセイと呼ばれるアッセイの基礎である。
それゆえ、血糖値を制御することは、望ましい治療目標である。多数の経口抗高血糖薬が公知である。膵臓によるインシュリンの産出を増加させる薬物としては、スルホニル尿素(クロロプロパミド(Orinase(登録商標))、トルブタミド(Tolinase(登録商標))、グリブリド(Micronase(登録商標))、グリピジド(Glucotrol(登録商標))、およびグリメピリド(Amaryl(登録商標))を含む)およびメグリチニド(レパグリニド(Prandin(登録商標))およびナテグリニド(Starlix(登録商標))を含む)が挙げられる。肝臓で産生されるグルコースの量を減少させる薬物としては、ビグアナイド(メトホルミン(Glucophage(登録商標))を含む)が挙げられる。インシュリンに対する細胞の感受性を増加させる薬物は、チアゾリジンジオン(トログリタゾン(Resulin(登録商標))、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))およびロシグリタゾン(Avandia(登録商標))を含む)が挙げられる。腸からの炭水化物の吸収を減少させる薬物としては、αグルコシダーゼ阻害薬(アカルボース(Precose(登録商標))およびミグリトール(Glyset(登録商標))を含む)が挙げられる。Actos(登録商標)およびAvandia(登録商標)は、糖尿病におけるコレステロールのパターンを変え得る。Precose(登録商標)は、腸で機能する;スルホニル尿素のように、その影響は、他の部位で働く糖尿病の薬物に対して相加的である。ACE阻害薬は、高血圧および糖尿病の人において、高血圧の制御、心不全の治療および腎臓損傷の予防のために用いられ得る。ヒドロクロロチアジドのように、ACE阻害薬または、ACE阻害薬と利尿薬との伴用製品が、市販されている。しかしながら、より効果的で安全な治療について、未だに要求が残っている。
通常のマウス由来の細胞と比較して、特定の糖尿病マウスのα細胞が、増加したグルカゴン含有量を有し、より大きなNa+電流を発現し、そして増加した活動電位持続時間、振幅および発火頻度を有していることが発見された。これらの状態は、グルカゴン分泌が増加するように細胞に感作する。当該データは、α細胞からの異常なグルカゴン分泌の阻害は、高血糖ならびに糖尿病のような関連する疾患および状態の治療について、新規かつ第一選択の作用機序を提供し得ることを示している。
さらに本開示は、様々なナトリウム(Na)チャネルブロッカーが、膵島からのグルカゴンの分泌を阻害したことを証明するデータを提供する。上記発見に加えて、本開示は、ナトリウムチャネルブロッカーが、高血糖と関連する疾患および状態を治療するために用いられ得るという証拠を提供する。
1つの実施形態において、本開示は、α細胞と、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの流入を抑制する薬物とを接触させることを含む、膵α細胞からのグルカゴンの分泌を減少させる方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、膵α細胞からのグルカゴンの分泌を減少させる方法を提供し、ここで当該α細胞は、通常の膵α細胞と比較して、より高いグルカゴンのレベルを分泌する。
別の実施形態において、本開示は、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する有効量の薬物を患者に投与することを含む、患者において、HbA1cまたはグルコースの血漿レベルを低下させ、糖尿病合併症の発症を遅らせ、または糖尿病を治療する方法を提供する。ここで前記薬物は、リドカイン、メキシレチン、フレカイニド、アミロライド、トリアムテレン、ベンザミル、A−803467、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、トカイニド、フェニトイン、エンカイニド、モリシジン、およびプロパフェノン、局所麻酔薬、クラスI抗不整脈薬、抗痙攣薬ならびにこれらの組合せからなる群より選択される。
別の実施形態において、本開示は、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する有効量の薬物を患者に投与することを含む、患者において、HbA1cまたはグルコースの血漿レベルを低下させ、糖尿病合併症の発症を遅らせ、または糖尿病を治療するのに使用する薬物の製造方法を提供する。いくつかの局面において、当該薬物は、リドカイン、メキシレチン、フレカイニド、アミロライド、トリアムテレン、ベンザミル、A−803467、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、トカイニド、フェニトイン、エンカイニド、モリシジン、およびプロパフェノン、局所麻酔薬、クラスI抗不整脈薬、抗痙攣薬ならびにこれらの組合せからなる群より選択される。
別の実施形態において、本開示は、(a)相乗的に治療上有効な量の、インシュリンあるいはインシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物と、(b)相乗的に治療上有効な量の、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する薬物とを、被験体に投与することを含む、患者において糖尿病を治療する方法を提供する。
本開示において、様々な方法を実施する薬物の製造方法も提供する。
より詳細に本開示を記載する前に、初めに以下の用語を定義する。
本開示が記載された特定の実施形態に制限されるものではなく、そうであるので当然変更し得ることが理解されるべきである。また、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるため、本明細書中で使用される用語法は、特定の実施形態のみを記載する目的のためのものであり、制限することを意図されるものではないこともまた、理解されるべきである。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈がそうでないと明確に規定しない限り、複数の参照を包含することに注意しなければならない。それゆえ、例えば、「ある追加治療薬」という言及は、複数の治療薬を包含する。
1.定義
1.定義
そうでないと定義しない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で使用される場合、以下の用語は以下の意味を有する。
本明細書中で使用される場合、用語「含んでいる(comprising)」または「含む(comprises)」は、組成物および方法が、記載された要素を含むが、他を除外しないことを意味するように意図される。組成物および方法を定義するために使用される場合、「本質的になる(consisting essentially of)」は、明記された目的についての組み合わせに対して、任意の本質的意義の他の要素を除外することを意味する。それゆえ、本明細書中で定義される要素から本質的になる組成は、本願発明の開示の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響しない他の材料または工程を除外し得ない。「〜からなる(consisting of)」は、他の成分および実質的な方法工程のわずかな要素以上を除外することを意味する。これらの各移行語によって定義される実施形態は、本開示の範囲内である。
範囲を含む、数値表示、例えば、温度、時間、量および濃度の前に使われる場合、用語「約」は、(+)または(−)10%、5%あるいは1%まで変化し得る近似を示す。
本明細書で使用される場合、用語「α細胞と接触させる」は、薬物がα細胞と接触するように本開示の薬物を投与することを意味する。1つの実施形態において、患者におけるα細胞が薬物の投与によってin vivoで接触するように、薬物が患者に投与される。
用語「治療」は、以下の目的のための患者への任意の送達手段による、本開示の方法による化合物の任意の投与を意味する:目的には、(i)疾病または当該疾病の合併症を予防すること、すなわち臨床症状を発症させないようにすること;(ii)疾病の進行を阻害すること、すなわち臨床症状の進行を抑止すること;および/または(iii)疾病を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすことが挙げられる。単なる例示として、治療することには、グルコースおよびHbA1cの血漿レベルを低下させることおよび糖尿病合併症の発症を遅らせることを含み得る。
用語「治療上有効な量」は、そのような治療を必要とする患者に投与する場合、ラノラジンのような、すなわち上で定義したように治療を行うのに十分であるような、本技術の実施に適した化合物の量をいう。治療上有効な量は、用いられている薬物の具体的な活性または送達ルート、患者の疾病状態の重篤度および年齢、健康状態、他の疾病状態の存在、ならびに患者の栄養状態に依存して変わり得る。さらに、患者が受け取り得る他の薬物は、投与する治療薬の治療上有効な量の決定に影響し得る。
「相乗的な」は、ナトリウムチャネルブロッカー(またはその逆)のような別の薬物との組み合わせにおいて投与される場合、インシュリンのような、あるいは患者のインシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させるような薬物の治療効果が、単独で投与される場合の各々の予想される追加治療効果よりも優れていることを意味する。
用語「相乗的な治療上の量」は、典型的に、一方または両方の薬物の標準的な治療上の量よりも少ないことをいい、望ましい効果に必要な量が、薬物が単独で用いられる場合よりも低いことを意味している。相乗的な治療上の量は、ある薬物が標準的な治療上の用量で与えられ、かつ別の薬物が標準的な治療上の用量未満で投与される場合も含む。例えば、ある薬物が治療上の用量で与えられ、かつ他の薬物が標準的な治療上の用量未満で与えられ、相乗的な結果を提供し得る。いくつかの実施形態において、標準的な治療上の用量で両方の薬物が投与され得、相乗作用は、結果として非常に高い有効性をもたらす。
用語「患者」は、典型的に、ヒトの患者のことをいう。しかしながら、当該用語は、サル、ウサギ、マウス、イヌおよびネコのような飼育動物、ウシ、ウマまたはブタのような家畜動物、ならびに実験動物を含む「哺乳類」を無制限に包含する。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容され得る担体」としては、薬学的に許容され得る、任意またはすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に活性な物質のためのそのような溶媒および剤の使用は、当該分野において周知である。任意の慣習的な媒体または剤が、当該活性成分と不適合ではない限り、当該治療組成物における使用が意図される。補助的な活性成分もまた、当該組成物へと組み込まれ得る。
「静脈内投与」は、静脈に直接物質を投与すること、すなわち「静脈内に」投与することである。投与の他のルートと比較すると、静脈内(IV)ルートは、体の至る所に流体および薬物を送達する最も早い方法である。注入ポンプは、流速および総送達量の正確なコントロールを可能とし得るが、流速の変化が深刻な結果を引き起こさない場合、またはポンプを入手できない場合でも、単に、患者のレベルよりも上にバッグを設置し、速度を制御するクランプを用いることによって、しばしば点滴を流したままにできる。あるいは、患者が高い流速を必要とし、IVアクセス装置が、それに適応するのに十分大きな直径である場合は、急速注入器を使用し得る。これは、患者へと流体を押し出す流体バッグの周りに設置された膨張性カフ、または注入される流体も温め得る類似の電気機器のいずれかである。患者が特定の時間でのみ薬物を必要とする場合は、断続的な注入が使用され、追加の流体を必要としない。それは、静脈内点滴(ポンプまたは重力落下)と同じ技術を使用し得るが、完全な用量の薬物が与えられた後、IVアクセス装置から管が切り離される。いくつかの薬物は、静注またはボーラスによっても与えられ、これは、シリンジがIVアクセス装置に接続され、直接薬物が注射されることを意味する(静脈を刺激し得る場合、またはあまりに急速な影響を引き起こし得る場合は、ゆっくりと)。一度、薬物がIV管の流体の流れの中に注射されると、管から患者までたどり着くことを確実にする何らかの手段がなければならない。通常、これは、流体の流れが正常に流し、それによって当該薬物を血流へと運ぶことを可能とすることにより達成される;しかしながら、時には、二回目の流体注射「フラッシュ」が、より速く血流へと当該薬物を押し出すために、上記注射の後に使用される。
「経口投与」は、物質が口、を通して取り込まれる投与のルートであり、口腔投与、下唇投与および舌下投与を含み、そして薬物が口の粘膜のいずれとも直接接触しないように、例えば管を通して行われない限り、腸内投与および気道を通しての投与も同様である。治療薬の経口投与についての典型的な型は、錠剤またはカプセルの使用を含む。
用語「ラノラジン(ranolazine)」または「RAN」は、±−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェノキシ)−プロピル]−1−ピペラジンアセトアミドという名称の化合物をいい、薬学的に許容され得る塩である。ラノラジンは、不整脈、異型狭心症および労作性狭心症ならびに心筋梗塞を含む心血管疾患の治療における使用について、米国特許4,567,264号において開示されている。ラノラジンは、下記の化学式によって表される。
化合物Aは、6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピリジンをいい、以下の構造を有する。
「アミノカルボニルメチル」は、以下の構造を有する基をいう。
ここで、Aは結合点を表している。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
「低級アシル」は以下の構造を有する基をいう。
ここで、Rは本明細書中で定義される低級アルキルであり、Aは結合点を表し、アセチル、プロパノイル、n−ブタノイルのような基を含む。
「低級アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルのような1−4炭素の非分岐飽和炭化水素をいう。
「低級アルコキシ」は−OR基をいい、Rは本明細書中で定義される低級アルキルである。
「低級アルキルチオ」は−SR基をいい、Rは本明細書中で定義される低級アルキルである。
「低級アルキルスルフィニル」は、以下の式の基をいう。
ここで、Rは本明細書中で定義される低級アルキルであり、Aは結合点を表している。
「低級アルキルスルホニル」は以下の式をいう。
ここで、Rは本明細書中で定義される低級アルキルであり、Aは結合点を表している。
「N−任意置換アルキルアミド」は、以下の構造を有する基をいう。
ここで、Rは本明細書中で定義される低級アルキルであり、Aは結合点を表している。
所定の式の化合物(例えば式Iの化合物)は、本開示の化合物および、薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得るエステル、異性体、溶媒和化合物、同位体、水和物、多形ならびこのような化合物のプロドラッグを包含することを意図される。加えて、本開示の化合物は、1つ以上の不斉中心を有し、ラセミ混合物として、あるいは個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして産生され得る。任意の所定の式の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する(nが不斉中心の数である場合、2nの立体異性体の可能性が存在する)。合成のいくつかの適切な工程で、中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、あるいは慣習的な手段による化合物の分割によって、当該個々の立体異性体を得ることができる。当該個々の立体異性体(個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)は、立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物と同様、本開示の範囲内に包含され、そのすべては、そうでないと具体的に示さない限り、本明細書の構造によって示されることを意図される。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体は、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体である。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体のペアである。エナンチオマーのペアの1:1の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「±」は、適切な場合にラセミ混合物を命名するのに使用される。
「ジアステレオマー」は、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
絶対立体化学は、Cahn Ingold Prelog R Sシステムに従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、それぞれのキラル炭素での立体化学は、RまたはSのいずれかによって特定され得る。絶対配置が不明な分割された化合物は、それらが、ナトリウムのD線の波長での偏光面を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(+)または(−)と命名される。
用語「多形」は、結晶性化合物の異なる結晶構造をいう。異なる多形は、結晶のパッキングの違い(パッキング多形)、または同じ分子の異なる立体構造異性体の間のパッキングの違い(コンフォメーション多形)に起因し得る。
用語「溶媒和化合物」は、式Iまたは本明細書中で開示されるような任意の他の式の化合物と、溶媒との組み合わせによって形成される複合体をいう。
用語「水和物」は、式Iまたは本明細書中で開示されるような任意の式の化合物と、水との組み合わせによって形成される複合体をいう。
用語「プロドラッグ」は、式Iまたは本明細書中で開示された任意の式の化合物であって、in vivoで変換され、および/または当該分子の残りから分離されて、活性薬物、その薬学的に許容され得る塩またはその生理活性のある代謝産物を提供できる化学基をいう。
所定の化合物の用語「薬学的に許容され得る塩」は、所定の化合物の、生物学的有効性および特徴を保持し、かつ生物学的または他に望ましくないものではない塩をいう。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無機塩基由来の塩としては、単なる例示として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニア、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第1級、第2級および第3級アミンの塩を含み、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロサイクリックアミン、ジヘテロサイクリックアミン、トリヘテロサイクリックアミンが挙げられ、当該アミンの少なくとも2つの置換基が異なる混合ジアミンおよびトリアミンが、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックなどからなる群から選択される。また、2つまたは3つの置換基が、アミノ窒素とともに、ヘテロサイクリックまたはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンは、一般構造N(R30)(R31)(R32)のものであり、ここで、モノ置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31およびR32)のうち2つを水素として有しており、ジ置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31およびR32)のうち1つを水素として有しており、一方で、トリ置換アミンは、窒素上の3つの置換基(R30、R31およびR32)のうち1つも水素として有していない。R30、R31およびR32は、水素、任意置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル等のような様々な置換基から選択される。上記アミンは、当該窒素上の1つ、2つまたは3つの置換基のいずれかが、当該名称に挙げられている化合物をいう。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」は、シクロアルケニル−NH2をいい、ここで、「シクロアルケニル」は、本明細書中で定義されている通りである。用語「ジヘテロアリールアミン」は、NH(ヘテロアリール)2をいい、ここで、「ヘテロアリール」は、本明細書中で定義される通りである、などである。
適したアミンの具体的な例としては、単なる例示として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソプロピル)アミン、トリ(n−プロピル)アミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N−エチルピペリジンなどが挙げられる。
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機酸由来の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸由来の塩としては、酢酸、プロピオン酸、グルコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
2.方法
2.方法
グルコースのホメオスタシスは、それぞれβ細胞およびα細胞から膵島によって分泌されるインシュリンおよびグルカゴンの相反作用によって、主に制御されている。様々な実験研究は、β細胞から放出されるインシュリンおよび亜鉛のグルカゴン分泌への阻害効果を示してきた。ベータ細胞の数は、α細胞によるグルカゴン分泌のインシュリン誘導性の抑制の減少が生じ得るT1およびT2DMにおいて、顕著に減少し、これは、T2DMに関連する高グルカゴン血症の原因となり得る。
食後のグルカゴン分泌の不十分な抑制は、空腹時高グルカゴン血症と同様、糖尿病患者において観察されてきた。上昇したグルカゴンレベルは、空腹時および摂食時両方における肝臓のグルコースの産生によって、2型糖尿病の高血糖に寄与する。したがって、α細胞からのグルカゴン分泌を阻害することによる、高グルカゴン血症の低減が、グルコースのホメオスタシスを改善すると考えられる。
グルカゴン分泌の制御は、イオンチャネルおよびパラクリン因子からなる電気的機構によって媒介される。α細胞は、中間電圧で不活性化するおおきなテトロドトキシン(TTX)感受性Na+電流を含有しており、グルカゴン分泌において重要な役割を果たす。通常のマウス由来の細胞と比較すると、糖尿病マウスのα細胞が、上方制御されたグルカゴン含有量を有し、より大きなNa+電流を示し、そして増加した活動電位持続時間、振幅および発火頻度を有していることが示された。これらの状態は、低グルコースに反応して、グルカゴン分泌が増加するように細胞を感作する。
インシュリン抵抗性およびβ細胞機能不全に加えて、T2DMの病態生理学は、空腹時高グルカゴン血症および経口グルコース後のグルカゴン抑制の欠如によって特徴づけられ、また、混合食の摂取に対する過剰グルカゴン分泌においても同様である。空腹状態の間、T2DMの高グルカゴン血症は、肝臓においてグルコースの過剰生産を維持し、それゆえ、空腹時高血糖に顕著に寄与する。同様に、T2DMにおける栄養の摂取後の過剰グルカゴン反応は、高グルコース生産の不十分な抑制を引き起こし、それゆえ、食後の高血糖に顕著に寄与する。したがって、グルカゴンの分泌過多の減少は、T2DMにおける高血糖を緩和する重大な効果を有し得る。
本開示は、膵臓に局在するナトリウムチャネルの阻害と、特にテトロドトキシン(TTX)のナトリウムチャネルの選択的阻害剤であり、糖尿病および膵臓のα細胞からのグルカゴン分泌が高すぎる任意の他の状態とを治療することに役立つ化合物とを実証する。それゆえ、本開示は、糖尿病(T1およびT2)およびグルカゴンレベルが異常に高くなり得る関連疾病の治療に対する、ナトリウムチャネルブロッカーの使用もまた提供する。
本開示は、ナトリウムチャネルブロッカーが、実際に膵島におけるグルカゴン分泌を阻害したことを例示する。まとめると、ナトリウムチャネルブロッカーが、高血糖ならびに関連する疾患および/または(例えば、糖尿病、上昇したHbA1cの血漿レベルおよび上昇した血漿血糖値であるが、これらに限定されない)の治療のための新しいアプローチを提供し、糖尿病または前糖尿病性における糖尿病合併症の発症を遅らせ得るというのが、本発明者の発見である。
本開示の1つの実施形態は、α細胞と、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する薬物とを接触させることを含む、α細胞からのグルカゴン分泌を減少させる方法を提供する。当該接触は、in vivo、in vitroまたはex vivoで行われ得る。
別の実施形態は、通常の個体と比較して促進されたグルカゴン分泌を有する患者において、HbA1cおよび/またはグルコースの血漿レベルを低下させ、糖尿病合併症の発症を遅らせ、ならびに/あるいは糖尿病を治療する方法を提供する。ここで、当該方法は、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する有効量の薬物を、当該患者に投与することを含む。
さらに別の実施形態は、患者において、HbA1cおよび/またはグルコースの血漿レベルを低下させ、糖尿病合併症の発症を遅らせ、ならびに/あるいは糖尿病を治療する方法を提供するものであって、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する有効量の薬物を、当該患者に投与することを含む。
治療の効果は、臨床的に測定され得る。HbA1cおよびグルコースの血漿レベルは、例えば、血液検査によってすべて測定され得る。腎損傷のような糖尿病患者の他の症状の評価もまた、当業者の知識の範囲内である。
上昇したグルカゴンレベルを有する患者は、通常または健常な個体と比較され得る。グルカゴン血漿レベルを測定する方法は、当該分野において公知である。例えば、Muller WA et al. “Abnormal alpha−cell function in diabetes. Response to carbohydrate and protein ingestion,” N Engl J Med. 1970 Jul 16;283(3):109−15, Christensen M et al., “Glucose−dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose−dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans,” Diabetes. 2011 Dec;60(12):3103−9. Epub 2011 Oct 7, Menge BA et al., “Loss of inverse relationship between pulsatile insulin and glucagon secretion in patients with type 2 diabetes,” Diabetes. 2011 Aug;60(8):2160−8. Epub 2011 Jun 15, Oskarsson PR et al., “Circulating insulin inhibits glucagon secretion induced by arginine in type 1 diabetes,” Eur J Endocrinol. 2000 Jan;142(1):30−4を参照のこと。
3.併用療法
3.併用療法
本発明者らの発見は、ナトリウムチャネルブロッカーによるα細胞からの異常なグルカゴン分泌の阻害が、高血糖ならびに関連する疾病および状態の治療に役に立つことを実証する。高血糖についての慣習的な治療は、インシュリンの注射または分泌の誘導、あるいはインシュリンの下流の誘導反応を含む。インシュリン分泌およびグルカゴン分泌は、2つの別個のプロセス(一方がβ細胞によるものであり、他方がα細胞によるものである)であるので、2つの薬物が同時に患者に与えられると、相乗的な治療効果が結果として生じることが考えられる。
したがって、本開示の1つの実施形態は、患者における糖尿病を治療する方法を提供するものであって、(a)相乗的に治療上有効な量の、インシュリンあるいはインシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物と、(b)相乗的に治療上有効な量の、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する薬物とを、被験体に投与することを含む。
インシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物もまた、当該分野において公知である。非制限的実施例としては、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、メグリチニド、αグルコシダーゼ阻害薬、インクレチン模倣物およびアミリン誘導体が挙げられる。
インシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物の非限定的な例としては、スルホニル尿素(クロルプロパミド(Orinase(商標登録))、トルブタミド(Tolinase(商標登録))、グリブリド(Micronase(商標登録))、グリピジド(Glucotrol(商標登録))およびグリメピリド(Amaryl(商標登録))を含む)、メグリチニド(レパグリニド(Prandin(登録商標))およびナテグリニド(Starlix(登録商標))を含む)およびピオグリタゾン(Actos(登録商標))が挙げられる。一定用量の併用薬物(療法)を調製する方法は、当業者に公知である。
Naチャネルブロッカーおよびインシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物(またはインシュリン自身)の剤形および指定された投与のルートに依存して、どのようにこれらの薬物が患者に投与されるかは、適格な介護者によって決定され得る。1つの局面において、当該投与は、両方について経口であり;別の局面においては、1つは経口で投与され、その他は注射され得;さらに別の局面においては、両方注射される。注射は、制限されないが静脈内または筋肉内にされ得る。
1つの局面において、当該ナトリウムチャネルブロッカーは、インシュリンあるいはインシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物の前に、適格な介護者によって決定される時間枠の範囲内で投与される。別の局面において、当該Naチャネルブロッカーは、インシュリンあるいはインシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物の後に、適格な介護者によって決定される時間枠の範囲内で投与される。さらに他の局面においては、当該Naチャネルブロッカーは、インシュリンあるいはインシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物と、同時に投与される。
考えられる相乗効果および併用治療法に従って、本開示はさらに、(a)相乗的に治療上有効な量の、インシュリンあるいは被験体のインシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物と、(b)相乗的に治療上有効な量の、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する薬物を含む、組成物、製品、パッケージまたは、キットを提供する。本明細書中の当該組成物は、一定用量の(a)および(b)の組み合わせ、または別々の用量の(a)および(b)の形態となり得る。
2つの異なるNaチャネルブロッカー間の相乗効果もまた考えられる。1つの局面において、一方のNaチャネルブロッカーはラノラジンであり、他方は本明細書中に開示された任意のNaチャネルである。したがって、本開示の1つの実施形態は、相乗的に治療上有効な量の、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する薬物、および相乗的に治療上有効な量の、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する異なる薬物を包含する組成物、産物、パッケージまたはキットを提供する。
好ましい実施形態において、記載された2つ以上のナトリウムチャネル阻害化合物は、一定用量の組み合わせとして送達される。
4.Naチャネルブロッカー
4.Naチャネルブロッカー
様々な「ナトリウムチャネルを介するナトリウム(Na)イオンの伝導を抑制する薬物」または「ナトリウム(Na)チャネルブロッカー」は当該分野において公知である。
例えば、テトロドトキシン(TTX)およびサキシトキシン(STX)のようなアルカロイド系毒素は、チャネルの細胞外ポア開口部に結合し、閉塞することによって、ナトリウムチャネルをブロックする物質である。
他方で、特定の薬物は、チャネルの細胞内側からブロックすることによって、ナトリウムチャネルをブロックする。そのような薬物は、例えば、局所麻酔薬、クラスI抗不整脈薬および抗痙攣薬が含まれる。
ナトリウムチャネルブロッカーの具体的な例としては、ラノラジン、リドカイン、メキシレチン、フレカイニド、アミロライド、トリアムテレン、ベンザミル、A−803467、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、トカイニド、フェニトイン、エンカイニド、モリシジン、およびプロパフェノンが挙げられる。
Xylocaine(登録商標)またはリグノカインとして市販されているリドカインは、ナトリウムチャネルブロッカーならびに局所麻酔および抗不整脈薬である。リドカインは、局所的に、かゆみ、やけどおよび肌の炎症からの痛みを和らげるのに使用され、歯の麻酔として、または簡単な手術のための局所麻酔として注射される。
Mexitil(登録商標)として市販されているメキシレチンは、ナトリウムチャネルブロッカーであり、クラスIB抗不整脈薬物群に属する。メキシレチンは、心臓内の不整脈または重篤な不整脈を治療するのに使用される。メキシレチンは、心臓における伝導を遅らせ、心臓組織を鈍感にさせる。めまい、胸焼け、吐き気、神経質、震え、ふらつきは、一般的な副作用である。メキシレチンは、注射およびカプセル型において入手可能である。
フレカイニド酢酸塩は、ナトリウムチャネルブロッカーであり、かつ頻拍性不整脈(異常に速い心拍リズム)を抑制および治療するために使用されるクラスIc抗不整脈薬である。また、発作性心房細動(心臓の上室において起こる突発性不整脈)、発作性上室性頻拍(心房において生じる突発的な頻拍であるが、規則的な心拍)および心室頻拍(心臓の下室の頻拍)を含む様々な心不整脈を治療するためにも使用される。フレカイニドは、心臓におけるナトリウムの流れを制御することによって機能し、心筋活動電位の延長を引き起こす。
アミロライドは、カリウム保持性利尿薬であり、1967年に初めて使用について認可され(当時MK870として公知)、高血圧および鬱血性心不全の特殊療法において使用されている。アミロライドは、ピリジン誘導体を含むグアニジニウム基である。アミロライドは、上皮のナトリウムチャネル(ENaC)を直接ブロックすることによって機能し、それゆえ、腎臓における遠位曲尿細管後半、連結管および集合管においてナトリウムの再吸収を阻害する。これは、身体からのナトリウムおよび水分の喪失を促進するが、カリウムは枯渇させない。
Dyrenium(登録商標)として市販されているトリアムテレンは、高血圧および浮腫の治療のためのチアジド利尿薬との組み合わせにおいて使用されるカリウム保持性利尿薬である。トリアムテレンは、腎臓集合管の管腔側の上皮ナトリウムチャネル(ENaC)を直接ブロックする。トリアムテレンは、ナトリウムチャネルへのナトリウムの侵入を直接阻害する。
「ベンジルアミロライド」としても公知であるベンザミルは、当該ENaCチャネルの強力なブロッカーであり、かつナトリウム−カルシウム交換ブロッカーでもある。ベンザミルは、効果の高いアミロライドの誘導体であり、塩酸塩(ベンザミル塩酸塩)として市販されている。
A−803467:NaV1.8チャネル(SCN10A)の特異的な遮断、IcagenおよびAbbott Laboratoriesにより開発された(Jarvis et al., “A−803467,a potent and selective Nav1.8 sodium channel blocker,attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat,”PNAS 104(20):8520−5(2007)を参照のこと)。
キニジンは、心臓においてクラスI抗不整脈薬(Ia)として作用する医薬品である。キニーネの立体異性体であり、もともとはキナの木の樹皮に由来する。当該薬物は、活動電位持続時間を増加させ、同様にQT間隔を延長させる。キニジンは、「(9S)−6’−メトキシシンコナン−9−オール」という化学名およびCAS番号56−54−2を有している。
Pronestyl(登録商標), Procan(登録商標)およびProcanbid(登録商標)としても公知であるプロカインアミドは、心不整脈の治療に使用される医薬品の抗不整脈薬であり、Vaughan Williams分類システムによって、クラス1aとして分類される。プロカインアミドは、4−アミノ−N−(2−ジエチルアミノエチル)ベンズアミドという化学名およびCAS番号51−06−9を有している。
Norpace(登録商標)およびRythmodan(登録商標)としても公知であるジソピラミドは、心室頻拍の治療において使用される抗不整脈薬物である。ジソピラミドは、ナトリウムチャネルブロッカーであり、クラスIa抗不整脈薬として分類される。ジソピラミドは、多くの有害な副作用の原因となる心臓への抗コリン作用も有している。ジソピラミドは、(RS)−4−(ジイソプロピルアミノ)−2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)ブタンアミドという化学名およびCAS番号3737−09−05を有する。
トカイニドは、リドカイン誘導体であり、クラスIb抗不整脈薬である。トカイニドの化学名は、N−(2,6−ジメチルフェニル)アラニンアミドであり、CAS番号は41708−72−9である。
フェニトインナトリウムは、クラスIb抗不整脈エンカイニドである。フェニトインは、電位開口型ナトリウムチャネルの不活性状態を安定化させることによって、脳細胞間の電気コンダクタンスを減少させることによる、発作において見られる異常な脳活動を抑制するように作用する。発作は別として、それは、カルバマゼピンまたは他の第一選択治療が不適当であるような現象において、三叉神経痛の治療における選択肢である。フェニトインは、5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオンという化学名およびCAS番号57−41−0を有する。
Ethmozine(登録商標)としても公知であるモラシジンは、クラスICの抗不整脈薬である。モラシジンは、深刻かつ重篤な心室性不整脈の予防および治療に使用されたが、商業上の理由のため2007年に撤回された。モラシジンの化学名は、[10−(3−モルホリン−4−イルプロパノイル)−10H−フェノチアジン−2−イル]カルバミン酸であり、CAS番号は31883−05−3である。
Rythmol(登録商標)およびRytmonorm(登録商標)としても公知であるプロパフェノンは、抗不整脈薬物の分類であり、心房性不整脈および心室性不整脈のような頻拍に関連する疾病を治療する。プロパフェノンの化学名は、1−{2−[2−ヒドロキシ−3−(プロピルアミノ)プロポキシ]フェニル}−3−フェニルプロパン−1−オンであり、CAS番号は54063−53−5である。
開発中のナトリウムチャネルブロッカーのその他の例は、下記表1に示され、当該化合物がどこで入手できるか(開発元)を示している。
表1.開発中のナトリウムチャネルブロッカー
表1.開発中のナトリウムチャネルブロッカー
様々な開発ステージにおける上記の最近のナトリウムチャネル阻害化合物は、本明細書中に開示された技術の実施に役に立つと考えられる。そうであるので、単独で別々に、あるいは互いの組み合わせにおいて、または糖尿病および本明細書で開示されたその合併症の他の治療法との組み合わせにおいて、糖尿病およびその合併症の治療のために、そのような化合物が使用され得ると考えられる。
いくつかの実施形態において、当該ナトリウムチャネルブロッカーは、以下で定義されるような式Iの化合物:
ここで、
R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはN任意置換アルキルアミドであって、ただしR1がメチルの場合、R4はメチルではないか;
またはR2およびR3は、一緒になって−OCH2O−を形成し;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立に、水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはジ低級アルキルアミノであるか;あるいは
R6およびR7は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成するか;または
R7およびR8は、一緒になって−O−CH2O−を形成し;
R11およびR12は、それぞれ独立に、水素または低級アルキルであり;
Wは酸素または硫黄である;
いくつかの実施形態において、当該ナトリウムチャネルブロッカーは、以下で定義されるような式Iの化合物:
R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはN任意置換アルキルアミドであって、ただしR1がメチルの場合、R4はメチルではないか;
またはR2およびR3は、一緒になって−OCH2O−を形成し;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立に、水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはジ低級アルキルアミノであるか;あるいは
R6およびR7は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成するか;または
R7およびR8は、一緒になって−O−CH2O−を形成し;
R11およびR12は、それぞれ独立に、水素または低級アルキルであり;
Wは酸素または硫黄である;
あるいは薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはそのプロドラッグまたはその異性体ではない。
1つの局面において、当該ナトリウムチャネルブロッカーはラノラジンではない。
式Iの化合物は、米国特許4,567,264号においてより詳細に開示され、その全開示が、本明細書中に参照によって援用される。
5.医薬組成物および投与
5.医薬組成物および投与
本開示の組成物、剤および薬物は、通常医薬組成物の形態において投与される。本開示は、それゆえ、活性成分として、1以上の本開示の化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩またはエステル、ならびに1つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤、担体(不活性の固体希釈剤および充填剤を含む)、希釈剤(無菌水溶液および様々な有機溶媒を含む)、浸透促進剤、可溶化剤および免疫賦活剤を含有する医薬組成物を提供する。本開示の剤は、単独または他の治療薬との組み合わせにおいて投与され得る。そのような組成物は、医薬分野において周知である態様において調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) and “Modern Pharmaceutics”, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)を参照のこと)。
本開示の組成物は、同様の有用性(例えば、参照によって援用される特許および特許出願において記載されているような)を有する組成物の投与の任意の許容され得る形態によって、単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。ここで、当該投与は、直腸、口腔、鼻腔内および経皮ルートを含み、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、吸入、あるいは含浸またはコーティングされた装置(例えば、ステントまたは動脈挿入型円筒ポリマーのような)経由によるものである。
1つの投与の好ましい形態は、非経口であり、特に注射によるものである。本開示の新規組成物が、注射による投与のために組み込まれ得る形態は、ゴマ油、コーン油、綿実油または落花生油、同様にエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、およびこれらに類似する薬学的ビヒクルとの、水性または油性懸濁液、あるいはエマルションを含む。生理食塩水における水溶液もまた、慣習的に注射のために使用されるが、本開示の文脈においては好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(およびそれらの適切な混合物)、シクロデキストリン誘導体および野菜油もまた使用され得る。適切な流動性は、例えば、レクチンのようなコーティングの使用、分散剤の場合における必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の活動の抑制は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって、もたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、本開示の化合物を必要とされる量で適切な溶媒に、必要に応じて上で列挙したような様々な他の成分とともに取り込み、その後濾過および滅菌することによって調製される。一般的に、分散剤は、塩基性分散媒および上で列挙されたものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルへ、様々な無菌活性成分を取り込むことによって、調製される。滅菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合は、調製の好ましい方法は、活性成分およびの任意の相加的な望ましい成分の粉末を、予め濾過滅菌したその溶液から得ることができる真空乾燥および凍結乾燥技術である。
経口投与は、投与のための別のルートである。投与は、錠剤、カプセルまたは腸溶錠などを介し得る。少なくとも1つの剤を含む医薬組成物の製造において、当該活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、および/または、剤形がカプセル、小袋、薬包紙またはその他の容器の形態となり得るような担体に封入される。当該賦形剤が、希釈剤として機能する場合、活性成分のためにビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質(上記のように)となり得る。それゆえ、当該組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、小袋、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中に)、軟膏(例えば、活性化合物を10重量%まで含有する)、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液ならびに無菌包装粉末の形態となり得る。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。当該剤形はとしては、追加的に:タルクのような滑沢薬、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイル;湿潤剤;乳化剤および懸濁剤;安息香酸メチルおよび安息香酸プロピルヒドロキシのような保存剤;甘味料;ならびに香料が挙げられる。
本開示の組成物は、当該分野において公知の手順を用いることによって、患者への投与後、活性成分の急速放出、持続性放出または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、ポリマー被覆リザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許3,845,770号;4,326,525号;4,902,514号;5,616,345号;およびWO0013687において、記載されている。本開示の方法における使用のための別の剤形は、経皮送達装置(「パッチ」)を用いる。このような経皮パッチは、制御された量において、本開示の化合物の連続的または断続的な注入を提供するために用いられ得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許5,023,252号、4,992,445号および5,001,139号を参照のこと。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性または要求に応じた送達のために構成され得る。
当該組成物は、好ましくは単位投与形において製剤される。用語「単位投与形」は、ヒト患者または他の哺乳動物に対する単一用量として適した、物理的に別個の単位をいい、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、望ましい治療効果が生じるように計算された活性物質の所定量を含む(例えば、錠剤、カプセル、アンプル)。当該剤は、広い投与量範囲にわたって効果的であり、一般的に、薬学的に有効な量において投与される。経口投与について、各投与単位は、好ましくは10mg〜2g、さらに好ましくは10〜1500mg、さらに好ましくは10〜1000mg、さらに好ましくは10〜700mgの剤、および非経口投与については、好ましくは10〜700mg、さらに好ましくは約50〜200mgの剤を含む。しかしながら、実際に投与される剤の量は、関連する状況(治療される状態、選択された投与ルート、投与される実際の化合物、およびそれに関連する活性、各患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む)に照らし合わせて、医者によって決定されることが理解され得る。
錠剤のような固体の組成物を調製するために、主な活性成分は、本開示の化合物の均一混合物を含む固体の前製剤組成物を形成するための薬学的賦形剤と混合される。これらの前製剤組成物を均一という場合、当該組成物が、錠剤、丸剤およびカプセルのような等しく有効な単位投与形へと容易に細分化され得るように、当該活性成分は、当該組成物全体に均一に分散されることを意味される。
本開示の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形を提供し、または胃の酸性条件から保護するように、被覆され、またはさもなければ他に配合される。例えば、当該錠剤または丸剤は、内側の投与成分および外側の投与成分を含み得、後者は、前者を包む形態となる。当該二成分は、胃における分解に抵抗するのに役立ち、内側成分が、無傷で十二指腸へと通過し、または放出するのを遅らせることを可能とする腸溶性層によって分離され得る。様々な物質は、そのような腸溶性層またはコーティングのために使用され得、そのような物質は、多くのポリマー酸ならびにシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質とのポリマー酸の混合物を含む。
吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に許容され得る、水性溶媒または有機溶媒、あるいはそれらの混合物における溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のような適切な薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。好ましくは、当該組成物は、局所または全身作用のために、経口または鼻呼吸ルートによって投与される。好ましくは薬学的に許容され得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入され得るか、または当該噴霧装置が、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは経口、または経鼻的に、適切な態様において製剤を送達する装置から投与され得る。
本開示の剤は、本開示に照らし合わせて、当業者に公知の手順を使用して、例えば、拡散によってステントへと含侵され、または、例えば、ゲル状においてステント上に被覆され得る。
本開示の持続性放出の剤形は、好ましくは、化合物、ならびに胃(典型的に約2)および腸(典型的に約5.5)におけるpHの範囲にわたって、水性媒体中の溶解速度を制御する部分的に中和されたpH依存性結合剤の完全混合物を含む圧縮錠剤の形態となる。持続性放出の剤形の一例は、米国特許6,303,607号;6,479,496号;6,369,062号;および6,525,057号において開示され、その全開示が、本明細書中に参照によって援用される。
化合物の持続性放出を提供するために、1つまたは複数のpH依存性結合剤が、製剤が胃および消化管を通過したときにゆっくりかつ連続的に薬物を放出するように当該化合物の溶解プロフィールを制御するように、選択される。pH依存性結合剤の溶解制御能力は、持続性放出の剤形において特に重要である。なぜなら、当該化合物があまりに急速に放出されると(「用量ダンピング」)、1日2回投与で十分な化合物を含む持続性放出の剤形は、有害な副作用を引き起こし得るからである。
したがって、本開示における使用に適したpH依存性結合剤は、胃(pHは約4.5以下)に存在する間、錠剤から薬物の急速な放出を阻害し、下部消化管(pHは通常約4.5以上)において、剤形から化合物の治療量の放出を促進するものである。「腸溶性」結合剤およびコーティング剤として、医薬分野において公知である多くの物質は、望ましいpH溶解特性を有している。これらとしては、フタル酸誘導体(例えば、ビニル重合体および共重合体のフタル酸誘導体)、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースアセテートおよびそれらの部分エステル、ならびに低級アルキルアクリル酸および低級アルキルアクリレートの重合体および共重合体、ならびにそれらの部分エステルが挙げられる。
持続性放出製剤を製造するために、化合物と組み合わせて使用され得る好ましいpH依存性結合物質は、メタクリル酸共重合体である。メタクリル酸共重合体は、メタクリル酸と、アクリル酸エチルまたはメタクリル酸メチルのような、中性のアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルとの共重合体である。最も好ましい共重合体は、メタクリル酸共重合体のC型USP(46.0%から50.6%の間のメタクリル酸単を有する、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体)である。そのような共重合体は、Rohm PharmaからEudragit(登録商標)L100−55(粉末として)またはL30D−55(水に30%分散剤として)として市販されている。持続性放出製剤の剤形において、単独、または組み合わせにおいて使用され得る他のpH依存性結合物質としては、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、プロピルビニルアセテートフタレート、プロピルビニルピロリドンフタレートなどが挙げられる。
1つまたは複数のpH依存性結合剤が、経口剤形における持続性放出製剤において使用され得る。pH依存性結合剤および粘度増強剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ(メタ)アクリレートエステルなど)は、それら自体は、特定のpH依存性結合剤によって提供される所要の溶解制御を提供しないことがあるということに注意するべきである。当該pH依存性結合剤は、約1〜約10質量%の範囲の量において、好ましくは約1〜約3質量%、最も好ましくは約2.0質量%の範囲の量において、本開示の製剤中に存在し得る。
以下の実施例は、本開示の実施形態を例示するために含められる。本開示の実施において十分に機能することが発明者によって発見された代表的な技術に従い、実施例において開示された技術は、それゆえ実施のために好ましい形態を構成するとみなされうることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮すると、開示され、本開示の精神および範囲から逸脱することなく類似又は同様の結果を得る、具体的な実施形態に多くの変更がなされ得ることを理解するべきである。
特に明記しない限り、すべての温度は摂氏である。また、これらの実施例およびその他において、略記は以下の意味を有する。
材料および方法
膵島の単離、培養および処理
膵島の単離、培養および処理
膵島を、雄性のSprague Dawleyラット(8−12週齢、Charles River Laboratories Inc.,Wilmington,MA)から単離した。簡単に述べると、0.3mg/mLのリベラーゼTL(Roche Diagnostics,Dallas)、0.12mg/mLのDNase Iおよび 25mMのHEPESを含有するハンクス緩衝塩溶液(HBSS)を、麻酔下のラットの膵臓に注入した。膨張した当該膵臓を切除し、37℃で10分間インキュベートした。氷冷の洗浄緩衝液(5%FBSを含むHBSS)を加えることによって、消化を停止させ、当該組織を、450xgで遠心分離することでペレット状にした。組織のペレットを、洗浄緩衝液で再懸濁し、300 μmのナイロンメッシュで濾過し、450xgで遠心分離した。その後750xgで4つの異なる密度の膵島勾配溶液(順に1.108、1.096、1.06、および1.037g/mL、mediatech,Inc)による勾配遠心分離により、膵島を精製した。その後膵島を、1.096および1.06g/mlの勾配溶液の界面から回収し、洗浄緩衝液とともに450xgで遠心分離することで1回洗浄した。膵島のペレットを膵島培養液(10%ウシ胎児血清(FBS)、11mMグルコース、100U/mLペニシリン、 100μg/mLストレプトマイシン、 2mM L−グルタミン、10mM HEPESおよび1mMピルビン酸ナトリウムを含有するRPMI1640)中に再懸濁し、実験の前に1−4日間5%CO2中、37℃で培養した。成人のヒト膵島は、National Disease Research Interchangeから入手し、実験の前に1−7日間培養した。
同じ大きさのラットまたはヒトの単離された膵島を顕微鏡下でつまみ、200μlの膵島培養液中に、グループあたり10個の膵島になるように、96穴プレートへ移した。その後膵島を0.1 %BSA(脂肪酸を含まない)および6mMグルコースを含有するKrebs−Ringer緩衝液(129mM NaCl、4.8mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、5mM NaHCO3および10mM HEPES、pH7.4)で一回洗浄し、その後CO2インキュベーターにおいて、1時間37℃で、0.1%BSAおよび3mMグルコースを含む150μlのKrebs−Ringer緩衝液で記載したように処理した。上清を回収し、解析するまで−80℃で保管した。グルカゴン濃度はELISAキット(BD biosciences,San Jose,California)により測定した。
α−TC1 clone 9細胞の培養および処理
α−TC1 clone 9細胞の培養および処理
α−TC1 clone 9細胞(ATCCから入手した)を、16.5mMグルコース、10%FBS、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM L−グルタミン、15mM HEPES、1.5g/L炭酸水素ナトリウムおよび0.1mM非必須アミノ酸を加えたDMEM培地で培養し、3−4日毎に継代した。細胞を、0.4×105/wellになるように96穴プレートに播き、1日間で回収することを可能とした。その後培地を、血清を含まないDMEMに変え、一晩インキュベートした。その後0.1%BSA及び3mMグルコースを含有するKrebs−Ringer緩衝液中で、ベラトリジン(15μM)の存在下でナトリウムチャネルブロッカーとともに1時間処理した。上清を回収し、解析するまで−80℃で保管した。グルカゴンレベルはELISAキットにより測定した。
膵臓のα細胞の分散および培養
膵臓のα細胞の分散および培養
急性単離した膵島は、膵島培地(10mM HEPES,1mM ピルビン酸ナトリウム,10%FBS,100U/mLペニシリン,100μg/mLストレプトマイシンおよび2mM L−グルタミンを加えたRMPI1640)において、37℃、5%CO2中で、一晩で回収することを可能とした。当該膵島を再懸濁し、その後200xgで3分間遠心分離した。当該上清を捨て、濾過した20mLのDPBS−EDTA(カルシウムおよびマグネシウムを含まないDPBS、3mM EDTA(G Biosciences),0.5%BSA(Sigma),1.5mM デキストロース(Sigma))を加えた。当該膵島を37℃、5%CO2中で3分間インキュベートし、その後200xgで3分間遠心分離した。当該ペレットを予熱した5mLのAccutase(Sigma)中に再懸濁し、60mmの懸濁培養ディッシュに移し、37℃、5%CO2中で3分間インキュベートした。当該消化した膵島を、200xgで3分間遠心分離して当該accutaseを取り除き、上記で規定したような、ただしBSAを4%まで増やした、室温の20mLのDPBS−EDTA中に当該ペレットを再懸濁した。当該消化した膵島は、火炎滅菌したガラスパスツールピペットによりおだやかに10回すりつぶし、その後当該懸濁液を40μMのセルストレーナーにアプライした。得られた単一細胞懸濁液を、200xgで3分間遠心分離し、当該細胞を予熱した2mLの膵島培地中に再懸濁した。生細胞の数を計数し、膵島培地で1x105に希釈した。当該細胞懸濁液(2mL)を、PDL/ラミニンでコートされたカバーガラス(BD Biocoat)を含む35mmの細胞培養ディッシュに加え、37℃、5%CO2中でインキュベートした。当該膵島培地を6時間後に置換(50%)して、非付着性の細胞片を取り除いた。特に明記しない限り、すべての細胞培養試薬はCellGroより購入した。
電気生理学的測定
電気生理学的測定
穿孔パッチの配置を用いて、分散後24−72時間、膜電位およびイオンチャネルの電流を記録した。含有される槽の溶液(mM):140NaCl,5HEPES,3.6KCl,2NaHCO3,0.5NaH2PO4,0.5MgSO4,2.6CaCl2,10デキストロース,10スクロース、pHをNaOHで7.35に調節。ピペット(3.5−5.0MOhm)をホウケイ酸ガラスから取り出し、76K2SO4,10KCl,10NaCl,5HEPES,1MgCl2 (mM)からなり、pHをKOHで7.35に調節した、内液で先端を満たした。当該ピペットを、細胞内空間への低い抵抗での穿孔パッチのアクセスを提供するAmphotericin B(0.3mg/mL)を加えた細胞内溶液で再充填した。セルアタッチの配置を形成した後、Amphotericin Bの当該パッチへの拡散が5分以内に完了した。−70mVから0mV(5ms、0.5Hz)の電圧ステップを用いて、直列抵抗(Rs)をモニターし、実験を開始する前に安定にさせた(Rs<30MOhm)。
α細胞の同定は、細胞の大きさ(膜電気容量<6pF)および低(3mM)細胞外グルコースにおける電気活性の存在を用いて確認した。これらはα細胞の分散の特徴である。3mMグルコースにおいて自発的な活性を示す細胞を解析に使用した。3mMグルコースにおいて活性がなく、10mMグルコースにおいて自発的な活性を示す細胞は、膵β細胞の典型的な反応であることを示し、解析から除外した。自発的な活性を示さなかった細胞を解析から除外した。膜電位またはイオン電流を記録する前に、当該直列抵抗を補正して人為的結果の記録を最小化した。すべての記録は、pClamp10.2を用いてなされ、Microsoft Excel 2003,Graphpad Prism7またはOriginPro7を用いて解析した。
膜電位の記録
膜電位の記録
膜電位の記録は32℃で行った。記録は、5kHzのローパスフィルタでI=0の電流クランプモードにおいて、200B Axopatch増幅器を用いて行い、1322A Digidataを用いて10kHzでデジタル化した。ピペットの抵抗を補正し、信号の反応時間を最小化した。すべての薬物を当該槽の溶液に溶かし、槽の交換によってアプライした。DMSO中に溶解した化合物は、すべての溶液において終濃度0.1%であり、当該薬物を含有しない溶液を含んだ。代表的な記録(30sec)を、イベント検出の特徴(10mVの閾値)を用いて解析し、自発的発火頻度および総電荷移動を定量化した。イベント間の当該膜電位を、当該化合物によって誘発された変化中について測定した。結果を平均±SEMとして示した。
イオン電流の記録
イオン電流の記録
イオン電流の記録は32℃で行った。記録は、5kHzのローパスフィルタで電圧クランプモードにおいて、200B Axopatch増幅器を用いて行い、1322A Digidataを用いて50kHzでデジタル化した。直列抵抗を補正し、電圧低下、充電時間およびフィルタリングの人為的結果を最小化した。α細胞の同定の確認後に、ナトリウム電流を単離するために、当該槽の溶液をINa−槽に変えた。含有される当該INa−槽の溶液(mM):130NaCl,5HEPES,3.6KCl,2NaHCO3,0.5NaH2PO4,0.5MgSO4,2.6CaCl2,3デキストロース,20TEA−Cl,10 4−AP,2.5CoCl2,0.5トルブタミド。pHはHClで最初7.1に調節して塩を溶解し、その後NaOHで7.35に調節した。オンラインP/4法を用いることによってリーク電流を減算した。−70mVまたは−90mVのいずれかの保持電位から0mV(20ms、0.2Hz)の電圧ステップを用いて、INaを測定した。すべての薬物を当該INa−槽の溶液中に溶かし、槽の交換によってアプライした。DMSO中に溶解した化合物は、すべての溶液において終濃度0.1%であり、当該薬品を含有しない溶液を含んだ。複数のスイープにわたって平均化されたピークINaを、当該化合物のアプライ前後で解析した。
ヒトSCN3A(hNaV1.3)cDNAの発現
ヒトSCN3A(hNaV1.3)cDNAの発現
安定してhNaV1.23(SCN3A NCBI#NM_001081676.1,SCN1B NCBI # NM_001037.4,SCN2B NCBI#NM_004588.2)を発現するHEK−293細胞は、Alfred George,Jr(Vanderbilt University,Nashville,TN)から入手した。10% FBS,2mM L−グルタミン,100U/mLペニシリン,100μg/mL ストレプトマイシン,1mg/mL G418および3μg/mLピューロマイシンを加えたDMEM高グルコース増殖培地中に、37℃で加湿された5%CO2大気において、当該細胞を連続的に維持した。
ヒトSCN9A(hNaV1.7)cDNAの発現
ヒトSCN9A(hNaV1.7)cDNAの発現
安定してhNaV1.7(SCN9A,NCBI#NM_002977およびSCN1B)発現するHEK−293細胞は、Scottish Biomedical(Glasgow,UK)から入手した。10% FBS,2mM L−グルタミン,100U/mLペニシリン,100μg/mL ストレプトマイシン,0.6mg/mL G418および2μg/mLブラストサイジンを加えたMEM増殖培地中に、37℃で加湿された5%CO2大気において、当該細胞を連続的に維持した。
自動電気生理学的記録
自動電気生理学的記録
ホールセル電圧クランプの記録を使用して、hNaV1.3およびhNaV1.7に対するテスト化合物の活性を測定した。QPatch 16X自動電気生理学的システム(Sophion Bioscience,Copenhagen,Denmark)を用いて、室温でナトリウム電流を記録した。細胞をPBSで洗浄し、その後室温で2分間、Detachinとともにインキュベートした。その後、細胞を増殖培地中に再懸濁し、遠心分離によりペレット状にし、100U/mLペニシリン,100μg/mLストレプトマイシンおよび10mM HEPESを加えた、血清を含有しないCHO−S−SFM II培地中に再懸濁した。室温、一定の撹拌で、30分間で当該細胞を回収することが可能となり、その後QPatchセルホルダーへとロードした。
内液は、(mMにて)110CsF,10NaF,20CsCl,2EGTA,10HEPESからなり、7.35のpHおよび300mOsmol/kgのモル浸透圧濃度であった。含有する外液(コントロール)(mM):145NaCl,4KCl,1.8CaCl2,1MgCl2,10デキストロース,10HEPES、7.35のpHおよび310mOsmol/kgのモル浸透圧濃度。当該細胞を前処理した単一孔(2MΩ)の大きなQPlateへとロードし、ホールセルの配置を、初期プロトコルを用いて確立した。当該ホールセルの配置の確立後、電流を測定する前に10分間、細胞を安定化することを可能とした。直列抵抗を補正して(100%、τ=199μs)、電圧の誤差およびフィルタリングの人為的結果を最小化した。すべての電流を、5kHzでローパスBesselフィルターにかけ、50kHzでデジタル化される。
電圧依存性ブロック(VDB、状態依存性ブロックとも呼ばれる)を評価する特定の電圧クランププロトコルを使用する。8sの条件づけ先行パルス(NaV1.3には−55mVまで、NaV1.7には−60mMまで)と、その後の0mV(20ms)までのテストパルスの後、ピーク電流のVDBを測定した。中間パルス(−120mV、10ms)を用いて、速い不活性化から非薬物結合チャネルを回収した。NaV1.3およびNaV1.7の定常状態の不活性化曲線により、当該先行パルス電位を決定した。当該VDBプロトコルを0.05Hzの振動数で繰り返した。薬物の複数のアプライを使用して、完全な溶液交換を確保し、溶液を含有する当該薬物において、2分間で当該細胞を安定化することを可能とした。電流を薬物非存在下で記録されたピーク電流に対して正規化し、阻害パーセントとして示した。Excel 2002 (Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.),およびOriginPro7.0(OriginLab,Northampton,MA,U.S.A)ソフトウェアでデータ解析を行った。
定量リアルタイムRT−PCR(qPCR)
定量リアルタイムRT−PCR(qPCR)
TRIzol試薬(Invitrogen)を用いて、単離した膵島からトータルRNAを抽出した。その後iScript Reverse Transcriptionキット(BioRad,Hercules,CA)を用いて、cDNAを合成した。qPCRに使用するプライマーを表2に示す。Stratagene Mx3000P(Agilent,Santa Clara,CA)において、SYBR Green PCR試薬(Applied Biosystems,Foster City,CA)を用いて、qPCRを行った。相対mRNAレベルを、デルタCt値(閾値サイクル時間)によって計算し、β−アクチンのレベルにより正規化した。
表2:qPCRプライマー配列
結果
1.ナトリウム(Na)チャネルブロッカーのin−vitroでのグルカゴン分泌への影響
1.1.ナトリウム(Na)チャネルブロッカーの、低グルコース条件下でのラットおよびヒトの膵島における、グルカゴン分泌への影響
表2:qPCRプライマー配列
1.ナトリウム(Na)チャネルブロッカーのin−vitroでのグルカゴン分泌への影響
1.1.ナトリウム(Na)チャネルブロッカーの、低グルコース条件下でのラットおよびヒトの膵島における、グルカゴン分泌への影響
雄性のSprague−Dawleyラットから単離された膵島を使用し、様々なナトリウムチャネルブロッカー(ラノラジン、化合物Aおよびテトロドトキシン(TTX、強力かつ選択的ナトリウムチャネルブロッカー))のグルカゴン分泌への影響を決定した。すべてのナトリウムチャネルブロッカーは、顕著かつ濃度依存的に、3mMグルコース存在下においてグルカゴン分泌を減少させた(図1)。ビヒクルコントロールと比較すると、グルカゴン分泌の最大減少は、30μMのラノラジン(53±6%)、3μMの化合物A(53±8%)および100nMのTTX(47±6%)で、観察された。
図1のデータと同様に、ナトリウムチャネルブロッカーのヒト膵島(National Disease Research Interchangeから入手した)におけるグルカゴン分泌への影響も決定した。すべてのナトリウムチャネルブロッカーは、顕著かつ濃度依存的に、3mMグルコース存在下においてヒト膵島からのグルカゴン分泌を減少させた(図2)。ビヒクルコントロールと比較すると、グルカゴン分泌の最大減少は、30μMのラノラジン(36±4%)および3μMの化合物A(51±9%)で、観察された。
1.2.ナトリウムチャネルブロッカーの、ラットおよびヒトの膵島における、ベラトリジン誘導グルカゴン分泌への影響
1.2.ナトリウムチャネルブロッカーの、ラットおよびヒトの膵島における、ベラトリジン誘導グルカゴン分泌への影響
ナトリウムチャネル活性化因子(開口薬)であるベラトリジンは、濃度依存的な様式でグルカゴン分泌を増加させ、このことはNaチャネルが、膵島におけるグルカゴン分泌において重要な役割を果たしていることを示した。30μMのベラトリジンは、ラット膵島において3倍以上のグルカゴン分泌の増加を引き起こした(図3)。ラノラジンおよび他のナトリウムチャネルブロッカーは、顕著かつ濃度依存的に、グルカゴン分泌のベラトリジン誘導性の増加を減少させた。グルカゴン分泌のベラトリジン誘導性の増加の完全な減少は、それぞれの化合物で用いられた最高濃度でのナトリウムチャネルブロッカーにおいて、観察された。
ヒト膵島のベラトリジン誘導グルカゴン分泌について、様々なナトリウムチャネルブロッカーで、類似するデータが得られた(図4)。ベラトリジン(30μM)は、ヒト膵島において約9倍のグルカゴン分泌の増加を引き起こした。すべてのナトリウムチャネルブロッカーは、顕著かつ濃度依存的に、ヒト膵島においてグルカゴン分泌のベラトリジン誘導性の増加を減少させた(図4)。ラノラジンおよび化合物Aは、それぞれ30μMで36±9%および3μMで58±7%まで、ベラトリジン誘発グルカゴン分泌を減少させた。
1.3.ナトリウムチャネルブロッカーの、α−TC1 clone9細胞におけるベラトリジン誘導グルカゴン分泌への影響
1.3.ナトリウムチャネルブロッカーの、α−TC1 clone9細胞におけるベラトリジン誘導グルカゴン分泌への影響
グルカゴンはα細胞のみによって作られるが、膵島は、グルカゴン分泌に影響しうる、β細胞(インシュリン放出性)およびδ細胞(ソマトスタチン放出性)を含むいくつかの他の細胞型を含んでいる。インタクトな膵島からのグルカゴン放出の減少は、他の細胞型についての試験されたナトリウムチャネルブロッカーの直接的作用に二次的なものでありうる。そのため、ナトリウムチャネルブロッカーによるグルカゴンの放出の阻害を、クローンα細胞(株化細胞)を用いて調べた。この実験モデルは、他の膵細胞型(パラ分泌シグナル伝達)のいずれの影響をも排除する。
ラットおよびヒトの膵島への影響と同様に、ナトリウムチャネルブロッカーTTXおよび化合物Aは、顕著かつ濃度依存的に、α−TC1 clone9細胞におけるグルカゴン分泌のベラトリジン(15μM)誘導性の増加を、それぞれ100nMで100±6%および3μMで70±4%まで減少させた(図5)。
1.4.ナトリウムチャネルブロッカーの、ラット膵島におけるエピネフリンおよびアルギニン誘導グルカゴン分泌への影響
1.4.ナトリウムチャネルブロッカーの、ラット膵島におけるエピネフリンおよびアルギニン誘導グルカゴン分泌への影響
グルカゴン分泌は、ホルモンや栄養素を含むいくつかの生理的因子によって影響される。ナトリウムチャネルブロッカーの、交感神経の刺激(エピネフリン)および栄養素(アルギニン)への反応におけるグルカゴン分泌への影響を、ラット膵島において決定した。エピネフリンは、濃度依存的な様式でラット膵島からのグルカゴン分泌を増加させた(図6)。ナトリウムチャネルブロッカーであるラノラジンは、顕著かつ濃度依存的に、グルカゴン分泌のエピネフリン(5μM)誘導性の増加を、30μMで44±8%まで減少させた。
図7は、ナトリウムチャネルブロッカーの、ラット膵島におけるグルカゴン分泌のアルギニン誘導性の増加への影響を示している。L−アルギニンは、濃度依存的な様式で、ラット膵島におけるグルカゴン分泌を顕著に増加させた。ナトリウムチャネルブロッカーであるラノラジンおよび化合物Aは、グルカゴン分泌のL−アルギニン(20mM)誘導性の増加を、それぞれ10μMで31±9%および1μMで24±6%まで、顕著に減少させた。
2.ナトリウムチャネルブロッカーの、膵α細胞の電気的活性への影響
2.ナトリウムチャネルブロッカーの、膵α細胞の電気的活性への影響
自発的な電気的活性(図8、上パネル、コントロール)は、10μMラノラジン(図8、下パネル、ラノラジン)の存在下で、44%まで減少した。化合物Aは、α細胞の自発的な電気的活性を75%まで(0.3μMで)減少させた。
単離されたα細胞において、32℃でAmphotericin−B(穿孔)パッチクランプ技術を用いて、ピークNa+電流(INa)を記録した。図9に示すように、−90mVまたは−70mVの保持電位から0mVへと、ラットの単離された膵α細胞を脱分極し、ピークINaを記録した。ラノラジンは、10μMにおいて−90mVまたは−70mVでそれぞれ10%および25%まで、ピークINaの電圧依存性ブロックを引き起こした(図9B)。化合物Aは、1μMにおいて−90および−70mVで、ピークINaの40ブロックを引き起こした。
3.in vitroでのナトリウムチャネルブロッカーの高糖尿病作用
3.1.1型糖尿病の動物モデルであるSTZ誘発糖尿病マウスにおけるラノラジンの抗糖尿病作用
3.in vitroでのナトリウムチャネルブロッカーの高糖尿病作用
3.1.1型糖尿病の動物モデルであるSTZ誘発糖尿病マウスにおけるラノラジンの抗糖尿病作用
ストレプトゾトシン(STZ)は、膵β細胞を選択的に破壊することによって、糖尿病を誘発する。5週齢の雄性C57BL/6Jマウスに、5日間連続でSTZ(40mg/kg,腹腔内,pH4.5の冷たい0.025mol/Lクエン酸ナトリウム緩衝液中に溶解、注射の直前に新たに作製)を注射し、糖尿病を誘発した。空腹時血漿血糖値(FPG)レベルをSTZ処置の2日後に決定した。その後、体重(BW)および血糖値に基づいて、STZ+ビヒクルおよびSTZ+ラノラジンのグループ(10マウス/グループ)に糖尿病マウスを分けた。年齢および性別が合った非糖尿病マウスを、「通常」のコントロール(n=3)として使用した。後の8週間、マウスは、ビヒクルまたはラノラジン(水中において20mg/kg、経口投与、1日2回)いずれかを与えられた。BWおよびFPGレベルを週に1回モニターした。処置の0、4および8週でDCA2000+臨床分析器(Siemens)を用いて、HbA1cレベルを測定した。当該処置の最後で、すべてのグループから膵臓を回収し、一晩10%ホルマリン中に固定し、その後パラフィンに包埋した。HE染色および蛍光染色を行い、すべてのグループにおいて膵島の形態を評価した。
ラノラジンでの慢性処置は、糖尿病マウスにおいてFPGおよびHbA1cレベルを低下させた(図10)。FPGは、STZの注射の後、両方のグループにおいて時間とともに顕著に増加し(STZ+ビヒクルグループ:4週でベースライン108±3mg/dlから342±29mg/dl、STZ+ラノラジングループ:4週でベースライン115±2mg/dlから264±30mg/dl)、このことは、両方のグループにおけるマウスが、糖尿病を発症したことを示した。しかしながら、6週から8週で、FPGは、ビヒクルグループのマウスよりもラノラジンで処置したマウスの方が、顕著に低く(STZ+ビヒクル:273±23mg/dl対STZ+ラノラジン:188±20mg/dl、p<0.05)(図10A)、このことは、ラノラジンは糖尿病の進行を遅らせていることを示した。HbA1cレベルもまた、4週および8週のSTZ誘導性糖尿病マウスにおいて、ベースラインと比較して顕著に増加したが、4週および8週の処置後、STZ+ラノラジングループにおけるHbA1cレベルは、STZ+ビヒクルグループよりも顕著に低く(8週でSTZ+ビヒクル:5.8±0.4%対STZ+ラノラジン:4.6±0.2%、p<0.05)(図10B)、これはFPGにおける観察と一致した。
STZ処置は、通常マウス由来の膵島と比較すると、β細胞量を激しく減少させ、膵島の構造を破壊した(図11A)。通常マウスの健常な膵島と比較して、STZ+ビヒクルグループにおいて、明確な円形の膵島の境界は破壊され、膵島の縮みが観察された。ラノラジンでの処置は、膵島の縮みを部分的に阻害した(図11A)。この結果は、インシュリン発現性β細胞およびグルカゴン発現性α細胞の蛍光染色によって、さらに確認された(図11B)。STZ+ビヒクルおよびSTZ+ラノラジンの総膵島(インシュリンおよびグルカゴン)領域の割合は、それぞれ0.21±0.02%、0.30±0.03%(p<0.01)であった。STZ+ビヒクルグループにおいて、通常グループと比較して、インシュリン陽性領域(赤で染色)は、顕著に減少し(膵島あたり50±4.6%)、一方でグルカゴン陽性領域(緑で染色)は、増加した(膵島あたり50±2.1%)。ラノラジン処置は、STZ+ビヒクルグループと比較して、インシュリン陽性領域(69±2.4%、p<0.05)を顕著に増加させ、このことは、膵臓における機能性β細胞量の部分的な保存を示した。
3.2.2型糖尿病動物モデルであるZDF糖尿病ラットにおける、ナトリウムチャネルブロッカーであるラノラジンおよび化合物Aの抗糖尿病作用
3.2.2型糖尿病動物モデルであるZDF糖尿病ラットにおける、ナトリウムチャネルブロッカーであるラノラジンおよび化合物Aの抗糖尿病作用
雄性ZDF Leprfa/Crlラットを、Charles River Laboratories Inc.(Wilmington,MA)から5週齢で受け取り、6週齢での実験開始までに気候順化させた。およそ170mg/kg/dのラノラジン、0.6mg/kg/dの化合物Aおよびポジティブコントロールとしての30mg/kg/dのシタグリプチンの用量で10週間、Purina5008において動物に薬物を与えた。空腹時(12−14時間絶食)および非空腹時の血液サンプルを、尻尾の切れ目より入手し、Freestyle Liteグルコースメーター(Abbott Laboratories Inc.,Abbott Park,IL)を用いて、血糖値を測定した。HbA1cレベルを隔週でモニターした。それぞれのラットの糖尿病の代替マーカーとして24時間の水消費量を、少なくとも1週間に一度測定した。
図12は、ZDF糖尿病ラットにおけるラノラジン、化合物Aまたはシタグリプチン(ポジティブコントロールとして)での処置は、HbA1c、空腹時および非空腹時の血糖値、水消費量を改善させることを示す。ベースライン(6週齢)では、HbA1cは、4つのグループにおいて3.9−4.0%であり、ビヒクルグループにおいては9週までに9.5%まで増加した。HbA1cレベルは、4、6および8週において、ビヒクルグループよりもラノラジン、化合物A、シタグリプチンで処置したグループの方が、顕著に低かった(図12A)。ビヒクル処置動物における空腹時血糖値は、5週(11週齢)までに増加し始め、6週(12週齢)でプラトーに達した。ラノラジン、化合物Aおよびシタグリプチングループは空腹時高血糖を抑制し、空腹時血漿血糖値は、7および9週でビヒクルよりも顕著に低かった(図12B)。非空腹時血糖値もまた、ビヒクルグループと比較して、処置グループの方が低く(図12C)、これは空腹時血糖値の結果と一致した。ビヒクル処置動物における水消費量(糖尿病の代替マーカー)は、2週(8週齢)で35mL/dから4週(10週齢)を超えると約93mL/dまで増加した。比較すると、ラノラジン、化合物Aおよびシタグリプチン処置は、糖尿病発症中、水消費量の増加を顕著に抑制した(図12D)。
すべてのグループ由来の代表的な膵島を、インシュリンおよびグルカゴン抗体で染色した(図13)。ビヒクル処置動物(0.1±0.02%)と比較すると、ラノラジン(0.36±0.1%)、化合物A(0.51±0.16%)およびシタグリプチン(0.98±0.3%)処置グループ由来の切片において、膵島領域/膵臓領域が、顕著により多く存在し(図14A)、これはおそらく膵島の保存を示していた。より健常な膵島と一致し、ラノラジン(91.2±1.5%)、化合物A(90.0±2.8%)およびシタグリプチン(90.0±2.1%)における膵島あたりのインシュリン染色が、顕著により多く、グルカゴンの染色が顕著により少なかった(図14B)。まとめると、これらの結果は、ビヒクル処置(4.6±1.0%)と比較して、ラノラジン(12.1±2.4%)、化合物A(10.3±2.7%)およびシタグリプチン(10.2±2.4%)処置した動物において、インシュリン/グルカゴンの割合が非常に高く(図14C)、ラノラジン、化合物Aおよびシタグリプチングループにおける膵島は、膵島あたりのより高いインシュリン容量を有していることを示している。
4.ラットおよびヒトの膵島におけるナトリウムチャネルサブタイプ
4.ラットおよびヒトの膵島におけるナトリウムチャネルサブタイプ
雄性Sprague Dawleyラットおよび成人ドナーから単離された膵島における、ナトリウムチャネルのサブタイプの遺伝子発現を、RT−PCRを用いて決定した。Nav1.3は、ラット膵島において発現する主なサブタイプであることが見出され、一方で、ヒト膵島においては、Nav1.2,Nav1.3およびNav1.7が、高度に発現している(図15)。表3は、所定の濃度での様々なナトリウムチャネルブロッカーによる、Nav1.3およびNav1.7の遮断ならびにα−TC1 clone9細胞におけるベラトリジン誘導性グルカゴン分泌の阻害を示している。Nav1.3およびNav1.7チャネルの阻害とグルカゴンの分泌との間の相関が、観察された(図16)。現在のデータに基づくと、Nav1.3またはNav1.7のいずれかを標的とすることが、糖尿病の処置に対するグルカゴン分泌を阻害するのに十分であり得ると考えられる。
表3.様々なNaチャネルブロッカーによる、NaV1.3およびNaV1.7Naチャネルアイソフォームならびにグルカゴン分泌の阻害
表3.様々なNaチャネルブロッカーによる、NaV1.3およびNaV1.7Naチャネルアイソフォームならびにグルカゴン分泌の阻害
本明細書中に明示的に記載または示されてはいないが、本開示の原理を具体化し、その精神および範囲内に含まれる様々な配置を、当業者は、考案することができるものと理解されうる。さらに、本明細書中に記載されたすべての条件付きの言語は、本開示の原理および発明者による当該分野の促進に寄与する概念を、読者が理解することを助け、このように具体的に記載された条件の制限がないものと解釈されることを、基本的に意図される。さらに、本開示の原理、局面および実施形態を記載する本明細書中のすべての言明は、それについて構造上および機能上両方の等価物を含むことを意図する。加えて、このような等価物は、現在公知の等価物および将来開発される等価物、すなわち構造にかかわらず、同じ機能を発揮するように開発された任意の要素両方を含むことを意図される。本開示の範囲は、それゆえ、本明細書中に示されかつ記載された例示的な実施形態に限定されることを意図されない。むしろ、本開示の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。
Claims (15)
- 膵α細胞からのグルカゴンの分泌を減少させる方法であって、該α細胞と、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する薬剤とを接触させることを含む、方法。
- 前記α細胞が、通常の膵α細胞と比較してより高いレベルでグルカゴンを分泌する、請求項1に記載の方法。
- 患者において、HbA1cまたはグルコースの血漿レベルを低下させ、糖尿病合併症の発症を遅らせ、または糖尿病を治療する方法であって、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する有効量の薬物を患者に投与することを含み、該薬物が、リドカイン、メキシレチン、フレカイニド、アミロライド、トリアムテレン、ベンザミル、A−803467、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、トカイニド、フェニトイン、エンカイニド、モリシジン、およびプロパフェノン、局所麻酔薬、クラスI抗不整脈薬、抗痙攣薬ならびにこれらの組合せからなる群より選択される、方法。
- 前記患者が、健常な患者と比較して促進されたグルカゴン分泌を有する、請求項3に記載の方法。
- 前記薬剤が式Iの化合物ではなく、
R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはN任意置換アルキルアミドであって、ただしR1がメチルの場合、R4はメチルではないか;
またはR2およびR3は、一緒になって−OCH2O−を形成し;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立に、水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、またはジ低級アルキルアミノであるか;あるいは
R6およびR7は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成するか;または
R7およびR8は、一緒になって−O−CH2O−を形成し;
R11およびR12は、それぞれ独立に、水素または低級アルキルであり;
Wは酸素または硫黄である;
あるいは薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはそのプロドラッグまたはその異性体ではない、請求項1〜4いずれかに記載の方法。 - 前記薬剤が静脈内投与される、請求項3〜5いずれかに記載の方法。
- 前記薬剤が経口投与される、請求項3〜5いずれかに記載の方法。
- 前記薬剤が持続性放出の剤形において投与される、請求項3〜7いずれかに記載の方法。
- ヒト患者において糖尿病を治療する方法であって、(a)相乗的に治療上有効な量の、インシュリンあるいはインシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物と、(b)相乗的に治療上有効な量の、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する薬物とを、被験体に投与することを含む、方法。
- 前記薬物が、クロロプロパミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ピオグリタゾンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記薬物が、リドカイン、メキシレチン、フレカイニド、アミロライド、トリアムテレン、ベンザミル、A−803467、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、トカイニド、フェニトイン、エンカイニド、モリシジン、およびプロパフェノン、局所麻酔薬、クラスI抗不整脈薬、抗痙攣薬ならびにこれらの組合せからなる群より選択される、請求項9または10に記載の方法。
- リドカイン、メキシレチン、フレカイニド、アミロライド、トリアムテレン、ベンザミル、A−803467、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、トカイニド、フェニトイン、エンカイニド、モリシジン、およびプロパフェノン、局所麻酔薬、クラスI抗不整脈薬、抗痙攣薬ならびにこれらの組合せからなる群より選択される、患者において、HbA1cまたはグルコースの血漿レベルを低下させ、糖尿病合併症の発症を遅らせ、または糖尿病を治療することに使用するための、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する薬物。
- 糖尿病の治療に使用するための、(a)相乗的に治療上有効な量の、インシュリンあるいはインシュリンの産生またはインシュリンに対する感受性を増加させる薬物と、(b)相乗的に治療上有効な量の、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する薬物との組み合わせ。
- 患者において、HbA1cまたはグルコースの血漿レベルを低下させ、糖尿病合併症の発症を遅らせ、または糖尿病を治療することに使用するための、薬物の製造方法であって、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する有効量の薬物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、HbA1cまたはグルコースの血漿レベルを低下させ、糖尿病合併症の発症を遅らせ、または糖尿病を治療することに使用するための、薬物の製造方法であって、該使用が、ナトリウムチャネルを介するナトリウムイオンの伝導を抑制する有効量の薬物を該患者に投与することを含み、該薬物が、リドカイン、メキシレチン、フレカイニド、アミロライド、トリアムテレン、ベンザミル、A−803467、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、トカイニド、フェニトイン、エンカイニド、モリシジン、およびプロパフェノン、局所麻酔薬、クラスI抗不整脈薬、抗痙攣薬ならびにこれらの組合せからなる群より選択される、方法。
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