JP2014530880A - キノリン誘導体の調製プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年10月20日出願の米国特許仮出願第61/549,312号の優先権の利益を主張する。この特許の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、プロテインキナーゼ酵素活性の調節に有用な化合物の調製プロセスに関する。さらに具体的には、本開示は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、および化学浸潤、などの細胞活動の調節に有用な化合物の調製プロセスに関する。
の化合物の調製プロセスに関する本発明により、満たされる。
式中、R2は、H、F、Cl、またはBrであり;
調製プロセスは、
(a) 極性非プロトン溶媒中で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ;および
(b) ステップ(a)の混合物に、
および三級アミン塩基を添加するステップ、
を含む。
の化合物が生成され、
式中、
R1は、ハロであり;
R2は、ハロであり;
R3は、(C1〜C6)アルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意に置換されている(C1〜C6)アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)アルキルであり;および
Qは、CHまたはNである。
であるか、または薬学的に許容可能なその塩である。化合物1は、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドとして既知である。国際公開第2005/030140号は、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミド(実施例12、37、38、および48)の合成に関し記載しており、また、キナーゼのシグナル伝達の阻害、制御、および/または調節に対するこの分子の治療活性を開示している(アッセイ、表4、エントリー289)。実施例48は、国際公開第2005/030140号の段落[0353]にあり、この特許の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
または薬学的に許容可能なその塩である。化合物2は、N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドとして既知である。国際公開第2005−030140号は、化合物(I)(実施例25、30、36、42、43および44)の合成に関し記載しており、また、キナーゼのシグナル伝達の阻害、制御、および/または調節に対するこの分子の治療活性を開示している(アッセイ、表4、エントリー312)。化合物2は、約0.6ナノモル(nM)のc−Met IC50値を有すると測定された。2008年11月13日出願の米国特許仮出願第61/199、088号の優先権を主張している国際出願第PCT/US09/064341号は、化合物2のスケールアップ合成に関し記載している。
の化合物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、
(a) 極性非プロトン溶媒中で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ;
(b) ステップ(a)の混合物に、
および三級アミン塩基を添加し、式Aの化合物を生成するステップ;および
(c) 式Aの化合物と、式Bのアミンをカップリングさせて、式Iの化合物を生成させるステップ、を含む:
の生成に対し、ビスアミド:
の生成に比べて、高度に選択的である。
ビスアミドは、存在する場合には、発明者等により開発された単離条件を使って容易に取り除くことができる。
(a) 極性非プロトン溶媒中で、ジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ;および
(b) 得られた混合物に、一級アミンおよび三級アミン塩基を添加するステップ、
を含む。
略語と定義
下記の略語および用語は、全体を通して、示された意味をもつ。
のように、「フローティング(floating)」として示される場合、別義が規定されていない限り、置換基「R」は、安定な構造が形成される限りにおいて、1個の環原子の示された、暗示された、または明示的に定義された水素の置換を前提として、環系のいずれの原子に結合してもよい。
のようにフローティングとして示される場合、別義が規定されていない限り、安定な構造が形成される限りにおいて、1つの環原子の、示された水素(例えば、上式の−NH−)、暗示された水素(例えば、上式で、水素は示されていないが、存在することがわかる)、または明示的に定義された水素(例えば、上式で、「Z」は、=CH−に等しい)の置換を前提として、置換基「R」は、縮合環系のいずれの原子に結合してもよい。示された例では、「R」基は、縮合環系の5員環に結合しても、6員環に結合してもよい。基「R」が、例えば、式:
のように飽和炭素を含む環系上に存在するとして示される場合、この例では、「y」は、それぞれが、現在示されている、暗示されている、または明示的に定義されている環上の水素を置換することを前提として、2つ以上であってもよい。従って、別義が定義されていない限り、得られる構造が安定であれば、2個の「R」が同じ炭素に結合してもよい。単純な例は、Rがメチル基の場合であり、示された環の炭素(「環状」炭素)上にジェミナルジメチルが存在してもよい。別の例では、同じ炭素上のその炭素を含む2個のRは、環を形成でき、その結果、例えば、式:
のように示された環との間でスピロ環(「スピロ環」基)構造を形成する。
一態様では、本開示は、式A:
の化合物の調製プロセスに関し、
式中、R2は、H、F、Cl、またはBrであり;
プロセスは、
(a)極性非プロトン溶媒中で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ;および
(b)ステップ(a)の混合物に、
および三級アミン塩基を添加するステップ、
を含む。
および三級アミン塩基の混合物を、上記混合物に添加する。典型的な例では、任意に置換されてもよいアニリンは、4−フルオロアニリンである。
の化合物を調製するプロセスが提供され、
式中、R2は、H、F、Cl、またはBrであり;
プロセスは、
(a)酢酸イソプロピル中、室温で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ;および
(b)酢酸イソプロピル中の、
およびトリエチルアミンを含む混合物を、得られた混合物に添加するステップ、
を含む。
の化合物を調製するプロセスが提供され、
式中、R2は、H、F、Cl、またはBrであり;
プロセスは、
(a)酢酸イソプロピル中、室温で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ;
(b)
およびトリエチルアミンを混合物に添加するステップ;
(c)濃水酸化ナトリウム水溶液を使って、ステップ(b)の混合物を反応停止させるステップ;
(d)化合物Aを希釈塩基水溶液中に抽出するステップ;
(e)混合物をHClで酸性化するステップ;および
(f)化合物Aを濾過により単離するステップ、
を含む。
の化合物の調製プロセスが提供され、
プロセスは、
(a)酢酸イソプロピル中、室温で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ;および
(b)4−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンの酢酸イソプロピル中混合物を、得られた混合物に添加するステップ、
を含む。
の化合物を調製するプロセスが提供され、
プロセスは、
(a)酢酸イソプロピル中、室温で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ;
(b)4−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを含む酢酸イソプロピル中混合物を、得られた混合物に添加するステップ;
(c)濃水酸化ナトリウム水溶液を使って混合物を反応停止させるステップ;
(d)化合物A−1を希釈塩基水溶液中に抽出するステップ;
(e)混合物をHClで酸性化するステップ;および
(f)化合物Aを濾過により単離するステップ、
を含む。
を調製するプロセスに関し、
プロセスは、
(a)極性非プロトン溶媒中で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ;
(b)4−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンをステップ(a)の混合物に添加し、式Aの化合物を生成するステップ;および
(c)式A−1の化合物を式B−1のアミンとカップリングさせ、化合物1を生成するステップ、
を含む。
を調製するプロセスに関し、
プロセスは、
(a)極性非プロトン溶媒中で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドに接触させるステップ;
(b)4−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを、ステップ(a)の混合物に添加し、式Aの化合物を生成するステップ;
(c)濃水酸化ナトリウム水溶液を使って混合物を反応停止させるステップ;
(d)化合物A−1を希釈塩基水溶液中に抽出するステップ;
(e)混合物をHClで酸性化するステップ;
(f)式A−1の化合物を濾過により単離するステップ;および
(g)式A−1の化合物を式B−1のアミンとカップリングさせ、化合物1を生成するステップ、
を含む。
を調製するプロセスに関し、
プロセスは、
(a)極性非プロトン溶媒中で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ;
(b)4−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを、ステップ(a)の混合物に添加し、式Aの化合物を生成するステップ;および
(c)式A−1の化合物を式B−2のアミンとカップリングさせ、化合物1を生成するステップ、
を含む。
を調製するプロセスに関し、
プロセスは、
(a)極性非プロトン溶媒中で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ;
(b)4−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを、ステップ(a)の混合物に添加し、式Aの化合物を生成するステップ;
(c)濃水酸化ナトリウム水溶液を使って混合物を反応停止させるステップ;
(d)化合物A−1を希釈塩基水溶液中に抽出するステップ;
(e)HClで混合物を酸性化するステップ;
(f)式A−1の化合物を濾過により単離するステップ;および
(g)式A−1の化合物を式B−1のアミンとカップリングさせ、化合物1を生成するステップ、
を含む。
工程中試料のHPLC分析からも明らかなように、本明細書で請求のプロセスにより、典型例では、5パーセント未満、またはさらに典型的な例では、1パーセント未満のビスアミドが生成される。さらに、ビスアミド(存在する場合)は、通常、単離条件を使って完全に取り除かれる。
本発明は、下記のスキーム1の実施例およびその説明によりさらに例証されるが、そこに記載の特定の方法に本発明の範囲または趣旨を制限するものと解釈されるべきではない。当業者なら、下記の実施例により示されるように、出発材料は変わってもよく、化合物を作るために採用される追加のステップも本発明に包含されるうることを理解するであろう。また、当業者なら、上記変換を実現するために、異なる溶剤または試薬を利用する必要が生ずる可能性があることを理解するであろう。
出発1,1−シクロプロパンジカルボン酸を、25℃の温度下、約8倍容量の酢酸イソプロピル中、チオニルクロリド(1.05当量)で、5時間処理した。次に、得られた混合物を、4−フルオロアニリン(1.1当量)とトリエチルアミン(1.1当量)の酢酸イソプロピル(2倍容量)中溶液で1時間処理した。生成物スラリーを5N NaOH溶液(5倍容量)で反応停止させ、水相を廃棄した。有機相を0.5N NaOH溶液(10倍容量)で抽出し、塩基性抽出物をヘプタン(5倍容量)で洗浄し、その後、30%HCl溶液で酸性化し、スラリーを得た。化合物A−1を濾過により単離した。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製に使用できる合成経路をスキーム1に示す。
反応器に、6,7−ジメトキシキノリン−4−オール(47.0kg)およびアセトニトリル(318.8kg)を順次加えた。得られた混合物を約60℃に加熱し、リンオキシクロリド(POCl3、130.6kg)を加えた。POCl3の添加後、反応混合物の温度を約77℃に上げた。残っている出発材料が3%未満(高速液体クロマトグラフィー[HPLC]工程中分析)の場合、反応が完了したと見なした(約13時間)。反応混合物を約2〜7℃まで冷却し、その後、ジクロロメタン(DCM、482.8kg)、26%NH4OH(251.3kg)、および水(900L)からなる冷却溶液中で反応を停止させた。得られた混合物を約20〜25℃に温め、相分離させた。有機相をAWハイフロスーパーセルNF(セライト;5.4kg)のベッドを通して濾過し、フィルターベッドをDCM(118.9kg)で洗浄した。合わせた有機相をブライン(282.9kg)で洗浄し、水(120L)と混合した。相分離し、減圧蒸留により有機相から溶媒を除去して濃縮した(約95L残留量)。DCM(686.5kg)を、有機相を含む反応器に加え、減圧蒸留により溶媒を除去して濃縮した(約90L残留量)。次に、メチルt−ブチルエーテル(MTBE、226.0kg)を加え、混合物の温度を−20〜−25℃に調節し、2.5時間保持して、固形沈殿物を得た。これを濾過後、n−ヘプタン(92.0kg)で洗浄し、約25℃にて窒素雰囲気下、フィルター上で乾燥し、標記化合物(35.6kg)を得た。
N,N−ジメチルアセトアミド(DMA、184.3kg)に溶解した4−アミノフェノール(24.4kg)を、4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(35.3kg)、ナトリウムt−ブトキシド(21.4kg)、およびDMA(167.2kg)を含む反応器に20〜25℃で加えた。次に、この混合物を100〜105℃に約13時間加熱した。工程中HPLC分析を使って判定して、反応が完了したと判断された(出発材料の残存が2%未満)後で、反応器の含有物を15〜20℃に冷却し、水(2〜7℃に予冷却、587L)を15〜30℃の温度が維持できる速度で添加した。得られた固形沈殿物を濾過し、水(47L)とDMA(89.1kg)の混合物、および、最後に、水(214L)で洗浄した。その後、フィルターケーキをフィルター上で約25℃にて乾燥して、粗製4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニルアミン(59.4kg湿、41.6kg乾(LODに基づき計算))を得た。粗製4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニルアミンを、テトラヒドロフラン(THF、211.4kg)およびDMA(108.8kg)の混合物中で約1時間還流(約75℃)した後、0〜5℃に冷却し、約1時間熟成した。その後、固形物を濾過し、THF(147.6kg)で洗浄後、フィルター上で、真空下約25℃で乾燥して4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(34.0kg)を得た。
4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(34.8kg)、4−アミノフェノール(30.8kg)およびナトリウム tert−ペンタオキシド(1.8当量;88.7kg、THF中35重量パーセント)を反応器に加え、続けて、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA、293.3kg)を添加した。その後この混合物を105〜115℃で約9時間加熱した。工程中HPLC分析を使って判定して、反応が完了したと判断された(出発材料の残存が2%未満)後、反応器中含有物を15〜25℃に冷却し、20〜30℃の温度下で保持中、2時間にわたり、水(315kg)を加えた。その後、反応混合物を20〜25℃でさらに1時間攪拌した。粗生成物を濾過により集め、88kgの水と82.1kgのDMA混合物で洗浄し、続けて、175kgの水で洗浄した。生成物をフィルタードライヤーで53時間乾燥した。LODは、1%w/w未満であった。
オキサリルクロリド(12.6kg)を、1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(22.8kg)のTHF(96.1kg)とN,N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.23kg)混合物中溶液に、バッチ温度が25℃を超えないような速度で添加した。この溶液を、これ以上処理しないで、次のステップで使用した。
1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(35kg)、344gのDMF、および175kgのTHFを反応器に加えた。反応混合物を12〜17℃に調節した後、19.9kgのオキサリルクロリドを反応混合物に1時間かけて加えた。反応混合物を12〜17℃で、3〜8時間攪拌を続けた。この溶液を、これ以上処理しないで、次のステップで使用した。
1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボニルクロリドを含む前のステップからの溶液を、THF(245.7kg)と水(116L)中の化合物4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニルアミン(23.5kg)および炭酸カリウム(31.9kg)の混合物に、バッチ温度が30℃を超えないような速度で添加した。反応が完了すると(約20分)、水(653L)を加えた。混合物を20〜25℃で約10時間攪拌することにより、生成物の沈殿が得られた。生成物を濾過により回収し、THF(68.6kg)と水(256L)の予め作製された溶液で洗浄後、最初、約25℃の窒素雰囲気下、フィルター上で乾燥し、その後、約45℃の真空下で乾燥し、標記化合物(41.0kg、38.1kg(LODに基づいて計算))を得た。
反応器に、4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニルアミン(35.7kg、1当量)、続けて、412.9kgのTHFを加えた。反応混合物に、48.3K2CO3の169kgの水中溶液を添加した。20〜30℃の温度を少なくとも2時間にわたり維持している間、上記1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボニルクロリドの代替法で記載の酸クロリド溶液を4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニルアミンを含む反応器に移した。反応混合物を20〜25℃で少なくとも3時間攪拌した。次に、反応温度を30〜25℃に調節し、混合物を攪拌した。撹拌を停止し、混合物の相を分離させた。下層の水相を取り出し、廃棄した。残った上層の有機相に水804kgを加えた。反応混合物を15〜25℃で、少なくとも16時間攪拌し続けた。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル]アミド(4−フルオロフェニル)アミド(1−5;13.3kg)、L−リンゴ酸(4.96kg)、メチルエチルケトン(MEK;188.6kg)および水(37.3kg)を反応器に加え、混合物を2時間加熱還流(約74℃)した。反応器の温度を50〜55℃に下げ、反応器の含有物を濾過した。同様な量の1−5(13.3kg)、L−リンゴ酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)、および水(37.2kg)から出発して、上述のこれらの逐次ステップをさらに2回繰り返した。合わせた濾液をMEK(1133.2kg)(約残留量711L;KF<0.5%w/w)を使って、約74℃で大気圧下、共沸乾燥した。反応器の含有物の温度を20〜25℃に下げ、約4時間保持し、固形沈殿物を得て、これを濾過後、MEK(448kg)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥して、標記化合物(45.5kg)を得た。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル]アミド(4−フルオロフェニル)アミド(47.9kg)、L−リンゴ酸(17.2)、658.2kgメチルエチルケトン、および129.1kg水(37.3kg)を反応器に加え、混合物を50〜55℃で約1〜3時間加熱した後、55〜60℃でさらに4〜5時間加熱した。1μmカートリッジを通して濾過後、混合物は透明になった。反応器温度を20〜25℃に調節し、150〜200mmHgの真空下、最大ジャケット温度55℃で558〜731Lの容量まで真空蒸留した。
スキーム3および付随する実施例に示すように化合物2を調製した。
水(70L)を、1−[4−(3−ハロプロポキシ)−3−メトキシフェニル]エタノン(ブロモおよびクロロ化合物の両方が市販されている)の溶液に加えた。溶液を約4℃に冷却した。濃硫酸(129.5kg)を、バッチ温度が約18℃を超えないような速度で添加した。得られた溶液を約5℃に冷却し、70パーセント硝酸(75.8kg)をバッチ温度が約10℃を超えないような速度で添加した。メチレンクロリド、水、および氷を、別の反応器に加えた。次に、酸性反応混合物をこの混合物に加えた。メチレンクロリド層を分離させ、水性層をメチレンクロリドで逆抽出した。合わせたメチレンクロリド層をカリウム重炭酸塩水溶液で洗浄し、減圧蒸留により濃縮した。1−ブタノールを加え、混合物を再度減圧蒸留により濃縮した。得られた溶液を約20℃で攪拌し、その間に生成物が結晶化した。固形物を濾過により集め、1−ブタノールで洗浄して、標記化合物を溶媒ウエットケーキとして単離した。これを直接次のステップで使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.69(s、1H)、7.24(s、1H);4.23(m、2H)、3.94(s、3H)、3.78(t)−3.65(t)(2H)、2.51(s、3H)、2.30−2.08(m、2H)LC/MS[M(Cl)+H]+の計算値:288.1、実測値:288.0;[M(Br)+H]+の計算値:332.0、334.0、実測値:331.9、334.0。
前のステップで単離された溶媒ウエットケーキをトルエンに溶解した。この溶液に、ヨウ化ナトリウム(67.9kg)と炭酸カリウム(83.4kg)の溶液、続けて、テトラブチルアンモニウムブロミド(9.92kg)およびモルホリン(83.4kg)を加えた。得られた2相混合物を約85℃で約9時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却した。有機層を取り出した。水性層をトルエンで逆抽出した。合わせたトルエン層を、ナトリウムチオ硫酸塩飽和水溶液で2回、次に水で2回、順次洗浄した。得られた標記化合物溶液をこれ以上処理せずに次のステップで使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.64(s、1H)、7.22(s、1H)、4.15(t、2H)、3.93(s、3H)、3.57(t、4H)、2.52(s、3H)、2.44−2.30(m、6H)、1.90(quin、2H);LC/MS[M+H]+計算値:339.2、実測値:339.2。
前のステップからの溶液を減圧下で元の約半分の容量に濃縮した。エタノールおよび10パーセントPd/C(50パーセント水ウエット、5.02kg)を加えた。得られたスラリーを約48℃に加熱し、ギ酸(22.0kg)およびカリウム蟻酸塩(37.0kg)水溶液を加えた。添加が終わり、薄層クロマトグラフィー(TLC)により反応が完了したと判断されると、水を加えて副産物の塩を溶解した。混合物を濾過して不溶性触媒を除去した。濾液を減圧下濃縮し、トルエンを加えた。炭酸カリウム水溶液を加えて、混合物を塩基性にした(pH:約10)。トルエン層を分離させ、水性層をトルエンで逆抽出した。合わせたトルエン相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、得られた溶液を、これ以上処理しないで次のステップに使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.11(s、1H)、7.01(brs、2H)、6.31(s、1H)、3.97(t、2H)、3.69(s、3H)、3.57(t、4H)、2.42(s、3H)、2.44−2.30(m、6H)、1.91(quin、2HLC/MS[M+H]+計算値:309.2、実測値:309.1。
ナトリウムエトキシド(85.0kg)のエタノール中溶液およびギ酸エチル(70.0kg)を、前のステップからの溶液に加えた。混合物を約44℃で約3時間温めた。反応混合物を約25℃に冷却した。メチルt−ブチルエーテル(MTBE)を加え、これにより生成物を沈殿させた。生成物を濾過により集め、ケーキをMTBEで洗浄後、減圧下、室温で乾燥した。乾燥生成物をメッシュ篩を通して粉砕し、60.2kgの標記化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.22(brs、1H)、8.61(d、1H)、7.55(s、1H)、7.54(s、1H)、7.17(d、1H)、4.29(t、2H)、3.99(m、2H)、3.96(s、3H)、3.84(t、2H)、3.50(d、2H)、3.30(m、2H)、3.11(m、2H)、2.35(m、2H)、LC/MS[M+H]+計算値:319.2、実測値:319.1。
亜リン酸オキシクロリド(26.32kg)を、50〜55℃に加熱した6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キノリン−4−オール(5.00kg)のアセトニトリル中溶液に加えた。添加が終わると、混合物を加熱還流(約82℃)し、この温度で保持して約18時間攪拌し、この時点で工程中HPLC分析用試料を採取した。出発材料の残存が5パーセント以下になった時点で反応が完了したと見なした。その後、反応混合物を20〜25℃に冷却し、濾過して固形物を取り出した。その後、濾液を濃縮して残留物を得た。アセトニトリルを加え、得られた溶液を濃縮して残留物を得た。メチレンクロリドをその残留物に加え、メチレンクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液の混合物を使って得られた溶液の反応を停止させた。得られた2相混合物を分離させ、水性層をメチレンクロリドで逆抽出した。合わせたメチレンクロリド溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、濃縮して固形物を得た。固形物を30〜40℃の減圧下で乾燥し、標記化合物(1.480kg)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.61(d、1H)、7.56(d、1H)、7.45(s、1H)、7.38(s、1H)、4.21(t、2H)、3.97(s、3H)、3.58(m、2H)、2.50−2.30(m、6H)、1.97(quin、2H)LC/MS[M+H]+計算値:458.2、実測値:458.0。
4−クロロ−6−メトキシ−7−(3モルホリン−4−イル)キノリン(2.005kg、5.95mol)および2−フルオロ−4−ニトロフェノール(1.169kg、7.44mol)の2,6−ルチジン中溶液を、140〜145℃に加熱し、約2時間、攪拌し、この時点で、工程中HPLC分析用試料を採取した。出発材料の残存が5パーセント未満になった時点で、反応が完了したと見なした。次に、反応混合物を約75℃に冷却し、水を加えた。混合物に炭酸カリウムを加えて、室温で一晩攪拌した。沈殿した固形物を濾過により集め、炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、55〜60℃の減圧下で乾燥し、標記化合物(1.7kg)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.54(d、1H)、8.44(dd、1H)、8.18(m、1H)、7.60(m、1H)、7.43(s、1H)、7.42(s、1H)、6.75(d、1H)、4.19(t、2H)、3.90(s、3H)、3.56(t、4H)、2.44(t、2H)、2.36(m、4H)、1.96(m、2H).LC/MS[M+H]+計算値:337.1、339.1、実測値:337.0、339.0。
濃塩酸(1.5L)を含むエタノールと水の混合物中の4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キノリン(2.5kg)および10パーセントパラジウム炭素(50パーセント水ウエット、250g)を含む反応器を水素ガス(約40psi)で加圧した。混合物を室温で攪拌した。工程中HPLC分析での判断により反応が完了すると(通常、2時間)、水素を排気し、反応器をアルゴンで不活性化した。反応混合物を、セライト(登録商標)のベッドを通して濾過し、触媒を除去した。溶液のpHが約10になるまで濾液に炭酸カリウムを加えた。得られた懸濁液を20〜25℃で約1時間攪拌した。固形物を濾過により集め、水で洗浄し、50〜60℃にて減圧下で乾燥して、標記化合物(1.164kg)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.45(d、1H)、7.51(s、1H)、7.38(s、1H)、7.08(t、1H)、6.55(dd、1H)、6.46(dd、1H)、6.39(dd、1H)、5.51(br.s、2H)、4.19(t、2H)、3.94(s、3H)、3.59(t、4H)、2.47(t、2H)、2.39(m、4H)、1.98(m、2H).LC/MS[M+H]+計算値:428.2、実測値:428.1。
オキサリルクロリド(291mL)を、1−(4−フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸のTHF中の冷却(約5℃)溶液に、バッチ温度が10℃を超えないような速度で、ゆっくり添加した。添加が終わると、バッチを室温まで温め、攪拌しながら約2時間保持した。この時点で、工程中HPLC分析により反応が完了したことが示された。この溶液を、これ以上処理しないで次のステップに使用した。
3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キノリン−4−イルオキシ]フェニルアミン(1160kg)および炭酸カリウム(412.25g)のTHFと水中混合物に、バッチ温度が約15〜21℃に維持されるような速度で、前のステップからの溶液を加えた。添加が終わると、バッチを室温に温め、約1時間攪拌しながら保持した。この時点で、工程中HPLC分析により反応が完了したことが示された。炭酸カリウム水溶液および酢酸イソプロピルをこのバッチに加えた。得られた2相混合物を攪拌した後、相を分離させた。水相を酢酸イソプロピルで逆抽出した。合わせた酢酸イソプロピル層を、水、続けて、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後硫酸マグネシウムおよび活性炭の混合物を加えてスラリー化した。スラリーを、セライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を、約30℃にて真空下でオイルに濃縮して標記化合物を得て、これ以上処理しないで次のステップに移した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.41(s、1H)、10.03(s、1H)、8.47(d、1H)、7.91(dd、1H)、7.65(m、2H)、7.53(m、2H)、7.42(m、2H)、7.16(t、2H)、6.41(d、1H)、4.20(t、2H)、3.95(s、3H)、3.59(t、4H)、2.47(t、2H)、2.39(m、4H)、1.98(m、2H)、1.47(m、4H).LC/MS[M+H]+計算値:633.2、実測値:633.1。
前のステップからのシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キノリン−4−イルアミノ]フェニル}アミド(4フルオロフェニル)アミドをアセトンと水中に溶解した。リン酸(85%、372.48g)をバッチ温度が30℃を超えないような速度で添加した。バッチを約15〜30℃で攪拌しながら1時間維持し、この間に、生成物が沈殿した。固形物を濾過により集め、アセトンで洗浄後、約60℃にて真空下で乾燥し、標記化合物(1.533kg)を得た。標記化合物は、50nM未満のc−Met IC50値を有する。ビスリン酸塩は、スキーム3には示されていない。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):(二リン酸塩)δ10.41(s、1H)、10.02(s、1H)、8.48(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.65(m、2H)、7.53(d、2H)、7.42(m、2H)、7.17(m、2H)、6.48(d、1H)、5.6(brs、6H)、4.24(t、2H)、3.95(s、3H)、3.69(bs、4H)、2.73(bs、6H)、2.09(t、2H)、1.48(d、4H)。
固形ナトリウムtert−ブトキシド(1.20g;12.5mmol)を、クロロキノリン(3.37g;10mmol)のジメチルアセトアミド(35mL)中懸濁液に加え、続いて、固形2−フルオロ−4−ヒドロキシアニリンを加えた。暗緑色反応混合物を95〜100℃で18時間加熱した。HPLC分析は、約18パーセントの出発材料残存と約79パーセントの生成物を示した。反応混合物を50℃未満に冷却し、追加のナトリウムtert−ブトキシド(300mg;3.125mmol)およびアニリン(300mg;2.36mmol)を加え、95〜100℃での加熱を再開した。18時間後のHPLC分析は、3パーセント未満の出発材料の残存を示した。反応物を30℃未満に冷却し、氷水(50mL)を加えて、温度を30℃未満に維持した。室温で1時間の攪拌後、生成物を濾過により集め、水(2x10mL)で洗浄後、フィルター漏斗上で真空下乾燥し、黄褐色固体として4.11gのカップリング生成物を得た(96%収率;89%、水含量補正後)。1H NMRおよびMS:生成物と一致;97.8%LCAP;約7重量パーセント水(KF法による)。
4.9614gの化合物1および50mLのn−プロパノールを250mLビーカーに加えることにより、化合物2の水和物を調製した。懸濁液を磁気攪拌子により200rpmで攪拌しながら90℃に加熱した。2時間後、固形物を琥珀色の溶液として完全に溶解した。1時間目、2時間目の時点で、10mLのn−プロパノールを加えて蒸発の影響を相殺し、溶液の容量を50mLに戻した。次に、溶液を1.6μmガラス繊維フィルターを通して熱濾過した。次に、溶液をビーカー中で一晩乾燥させ粉末にして、これを150mLのアセトンと水の1:1混合物に再溶解し、蒸発防止用フォイルの蓋をして、一晩(16時間)スラリー化した。その後、スラリー化された固形物を真空濾過により集めた。回収された最終重量は、3.7324g(75%収率)であった。このバッチを分析の日まで周囲条件下で数日間貯蔵した。
上で調製した結晶水和物バッチから、5つの150mg分割量を採取し、10mLねじ蓋付きバイアル中に入れた。バイアルの蓋を取り除き、乾燥剤(Dri−Rite(登録商標)、ケイ酸三カルシウム、RH2−3%)、飽和リチウムブロミド(6%RH)、飽和塩化リチウム(11%RH)、飽和塩化マグネシウム(33%RH)、および飽和塩化ナトリウム(75%RH)の入ったチャンバに、これらの分割量をそれぞれ貯蔵した。2週間後、試料を取り出し、分析用として直ちにキャップで密封し、特性解析を行った。
Claims (26)
- 式A:
の化合物を調製するプロセスであって、
式中、R2は、H、F、Cl、またはBrであり;
(a)極性非プロトン溶媒中で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ;および
(b)ステップ(a)の混合物に、
および三級アミン塩基を加えるステップ、
を含むプロセス。 - 前記極性非プロトン溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド、またはこれらの組み合わせ、からなる群より選択される請求項1に記載のプロセス。
- 前記極性非プロトン溶媒が、酢酸イソプロピルである請求項1に記載のプロセス。
- 使われる1,1−シクロプロパンジカルボン酸の容量の、約5〜10倍容量の極性非プロトン性酸が使用される請求項1に記載のプロセス。
- 使われる1,1−シクロプロパンジカルボン酸の容量の、約8倍容量の極性非プロトン性酸が使用される請求項1に記載のプロセス。
- 約1.01〜1.2モル当量のチオニルクロリドが使用される請求項1に記載のプロセス。
- 約1.05モル当量のチオニルクロリドが使用される請求項1に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記混合物が、室温で2〜24時間攪拌される請求項1に記載のプロセス。
- ステップ(a)の前記混合物が、約24〜26℃で6〜16時間攪拌される請求項1に記載のプロセス。
- 任意に置換されてもよいアニリンおよび三級アミン塩基が、極性非プロトン溶媒中の混合物として、前記ステップ(a)の混合物に添加される請求項1に記載のプロセス。
- 前記アニリンが4−フルオロアニリン、および前記三級アミン塩基がトリエチルアミンである請求項10に記載のプロセス。
- 使われる1,1−シクロプロパンジカルボン酸のモル数に対し、約1.01〜1.5モル当量のアニリンが使用され、使われる1,1−シクロプロパンジカルボン酸のモル数に対し、約1.01〜1.5モル当量の三級アミン塩基が使用される請求項10に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記極性非プロトン溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド、またはこれらの組み合わせ、からなる群より選択される請求項10に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記極性非プロトン溶媒が、酢酸イソプロピルである請求項10に記載のプロセス。
- 約2倍容量の酢酸イソプロピルが使われる請求項14に記載のプロセス。
- ステップ(b)の前記混合物を生成する混合物を、室温で約0.75〜4時間攪拌させる請求項1に記載のプロセス。
- 濃塩基水溶液を使って、ステップ(b)の前記混合物の反応を停止させるステップをさらに含む請求項1に記載のプロセス。
- 前記塩基水溶液が、NaOH、KOH、またはK3PO4からなる群より選択される請求項17に記載のプロセス。
- 式A:
の化合物を調製するプロセスであって、
式中、R2は、H、F、Cl、またはBrであり;
(a)酢酸イソプロピル中、室温で1,1−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ;
(b)ステップ(a)の前記混合物に、
およびトリエチルアミンを添加するステップ;
(c)濃水酸化ナトリウム水溶液を使って、前記混合物の反応を停止させるステップ;
(d)化合物Aを、希釈塩基水溶液中に抽出するステップ;
(e)前記混合物を、HClを使って酸性化するステップ;および
(f)化合物Aを濾過により単離するステップ、
を含むプロセス。 - 式A−1:
の化合物を調製するプロセスであって、
(a)酢酸イソプロピル中、室温で1,1−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ;および
(b)4−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを含む酢酸イソプロピル中混合物を、ステップ(a)の前記混合物に添加するステップ、
を含むプロセス。 - 式A−1:
の化合物を調製するプロセスであって、
(a)酢酸イソプロピル中、室温で1,1−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ;
(b)4−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを含む酢酸イソプロピル中混合物を、ステップ(a)の前記混合物に添加するステップ;
(c)濃水酸化ナトリウム水溶液を使って、ステップ(b)の前記混合物の反応を停止させるステップ;
(d)化合物A−1を希釈塩基水溶液中に抽出するステップ;
(e)ステップ(d)の前記混合物をHClで酸性化するステップ;および
(f)化合物Aを濾過により単離するステップ、
を含むプロセス。 - 前記生成物の化合物AまたはA−1に、約5パーセント以下のビスアミドが混入している請求項1〜21に記載のプロセス。
- 上記で定義の式I:
の化合物を調製するプロセスであって、
式中、
R1は、ハロであり;
R2は、ハロであり;
R3は、(C1〜C6)アルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意に置換されてもよい(C1〜C6)アルキルであり;
R4は、(C1〜C6)アルキルであり;および
Qは、CHまたはNであり、
(a)極性非プロトン溶媒中で、1,1−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ;
(b)ステップ(a)の前記混合物に、
および三級アミン塩基を添加し、式A:
の化合物を生成させるステップ;
(c)式Aの化合物と式Bのアミンをカップリングさせ、式Iの化合物を生成させるステップ、
を含むプロセス。
- 式Iの前記化合物が化合物1である請求項23に記載のプロセス。
- 式Iの前記化合物が化合物2である請求項23に記載のプロセス。
- ジカルボン酸をモノアミド化するプロセスであって、
(a)極性非プロトン溶媒中で、ジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ;および
(b)一級アミンおよび三級アミン塩基を、ステップ(a)の前記混合物に添加するステップ、
を含むプロセス。
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