JP2014528776A - 薬剤送達システムおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

一つまたはそれ以上の薬剤コーティングの表面にバリア層を設けることによって、薬剤放出を制御するように医療装置の表面を改質する方法が提供される。バリア層は、加速ガスクラスタイオンビームから得られる加速中性ビームの照射によってバリア層に変換された変質薬剤物質から成る。その方法によって形成される医療装置も提供される。【選択図】図１８Ｂ

Description

本発明は概して、哺乳動物（たとえば、冠状動脈および／または血管ステント、植込み型補綴物など）に植込み可能な医療装置などの薬剤送達システムに関し、具体的には、薬剤を医療装置の表面に塗布する、および／またはビーム技術、好ましくは、加速ガスクラスタイオンビームから得られる加速中性ガスクラスタビーム（ＧＣＩＢ）または加速中性モノマービームの使用によって薬剤放出速度や生体適合性などの薬剤送達システムの表面特徴を制御する方法およびシステムに関する。このような技術は、時間をかけて表面から薬剤を有効に放出することを促進するように適用される。

哺乳動物（ヒトを含む）の身体または身体組織への植込みまたは直接接触を目的とする医療補綴物または外科的植込み物などの医療装置は、各種金属、合金、プラスチック、ポリマー、またはコポリマー材料、固体樹脂材料、ガラス状材料、適用に適し適切な生体適合性を有するその他の材料を含む様々な材料で作製することができる。たとえば、特定のステンレス鋼合金、コバルトクロム合金、チタンおよびチタン合金、鉄やマグネシウムなどの生分解性金属、ポリエチレン、その他の不活性プラスチックが使用される。上記装置はたとえば、制限なく、血管ステント、人工関節補綴物（およびその構成要素）、冠状動脈ペースメーカなどを含む。植込み型医療装置は、この装置が植え込まれる組織または器官に薬剤またはその他の生物活性有効薬品を送達するために採用されることが多い。

冠状動脈ステントまたは血管ステントは、薬剤またはその他の有効薬品の局部送達に使用されている植込み型医療装置の一例に過ぎない。ステントは血管に挿入し、所望の位置に配置し、バルーンまたはその他の機械的拡張装置によって拡張させることができる。残念ながら、この手術に対する身体反応は、治療部位での血栓症または血液凝固、および瘢痕組織の形成またはその他の外傷由来の組織反応を含む場合が多い。統計が示すように、ステント植込み後の瘢痕組織による動脈の再狭窄または再狭小化は、手術からわずか６ヶ月以内に治療された患者の相当の割合で発生し、多数の患者で重篤な合併症を招く。

ステントに関わる冠状動脈再狭窄合併症は、単独で、または組み合わせて作用する多数の要因によって引き起こされると考えられている。これらの合併症は、ステント植込み部位に局部的に導入される数種類の薬剤によって低減することができる。カテーテル挿入、再ステント植込み、集中ケアなど、再狭窄合併症の治療に付随する多大な財政コストのため、再狭窄の割合を低減させることは、お金を節約し、患者の苦痛も減らすことになる。

現在、冠状動脈ステントおよび血管ステントには一般的な設計が多数ある。冠状動脈ステントの使用は増大しつつあるが、その利用の恩恵は、起こり得る合併症のために臨床の場では未だに議論を呼んでいる。ステントの拡張過程で、血管膜に損傷が生じ、血管を再狭窄する治癒反応を引き起こすと広く考えられている。上記現象への対処のため、血管の再狭窄または再閉塞発生を低減させる薬剤担持ステントが市場に出ている。通常、これらの薬剤はステント表面に貼付され、あるいはステント表面に貼付されてから硬化する液体ポリマーまたはコポリマーと混合される。植え込まれると、薬剤はやがてポリマー混合物から溶出し、薬剤を周囲組織内に放出させる。この技術に伴う課題はまだ多数残っている。ステントが病変部位で拡張されるため、ポリマー材料は割れて、ときにはステント表面から剥離する傾向がある。これらのポリマー剥離は心臓−血管システム全体を移動して重大な損傷を招く可能性がある。ポリマー自体が身体内で毒性反応を引き起こすことを示唆する証拠もある。また、所要量の薬剤を担持するのに必要なコーティングの厚さのため、ステントはやや剛体となり拡張しにくい。また、薬剤を適量含有させるのに必要なポリマー量のため、搭載可能な薬剤の総量が不所望に軽減される場合もある。

その他の従来技術のステントでは、ステント自体の裸線または金属メッシュが、高圧装填、噴射、浸漬などの工程を通じて１つまたはそれ以上の薬剤で被覆される。しかしながら、装填、噴射、浸漬は、周囲組織に対して常に最適な徐放性の薬剤投与を行うとは限らない。薬剤または薬剤／ポリマーコーティングは上記の薬剤含有層だけでなく薬剤未含有密閉層などのいくつかの層を含むことがあり、装置が最初に植え込まれたときの最初の露出から生じる最初の薬剤放出量を低減させる場合がある。

外科的植込み後、薬剤またはその他の治療薬を植込み型医療装置に接着し、薬剤／薬品の放出速度を制御する様々な方法が採用されている。ポリマーまたはコポリマーのバリア層が薬剤上に追加されて、装着された薬剤／薬品の放出速度を制御する、および／または接着薬剤への外部流体（水または体液など）の拡散速度を制御する。薬剤／ポリマー混合物も植込み型医療装置の被覆に採用される。しかしながら、上述したように、これらのポリマーまたはコポリマーは薬剤放出速度の制御に貢献するものの、薬剤装填植込み型装置の全般的な医療上の成功を軽減する不所望の特徴を備える可能性があり、完全に除去できることが望ましい。

ガスクラスタイオンビームは、ステントやその他の植込み型医療装置などの植込み型医療装置の表面を平滑化する、あるいはそれ以外の方法で改質するために採用されてきた。たとえば、Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋらによる米国特許第６，６７６，９８９Ｃ１号は、血管ステントなどの管状または円筒状ワークピースの処理に適したホルダおよびマニピュレータを有するＧＣＩＢ処理を教示している。別の例では、Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋらによる米国特許第６，４９１，８００Ｂ２は、股関節人工挿入物などのその他の種類の非平面上医療装置の処理に適したホルダおよびマニピュレータを有するＧＣＩＢ処理システムを教示している。さらに別の例では、Ｂｉｎｎらによる米国特許第７，１０５，１９９Ｂ２号は、ＧＣＩＢ処理を利用して、ステントへの薬剤コーティングの接着性を向上させ、コーティングからの薬剤の溶出または放出速度を変更することを教示している。イオンは、その電荷が電界および磁界による操作を容易にするために多数のプロセスで長い間採用されてきた。これにより、処理が非常に柔軟になる。しかしながら、用途によっては、どのイオン（ＧＣＩＢ中のガスクラスタイオンを含む）にも固有の電荷が処理表面に望ましくない作用を及ぼす場合がある。ＧＣＩＢは、単独のまたは小さな複数電荷を有するガスクラスタイオンが従来のイオン（単独の原子、分子、または分子断片）に比べてずっと大きな質量流の移送と制御を可能にするという点で、従来のイオンビームを越える明確な利点を備える（クラスタは数百または数千の分子から成ることがある）。特に、多数の薬剤コーティングまたは多数のポリマー、または多数の薬剤−ポリマー混合物の表面など、電気絶縁性材料や高電気抵抗を有する材料の場合、イオンを使用して処理される表面は蓄積電荷の急な放出、および材料の電界誘発ストレスの生成（これも蓄積電荷から生じる）から生じる電荷誘発損傷を受けることが多い。このような多くのケースでは、ＧＣＩＢｓは質量当たりの電荷が比較的低いために有益であるが、場合によってはターゲット荷電問題を排除できないことがある。さらに、中〜高電流強度のイオンビームは、大きな空間電荷の誘発する、長距離に渡って集束されるビームの移送を阻む傾向にあるビームの脱焦を受ける場合がある。ここでも、従来のイオンビームに比べて質量当たりの電荷が低いために、ＧＣＩＢｓは利点を有するが、空間電荷移送問題を完全に排除できていない。本発明を通じて認識され解決されるその他の需要／機会が存在する。薬剤溶出医療植込み物の分野では、ＧＣＩＢ処理は、基板にコーティングを結合する、あるいは患者への植込み後に薬剤がコーティングから溶出される速度を変更するように、医療用植込み物上の薬剤コーティングの表面を首尾よく処理してきた。しかしながら、薬剤コーティング（非常に薄いことが多く、非常に高額な薬剤を含む場合がある）の処理に使用される場合、ＧＣＩＢ処理の結果、薬剤コーティングの重量損（薬剤損失または除去を示す）が発生し得ることが着目されている。このような損失が生じる特定のケースでは（特定の薬剤および特定の処理パラメータの使用）、その発生は通常は望ましくなく、薬剤溶出速度をうまく制御しつつ重量損失を回避できる工程が好ましい。多数の薬剤は電気絶縁性材料、誘電材料、または高電気抵抗材料であるため、電荷による損傷に弱い。このような損傷の可能性は、ガスクラスタイオンビームの代わりに加速中性ビームを使用すると軽減させることができる。

中性分子または原子ビームの使用は表面処理用途や無空間電荷ビーム移送では有効であるが、エネルギーが通常原子または分子当たり約数ミリ電子ボルトであるために処理能力が限られるノズルジェットの場合を除き、中性分子または原子の強力なビームを生成するのは容易でも経済的でもないという事実から、別の需要または機会の例が生じる。多数の用途、たとえば清掃、エッチング、平滑化、蒸着、非晶質化を簡易化する、あるいは表面化学作用を生成するために表面または浅表面下の結合を解くことが望ましい場合など、よりエネルギーの大きな中性粒子が有益または必要であろう。このような場合、粒子当たり約１ｅＶ〜最大数千ｅＶからのエネルギーが有効である場合が多い。加速荷電ＧＣＩＢをまず形成し、次にビームの少なくとも一部を中性化し、あるいは中性化の準備をし、荷電部分と未荷電部分とを分離することによって、上記の中性ビームを形成する方法および装置を本願で説明する。中性ビームは中性ガスクラスタ、中性モノマー、またはこれらの組み合わせから成ることができる。ＧＣＩＢ処理は多数の用途で首尾よく採用されてきたが、特に薬剤溶出医療装置を形成するための薬剤コーティング処理に関連する、ＧＣＩＢまたはその他の現状の方法および装置では十分に満たされていない新たなおよび既存の用途が存在し、そこでは加速中性ビームが優れた成果をもたらし得る。たとえば、良くある状況で、ＧＣＩＢは、最初はやや粗い表面を原子レベルで劇的に平滑化できるが、最終的に達成可能な平滑化は所望の平滑化に達しないことが多く、状況によっては、ＧＣＩＢ処理が中程度に平滑な表面をさらに平滑化するのではなく粗くすることがある。

原位置薬剤送達の重要性に鑑み、植込み型装置からの薬剤放出速度だけでなく薬剤送達培地のその他の表面特徴を制御でき、装置に存在し得る薬剤または任意の絶縁材料または高電気抵抗材料を損傷させることなく制御を達成することが望ましい。

米国特許第６，６７６，９８９Ｃ１号公報 米国特許第６，４９１，８００Ｂ２号公報 米国特許第７，１０５，１９９Ｂ２号公報

したがって、本発明の目的は、加速中性ビーム技術を用いて薬剤溶出材料の表面特徴を制御する手段を提供することである。

本発明の別の目的は、加速中性ビーム技術を用いて既知の原位置薬剤放出機構の機能上の特徴を向上させることである。

本発明のさらに別の目的は、加速中性ビームの照射によって形成されるバリア層を採用することによって、薬剤送達を時間制御しつつ、ある量の薬剤を送達する薬剤送達システムである医療装置を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、コーティングを備え、コーティングの放出、生成、または喪失を、コーティング材料の加速中性ビーム照射によって形成されるバリア層を採用することで時間的に制御できる医療装置を提供することである。

発明の概要
本発明の上述の目的およびさらにその他の目的と利点は、以下に述べる発明によって達成される。本発明は、表面（外科的植込み物を対象とした医療装置の表面を含む）に付着される材料（薬剤を含む）の中性ビーム処理を使用して、（たとえば溶出、蒸着、または昇華によって）材料が表面から放出される速度を変更し遅延する、あるいは向上させることに関する。植込み型薬剤コーティング医療装置の場合、放出機構は通常溶出による。

本発明は、薬剤または材料が放出または溶出される速度、および／または外部流体が表面層を通って下の薬剤に浸透する速度を制御することによってポリマー、コポリマー、またはその他の結合剤の必要性を排除し医療装置表面を薬剤送達システムに変換させるように、加速中性ビーム処理を使用して薬剤の表面またはその他のコーティングを改質し、薬剤の表面層またはその他のコーティング材料を改質させることに関する。これにより、毒性、および剥離したポリマー剤が身体内を移動することで生じる損傷の問題が防止される。別途塗布されるポリマーバリア層材料または薬剤−ポリマー（またはコポリマー）混合物を利用して薬剤放出または溶出速度を制御する従来技術のステントと異なり、本発明は、薬剤放出植込み型医療装置を作製する際にポリマーまたはコポリマー結合剤またはバリア層の使用を完全に回避することができる。

従来のエネルギーイオン、加速荷電原子または分子のビームは、半導体装置の接合を形成する、スパッタリングの表面を変質させる、薄膜の特性を変更するために広く利用されている。従来のイオンと異なり、ガスクラスタイオンは、標準的な温度および圧力下ではガス状の（一般的には、たとえば酸素、窒素、またはアルゴンなどの不活性ガスだが、ガスクラスタイオンを生成する任意の凝縮性ガスが使用可能である）材料の多数の（標準的な分布は数百〜数千、平均値は数千）弱く結合した原子または分子のクラスタから形成され、各クラスタは一つまたはそれ以上の電荷を共有し、大きな電位差（約３ｋＶ〜約７０ｋＶまたはそれ以上）により共に加速されて高い総エネルギーを得る。ガスクラスタイオンの形成および加速後、それらの電荷状態はその他のクラスタイオン、その他の中性クラスタ、または残りの背景ガス粒子との衝突によって変更させることができる、あるいは変更する（さらには中性化する）結果、より小さなクラスタイオンまたはモノマーイオン、および／またはより小さな中性化クラスタおよび中性化モノマーに断片化される、あるいは断片化を誘発されることがあるが、結果として生じるクラスタイオン、中性クラスタ、モノマーイオン、中性モノマーは大きな電位差を通じて加速されるために比較的高い速度およびエネルギーを維持する傾向があり、加速ガスクラスタイオンエネルギーは断片全体に分配される。

エネルギーガスクラスタイオン内の個々の原子のエネルギーは非常に小さく、通常は数ｅＶ〜数十ｅＶであるため、原子は衝撃時に目標表面の多くともほんの数個の原子層しか貫通しない。こうした衝突原子の浅い貫通（通常、ビーム加速に応じて数ナノメートル〜約１０ナノメートル）は、クラスタイオン全体の担持する全エネルギーが結果的に１マイクロ秒の期間内に最上表面層にごくわずかの量しか離散しないことを意味する。これは、材料への浸透が時には数百ナノメートルに及び、材料の表面下深くの変化をもたらす従来のイオンビームと異なる。ガスクラスタイオンの高総エネルギーおよびごくわずかな相互作用量のため、衝撃部位での蒸着エネルギー密度は従来のイオンによる衝突の場合よりもずっと大きい。このため、ＧＣＩＢから得られるＧＣＩＢまたは加速中性ビームは薬剤のような有機材料の表面と相互作用して、約１０ナノメートル未満の極浅表面層に大きな変化をもたらすことができる。このような変化は分子の架橋、表面層の分子、緻密化、表面層内の有機材料の炭化、ポリマー化、およびその他の形の変性を含むことができる。

本願で使用されるように、「ＧＣＩＢ」、「ガスクラスタイオンビーム」、「ガスクラスタイオン」という用語は、イオン化ビームおよびイオンだけでなく、加速後に電荷状態の全部または一部が変更される（中性化を含む）加速ビームおよびイオンを包含することを目的とする。「ＧＣＩＢ」および「ガスクラスタイオンビーム」という用語は、未クラスタ化粒子も含むにせよ、加速ガスクラスタイオンを備えるすべてのビームを包含することを目的とする。本願で使用されるように、「中性ビーム」という用語は、加速ガスクラスタイオンビームから得られる中性ガスクラスタおよび／または中性モノマーのビームを意味することを目的とし、加速はガスクラスタイオンビームの加速から生じる。本願で使用されるように、「モノマー」という用語は単独の原子または単独の分子のいずれも等しく指す。「原子」、「分子」、「モノマー」という用語は互換可能に使用することができ、当該ガスの特徴となる適切なモノマー（クラスタの成分、クラスタイオンの成分、または原子または分子）すべてを指す。たとえば、アルゴンなどの一原子ガスを原子、分子、またはモノマーに関して言及することができ、それらの用語はそれぞれ単独の原子を意味する。同様に、窒素のような二原子ガスの場合、原子、分子、またはモノマーに関して言及することができ、それらの用語はそれぞれ二原子分子を意味する。さらに、ＣＯ_２のような分子ガスを原子、分子、またはモノマーに関して言及することができ、それらの用語はそれぞれ三つの原子分子などを意味する。これらの決まりは、ガス状の一原子、二原子、または分子のいずれであるかに関係なくガスおよびガスクラスタまたはガスクラスタイオンを単純に外接する際に使用される。

本願で使用されるように、「薬剤」という用語は、略有益に活性化され、植込み型医療装置の近傍で局地的に放出または溶出させて、（たとえば、制限なく、潤滑剤の提供によって）装置の植込みを簡易化する、あるいは（たとえば、制限なく、生物学的または生化学的な活性化により）装置の植込みの好ましい医学上または生理学上の成果を促進することのできる治療薬または材料を意味することを目的とする。「薬剤」は、薬剤を結合する、薬剤に粘着性を提供する、薬剤を医療装置に付着させる、あるいはバリア層を形成して薬剤の放出または溶出を制御するために採用される薬剤とポリマーとの混合物を意味することを目的としていない。ビーム照射によって薬剤の分子を緻密化、炭化または部分的に炭化、部分的に変性、架橋または部分的に架橋、または少なくとも部分的にポリマー化するように変質された薬剤は、「薬剤」の定義に含まれることを目的とする。本文書で使用されるように、「ポリマー」という用語はコポリマーを含み、大きくポリマー化され、モノマーまたはポリマー形状のいずれかで略有効に生物活性のない材料を意味することを目的とする。代表的なポリマーは制限なく、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ乳酸カプロラクトン共重合体、ポリエチレングリコール、ポリエチレン酸化物、ポリビニルピロリドン、ポリオルトエステル、多糖、多糖誘導体、ポリヒアルロン酸、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、各種セルロース、ポリペプチド、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリ酸無水物、ポリヒドロキシアルカン酸塩、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリリン酸エステルを含むことができる。「ポリマー」という用語は、薬剤の分子をビーム照射によって緻密化、炭化または部分的に炭化、部分的に変性、架橋または部分的に架橋、または少なくとも部分的にポリマー化するように変質された薬剤を含むことを目的としていない。

本願で使用されるように、「溶出」という用語は、対象者への医療装置の植込み後、溶媒、典型的には体液溶媒への薬剤の漸進的溶解によって、医療装置上または医療装置の穴に薬剤源から少なくとも部分的に溶解性のある薬剤材料が放出されることを意味することを目的とする。多くの場合、薬剤材料の溶解性は高いため、薬剤は所望するよりも急速に溶液に放出されて、望ましくないことに医療装置植込み後の薬剤の治療寿命を短縮させてしまう。薬剤の溶出速度または放出速度は、たとえば薬剤の溶解性、薬剤と溶媒間の露出表面積、または薬剤と溶解性を低減させる材料との混合物などの多数の要因に左右される。しかしながら、薬剤と溶媒間のバリア層または密閉層もまた薬剤の溶出または放出速度を変更する可能性がある。溶出による放出速度を遅延させて、植込み部位での治療影響の時間を延長させることが望ましい場合が多い。所望の溶出速度は、医療装置の当業者にとっては十分に既知である。たとえば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｓ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｎｅｔ／ｈｅａｌｔｈ／Ｄｒｕｇ−Ｅｌｕｔｉｎｇ−Ｓｔｅｎｔ−Ｄｅｓｉｇｎ．ａｓｐｘ（溶出時間）を参照。米国特許第３，６４１，２３７号も具体的な薬剤溶出速度をいくつか教示している。Ｈａｅｒｙら著「薬剤溶出ステント：再狭窄の最後の始まり？」、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖ７１（１０），（２００４）の８１８ページ、第２欄の第５段落には、ステントの薬剤放出速度が詳述されている。本文書で使用されるように、「拡散」という用語は、バリア層にわたって、またはバリア層を通って濃度勾配により材料を移送することを意味することを目的とする。バリア層にわたって拡散する流体（たとえば体液）は通常、流体が豊富な側からさほど豊富でない側へと分子レベルで移動する結果、層内に濃度勾配が生じる。

加速ガスクラスタイオンが完全に分離されて中性化されると、結果として生じる中性モノマーは、加速した時点における最初のガスクラスタイオンを備えたモノマーの数Ｎ１で最初の加速ガスクラスタイオンの総エネルギーを割ったものにほぼ等しいエネルギーを有する。このように分離された中性モノマーは、ガスクラスタイオンの最初の加速エネルギーと加速時のガスクラスタのサイズとに応じて、約１ｅＶ〜数十、さらには数千ｅＶものエネルギーを有する。

ガスクラスタイオンビームは、既知の技術によりワークピース（加工対象物）を照射する目的で生成および送信される。照射用のＧＣＩＢの経路に対象を保持し、対象を操作して対象の複数の部分を照射するための様々な種類のホルダが当該技術において既知である。中性ビームは、本願に教示する技術によりワークピースを照射する目的で生成および送信される。

本発明は、様々な種類の表面および浅表面下材料処理に採用することができ、多数の用途で従来のＧＣＩＢ処理よりも優れた性能を発揮できる、加速ガスクラスタイオンビーム加速中性ガスクラスタおよび／または好ましくはモノマービームから得られる高ビーム純度方法およびシステムを採用することができる。これは、約１ｅＶ〜数千ｅＶもの範囲のエネルギーを有する粒子を備えた、十分に集束および加速された強力な中性モノマービームを提供することができる。このエネルギー範囲では、強力な中性ビームを形成する簡易で比較的安価な装置はこれまで非実用的であった。

これらの加速中性ビームは、まず従来の加速ＧＣＩＢを形成し、次に、ビームに不純物を導入しない方法および動作条件によって部分的にまたはほぼ全部を分離してから、ビームの残りの荷電部分を中性部分と分離することによって生成され、結果として生じる加速中性ビームがワークピース処理用に使用される。ガスクラスタイオンの分離の程度に応じて、生成される中性ビームは中性ガスモノマーとガスクラスタの混合物とすることができる、あるいは、すべてまたはほぼすべてが中性ガスモノマーから成ることができる。加速中性ビームは完全に分離された中性モノマービームであることが好ましい。

本発明の方法および装置によって生成可能な中性ビームの利点は、ＧＣＩＢを含むすべてのイオン化ビームで一般的に生じるようなビーム移送電荷による電気絶縁性材料表面の帯電により材料に損傷を与えずに材料を処理するために使用できることである。たとえば、半導体およびその他の電子的用途では、イオンが酸化物、窒化物などの薄誘電膜の損傷または破壊的帯電に寄与することが多い。中性ビームを使用することで、イオンビームが表面またはその他の電荷作用による望ましくない副作用を引き起こす場合のあるその他の用途において、ポリマー、誘電性および／またはその他の電気絶縁性または高電気抵抗材料、コーティング、膜のビーム処理を成功させることができる。たとえば、（制限なく）抗腐食コーティング処理や有機膜の照射架橋および／またはポリマー化などである。別の例では、中性ビームの誘発するポリマーまたはその他の誘電材料の改質（たとえば、殺菌、平滑化、表面生体適合性の向上、付着の向上、および／または薬剤の溶出速度の制御）を通じて、上記材料を植込み用医療装置および／またはその他の医療／手術用途で使用可能することができる。他の例は、上記ビームがたとえば粗度、平滑性、親水性、生体適合性などの表面特徴を向上させるのに使用することができる、ガラス、ポリマー、およびセラミック生体培養実験機器および／または環境サンプリング表面の中性ビーム処理である。

加速中性ビームを本発明の方法および装置によって形成することのできる本特許のＧＣＩＢはイオンを備えるため、従来のイオンビーム技術を用いて所望のエネルギーまで容易に加速され、容易に集束される。その後の荷電イオンと中性粒子との解離および分離後、中性ビーム粒子は集束軌道を維持する傾向があり、良好な作用を保ち、長距離を移送させることができる。

ジェット内の中性ガスクラスタは、電子衝突によってイオン化されると、加熱および／または励起される。この結果、イオン化ガスクラスタからモノマーが気化し、加速後、ビームラインを下っていく。また、イオン化装置、アクセラレータ、ビームライン領域でのガスクラスタイオンと背景ガス分子との衝突もガスクラスタイオンを加熱および気化する結果、加速後にガスクラスタイオンからモノマーをさらに発生させる場合がある。これらのモノマー発生機構がＧＣＩＢを形成したものと同じガスの背景ガス分子（および／またはその他のガスクラスタ）と電子との衝撃および／または衝突で誘発されるとき、モノマー発生の際に生じる分離プロセスによって、ビームは汚染されない。

ビームを汚染せずにＧＣＩＢ内のガスクラスタイオンを分離する（あるいはモノマーの発生を誘発する）ために採用可能な機構は他にもある。これらの機構のうちいくつかも、中性ガスクラスタビーム内の中性ガスクラスタを分離するのに採用することができる。一つの機構は、赤外線またはその他のレーザエネルギーを使用するクラスタ−イオンビームのレーザ照射である。レーザ照射ＧＣＩＢ内のガスクラスタイオンのレーザ誘発加熱はガスクラスタイオンを励起および／または加熱させ、ビームからさらにモノマーを発生させる。もう一つの機構は、輻射熱エネルギーフォトンがビームのガスクラスタイオンに衝突するように加熱管にビームを通過させることである。管内の輻射熱エネルギーによるガスクラスタイオン誘発加熱の結果、ガスクラスタイオンが励起および／または加熱されて、ビームからさらにモノマーを発生させる。別の機構では、ＧＣＩＢの形成に使用されるソースガス（またはその他の非汚染ガス）と同一のガスまたは混合物のガスジェットにガスクラスタイオンビームを交差させることによって、ガスジェット内のガスのモノマーとイオンビーム内のガスクラスタとが衝突して、ビームのガスクラスタイオンを励起および／または加熱させ、励起されたガスクラスタイオンからさらにモノマーを発生させる。最初のイオン化中の電子衝突、および／またはビーム内の（他のクラスタイオンまたはＧＣＩＢを形成するのに使用されるのと同一のガスの背景ガス分子との）衝突、および／またはレーザまたは熱放射、および／またはＧＣＩＢ分離および／または断片化を生じさせる非汚染ガスの横断ジェット衝突に完全に依存することによって、他の材料との衝突によるビーム汚染が回避される。

ノズルからの中性ガスクラスタジェットが、電子がクラスタをイオン化するように方向付けられるイオン化領域を移動していく間、クラスタは非イオン化状態を保つ、あるいは一つまたはそれ以上の電荷（入射電子によるクラスタからの電子の放射）の荷電状態ｑを得ることができる。イオン化装置動作状態は、ガスクラスタが特定の荷電状態をとる可能性に影響し、イオン化装置の状態が強力であるほど、より高い荷電状態が達成される可能性が高くなる。高イオン化効率につながる強力なイオン化装置状態は、より高い電子束および／またはより高い（限界内）電子エネルギーをもたらすことができる。いったんガスクラスタがイオン化されると、一般的には、イオン化装置から抽出され、ビームへと集束され、電界を下ることによって加速される。ガスクラスタイオンの加速量は加速電界の大きさを制御することによって容易に制御される。通常、一般的な市販のＧＣＩＢ処理ツールは調節可能な加速電位Ｖ_Ａｃｃ、たとえば約１ｋＶ〜７０ｋＶ（しかしこの範囲に限定されず、−Ｖ_Ａｃｃから最大２００ｋＶまたはそれ以上のＶ_Ａｃｃが実現可能である）を有する電界によってガスクラスタイオンを加速させる。よって、単独に荷電されたガスクラスタイオンは、１〜７０ｋｅＶ（より大きいＶ_Ａｃｃが使用される場合はそれ以上）の範囲のエネルギーを達成し、複数で荷電された（たとえば、制限なく、荷電状態ｑ＝３電子電荷）ガスクラスタイオンは３〜２１０ｋｅＶ（Ｖ_Ａｃｃがより大きい場合はそれ以上）−のエネルギーを達成する。他のガスクラスタイオン荷電状態および加速電位の場合、クラスタ当たりの加速エネルギーはｑＶ_ＡｃｃｅＶである。所与のイオン化効率を有する所与のイオン化装置から、ガスクラスタイオンはゼロ（未イオン化）〜６などのさらに高い値（またはイオン化装置効率がより高い場合はそれ以上）まで分布された荷電状態を有し、荷電状態分布の最も起こりやすい平均値もイオン化装置効率（電子束および／またはエネルギー）の上昇と共に増加する。イオン化装置効率が高い場合も、イオン化装置で形成されるガスクラスタイオンの数が増える。多くの場合、高効率でイオン化装置を動作する際にＧＣＩＢ処理量が増大する結果、ＧＣＩＢ電流が増加する。このような動作のマイナス面は、中サイズのガスクラスタイオンで生じ得る複数の荷電状態がイオンによる孔および／または粗境界面の形成を引き起こし、これらの作用が処理の目的にとって逆効果に働く場合が多いことである。よって、多数のＧＣＩＢ表面処理法では、イオン化装置動作パラメータの選択は単にビーム電流を最大化するよりも多くの考慮事項を含む傾向がある。プロセスによっては、「圧力セル」（米国特許第７，０６０，９８９号、Ｓｗｅｎｓｏｎらを参照）を採用して、高圧「圧力セル」内でのガス衝突によるビームエネルギーを穏やかにすることによって許容可能なビーム処理性能を得つつ、高イオン化効率でイオン化装置を動作させる。

本発明では、高効率でイオン化装置を動作させることのマイナス面が発生しない。事実、このような動作が好ましいことがある。イオン化装置が高効率で動作するとき、イオン化装置によって生成されるガスクラスタイオンは幅広い荷電状態をとりうる。結果として、イオン化装置と加速電極間の抽出領域、およびビームの下流で、ガスクラスタイオンは幅広い速度を有する。このため、ビーム内のガスクラスタイオン間の衝突頻度が増し、通常は最も大きなガスクラスタイオンが高割合で断片化する。このような断片化はビーム内のクラスタサイズを再分配させ、小さなクラスタサイズの方に偏向させる。これらのクラスタ断片は新たなサイズ（Ｎ）に比例してエネルギーを保持するため、最初の非断片化ガスクラスタイオンの加速度をほぼ保持しつつエネルギーは小さくなる。衝突後の速度保持に伴うエネルギーの変化は実験で実証されている（たとえば、Ｔｏｙｏｄａ，Ｎ．らの「クラスタサイズは残留ガスとの衝突後におけるガスクラスタイオンのエネルギーおよび速度分布に依存する」、Ｎｕｃｌ．Ｉｎｓｔｒ．＆ Ｍｅｔｈ．ｉｎ Ｐｈｙｓ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂ ２５７（２００７）、６６２〜６６５ページで報告されている）。さらに、断片化はクラスタ断片内の電荷も再配分させる。一部の非荷電断片が生じやすく、複数の荷電ガスクラスタイオンがいくつかの荷電ガスクラスタイオンと場合によってはいくつかの未荷電断片とに断片化されることがある。発明者の理解するところでは、イオン化装置の集束場と抽出領域の設計は、小さなガスクラスタイオンおよびモノマーイオンの集束を推進し、ビーム抽出領域および下流ビームにおける大きなガスクラスタイオンとの衝突の可能性を高めることによってガスクラスタイオンの分離および／または断片化に貢献する。

本発明の一実施形態では、イオン化装置、加速領域、ビームラインの背景ガス圧は任意で、良好なＧＣＩＢ送信のために通常利用される高圧を有するように構成することができる。この結果、ガスクラスタイオンから（最初のガスクラスタイオン化事象から生じる加熱および／または励起が招くよりも）さらにモノマーを発生させることができる。圧力は、ガスクラスタイオンが背景ガス分子との複数の衝突を受けなければならないイオン化装置とワークピース間の十分に短い平均自由行程および十分に長い飛行行程を有するように構成することができる。

Ｎ個のモノマーを含み、荷電状態ｑを有し、Ｖ_Ａｃｃボルトの電位低下を通じて加速された均一なガスクラスタイオンの場合、クラスタはモノマー当たり約ｑＶ_Ａｃｃ／ＮＩｅＶのエネルギーを有する。ただしＮＩは加速時のクラスタイオン中のモノマーの数である。最も小さなガスクラスタイオンを除けば、イオンとクラスタソースガスと同一のガスの背景ガスモノマーとの衝突の結果、ガスクラスタイオンに約ｑＶ_Ａｃｃ／ＮＩｅＶが追加して蒸着される。このエネルギーは全ガスクラスタイオンエネルギー（ｑＶ_Ａｃｃ）と比べて相当小さく、通常はクラスタを励起または加熱させ、クラスタからモノマーをさらに発生させる。このような大きなクラスタと背景ガスとの衝突は滅多にクラスタを断片化せず、クラスタを加熱および／または励起して、気化または類似の機構によってモノマーを発生させると考えられる。励起源から生じたモノマーかガスクラスタイオンからのモノマーかにかかわらず、発生したモノマーはほぼ同一の粒子当たりのエネルギーｑＶ_Ａｃｃ／ＮＩｅＶを有し、モノマーが発生したガスクラスタイオンとほぼ同じ速度と軌道を保持する。このようなモノマーの発生がガスクラスタイオンから生じるとき、最初のイオン化事象、衝突、または輻射加熱によるどの励起または加熱から生じたかにかかわらず、大きな残留ガスクラスタイオンと共に電荷が残る可能性が高い。よって、一連のモノマー発生後、大きなガスクラスタイオンは、場合によっては小さな残留ガスクラスタイオンと共に移動するモノマー群（断片化も生じている場合は数個の場合もある）まで還元させることができる。最初のビーム軌道に沿った共に移動するモノマーはすべて最初のガスクラスタイオンとほぼ同じ速度を有し、それぞれが約ｑＶ_Ａｃｃ／ＮＩｅＶのエネルギーを有する。小さなガスクラスタイオンの場合、背景ガスモノマーとの衝突エネルギーは小さなガスクラスタを完全に激しく分離させる可能性が高く、このような場合、結果として生じるモノマーがビームと共に移動し続けるのか，あるいはビームから放射されるのかは不確実である。

ＧＣＩＢがワークピース（加工物）に到達する前に、ビーム中の残りの荷電粒子（ガスクラスタイオン、特に小中サイズのガスクラスタイオンといくらかの荷電モノマーだが、残りの任意の大きなガスクラスタイオンも含む）はビームの中性部分から分離されて、ワークピース処理用に中性ビームだけが残る。

典型的な動作時、処理目標に送達されたフル（荷電プラス中性）ビームのパワーに対して中性ビーム成分のパワー部分は約５％〜９５％であるため、本発明の分離方法および装置によって、フル加速荷電ビームのその運動エネルギーの部分を中性ビームであるターゲットに送達させることができる。

ガスクラスタイオンの分離とそれによる高中性モノマービームエネルギーの生成は、１）より高い加速電圧で動作することによって推進される。このため、任意の所与のクラスタサイズでのｑＶ_Ａｃｃ／Ｎが増大する。また、２）高イオン化装置効率で動作することによって推進される。これによりｑを増大することによって任意の所与のクラスタサイズのｑＶ_Ａｃｃ／Ｎが増大し、クラスタ間の荷電状態の差により、抽出領域におけるクラスタ−イオン衝突時のクラスタ−イオンが増大する。３）高イオン化装置、加速領域、またはビームライン圧力で動作する、あるいはビームを横断するガスジェットで、またはより長いビーム行程で動作することによって推進される。これらはすべて所与のサイズのガスクラスタイオンの場合の背景ガス衝突の可能性を高める。４）ガスクラスタイオンからのモノマーの発生を直接促進するレーザ照射またはビームの輻射加熱で動作することによって推進される。５）より高いノズルガス流で動作することによって推進される。この結果、クラスタ化および場合によっては未クラスタ化ガスのＧＣＩＢ軌道への輸送が推進されて衝突が増し、モノマーをより発生させる。

中性ビームの測定は、ガスクラスタイオンビームの場合簡便である電流測定によって実行することができない。中性ビームパワーセンサは、ワークピースに中性ビームを照射する際に線量測定を簡易化するために使用される。中性ビームセンサはビーム（または任意で、ビームの既知のサンプル）を捕捉する熱センサである。センサの温度上昇速度はセンサのエネルギービーム照射から生じるエネルギー束に関連する。熱測定は、センサに入射するエネルギーの熱再放射が原因のエラーを避けるためにセンサの限られた範囲の温度内で実行しなければならない。ＧＣＩＢプロセスの場合、ビームパワー（ワット）はビーム電流（アンペア）×ビーム加速電圧Ｖ_Ａｃｃに等しい。ＧＣＩＢがある期間（秒）ワークピースを照射すると、ワークピースが受け取るエネルギー（ジュール）はビームパワーと照射時間の積である。拡張領域を処理する際のこのようなビームの処理作用は、領域（たとえば、ｃｍ^２）全体に分散される。イオンビームの場合、照射イオン／ｃｍ^２に関して処理量を明示することが従来から好都合であった。その場合、イオンは加速時に平均荷電状態ｑを有し、各イオンがｑＶ_ＡｃｃｅＶ（ｅＶは約１．６×１０^−１９ジュール）のエネルギーを担持するようにＶ_Ａｃｃボルトの電位差を通じて加速されていることが既知である、あるいは推定される。よって、Ｖ_Ａｃｃによって加速されたイオン／ｃｍ^２で明示される平均荷電状態ｑの場合のイオンビームの線量は、ジュール／ｃｍ^２で表される容易に算出可能なエネルギー量に相当する。本発明で利用されるような加速ＧＣＩＢから得られる加速中性ビームの場合、加速時のｑの値とＶ_Ａｃｃの値は、（後で形成され分離される）ビームの荷電部分と未荷電部分の両方で同一である。ＧＣＩＢの二つ（中性および荷電）部分のパワーは各ビーム部分の質量に比例して分割される。よって、本発明で採用されるような加速中性ビームの場合、等しい面積が等しい時間照射されるとき、中性ビームによって蓄積されるエネルギー量（ジュール／ｃｍ^２）は必然的にフルＧＣＩＢによって蓄積されるエネルギー量よりも小さい。熱センサを使用してフルＧＣＩＢ Ｐ_Ｇのパワーと中性ビームＰ_Ｎのパワー（一般的にはフルＧＣＩＢの約５％〜９５％と考えられる）を測定することによって、中性ビーム処理線量測定で使用される相殺係数を算出することができる。Ｐ_ＮがＰ_Ｇのとき、相殺係数ｋは１／ａである。よって、ワークピースがＧＣＩＢから得られる中性ビームを用いて処理される場合、時間はＤイオン／ｃｍ^２の量を達成するのに必要なフルＧＣＩＢ（荷電部分と中性ビーム部分を含む）の処理時間よりもｋ倍長く設定され、その場合、中性ビームとフルＧＣＩＢの両方によってワークピースに蓄積されるエネルギー量は同一である（ただし、二つのビームの粒子サイズの差異による処理作用の量的差異が原因で、結果は異なるかもしれない）。本願で使用されるように、このようにして相殺される中性ビーム処理線量は、Ｄイオン／ｃｍ^２の量と等価のエネルギー／ｃｍ^２を有すると説明されることがある。

線量測定用の熱パワーセンサと組み合わせてガスクラスタイオンビームから得られる中性ビームを使用することは、多くの場合、ガスクラスタイオンと中性ガスクラスタおよび／または中性モノマーの混合物を不可避で含み、ビーム電流測定を用いて線量測定のために従来測定されるフルガスクラスタイオンビームあるいは捕捉または分流部分と比べて有利である。利点をいくつか次に述べる。

１）線量測定は、ビームの総パワーが測定されるため、線量測定に熱センサを使用する中性ビームでより正確に行うことができる。線量測定に従来のビーム電流測定を採用するＧＣＩＢでは、線量測定にビームのイオン化部分の寄与のみが測定され採用される。ＧＣＩＢ装置の動作条件の分毎および環境毎の偏向によって、ＧＣＩＢの中性モノマーおよび中性クラスタの部分が変動する場合がある。これらの変動は結果的に工程の変動を招き、線量測定がビーム電流の測定によって行われる際に制御性が低下する可能性がある。

２）中性ビームを使用し、高絶縁材料および荷電作用によって損傷され得るその他の材料を含む任意の材料を、ターゲット中性電子源を設ける必要なく処理することができ、ワークピースがイオン化ビームによって運ばれた電荷により帯電するのを防止することができる。従来のＧＣＩＢを採用すると、電荷を低減するターゲット中性化が滅多に完全とならず、中性電子源自体、ワークピース加熱や、電子源での気化またはスパッタリングからの汚染などの問題を持ち込む場合が多い。中性ビームはワークピースに電荷を移送しないので、このような問題が軽減される。

３）エネルギーモノマーイオンを中性ビームから分離する大開口高強度の磁石などの追加の装置が必要とされない。従来のＧＣＩＢの場合、エネルギーモノマーイオン（およびその他の小さなクラスタイオン）がワークピースに運ばれて貫入し深い損傷をもたらすリスクが大きく、粒子とビームとを分離するために高価な磁気フィルタが常に必要とされる。本発明の中性ビーム装置の場合、すべてのイオンをビームから分離して中性ビームを生成するために、全モノマーイオンが元から除去される。

薬剤の医療装置への塗布はいくつかの方法によって達成することができる。たとえば、金属、金属合金、セラミック、またはその他の多くの材料から形成され得る医療装置表面はまず、１つまたはそれ以上の穴を有するように処理される。次いで所望の薬剤が穴内に蒸着される。薬剤の蒸着は、噴霧、浸漬、静電沈着、超音波噴射、蒸着、または離散液滴オンデマンド流体噴射技術などの多数の方法のうちいずれかによって行うことができる。噴霧、浸漬、静電沈着、超音波噴射、蒸着、または類似の技術が採用されるとき、蒸着を選択された位置に限定するために従来のマスキングスキームを採用することができる。離散液滴オンデマンド流体噴射は、正確な量の液体薬剤または溶液薬剤を正確にプログラム可能な位置に導入できるため、好適な方法である。離散液滴オンデマンド流体噴射は、（たとえば、制限なく）テキサス州ピアノのＭｉｃｒｏＦａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のもののような市販の流体ジェットプリントヘッド噴射装置を用いて達成することができる。

装置が薬剤を装填した後、本発明は加速中性ビーム照射を使用して、保持される薬剤の極浅表面層を変質させて、表面膜上の拡散を制限するバリア特性を備えた薄表面膜を形成するように特性を変更すべく層内の薬剤を改変する。この結果、穴に保持される薬剤への水またはその他の体液の拡散速度、および穴からの薬剤溶出速度を制御することができる。バリア特性を有する表面膜となる薬剤の表面部分の変質は、薬剤の性質および加速中性ビーム処理のパラメータに応じて任意のいくつかの変質効果から成ることができる。可能な効果には、薬剤分子の架橋またはポリマー化、揮発性の高い原子を分子から排除することによる薬剤材料の炭化、薬剤の緻密化、溶解度、侵食性、および／または多孔度または拡散速度の低下を招くその他の形の変性などがある。

医療装置に薬剤を簡易に被覆することに加えて、状況によっては、ステントおよび医療装置は、大量の薬剤を含有する空隙（穴）を利用する。このような場合、含有される薬剤の表面に形成されるバリア層は加速中性ビーム照射の照射による形成から恩恵を受け、薬剤を保持し溶出特徴を変更または遅延させるポリマーキャップやバリア層などの材料を追加する必要性（および起こり得る副作用）を排除する。薬剤を保持する穴の使用について説明した本文書の例示の実施形態においては、加速中性ビームを使用してバリア層を形成するのと同一の原理が平坦面への簡易な被覆にも同等に適用可能であると理解すべきである。

本発明の一実施形態は、１つまたはそれ以上の薬剤を送達する表面を有する医療装置であって、装置の前記表面上の１つまたはそれ以上の薬剤コーティング層を備え、薬剤コーティング層のうち少なくとも１つが少なくとも１つのバリア層を有して前記少なくとも１つのバリア層全体にわたる材料の流速を制御し、少なくとも１つのバリア層が中性ビーム照射によって改質される薬剤から成る医療装置を提供する。少なくとも１つのバリア層は薬剤の放出速度、薬剤の溶出速度、または１つまたはそれ以上の薬剤コーティング層のうち少なくとも１つへの流体の内方拡散速度（内側方向への拡散速度）を制御することができる。

１つまたはそれ以上の薬剤コーティング層のうち少なくとも１つの薬剤コーティング層は第１の量の第１の薬剤を含有し、変質された第１の薬剤を備える第１のバリア層によって第１の薬剤が覆われ、第２の量の第２の薬剤によって第１のバリア層が覆われ、改質された第２の薬剤を備える第２のバリア層によって第２の薬剤が覆われることができる。第１の薬剤および第２の薬剤は同一の薬剤または異なる薬剤とすることができる。第１のバリア層および第２のバリア層は第１および第２の薬剤の時間放出プロファイル（時間的な放出特性）を制御するように構成することができる。制御流速は薬剤溶出速度、薬剤放出速度、または流体拡散速度とすることができる。医療装置は血管ステント、冠状動脈ステント、人工関節補綴物、人工関節補綴物部品、または冠状動脈ペースメーカとすることができる。少なくとも１つのバリア層は、架橋薬剤分子、緻密化薬剤、炭化有機薬剤物質、ポリマー化薬剤、または変性薬剤から成る群から選択される変質した薬剤を備えることができる。少なくとも１つのバリア層は生物活性物質を備えることができる。

本発明の別の実施形態は、医療装置の表面改質方法であって、ａ．医療装置の表面の少なくとも一部に第１の薬剤コーティング層を蒸着するステップと、ｂ．第１の薬剤コーティング層に１つまたはそれ以上の追加薬剤コーティング層を任意で蒸着して複数の薬剤コーティング層を形成するステップと、ｃ．加速中性ビームを形成するステップと、ｄ．第１の薬剤コーティング層または任意の追加薬剤コーティング層のうち少なくとも１つの第１の露出表面に前記中性ビームを照射して、第１の露出表面にバリア層を形成するステップと、を備える方法を提供する。

この方法は、蒸着ステップａの前に、第２のビームを形成するステップと、医療装置の表面の少なくとも一部に第２のビームを第２に照射するステップと、医療装置の表面の少なくとも一部を清掃するステップと、医療装置の表面の少なくとも一部を平滑化するステップと、医療装置の表面の少なくとも一部の鋭利なまたはギザギザの縁部を除去するステップと、をさらに備えることができる。照射ステップｄは、薬剤分子の架橋、薬剤の緻密化、薬剤の炭化、薬剤のポリマー化、または薬剤の変性によって露出表面で薬剤を変質させることによってバリア層を形成することができる。バリア層は流体の薬剤コーティングへの内方拡散速度を制御することができる。バリア層は薬剤の薬剤コーティングからの外方溶出速度（外側方向への溶出速度）を制御することができる。中性ビームは加速ガスクラスタイオンビームから得ることができる。第１の薬剤コーティング層および追加薬剤コーティング層は異なる薬剤物質を備えることができる。

この方法は、第３のビームを形成するステップと、第１の薬剤コーティング層または任意の追加薬剤コーティング層のうち少なくとも１つの第２の露出表面に第３のビームを照射して、第２の露出表面に第２のバリア層を形成するステップと、をさらに備えることができる。第３のビームは中性ビームとすることができる。第３のビームはガスクラスタイオンビームとすることができる。第１のバリア層および第２のバリア層は、２つの薬剤コーティング層の溶出速度を異なって制御するために異なる特性を有することができる。

本発明の理解を深めるため、他のおよび追加の物体と共に添付図面を参照する。

本発明の実施形態で採用可能な貫通穴を有する冠状動脈ステントの図である。 簡潔化のため最近表面下の詳細を省いた冠状動脈ステントの第２の図である。 本発明の実施形態で採用可能な止まり穴を有する冠状動脈ステントの図である。 ＧＣＩＢ処理前の冠状動脈ステント表面を示す原子間力顕微鏡画像である。 ＧＣＩＢ処理後の冠状動脈ステント表面を示す原子間力顕微鏡画像である。 本発明に係る処理前の薬剤送達システムの断面図である。 本発明により実行されるガスクラスタイオンビーム処理中に示される図５の薬剤送達システムの断面図である。 ＧＣＩＢを使用するワークピースの処理用のＧＣＩＢ処理装置１１００の要素を示す概略図である。 ＧＣＩＢを使用してワークピース処理を行う別のＧＣＩＢ処理装置１２００の要素を示す概略図であり、イオンビームの走査とワークピースの操作が採用されている。 静電偏向板を使用して荷電ビームと非荷電ビームとを分離する、本発明の一実施形態に係る中性ビーム処理装置１３００の概略図である。 中性ビーム測定用に熱センサを使用する、本発明の一実施形態に係る中性ビーム処理装置１４００の概略図である。 金属表面に関して、ビーム中性成分での処理がフルＧＣＩＢまたはビームの荷電成分のいずれかでの処理と比較して膜の平滑化に優れることを表す処理結果を示す。 金属表面に関して、ビーム中性成分での処理がフルＧＣＩＢまたはビームの荷電成分のいずれかでの処理と比較して膜の平滑化に優れることを表す処理結果を示す。 金属表面に関して、ビーム中性成分での処理がフルＧＣＩＢまたはビームの荷電成分のいずれかでの処理と比較して膜の平滑化に優れることを表す処理結果を示す。 金属表面に関して、ビーム中性成分での処理がフルＧＣＩＢまたはビームの荷電成分のいずれかでの処理と比較して膜の平滑化に優れることを表す処理結果を示す。 薬剤溶出医療装置を表すコバルト−クロムクーポン上の薬剤コーティングの比較を示す図であり、中性ビームでの処理がフルＧＣＩＢでの処理より優れた結果を挙げている。 薬剤溶出医療装置を表すコバルト−クロムクーポン上の薬剤コーティングの比較を示す図であり、中性ビームでの処理がフルＧＣＩＢでの処理より優れた結果を挙げている。 従来技術のステントの従来技術の穴の図であり、ポリマーの採用による様々な従来技術の穴の装填を示す。 従来技術のステントの従来技術の穴の図であり、ポリマーの採用による様々な従来技術の穴の装填を示す。 従来技術のステントの従来技術の穴の図であり、ポリマーの採用による様々な従来技術の穴の装填を示す。 本発明の実施形態に係るステントへの薬剤装填貫通穴の形成ステップを示す。 本発明の実施形態に係るステントへの薬剤装填貫通穴の形成ステップを示す。 本発明の実施形態に係るステントへの薬剤装填貫通穴の形成ステップを示す。 本発明の実施形態に係るステントへの薬剤装填貫通穴の形成ステップを示す。 本発明の実施形態に係るステントへの薬剤装填貫通穴の形成ステップを示す。 本発明の実施形態に係るステントへの薬剤装填貫通穴の形成ステップを示す。 本発明の実施形態に係る穴縁部の処理の任意のステップを示す。 本発明の実施形態に係る穴縁部の処理の任意のステップを示す。 薬剤投与の制御のために本発明で採用可能な様々な方法を示す、植込み型医療装置の表面の一部の断面図である。 本発明の実施形態を使用して基板に蒸着される材料にバリア膜を形成するステップを示す。 本発明の実施形態を使用して基板に蒸着される材料にバリア膜を形成するステップを示す。 本発明の実施形態を使用して基板に蒸着される材料にバリア膜を形成するステップを示す。

好適な実施形態の詳細な説明
以下の説明では、簡潔化のため、上述の図の要素符号が、後述の図で説明なく使用される場合がある。同様に、上述の図に関して説明した要素が、後述の図で要素符号または追加の説明なく使用される場合がある。このような場合、類似の符号を付した要素は類似の要素であり、上述の特徴および機能を有し、本図面に示される要素符号を付していない要素の説明は、上述の図面に示される類似の要素と同一の機能を有する類似の要素を指す。

本発明の一実施形態では、加速ガスクラスタイオンビームから得られる中性ビームを採用して絶縁性（およびその他の感応性）表面を処理する。

真空下での高電圧を通じて加速されるエネルギーイオン、荷電原子または分子のビームは、半導体装置接合部の形成、スパッタリングによる表面の平滑化、薄膜特性の強化などに広く利用されている。本発明では、これらの同じエネルギーイオンのビームを利用して、たとえば冠状動脈ステントなどの薬剤溶出医療装置の表面特徴に影響を及ぼすことによって、上記薬剤送達システムの薬剤送達特性および生体適合性を向上させる。

好適な本発明の実施形態では、ガスクラスタイオンビームＧＣＩＢ処理が利用される。ガスクラスタイオンは共通電荷を共有する多数の弱く結合した原子または分子から形成され、高電圧を介して共に加速して高総エネルギーを得る。クラスタイオンは衝撃時に分解して、クラスタの総エネルギーが構成原子間で共有される。このエネルギー共有により、個々の原子は従来のイオンまたは未クラスタ化イオンの場合よりもエネルギーがずっと小さいため、ずっと浅い深度しか貫入しない。表面スパッタリング作用は従来のイオンによる対応する作用よりも何桁も大きいため、他の方法では不可能だった重要な微小規模の表面作用が可能になる。

ＧＣＩＢ処理のコンセプトは過去１０年間に生まれたばかりである。材料のドライエッチング、清掃、平滑化のためのＧＣＩＢの使用は当該技術において既知であり、たとえばＤｅｇｕｃｈｉらの１９９８年、米国特許第５，８１４，１９４号「基板表面処理方法」に記載されている。約数千のガス原子または分子を含むイオン化クラスタを形成し、約数千電子ボルトの中程度のエネルギーまで加速することができるため、クラスタ内の個々の原子または分子はそれぞれ約数電子ボルトの平均エネルギーのみを有することができる。たとえば米国特許第５，４５９，３２６号のＹａｍａｄａの教示から、上記の個々の原子は表面に深く貫入して、通常プラズマ研磨に関連する残余表面下損傷を引き起こすほどのエネルギーを持たないことが既知である。にもかかわらず、クラスタ自体は、硬質表面を有効にエッチング、平滑化、または清掃するのに十分なエネルギー（数千電子ボルト）を有する。

ガスクラスタイオン内での個々の原子のエネルギーは通常数ｅＶと非常に小さいため、原子は衝突中、ターゲット表面の最大でもほんの数個の原子層しか貫入しない。この衝突原子の浅い貫入は、クラスタイオン全体によって担持される全エネルギーが約１０^−１２秒（すなわち、１ピコ秒）間に最上表面層でごく少量離散されることを意味する。これは、従来のモノマーイオンを用いて通常実行されるイオン植込みの場合と異なり、後者では目的が材料への貫入であり、時には数千オングストローム貫入して材料の表面特性を変化させる。クラスタイオンの高総エネルギーとごくわずかな相互作用量のため、衝突部位での堆積エネルギー密度は従来のモノマーイオンによる衝突の場合よりもずっと大きい。

次に、ＧＣＩＢ処理装置１１００の概略構造を示す図７を参照する。低圧容器１１０２はノズルチャンバ１１０４、イオン化／加速チャンバ１１０６、処理チャンバ１１０８の三つの流体接続チャンバを有する。三つのチャンバは真空ポンプ１１４６ａ、１１４６ｂ、１１４６ｃによってそれぞれ排気される。ガス保管シリンダ１１１１に保管される圧縮凝縮性ソースガス１１１２（たとえば、アルゴン）はガス測定バルブ１１１３および供給管１１１４を通って停滞チャンバ１１１６へと流れ込む。停滞チャンバ１１１６内の圧力（通常、数気圧）により、放射されたガスはノズル１１１０を介して略低圧の真空に放射され超音波ガスジェット１１１８を形成する。ジェット内の膨張から生じる冷却によって、ガスジェット１１１８の一部はそれぞれが数個から数千個の弱く結合した原子または分子から成るクラスタへと凝結する。ガススキマー開口１１２０は、クラスタジェットに凝結されなかったガス分子とクラスタジェットとを部分的に分離することによってガス流を下流チャンバへと制御するために採用される。下流チャンバ内の過剰な圧力は、ガスクラスタイオンの移送と、ビーム形成および送信のために採用され得る高電圧の管理とを阻害するために有害である。適切な凝縮性ソースガス１１１２はアルゴンおよびその他の凝縮性希ガス、窒素、二酸化炭素、酸素、およびその他多くのガスおよび／またはガス混合物を含むがそれらに限定されない。超音波ガスジェット１１１８内のガスクラスタの形成後、ガスクラスタの少なくとも一部はイオン化装置１１２２でイオン化され、当該装置は通常、一つまたはそれ以上の白熱フィラメント１１２４（またはその他の適切な電子源）からの熱放射により電子を生成して、電子を加速および方向付けてガスジェット１１１８内のガスクラスタと衝突させる電子衝撃イオン化装置である。電子とガスクラスタとの衝突によりガスクラスタの一部から電子が放射され、それらのクラスタを正イオン化させる。いくつかのクラスタは放射される二つ以上の電子を有し、複数でイオン化することができる。通常、加速後の電子数とそのエネルギーの制御は、起こり得るイオン化の数と、ガスクラスタの複数イオン化と単独イオン化との割合に影響を及ぼす。サプレッサ電極１１４２および接地電極１１４４はイオン化装置出口開口１１２６からクラスタイオンを抽出し、それらを所望のエネルギー（通常は数百Ｖ〜数十ｋＶの加速電位）まで加速し集束させてＧＣＩＢ１１２８を形成する。ＧＣＩＢ１１２８がイオン化装置出口開口１２６とサプレッサ電極１１４２間を横断する領域を抽出領域と称する。ガスクラスタを含有する超音波ガスジェット１１１８の軸（ノズル１１１０で決定）はＧＣＩＢ１１２８の軸１１５４と略同一である。フィラメント電源１１３６は、イオン化装置フィラメント１１２４を加熱するフィラメント電圧Ｖ_ｆを供給する。アノード電源１１３４は、フィラメント１１２４から放射される熱電子を加速して、熱電子にクラスタ含有ガスジェット１１１８を照射させてクラスタイオンを生成するアノード電圧Ｖ_Ａを供給する。抑制電源１１３８はサプレッサ電極１１４２にバイアスをかける抑制電圧Ｖ_ｓ（数百〜数千ボルト）を供給する。アクセラレータ電源１１４０は、Ｖ_Ａｃｃに等しい総ＧＣＩＢ加速電位となるように、サプレッサ電極１１４２および接地電極１１４４に対してイオン化装置１１２２にバイアスをかける加速電圧Ｖ_Ａｃｃを供給する。サプレッサ電極１１４２はイオン化装置１１２２のイオン化装置出口開口１１２６からイオンを抽出し、不所望の電子が下流からイオン化装置１１２２に入るのを防止し、集束ＧＣＩＢ１１２８を形成する役割を果たす。

ＧＣＩＢ処理によって処理されるワークピース１１６０、（たとえば）医療装置、半導体材料、光学素子、または他のワークピースは、ＧＣＩＢ１１２８の経路に配置されるワークピースホルダ１１６２に保持される。ワークピースホルダは処理チャンバ１１０８に装着されているが、電気絶縁体１１６４によって電気的に絶縁されている。よって、ワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２に衝突するＧＣＩＢ１１２８は導線１１６８を通って線量プロセッサ１１７０へと流れる。ビームゲート１１７２は、軸１１５４に沿ったワークピース１１６０までのＧＣＩＢ１１２８の送信を制御する。通常、ビームゲート１１７２は（たとえば）電気的、機械的、または電気機械的であるリンク機構１１７４によって制御される開放状態および閉鎖状態を有する。線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２の開放／閉鎖状態を制御して、ワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２が受け取るＧＣＩＢの線量を管理する。動作時、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を開放させて、ワークピース１１６０にＧＣＩＢを照射させる。通常、線量プロセッサ１１７０はワークピース１１６０とワークピースホルダ１１６２に到達するＧＣＩＢ電流を統合して、積算ＧＣＩＢ照射線量を算出する。所定の線量で、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を閉鎖して、所定の線量に達した時点で処理を終了する。

図８は、ＧＣＩＢを使用するワークピース処理用の別のＧＣＩＢ処理装置１２００の要素を示す概略図であり、イオンビームの走査とワークピースの操作が採用されている。ＧＣＩＢ処理装置１２００によって処理されるワークピース１１６０は、ＧＣＩＢ１１２８の経路に配置されるワークピースホルダ１２０２に保持される。ワークピース１１６０の均一処理を達成するため、ワークピースホルダ１２０２は均一の処理に必要とされるようにワークピース１１６０を操作すべく設計される。

非平面状、たとえば、球状またはカップ状、円形、不規則、またはその他の非平坦な構造を有するワークピース表面は、ビーム入射に対してある範囲内の角度で配向させて、ワークピース表面にとって最適のＧＣＩＢ処理を達成することができる。処理の最適化と均一性のため、ワークピースホルダ１２０２は、処理対象の非平面上表面全体がＧＣＩＢ１１２８と適切に整合して配向されるように完全に連接させることができる。より具体的には、処理されるワークピース１１６０が非平面状である場合、ワークピースホルダ１２０２は連接／回転機構１２０４によって回転運動１２１０で回転させ、連接運動１２１２で連接させることができる。連接／回転機構１２０４は縦軸１２０６（ＧＣＩＢ１１２８の軸１１５４と同軸である）を中心とした３６０度の回転と、軸１２０６と垂直な軸１２０８を中心とした十分な連接とを可能にし、ワークピース表面をビーム入射の所望の範囲内に維持する。

特定の状況下では、ワークピース１１６０のサイズに応じて、走査システムは、大きなワークピースに均一な照射を行うことが望ましい。ＧＣＩＢ処理には必要ない場合が多いが、直交した二対の静電走査板１１３０および１１３２が使用されて、拡張処理領域全体にラスタまたはその他の走査パターンを生成する。このようなビーム走査が実行されると、走査ジェネレータ１１５６はリード対１１５９を通じて対の走査板１１３２にＸ軸走査信号電圧を、リード対１１５８を通じて対の走査板１１３０にＹ軸走査信号電圧を供給する。一般的に、走査信号電圧は、ＧＣＩＢ１１２８をワークピース１１６０の表面全体を走査する走査ＧＣＩＢ１１４８に集束させる、異なる周波数の三角波である。走査ビーム画定開口１２１４は走査領域を画定する。走査ビーム画定開口１２１４は導電性であり、低圧容器１１０２の壁に電気的に接続され、支持部材１２２０によって支持される。ワークピースホルダ１２０２は可撓導線１２２２を介して、ワークピース１１６０およびワークピースホルダ１２０２を囲み、画定開口１２１４を流れる全電流を回収するファラデーカップ１２１６に電気的に接続される。ワークピースホルダ１２０２は連接／回転機構１２０４から電気的に隔離され、ファラデーカップ１２１６は絶縁体１２１８によって低圧容器１１０２から電気的に隔離され低圧容器１１０２上に搭載される。したがって、走査ビーム画定開口１２１４を通過する走査ＧＣＩＢ１１４８からの全電流はファラデーカップ１２１６に回収されて、導線１２２４を通って線量プロセッサ１１７０まで流れる。動作時、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を開放して、ワークピース１１６０のＧＣＩＢ照射を開始する。通常、線量プロセッサ１１７０はワークピース１１６０およびワークピースホルダ１２０２とファラデーカップ１２１６に到達するＧＣＩＢ電流を統合し、単位面積当たりの積算ＧＣＩＢ照射線量を算出する。所定の線量で、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を閉鎖して、所定線量が達成された時点で処理を終了する。所定線量の蓄積中、ワークピース１１６０は、所望の表面全体の処理を確保するように連接／回転機構１２０４によって操作することができる。

図９は、本発明の実施形態に係る中性ビーム処理のために採用可能な典型例としての中性ビーム処理装置１３００の概略図である。この装置は、ＧＣＩＢの荷電部分と非荷電部分とを分離する静電偏向板を使用する。ビームラインチャンバ１１０７はイオン化装置、アクセラレータ領域、ワークピース処理領域を封入する。ビームラインチャンバ１１０７は高導電性を有するため、圧力は全体を通じてほぼ一定である。真空ポンプ１１４６ｂはビームラインチャンバ１１０７を排気する。ガスは、ガスジェット１１１８によって運ばれるクラスタ化ガスおよび非クラスタ化ガスの形状で、およびガススキマー開口１１２０を通じて漏れる追加の未クラスタガスの形状でビームラインチャンバ１１０７に流れ込む。圧力センサ１３３０は、ビームラインチャンバ１１０７から電気ケーブル１３３２を介して圧力センサコントローラ１３３４に圧力データを送信し、そこでビームラインチャンバ１１０７内の圧力が測定および表示される。ビームラインチャンバ１１０７内の圧力は、ビームラインチャンバ１１０７へのガス流と真空ポンプ１１４６ｂのポンピング速度とのバランスに依存する。ガススキマー開口１１２０の径、ノズル１１１０を通るソースガス１１１２流、真空ポンプ１１４６ｂのポンピング速度を選択することによって、ビームラインチャンバ１１０７内の圧力は設計とノズル流とによって決定される圧力Ｐ_Ｂに釣り合う。接地電極１１４４からワークピースホルダ１６２へのビーム飛行行程はたとえば１００ｃｍである。設計および調節によって、Ｐ_Ｂは約６×１０^−５トル（８×１０^−３パスカル）とすることができる。よって、圧力とビーム路長の積は約６×１０^−３トル−ｃｍ（０．８パスカル−ｃｍ）であり、ビームのガス目標厚は平方センチメートル当たり約１．９４×１０^１４のガス分子であり、これはＧＣＩＢ１１２８でガスクラスタイオンを分離するのに有効であると考えられる。Ｖ_Ａｃｃはたとえば３０ｋＶとすることができ、ＧＣＩＢ１１２８はその電位で加速される。一対の偏向板（１３０２および１３０４）がＧＣＩＢ１１２８の軸１１５４を中心にして配置される。偏向板電源１３０６は導線１３０８を介して正の偏向電圧Ｖ_Ｄを偏向板１３０２に供給する。偏向板１３０４は導線１３１２によって、電流センサ／ディスプレイ１３１０を通じて電気的に接地させることができる。偏向板電源１３０６は手動で制御可能である。Ｖ_Ｄは、ゼロ電圧からＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６を偏向板１３０４上に完全に偏向させるのに十分な電圧（たとえば数千ボルト）まで調節することができる。ＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６が偏向板１３０４で偏向すると、結果として生じる電流Ｉ_Ｄは導線１３１２と表示用の電流センサ／ディスプレイ１３１０とを流れる。Ｖ_Ｄがゼロのとき、ＧＣＩＢ１１２８は偏向されずにワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２へと移動する。ＧＣＩＢビーム電流Ｉ_Ｂはワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２上で回収され、導線１１６８および電流センサ／ディスプレイ１３２０を通って流れ接地する。Ｉ_Ｂが電流センサ／ディスプレイ１３２０に示される。ビームゲート１１７２はビームゲートコントローラ１３３６によってリンク機構１３３８を介して制御される。ビームゲートコントローラ１３３６は手動で、あるいは電気的または機械的に所定値によって時間を調整され、所定のインターバルでビームゲート１１７２を開放させることができる。使用時、Ｖ_Ｄはゼロに設定され、ワークピースホルダに衝突するビーム電流Ｉ_Ｂが測定される。所与のＧＣＩＢプロセス法での過去の経験に基づき、所与のプロセスでの最初の照射時間は、測定された電流Ｉ_Ｂに基づき決定される。Ｖ_Ｄは、すべての測定ビーム電流がＩ_ＢからＩ_Ｄに移るまで増加され、Ｉ_ＤはＶ_Ｄの増加と共に増加しない。この時点で、最初のＧＣＩＢ１１２８の分離成分を備える中性ビーム１３１４がワークピースホルダ１１６２を照射する。その後、ビームゲート１１７２は閉鎖されて、ワークピース１１６０が従来のワークピース装填手段（図示せず）によってワークピースホルダ１１６２に配置される。ビームゲート１１７２は所定の最初の放射期間、開放される。照射インターバル後、ワークピースを調査し、測定されたＧＣＩＢビーム電流Ｉ_Ｂに基づき中性ビーム処理時間を較正するように処理時間を必要に応じて調節することができる。このような較正プロセス後、追加のワークピースは較正被爆期間を用いて処理することができる。

中性ビーム１３１４は、加速ＧＣＩＢ１１２８の最初のエネルギーの反復可能部分を含む。最初のＧＣＩＢ１１２８の残りのイオン化部分１３１６は中性ビーム１３１４から除去され、接地偏向板１３０４によって回収される。中性ビーム１３１４から除去されるイオン化部分１３１６はモノマーイオンと中サイズのガスクラスタイオンを含むガスクラスタイオンとを含むことができる。イオン化プロセス中のクラスタ加熱、ビーム間衝突、背景ガス衝突、その他の原因（すべてがクラスタの侵食を招く）によるモノマー気化機構のため、中性ビームはほぼ中性モノマーから成り、分離された荷電粒子は大半がクラスタイオンである。発明者は、中性ビームの再イオン化と結果として生じるイオンの電荷質量比の測定とを含む適切な測定によってこのことを確認した。後で示すように、特定の優れた処理結果は、この中性ビームを用いてワークピースを処理することによって得られる。

図１０は、本発明の実施形態で採用され得るような、たとえば中性ビームの生成の際に使用される中性ビーム処理装置１４００の概略図である。この装置は、中性ビームの測定用に熱センサを使用する。熱センサ１４０２は低伝熱性アタッチメント１４０４を介して、旋回軸１４１２に装着された回転支持アーム１４１０に装着される。アクチュエータ１４０８は可逆性回転運動１４１６を介して、熱センサ１４０２が中性ビーム１３１４またはＧＣＩＢ１１２８を捕捉する位置と熱センサ１４０２がビームを捕捉しない停止位置１４１４との間で熱センサ１４０２を移動させる。熱センサ１４０２が停止位置（１４１４で示す）にあるとき、ＧＣＩＢ１１２８または中性ビーム１３１４はワークピース１１６０および／またはワークピースホルダ１１６２の照射用の経路１４０６に沿ったままである。熱センサコントローラ１４２０は熱センサ１４０２の配置を制御し、熱センサ１４０２によって生成される信号の処理を実行する。熱センサ１４０２は電気ケーブル１４１８を通じて熱センサコントローラ１４２０と連通する。熱センサコントローラ１４２０は電気ケーブル１４２８を通じて線量測定コントローラ１４３２と連通する。ビーム電流測定装置１４２４は、ＧＣＩＢ１１２８がワークピース１１６０および／またはワークピースホルダ１１６２に衝突したときに導線１１６８に流れるビーム電流Ｉ_Ｂを測定する。ビーム電流測定装置１４２４は電気ケーブル１４２６を介して線量測定コントローラ１４３２にビーム電流測定信号を伝達する。線量測定コントローラ１４３２はリンク機構１４３４を介して送信される制御信号に従い、ビームゲート１１７２の開放および閉鎖状態の設定を制御する。線量測定コントローラ１４３２は電気ケーブル１４４２を介して偏向板電源１４４０を制御し、ゼロ電圧とＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６を偏向板１３０４に完全に偏向させるのに十分な正電圧との間で偏向電圧Ｖ_Ｄを制御することができる。ＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６が偏向板１３０４に衝突すると、結果として生じる電流Ｉ_Ｄが電流センサ１４２２によって測定され、電気ケーブル１４３０を介して線量測定コントローラ１４３２に伝達される。動作時、線量測定コントローラ１４３２は熱センサ１４０２を停止位置１４１４に設定し、ビームゲート１１７２を開放し、フルＧＣＩＢ１１２８がワークピースホルダ１１６２および／またはワークピース１１６０に衝突するようにＶ_Ｄをゼロに設定する。線量測定コントローラ１４３２はビーム電流測定装置１４２４から送信されるビーム電流ＩＢを記録する。次に、線量測定コントローラ１４３２は、熱センサコントローラ１４２０から中継されるコマンドに従いＧＣＩＢ１１２８を捕捉するように熱センサ１４０２を停止位置１４１４から移動させる。熱センサコントローラ１４２０はセンサの熱容量と、温度が所定の測定温度（たとえば、７０゜Ｃ）に上昇したときの熱センサ１４０２の測定した温度上昇速度とに基づき算出されるＧＣＩＢ１１２８のビームエネルギー束を測定し、算出したビームエネルギー束を線量測定コントローラ１４３２に伝達し、線量測定コントローラ１４３２は熱センサ１４０２によって測定されたビームエネルギー束とビーム電流測定装置１４２４によって測定されたビーム電流の較正を算出する。次に、線量測定コントローラ１４３２は熱センサ１４０２を停止位置１４１４に停止させることによって熱三叉を冷却させ、ＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分による電流Ｉ_Ｄがすべて偏向板１３０４に伝達されるまで、正Ｖ_Ｄを偏向板１３０２に印加するよう命じる。電流センサ１４２２は対応するＩ_Ｄを測定し、それを線量測定コントローラ１４３２に伝える。また、線量測定コントローラは熱センサ１４０２を停止位置１４１４から移動させて、熱センサコントローラ４２０を介して中継されるコマンドに従い中性ビーム１３１４を捕捉する。熱センサコントローラ４２０は予め決定された較正係数と温度が所定の測定温度まで上昇したときの熱センサ１４０２の温度上昇速度とを用いて中性ビーム１３１４のビームエネルギー束を測定し、中性ビームエネルギー束を線量測定コントローラ１４３２に伝達する。線量測定コントローラ１４３２はセンサ１４０２で、中性ビーム１３１４エネルギー束の熱測定値とフルＧＣＩＢ１１２８エネルギー束の熱測定値の比である中性ビーム部分を算出する。通常動作時、約５％〜約９５％の中性ビーム部分が達成される。処理開始前に、線量測定コントローラ１４３２は電流Ｉ_Ｄも測定し、Ｉ_ＢとＩ_Ｄの最初の値間の電流比を決定する。処理中、最初のＩ_Ｂ／Ｉ_Ｄ比を掛ける同時Ｉ_Ｄ測定をＩ_Ｂの連続測定の代わりに使用して、線量測定コントローラ１４３２による処理の制御中に線量測定のために使用することができる。よって、線量測定コントローラ１４３２は、あたかもフルＧＣＩＢ１１２８の実際のビーム電流測定が利用可能であるかのように、ワークピース処理中のビーム変動を相殺することができる。線量測定コントローラは中性ビーム部分を使用して、特定のビームプロセスの所望の処理時間を計算する。このプロセス中、処理時間は、プロセス中のビーム変動の修正のために較正Ｉ_Ｄ測定値に基づき調節することができる。

図３および４に示す原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）が実証するように、ガスクラスタイオンビーム処理を利用して医療装置表面に劇的な影響を及ぼすことが可能である。図３は、支柱縁部に全体表面微小粗さを有するＧＣＩＢ処理前のステント表面を示す。表面粗度は、Ｒａが１１３オングストローム、ＲＲＭＳが１４８オングストロームと測定された。これらの凹凸は、血栓症が始まる細胞レベルでの表面状態を強調している。図４は、表面微小粗さがステント自体の完全性への測定可能な物理上または構造上の変化なしに取り除かれたＧＣＩＢ処理後のステント表面を示す。ＧＣＩＢ後の表面粗度はＲａが１９オングストローム、ＲＲＭＳが２５オングストロームと測定された。このように、ＧＣＩＢ処理は医療装置の表面を平滑化するという追加の利点を備える。非平滑表面はフィブリノゲン、血小板、その他さらに狭窄を進める物質を捕捉することができる。

図５は、本発明の方法による処理前の、薬剤含有培地１２と任意の基板または医療装置１４とを含む薬剤送達システム１０を示す。医療装置１４は単に例示であり、任意の適切な形状をとることができる。装置１４は、原位置薬剤送達機構から恩恵を受けることのできるステントやその他の医療装置などの植込み型医療装置を含むことができる。任意で、基板または装置１４の使用は薬剤含有培地１２の製造に限定することができ、その場合、基板または装置１４は植込み前に培地１２から取り除かれる。基板または装置１４は、たとえば金属、セラミック、またはポリマーなどの任意の適切な材料で作製することができる。基板または装置１４の部分は、薬剤／ポリマー培地１２の塗布前に、上述の方法にしたがいＧＣＩＢを使用して表面処理することもできる。

薬剤含有培地１２は上述の各種ポリマー構成のような任意の適切な形状をとることができる。培地１２は単独層の薬剤含有材料を含むことができる、あるいは上述したように複数の層１６、１８、２０を含むことができる。既存の技術は最初の薬剤放出を制御する外層の使用を特定しているが、本発明の工程はこの既知の構成を利用して、最初の原位置液体塗布後の薬剤放出速度を含め、培地の表面特徴をさらに制御することができる。薬剤培地１２は、装置１４の単に一部から完全またはほぼ完全な封入まで任意の適切な構成で装置１４に塗布することができる。

培地１２を装置１４に塗布する１つの方法は、揮発性溶液と共に薬剤ポリマー混合物を使用して、装置１４の表面に蒸着させることである。溶液が気化して、基板に接着される培地１２の形状で粘着性薬剤／ポリマー混合物を残す。いったん溶液が気化すると、薬剤培地１２は粘着性混合物または塊を形成することによって、装置１４がない状態でも適切な薬剤送達システムを提供することができる。

図６を参照すると、薬剤送達システム１０にガスクラスタイオンビームが照射されていることが示されている。ガスクラスタ分子の流れ３０は薬剤送達装置１０の断面にわたって走査されている。クラスタ３２は表面３４との衝突時に分解して、分子３６の個々のまたは小さなグループとなって浅く植え込まれる。個々の分子３６の大半が培地１２の最初の数個の分子レベル内で停止する結果、表面３４での薄層３８の大部分が衝突分子によって緻密化または炭化される。各種開口部３９が表面３４に残り媒質１２から薬剤を放出させるため、表面３４の封止は完全ではない。よって、ＧＣＩＢ照射量を通じて、表面３４の特徴が決定される。照射量が大きいほど、表面３４の開口部が少なくかつ小さくなることによって、媒質１２からの薬剤溶出が遅延される。また、この表面３４の緻密化または炭化は表面３４を緩和または封止して、生体組織と接触する表面３４の生体反応度を低減させることができる。媒質１２に使用可能なポリマー材料の場合、緻密化または炭化は、周囲の生体組織への培地１２による揮発性有機化合物の放出を制限することができる。よって、本発明のプロセスは、培地１２を構成するのに使用可能な材料の選択肢を増やし、それらの材料選択に関連するリスク要因を低減させることができる。

図１１Ａ〜１１Ｄは、金薄膜上のフルビームと電荷分離ビームとの比較作用を示す。実験環境では、シリコン基板に蒸着された金膜が、フルＧＣＩＢ（荷電成分および中性成分）、中性ビーム（ビームから外へ偏向された荷電成分）、および荷電成分のみを含む偏向ビームで処理された。三つの状態はすべて同じ最初のＧＣＩＢ３０ｋＶ加速アルゴンＧＣＩＢから得られた。加速後のビーム路のガス目標厚は平方センチメートル当たり約２×１０^１４のアルゴンガス原子であった。三つのビームそれぞれに関し、被爆は、平方センチメートル当たり２×１０^１５のガスクラスタイオンのイオン量でフルビーム（荷電プラス中性）によって担持される総エネルギーに一致させた。各ビームのエネルギー束速度は熱センサを用いて測定され、処理時間は、各サンプルがフル（荷電プラス中性）ＧＣＩＢ線量と等価の総熱エネルギーを確実に受け取るように調節された。

図１１Ａは、約２．２２ｎｍの平均粗度Ｒａを有する蒸着金膜サンプルの原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）５ミクロン×５ミクロン走査と統計分析を示す。図１１Ｂは、フルＧＣＩＢで処理された金表面のＡＦＭ走査を示し、平均粗度Ｒａは約１．７６ｎｍに低減されている。図１１Ｃは、ビームの荷電成分のみ（中性ビーム成分からの偏向後）を使用して処理された表面のＡＦＭ走査を示し、平均粗度Ｒａは約３．５１ｎｍに増加されている。図１１Ｄは、ビームの中性成分（荷電成分が中性ビームから外に偏向された後）のみを用いて処理された表面のＡＦＭ走査を示す−平均粗度Ｒａは約１．５６ｎｍまで平滑化されている。フルＧＣＩＢ処理サンプル（Ｂ）は蒸着膜（Ａ）よりも滑らかである。中性ビーム処理サンプル（Ｄ）はフルＧＣＩＢ処理サンプル（Ｂ）よりも滑らかである。ビームの荷電成分で処理されたサンプル（Ｃ）は蒸着された膜よりもかなり粗い。その結果が裏付けるように、ビームの中性成分が平滑化に寄与し、ビームの荷電成分が粗化に寄与する。よって、ＧＣＩＢから得られる加速中性ビームはＧＣＩＢよりも優れた平滑化を提供すると思われる。

図１２Ａおよび１２Ｂは、薬剤溶出冠状動脈ステントの薬剤溶出速度を判定するのに使用されるコバルト−クロムクーポン（コバルト−クロムテストサンプル）に蒸着された薬剤膜のフルＧＣＩＢ処理と中性ビーム処理との比較結果を示す。図１２Ａは、平方センチメートル当たり２×１０^１５のガスクラスタイオンの照射線量で３０ｋＶのＶ_Ａｃｃを用いて加速されたアルゴンＧＣＩＢ（荷電成分と中性成分を含む）を照射したサンプルを示す。図１２Ｂは、３０ｋＶのＶ_Ａｃｃを用いて加速されたアルゴンＧＣＩＢから得られる中性ビームを照射したサンプルを示す。中性ビームは３０ｋＶ加速、平方センチメートル当たり２×１０^１５ガスクラスタイオンと等価の熱エネルギー（ビーム熱エネルギー束センサによって判定される当量）で照射された。両サンプルの照射は、ビーム送信を可能とするため約５０ミクロン径の円形開口アレイを有するコバルトクロム近似マスクを通じて実行された。図１２Ａは、マスクを通じてフルビームを照射されたサンプルの３００ミクロン×３００ミクロン領域の走査型電子顕微鏡写真である。図１２Ｂは、マスクを通じて中性ビームを照射されたサンプルの３００ミクロン×３００ミクロン領域の走査型電子顕微鏡写真である。図１２Ａに示すサンプルは、マスクを通過した場所でフルビームによって生じた損傷とエッチングを明らかにしている。図１２Ｂに示すサンプルには可視の作用は見られない。生理食塩水中の溶出速度試験では、図１２Ｂのサンプルのように処理されたサンプル（ただし、マスクなし）は図１２Ａのサンプルのように処理されたサンプル（ただし、マスクなし）と比べて優れた（遅延された）溶出速度を発揮した。この結果は、中性ビームでの処理が所望の溶出遅延作用に寄与する一方、フルＧＣＩＢ（荷電成分プラス中性成分）での処理が溶出速度作用に劣り（遅延が少ない）、エッチングによる薬剤の重量損失に寄与するという結論を裏付けるものである。

加速されたＧＣＩＢから得られる加速された中性ビームが薬剤の表面への付着を助け、薬剤溶出を遅延させるように薬剤を改質させる機能を備えることをさらに示すため、追加の試験を実行した。約１ｃｍ×１ｃｍ（１ｃｍ^２）のシリコンクーポン（シリコンテストサンプル）を、薬剤蒸着基板として使用される高研磨清浄半導体クオリティシリコンウェハから作成した。薬剤ラパマイシン（カタログ番号Ｒ−５０００、ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国マサチューセッツ州ウォバーン、０１８０１）５００ｍｇを２０ｍｌのアセトンに溶解させることによってラパマイシン溶液を生成した。次に、ピペットを使用して、各クーポン（テストサンプル）に薬剤溶液の約５マイクロリットルの液滴を投与した。溶剤の大気中気化と真空乾燥後、各シリコンクーポンに約５ｍｍ径の円形ラパマイシンが蒸着された。クーポンを未照射グループ（対照グループ）と様々な中性ビーム照射条件で照射したグループに分割した。その後、グループをヒトの血漿の個々の槽（クーポン毎の槽）に４．５時間配置して、血漿中に薬剤を溶出させた。４．５時間後、クーポンをプラズマ槽から取り出し、脱イオン水ですすいで、真空乾燥させた。重量測定は工程中、以下の段階で実行された。１）蒸着前の清浄なシリコンクーポンの重量、２）蒸着および乾燥後のクーポンと蒸着薬剤の重量、３）照射後重量、４）血漿溶出および真空乾燥後重量。よって、各クーポンに関し、以下の情報が利用可能である。１）各クーポン上の蒸着薬剤負荷の最初の重量、２）各クーポンの照射中に失われた薬剤の重量、３）各クーポンのプラズマ溶出中に失われた薬剤の重量。各照射クーポンに関して、照射中に失われた薬剤は無視できる程度の量であったことが確認された。ヒトの血漿での溶出中の薬剤損失を表１に示す。グループは以下の通りである。対照グループは照射を実行しなかった。グループ１は３０ｋＶのＶ_Ａｃｃで加速されたＧＣＩＢから得られた中性ビームを照射した。グループ１の照射ビームエネルギー量は、３０ｋＶ加速、平方センチメートル当たり５×１０^１４のガスクラスタイオン量（ビーム熱エネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）と等価であった。グループ２は３０ｋＶのＶ_Ａｃｃで加速されたＧＣＩＢから得られた中性ビームを照射した。グループ２の照射ビームエネルギー量は、３０ｋＶ加速、平方センチメートル当たり１×１０^１４のガスクラスタイオン量（ビーム熱エネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）と等価であった。グループ３は２５ｋＶのＶ_Ａｃｃで加速されたＧＣＩＢから得られた中性ビームを照射した。グループ３の照射ビームエネルギー量は、２５ｋＶ加速、平方センチメートル当たり５×１０^１４のガスクラスタイオン量（ビーム熱エネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）と等価であった。

表１は、中性ビーム照射（グループ１〜３）の全ケースで、４．５時間の溶出中にヒトの血漿中に失われた薬剤が未照射対照グループよりもずっと少なかったことを示す。この表が示すように、中性ビーム照射の結果、未照射薬剤と比較して薬剤の接着性が向上する、および／または溶出速度が低減する。ｐ値（異種不対Ｔ検定）では、対照グループに対する中性ビーム照射グループ１〜３のそれぞれで、ヒトの血漿への溶出後の薬剤保持の差が統計上有意であったことが示された。

図１３Ａは、従来技術のステント１００の従来技術の穴１０２の断面３００Ａを示し、ポリマーの採用によって穴に薬剤を装填する従来技術の方法を示す。治療層３０４は薬剤または薬剤ポリマー混合物から成る。ステント１００の内表面１０８のバリア層３０２はポリマーを備え、治療層３０４のステント内部（内腔）への溶出を防止する、あるいは溶出速度を制御する。ステント１００の外表面１０６の第２のバリア層３０６はポリマーを含み、治療層３０４のステント外部（血管足場）への溶出速度を制御する。バリア層３０２および３０６は、ステント外部からステント穴に保持される治療層３０４への水またはその他の体液の拡散を防止または制御することもできる。バリア層３０２および３０６は密閉治療層３０４の放出を遅延させるポリマーを含む生分解性または侵食可能材料とすることができる。治療層３０４は、治療層３０４の溶出または放出速度をさらに遅延させる、あるいは制御する薬剤であってもよいし、あるいは薬剤とポリマーの混合物であってもよい。

図１３Ｂは、従来技術のステント１００の従来技術の穴１０２の断面３００Ｂを示し、ポリマーの採用によって穴に複数層の薬剤を装填する従来技術の方法を示す。治療層３０８および３１２はそれぞれ薬剤または薬剤ポリマー混合物から成り、類似のまたは異なる薬剤を備えることができる。ステント１００の内表面１０８のバリア層３０２はポリマーを備え、治療層３０８のステント内部（内腔）への溶出を防止する、あるいは溶出速度を制御する。ステント１００の外表面１０６の第２のバリア層３１４はポリマーを備え、治療層３１２のステント外部（血管足場）への溶出速度を制御する。第３のバリア層３１０はポリマーを備えることができ、治療層３０８と３１２を分離して、治療層３０８および３１０の溶出を防止する、あるいは溶出速度を制御することもできる。バリア層３０２、３１０、３１４は、ステント外部からステント穴に保持される治療層３０８および３１２への水またはその他の体液の拡散を制御または防止することもできる。バリア層３０２、３１０、３１４は、密閉治療層３０８および３１２の放出を遅延させるポリマーを備える生分解性または侵食可能材料とすることができる。治療層３０８および３１２はそれぞれ、治療層３０８および３１２の溶出または放出速度をさらに遅延させる、あるいは制御するための薬剤あるいは薬剤とポリマーの混合物とすることができる。

図１３Ｃは、従来技術のステント２００の従来技術の止まり穴２０２の断面３００Ｃを示し、ポリマーの採用によって穴に薬剤を装填する従来技術の方法を示す。治療層３５０は薬剤または薬剤ポリマー混合物から成る。ステント２００の外表面２０６のバリア層３５２はポリマーを備え、治療層３５０のステント外部（血管足場）への溶出速度を制御する。バリア層３５２は、ステント外部からステント穴に保持される治療層３５０への水またはその他の体液の拡散を制御または防止することもできる。バリア層３５２は、密閉治療層３５０の放出を遅延させるポリマーを備える生分解性または侵食可能材料とすることができる。治療層３５０は、治療材料の溶出または放出速度をさらに遅延させる、あるいは制御するための薬剤あるいは薬剤とポリマーの混合物とすることができる。

図１４Ａは、本発明の実施形態に係る、ステント１００への薬剤装填貫通穴形成ステップを示すステント支柱の断面４００Ａを示す。ステント１００は貫通穴１０２を有する。ステントはステント内腔を形成する内表面１０８を有し、ステントの血管足場部分を形成する外表面１０６を有する。本発明の実施形態におけるステップとして、バリア層４０２が既知の技術によりステント１００の内表面１０８に蒸着される。バリア層４０２はポリマーまたは生体適合バリア材料から成ることができる。

図１４Ｂは、図１４Ａに示すステップ後のステント１００への薬剤装填貫通穴の形成ステップを示すステント支柱の断面４００Ｂを示す。図１４Ｂに示すステップでは、薬剤４１０はステント１００の穴１０２に蒸着される。薬剤４１０の蒸着は、噴霧、浸漬、静電沈着、超音波噴射、蒸着、または好ましくは離散液滴オンデマンド流体噴射技術などの多数の方法のうちいずれかによって行うことができる。噴霧、浸漬、静電沈着、超音波噴射、蒸着、または類似の技術が使用されるとき、穴あるいはステントの穴の一部または全部に蒸着を限定するために従来のマスキングスキームを有効に採用することができる。離散液滴オンデマンド流体噴射は、正確な量の液体薬剤または溶液内薬剤を正確にプログラム可能な位置に導入できるため、好適な蒸着方法である。離散液滴オンデマンド流体噴射は、（たとえば、制限なく）テキサス州ピアノのＭｉｃｒｏＦａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のもののような市販の流体噴射プリントヘッド噴射装置を用いて達成することができる。薬剤４１０が液体または溶液内薬剤である場合、好ましくは次のステップに移る前に乾燥またはその他の方法で硬化される。乾燥または硬化ステップはたとえば焼成、低圧焼成、または真空蒸着などを含むことができる。

図１４Ｃは、図１４Ｂに示すステップ後のステント１００への薬剤装填貫通穴の形成ステップを示すステント支柱の断面４００Ｃを示す。図１４Ｃに示すステップでは、ステント１００の穴１０２に蒸着された薬剤４１０にビーム４０８、好ましくはＧＣＩＢまたは加速中性ビームが照射されることで、薬剤４１０の薄上側領域が変質して薄バリア層４１２を形成する。薄バリア層４１２は、薬剤４１０の薄最上層の薬剤分子を緻密化、炭化または部分的に炭化、変性、架橋、またはポリマー化するように改質された薬剤４１０から成る。薄バリア層４１２は約１０ナノメートル以下の厚さを有することができる。表面を改質する際、加速クラスタイオン、加速中性クラスタ、または加速中性モノマーの形状の好ましくはアルゴンまたは他の不活性ガスを備えるビーム４０８が採用される。ビーム４０８は好ましくは、５ｋＶ〜５０ｋＶ以上の加速電位で加速される。コーティング層は好ましくは、平方センチメートル当たり少なくとも約１ｘ１０^１３のガスクラスタイオンのＧＣＩＢ線量（または中性ビームの場合、熱ビームエネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）を照射される。ビーム４０８の線量および／または加速電位を選択することによって、薄バリア層４１２の特徴を調節して、ステント１００が植え込まれ拡張されたときの水および／またはその他の体液の放出または溶出速度および／または内方拡散速度を制御することができる。概して、加速電位が増大すると、形成される薄バリア層の厚さが増し、ＧＣＩＢまたは加速中性ビームを改質し、結果として生じる架橋、緻密化、炭化、変性、および／またはポリマー化の度合いを変化することによって薄バリア層の性質が変化する。これは、薬剤がバリアを通って放出または溶出する速度、および／または水および／または体液が外から薬剤内へ拡散する速度を制御する手段を提供する。

図１４Ｄは、図１４Ｃに示すステップ後のステント１００の薬剤装填貫通穴を示すステント支柱の断面４００Ｄを示す。図１４Ｄでは、薬剤を蒸着するステップとＧＣＩＢまたは加速中性ビーム照射を使用して薬剤表面に薄バリア層を形成するステップが、図１４Ｃに示す段階を越えて（たとえば）あと２回繰り返されている。図１４Ｄは、追加の薬剤層（４１４、４１８）と追加のビーム形成薄バリア層４１６および４２０を示す。薬剤４１０、４１４、４１８は同一の薬剤物質であってもよいし、異なる治療様式で異なる薬剤であってもよい。薬剤層４１０、４１４、４１８は異なって示されており、異なる薬剤投与量を個々の層に蒸着できることを表す。もしくは、厚さ（および投与量）は一部または全部の層で同一にすることができる。薄バリア層４１２、４１６、４２０の特性は、上述したようにＧＣＩＢまたは加速中性ビーム特性を制御することによって各バリア層形成照射ステップでＧＣＩＢまたは加速中性ビーム特性を選択することで個別に調節することもできる。図１４Ｄは３つの薬剤層が装填された穴を示しているが、穴深度および薬剤蒸着能力の制限内で、本発明の精神の範囲内で１つから多数の層まで自由に利用できる。極薄バリア層がＧＣＩＢまたは加速中性ビーム処理によって形成でき、たとえば離散液滴オンデマンド流体噴射技術によってごく少量の薬剤を蒸着できるため、数十または数百の層が可能である。各薬剤層は異なるまたは類似の薬剤物質とする、混在可能な薬剤の混合物とする、より多いまたは少ない量とするなどして、薬剤送達システムの治療効果や、１つまたはそれ以上の薬剤の順序および溶出速度の調節において、より高い柔軟性と制御性を提供することができる。

図１４Ｄに示す薬剤送達システムは従来技術のシステムの改良版であるが、ポリマーまたはその他の生体適合バリア材料から成る従来のバリア層４０２を利用する。ステントの場合、たとえば、非拡張ステントの内部（内腔）表面にビーム処理によってバリア層を形成することが通常便宜的ではない。よって、従来のバリア層４０２が通常は必要とされる。バリア層４０２のためのポリマーの使用は他の生体適合性材料を採用することで回避することができる。しかしながら、その場合も、原位置での不所望の放出を招く材料剥離の危険性がある。図５Ａ、５Ｂ、５Ｃは、望ましくない従来のバリア材料の使用の必要性を回避する本発明の別の実施形態を示す。

図１５Ａは、本発明の実施形態に係るステント２００に薬剤装填止まり穴を形成するステップを示すステント支柱の断面５００Ａを示す。ステント２００は止まり穴２０２を有する。ステントはステント内腔を形成する内表面２０８と、ステント血管足場部分を形成する外表面２０６を有する。本発明の実施形態のステップとして、薬剤５０２がステント２００の穴２０２に蒸着される。図示しないが、任意で、穴２０２に薬剤５０２を蒸着する前に、ＧＣＩＢまたは加速中性ビーム清掃工程を採用して穴２０２の表面を清掃することができる。薬剤５０２は上記方法のいずれかによって蒸着させることができる。離散液滴オンデマンド流体噴射は、正確な量の液体薬剤または溶液内薬剤を正確にプログラム可能な位置に導入することができるため、好適な蒸着方法である。薬剤５０２が液体または溶液内薬剤であるとき、好ましくは次のステップに移る前に、乾燥またはその他の方法で硬化される。乾燥または硬化はたとえば焼成、低温焼成、または真空蒸着を含むことができる。

図１５Ｂは、図１５Ａに示すステップ後のステント２００への薬剤装填止まり穴の形成ステップを示すステント支柱の断面５００Ｂを示す。図１５Ｂに示すステップでは、ステント２００の穴２０２に蒸着された薬剤５０２にビーム５０４、好ましくはＧＣＩＢまたは加速中性ビームが照射され、薬剤５０２の薄上側領域の改質によって薄バリア層５０６が形成される。薄バリア層５０６は、薬剤５０２の薄最上層の薬剤分子を緻密化、炭化または部分的に炭化、変性、架橋、またはポリマー化するように改質された薬剤５０２から成る。薄バリア層５０６は約１０ナノメートル以下の厚さを有することができる。表面を改質する際、好ましくは加速クラスタイオン、加速中性クラスタ、または加速中性モノマーの形状のアルゴンまたは他の不活性ガスを備えるビーム５０４が採用される。ビーム５０４は好ましくは５ｋＶ〜５０ｋＶ以上の加速電位で加速される。コーティング層は好ましくは、平方センチメートル当たり少なくとも約１ｘ１０^１３のガスクラスタイオンからのＧＣＩＢ線量（または中性ビームの場合、熱ビームエネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）を照射される。ビーム５０４の線量および／または加速電圧を選択することによって、薄バリア層５０６の特徴を調節して、ステント２００が植え込まれ拡張されたときの水および／またはその他の体液の溶出速度および／または内方拡散速度を制御することができる。概して、加速電位が増大すると、形成される薄バリア層の厚さが増し、ＧＣＩＢまたは加速中性ビームを改質し、結果として生じる架橋、緻密化、炭化、変性、および／またはポリマー化の度合いを変化することによって薄バリア層の性質が変化する。これは、薬剤がバリアを通って放出または溶出する速度、および／または水および／または体液が外から薬剤内へ拡散する速度を制御する手段を提供する。

図１５Ｃは、本発明の実施形態に係る複数の薬剤層を有するステント２００の薬剤装填止まり穴の断面５００Ｃを示す。図５Ａおよび５Ｂを参照して説明したように、薬剤を蒸着するステップとイオンビーム照射を利用して薬剤表面に薄バリア層を形成するステップとが（たとえば）３回連続して適用され、３つの薬剤５１０、５１４、５１８を装填した止まり穴２０２を形成しており、各薬剤は好ましくはＧＣＩＢまたは加速中性ビームの照射によって形成される薄バリア層５１２、５１６、５２０を有する。薬剤５１０、５１４、５１８は同一の薬剤物質であってもよいし、異なる治療様式での異なる薬剤であってもよい。薬剤５１０、５１４、５１８の層厚は異なって図示されており、異なる投与量の薬剤を個々の層に蒸着できることを示す。もしくは、厚さ（および投与量）は一部または全部の層で同一とすることができる。薄バリア層５１２、５１６、５２０のそれぞれの特徴は、上述したようにＧＣＩＢまたは加速中性ビーム特性を制御することによって各バリア層形成照射ステップでのビーム特性を制御して個別に調節することもできる。３つの薬剤層が図示されるが、穴深度および薬剤蒸着能力の制限内で、本発明の精神の範囲内で１つから多数の層まで自由に利用できる。

図１６Ａは、植込み型医療装置（たとえばステント２００）の止まり穴の一部の断面６００Ａを示し、穴２０２はレーザ加工によって形成された結果、加工工程から生じる鋭利なまたは（図示されるような）ギザギザの縁部６０２を有する。多くの場合、このような縁部またはギザギザは植込み型医療装置では望ましくない。ＧＣＩＢまたは加速中性ビーム処理は、穴への薬剤装填および薄バリア層の形成（上述したような）の前に、このようなギザギザまたは鋭利な縁部を除去するために有効に採用することができる。

図１６Ｂは、ビーム６０４、好ましくはＧＣＩＢまたは加速中性ビームの照射によって処理されて鋭利なまたはギザギザの縁部６０２を除去し、滑らかなな縁部６０６を形成するステント２００の穴２０２の断面６００Ｂを示す。好ましくは加速クラスタイオン、加速中性イオン、または加速中性モノマーの形状のアルゴン、他の不活性ガス、酸素、または窒素を備えるビーム６０４が採用される。ビーム６０４は好ましくは５ｋＶ〜５０ｋＶ以上の加速電位で加速される。コーティング層は好ましくは、平方センチメートル当たり約１ｘ１０^１５〜約１ｘ１０^１７のガスクラスタイオンからのＧＣＩＢ線量（または中性ビームの場合、熱ビームエネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）を照射される。ＧＣＩＢ６０４の線量および／または加速電位を選択することによって、ＧＣＩＢ６０４のエッチング特徴を調節して、滑らかな縁部６０６を形成する際に実行されるエッチングと平滑化の量を制御することができる。概して、加速電位および／またはＧＣＩＢまたは加速中性ビーム線量を増加させると、エッチング速度が増す。

図１７は、本発明の多様性および柔軟性を表す様々な薬剤装填穴７０６、７０８、７１０、７１２、７１４を有する非ポリマー植込み型医療装置の部分７０２の表面７０４の断面７００を示す。植込み型医療装置はたとえば血管ステント、人工関節補綴物、心臓ペースメーカ、またはその他の任意の植込み型非ポリマー医療装置のいずれであってもよく、必ずしも血管または冠状動脈ステントのような装置である必要はない。穴はすべて、各穴の１つまたはそれ以上の薬剤層上に、本発明により形成される薄バリア層７４０を有する。簡潔にするため、図１７のすべての薄バリア層に参照符号を付していないが、穴７１４は薄バリア層７４０（穴７３４の薄バリア層７４０のみに参照符号が付されているが、図１７の陰影領域は薄バリア層を表し、以下すべてのバリア層を例示の参照符号７４０で言及する）で被覆された第１の薬剤７３６を含有するように図示されている。穴７０６は薄バリア層７４０で被覆される第２の薬剤７１６を含有する。穴７０８は薄バリア層７４０で被覆される第３の薬剤７２０を含有する。穴７１０は薄バリア層７４０で被覆される第４の薬剤７３８を含有する。穴７１２は第５、第６、第７の薬剤７２８、７２６、７２４を含有し、各薬剤は薄バリア層７４０で被覆される。それぞれの薬剤７１６、７２０、７２４、７２６、７２８、７３６、７３８は異なるまたは同一の組み合わせにおいて、異なる薬剤材料であるように選択することができる、あるいは同一の薬剤材料とすることができる。各薄バリア層７４０は、上述のビーム（好ましくはＧＣＩＢまたは加速中性ビーム）処理原理により溶出または放出速度および／または水またはその他の体液の内方拡散速度を制御するため同一のまたは異なる特性を有することができる。穴７０６および７０８は同一の幅および充填深度７１８を有するため、同一量の薬剤を保持するが、薬剤７１６および７２０は異なる治療様式での異なる薬剤とすることができる。穴７０６および７０８にそれぞれ対応する薄バリア層７４０は、穴７０６および７０８に含有される薬剤に対して同一のまたは異なる溶出、放出、または内方拡散速度を提供する同一または異なる特性を有することができる。穴７０８および７１０は同一の幅だが異なる充填深度７１８および７２２を有するため、異なる投与量に対応する異なる薬剤装填量を含有する。穴７０８および７１０にそれぞれ対応する薄バリア層７４０は、穴７０８および７１０に含有される薬剤に対して同一または異なる溶出、放出、または内方拡散速度を提供する同一または異なる特性を有することができる。穴７１０および７１２は同一の幅７３０と同一の充填深度７２２を有するため、同じ総装填量の薬剤を含有するが、穴７１０には薬剤７３８の単独の層が充填され、穴７１２には薬剤７２４、７２６、７２８の複数の層が充填され、各層は同一または異なる投与量を表す同一または異なる量の薬剤であってもよく、さらに異なる治療様式での異なる薬剤材料であってもよい。穴７１０および７１２の各薄バリア層７４０は、穴に含有される薬物に対して同一または異なる溶出、放出、または内方拡散速度を提供する同一または異なる特性を有することができる。穴７０８および７１４は同一の充填深度７１８を有するが、異なる幅を有するため、異なる量および投与量の薬剤７２０および７３６を含有する。穴７０８および７１４にそれぞれ対応する薄バリア層７４０は、穴７０８および７１４に含有される薬剤に対して同一または異なる溶出、放出、または内方拡散速度を提供する同一または異なる特性を有することができる。植込み型医療装置の表面７０４の全体的な穴パターンと穴７３２間の間隔とは、植込み型医療装置の表面にわたる薬剤投与量の空間分布を制御するように選択することができる。よって、本発明の薬剤送達システムによって送達される薬剤の種類、投与量、投与量の空間的分布、時間放出順序、放出速度、放出速度時間プロファイル（特性）を制御するにあたって、本発明の適用には多数の柔軟な選択肢がある。

図１８Ａは、本発明の実施形態に係る薬剤装填基板８０１（たとえばステントまたはその他の植込み型医療装置の表面であってもよい）の形成ステップを示す基板の概略部分断面９００Ａを示す。基板８０１は表面８０２を有する。本発明の実施形態のステップとして、薬剤９０２が基板８０１の表面８０２に蒸着される。図示しないが、任意で、表面８０２に薬剤９０２を蒸着する前に、ＧＣＩＢまたは加速中性ビーム清掃工程を採用して基板８０１の表面８０２を清掃することができる。薬剤９０２は上述の方法のいずれかによって蒸着させることができる。離散液滴オンデマンド流体噴射は、正確な量の液体薬剤または溶液内薬剤を正確にプログラム可能な位置に導入することができるため、好適な蒸着方法である。薬剤９０２が液体または溶液内薬剤であるとき、好ましくは次のステップに移る前に乾燥またはその他の方法で硬化させる。乾燥または硬化はたとえば焼成、低圧焼成、または真空蒸着を含むことができる。

図１８Ｂは、図１８Ａに示すステップ後の薬剤装填基板８０１の形成ステップを示す基板の概略部分断面９００Ｂを示す。図１８Ｂに示すステップでは、基板８０１の表面８０２に蒸着された薬剤９０２に加速中性ビーム９０４が照射され、薬剤９０２の薄上側領域の改質によって薄バリア層９０６が形成される。薄バリア層９０６は、加速中性ビーム９０４の照射によって薬剤９０２の薄最上層の薬剤分子を緻密化、炭化または部分的に炭化、変性、架橋、またはポリマー化するように改質された薬剤９０２から成る。薄バリア層９０６は約１０ナノメートル以下の厚さを有することができる。表面を改質する際、加速中性クラスタまたは加速中性モノマーの形状の好ましくはアルゴンまたはその他の不活性ガスを備える加速中性ビーム９０４が採用される。加速中性ビーム９０４は好ましくは５ｋＶ〜５０ｋＶ以上の加速電位で加速される。コーティング層は好ましくは、加速電圧Ｖ_Ａｃｃで、平方センチメートル当たり少なくとも約１ｘ１０^１３のガスクラスタイオンのエネルギー等量（熱ビームエネルギー束センサによって判定される）を有する中性ビーム線量が照射される。加速中性ビーム９０４の線量および／または加速電圧を選択することによって、薄バリア層９０６の特徴を調節して、基板８０１が植え込まれたときの水および／またはその他の体液の溶出速度および／または内方拡散速度を制御することができる。概して、加速電位が増大すると、形成される薄バリア層の厚さが増し、ＧＣＩＢ線量を改質し、結果として生じる架橋、緻密化、炭化、変性、および／またはポリマー化の度合いを変化することによって薄バリア層の性質が変化する。これは、薬剤がバリアを通って放出または溶出する速度、および／または水および／または体液が外から薬剤内へ拡散する速度を制御する手段を提供する。

図１８Ｃは、本発明の実施形態に係る複数の薬剤層と複数のバリア層とを有する薬剤装填基板８０１の概略部分断面９００Ｃを示す。図１８Ａおよび１８Ｂを参照して説明したように、薬剤を蒸着するステップとビーム照射を利用して薬剤表面に薄バリア層を形成するステップとが（たとえば）３回連続して適用され、３つの薬剤９１０、９１４、９１８を装填した表面８０２を形成しており、各薬剤は好ましくはＧＣＩＢまたは加速中性ビームの照射によって形成される薄バリア層９１２、９１６、９２０を有する。薬剤９１０、９１４、９１８は同一の薬剤物質であってもよいし、異なる治療様式での異なる薬剤であってもよい。薬剤９１０、９１４、９１８の層厚は異なって図示されており、異なる投与量の薬剤を個々の層に蒸着できることを示す。もしくは、厚さ（および／または投与量）は一部または全部の層で同一とすることができる。薄バリア層９１２、９１６、９２０のそれぞれの特徴は、上述したようにＧＣＩＢまたは加速中性ビーム特性を制御することによって各バリア層形成照射ステップでのビーム特性を制御して個別に調節することもできる。３つの薬剤層が図示されるが、穴深度および薬剤蒸着能力の制限内で、本発明の精神の範囲内で１つから多数の層まで自由に利用できる。

研究が示唆するように、医療装置と原位置環境との接触部位では幅広い薬剤が有効になり得る。たとえば、抗凝血剤、抗多産薬、抗生物質、免疫抑制剤、血管拡張薬、抗血栓剤、抗血小板剤、コレステロール降下薬などの薬剤は、ステント挿入後に血管壁に拡散される際に再狭窄の発生を低減させることができる。本発明はステントに関して説明したが、その用途と請求項はステントに限定されず、薬剤送達が有益である生体との接触すべてを含むことができる。

無電荷処理のために中性ビームを採用する利点を、絶縁性薬剤コーティング、ポリマー、およびその他の材料などの各種電気絶縁性および／または高電気抵抗材料に関して説明したが、発明者の理解するところでは、弱または低導電性の全材料もイオンビーム（ＧＣＩＢを含む）やプラズマなどの電荷を移送する技術を用いる処理の代わりに本発明の中性ビームを使用する処理から恩恵を得ることができる。本発明の範囲は上記の材料をすべて含むことを目的とする。さらに発明者の理解するところでは、中性ビーム処理は表面荷電の低減という利点以外にもＧＣＩＢおよびその他のイオンビームよりも有効である場合が多い。よって、中性ビーム処理、特に中性モノマービーム処理は、金属および高導電性材料においてさえ表面損傷の低減、平滑化の向上、処理領域とその下の未処理領域間の境界面のさらなる平滑化などのその他利点により、導電性材料（たとえば、金属ステントまたはその他の金属医療装置またはその部品）の処理にも有益である。本発明の範囲はこのような材料の処理を含むことを目的とする。

医療装置で薬剤材料の表面を改質して流体環境における薬剤の溶出速度を制御するために中性ビームを採用する利点を一例として開示したが、発明者の理解するところでは、その他の種類の基板上のその他の有機材料さらにはいくつかの無機材料の表面を改質して、流体環境において材料を溶出または放出する、あるいは空気またはその他の気体環境中、あるいは真空中において材料を気化、昇華、または放出する速度を変更するように表面を改質することもできる。本発明の範囲は、加速ＧＣＩＢｓから得られる加速中性ビームを用いて上記材料を処理することを含むことを目的とする。上記材料は基板上のコーティング状であっても、塊状であってもよい。

本発明を各種実施形態に関して説明したが、本発明の精神と範囲内で幅広い追加の実施形態およびその他の実施形態も可能であると理解すべきである。

Claims (19)

1. 一つまたはそれ以上の薬剤を送達する表面を有する医療装置であって、前記装置の前記表面上の一つまたはそれ以上の薬剤コーティング層を備え、前記薬剤コーティング層のうち少なくとも一つが少なくとも一つのバリア層を有して前記少なくとも一つのバリア層全体にわたる材料の流速を制御し、前記少なくとも一つのバリア層が中性ビーム照射によって改質される薬剤から成ることを特徴とする医療装置。
2. 前記少なくとも一つのバリア層が、
   薬剤の放出速度を制御するか、
   薬剤の溶出速度を制御するか、または
   流体の前記一つまたはそれ以上の薬剤コーティング層のうち少なくとも一つへの内方拡散速度を制御することを特徴とする請求項１の医療装置。
3. 前記一つまたはそれ以上の薬剤コーティング層の少なくとも一つの薬剤コーティング層が、第一の量の第一の薬剤を含有しており、改質された第一の薬剤を備える第一のバリア層によって前記第一の薬剤が覆われており、第二の量の第二の薬剤によって前記第一のバリア層が覆われており、改質された第二の薬剤を備える第二のバリア層によって前記第二の薬剤が覆われることを特徴とする請求項１の医療装置。
4. 前記第一の薬剤と前記第二の薬剤とが、同一の薬剤または異なる薬剤であり、
   前記第一のバリア層と前記第二のバリア層とが、前記第一の薬剤と前記第二の薬剤の時間的な放出特性を制御するように構成されていることを特徴とする請求項３の医療装置。
5. 前記制御流速が、
   薬剤溶出速度、
   薬剤放出速度、または
   流体拡散速度であることを特徴とする請求項１の医療装置。
6. 前記医療装置が、
   血管ステント、
   冠状動脈ステント、
   人工関節補綴物、
   人工関節補綴物部品、または
   冠状動脈ペースメーカのいずれかであることを特徴とする請求項１の医療装置。
7. 変質した薬剤を備える前記少なくとも一つのバリア層が、
   架橋薬剤分子、
   緻密化薬剤、
   炭化有機薬剤物質、
   ポリマー化薬剤、または
   変性薬剤、および
   それらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項１の医療装置。
8. 前記少なくとも一つのバリア層が生物活性物質を含んでいることを特徴とする請求項１の医療装置。
9. 医療装置の表面改質方法であって、
   ａ．前記医療装置の表面の少なくとも一部に第一の薬剤コーティング層を蒸着するステップと、
   ｂ．前記第一の薬剤コーティング層に一つまたはそれ以上の追加薬剤コーティング層を任意で蒸着して複数の薬剤コーティング層を形成するステップと、
   ｃ．加速中性ビームを形成するステップと、
   ｄ．前記第一の薬剤コーティング層または任意の追加薬剤コーティング層のうち少なくとも一つの第一の露出表面に前記中性ビームを照射して、前記第一の露出表面にバリア層を形成するステップと、
   を備えることを特徴とする方法。
10. 前記蒸着するステップａの前に、
    第二のビームを形成するステップと、
    前記医療装置の表面の少なくとも一部に前記第二のビームを第二に照射するステップと、
    前記医療装置の表面の前記少なくとも一部を清掃するステップと、
    前記医療装置の表面の前記少なくとも一部を平滑化するステップと、
    前記医療装置の表面の前記少なくとも一部の鋭利なまたはギザギザの縁部を除去するステップと、
    をさらに備えることを特徴とする請求項９の方法。
11. 前記照射するステップｄが、
    前記薬剤の分子の架橋、
    前記薬剤の緻密化、
    前記薬剤の炭化、
    前記薬剤のポリマー化、または
    前記薬剤の変性、
    によって前記露出表面で前記薬剤を改質することによって前記バリア層を形成することを特徴とする請求項９の方法。
12. 前記バリア層が流体の前記薬剤コーティングへの内方拡散速度を制御することを特徴とする請求項９の方法。
13. 前記バリア層が薬剤の前記薬剤コーティングからの外方溶出速度を制御することを特徴とする請求項９の方法。
14. 第三のビームを形成するステップと、前記第一の薬剤コーティング層または任意の追加薬剤コーティング層のうち少なくとも一つの第二の露出表面に前記第三のビームを照射して、前記第二の露出表面に第二のバリア層を形成するステップと、をさらに備えることを特徴とする請求項９の方法。
15. 前記第三のビームが中性ビームであることを特徴とする請求項１４の方法。
16. 前記第三のビームがガスクラスタイオンビームであることを特徴とする請求項１４の方法。
17. 前記第一のバリア層と前記第二のバリア層とが、２つの薬剤コーティング層の溶出速度を異なって制御するために異なる特性を有していることを特徴とする請求項１４の方法。
18. 前記中性ビームが加速ガスクラスタイオンビームから得られることを特徴とする請求項９の方法。
19. 第一の薬剤コーティング層と追加薬剤コーティング層とが異なる薬剤物質を含んでいることを特徴とする請求項９の方法。