JP6185469B2 - 薬剤送達システムおよびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は概して、哺乳動物に植込み可能な医療装置（たとえば、冠状動脈ステント、人工挿入物など）などの薬剤送達システムに関し、より具体的には、たとえば薬剤放出速度、薬剤と医療装置表面との結合、生体反応度などの上記薬剤送達システムの表面特徴を制御するシステムおよび方法に関する。また、本発明は、中性ガスクラスタビームおよび／または中性モノマービームの使用による表面処理に関し、両ビームのいずれかはガスクラスタイオンビーム（ＧＣＩＢ）から導出することができる。

冠状動脈ステントは、バルーン血管形成術と組み合わせて使用される植込み型医療装置である。バルーン血管形成術は冠状動脈アテローム性硬化症の治療に使用される手術である。バルーン血管形成術は、血管形成手術中に動脈に挿入されるカテーテルの先端において、バルーンを膨張させることで、厚くなったプラークを閉塞した動脈壁に押しつける。残念ながら、この手術に対する身体反応は、治療部位での血栓症または血液凝固、および瘢痕組織の形成またはその他の外傷由来の組織反応を含む場合が多い。統計が示すように、バルーン血管形成術後の瘢痕組織による動脈の再狭窄は、手術からわずか６ヶ月以内に治療された患者の最大３５％で発生し、多数の患者で重篤な合併症を招く。

再狭窄を低減するため、現在心臓病専門医は、バルーン血管形成術中、冠状動脈ステントと呼ばれる、ワイヤメッシュ、拡張可能金属、非分解性および生分解性ポリマーなどの様々な形の小型管状装置を閉塞部位に配置することが多い。その目的は、バルーンの除去後、冠状動脈を開放させておく足場としてステントを機能させることである。

しかしながら、冠状動脈ステントの使用に関わる重大な合併症もある。ステントに関連する冠状動脈再狭窄合併症は、ステントの挿入後６ヶ月以内に全症例の１６〜２２％で発生し、単独要因または多数の要因の組み合わせによって引き起こされると考えられている。これらの合併症は、ステント植込み部位に局部的に導入される数種類の薬剤によって低減することができる。カテーテル挿入、再ステント植込み、集中ケアなど、再狭窄合併症の治療に付随する多大な金銭的負担のため、再狭窄の割合を低減させることは金銭の節約となり、患者の苦痛も減らすことになる。

多数の研究が示唆するように、現在主流の冠状動脈ステントの設計は機能上同等である。冠状動脈ステントの使用が増大しつつあるにもかかわらず、起こり得る合併症のために、その利点は、特定の臨床的症状や兆候においていまだに議論の的である。ステントの膨張過程で生じる血管内膜の損傷が、動脈を再閉塞させる治癒反応の引き金となると広く考えられている。この現象に対処するため、この治癒反応に関わる異常な細胞成長の制御に役立つ薬剤コーティングステントが市場導入されている。これらの薬剤は通常、液体ポリマーと混ぜて、ステント表面に塗布される。ポリマーコーティングは上記薬剤含有層および薬剤未含有密閉層などのいくつかの層を含むことができ、装置が最初に植え込まれたときに最初に流体に接触することで生じる最初の薬剤放出量の低減を助長することができる。薬剤担持層の下に配置されるポリマーの追加のベースコーティングも既知である。ステンレス鋼ステントで使用されるこの配置例の一つは、パリレンＣのベース層と、同じＰＥＶＡおよびＰＢＭＡ混合物の非薬剤含浸上層と共に、ポリエチレン酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）およびポリ−ｎ−ブチルメタクリレート（ＰＢＭＡ）を２対１の割合で含む薬剤／ポリマー混合物とを含む。使用される薬剤の一つは、ラパマイシンとしても知られる比較的新しい免疫抑制剤のシロリムスである。他のいくつかの薬剤／ポリマーの組み合わせもいくつかの製造業者で存在する。

別の用途では、薬剤が医療植込み物（たとえばステント）を対照とした地金物体またはポリマー物体に塗布され、該物体への薬剤の接着はＧＣＩＢ照射によって強化することができる。さらに別の用途では、医療植込み物（たとえばステント）を対象とした物体への薬剤コーティングにＧＣＩＢ処理を施し、薬剤被膜の表面を改質することで、薬剤自体の薄表面層の直接変換によってバリア層を形成する表面を改質し、埋め込まれたときに薬剤の溶出機能を遅延させる、あるいは好適に影響を及ぼす。植込み物を対象とする医療装置が生体適合性金属とＧＣＩＢ照射によって接着または改質される治療薬剤被膜とからのみ成る場合、薬剤を結合または接着させる、あるいは薬剤の溶出を遅延させるのにポリマーを全く使用しないことは医療上の成果を向上させる利点を備える。ポリマー剥離、毒性、およびその他の望ましくないポリマーの副作用を回避しつつ、有効な薬剤溶出金属植込み物を提供することができる。しかしながら、後述するように、薬剤および／またはポリマー表面へのＧＣＩＢ処理の使用にはいくつか欠点があるが、本発明によって回避することができる。

イオンは、その電荷が電界および磁界による操作を容易にするために多数のプロセスで長い間採用されてきた。これにより、処理が非常に柔軟になる。しかしながら、用途によっては、どのイオン（ＧＣＩＢ中のガスクラスタイオンを含む）にも固有の電荷が処理表面に望ましくない作用を及ぼす場合がある。ＧＣＩＢは、単独のまたは小さな複数電荷を有するガスクラスタイオンが従来のイオン（単独の原子、分子、または分子断片）に比べてずっと大きな質量流の移送と制御を可能にするという点で、従来のイオンビームを越える明確な利点を備える（クラスタは数百または数千の分子から成ることがある）。特に、多数の薬剤コーティングまたは多数のポリマー、または多数の薬剤−ポリマー混合物の表面など、電気絶縁性材料や高電気抵抗を有する材料の場合、イオンを使用して処理される表面は蓄積電荷の急な放出、および材料の電界誘発ストレスの生成（これも蓄積電荷から生じる）から生じる電荷誘発損傷を受けることが多い。このような多くのケースでは、ＧＣＩＢｓは質量当たりの電荷が比較的低いために有益であるが、場合によってはターゲット荷電問題を排除できないことがある。さらに、中〜高電流強度のイオンビームは、大きな空間電荷の誘発する、長距離に渡って集束されるビームの移送を阻む傾向にあるビームの脱焦を受ける場合がある。ここでも、従来のイオンビームに比べて質量当たりの電荷が低いために、ＧＣＩＢｓは利点を有するが、空間電荷移送問題を完全に排除できていない。

中性分子または原子ビームの使用は表面処理用途や無空間電荷ビーム移送では有効であるが、エネルギーが通常原子または分子当たり約数ミリ電子ボルトであるために処理能力が限られるノズルジェットの場合を除き、中性分子または原子の強力なビームを生成するのは容易でも経済的でもないという事実から、別の需要または機会の例が生じる。多数の用途、たとえば清掃、エッチング、平滑化、蒸着、非晶質化を簡易化する、あるいは表面化学作用を生成するために表面または浅表面下の結合を解くことが望ましい場合など、よりエネルギーの大きな中性粒子が有益または必要であろう。このような場合、粒子当たり約１ｅＶ〜最大数千ｅＶからのエネルギーが有効である場合が多い。加速荷電ＧＣＩＢをまず形成し、次にビームの少なくとも一部を中性化し、あるいは中性化の準備をし、荷電部分と未荷電部分とを分離することによって、上記の中性ビームを形成する方法および装置を本願で説明する。中性ビームは中性ガスクラスタ、中性モノマー、またはこれらの組み合わせから成ることができる。ＧＣＩＢ処理は多数の用途で首尾よく採用されてきたが、特に薬剤溶出医療装置を形成するための薬剤コーティング処理に関連する、ＧＣＩＢまたはその他の現状の方法および装置では十分に満たされていない新たなおよび既存の用途が存在し、そこでは加速中性ビームが優れた成果をもたらし得る。たとえば、良くある状況で、ＧＣＩＢは、最初はやや粗い表面を原子レベルで劇的に平滑化できるが、最終的に達成可能な平滑化は所望の平滑化に達しないことが多く、状況によっては、ＧＣＩＢ処理が中程度に平滑な表面をさらに平滑化するのではなく粗くすることがある。

原位置薬剤送達の重要性に鑑み、植込み型装置からの薬剤放出速度だけでなく薬剤送達培地のその他の表面特徴を制御でき、装置に存在し得る薬剤または任意の絶縁材料または高電気抵抗材料を損傷させることなく制御を達成することが望ましい。

したがって、本発明の目的は、加速中性ビーム技術を用いて薬剤溶出材料の表面特徴を制御する手段を提供することである。
本発明の別の目的は、加速中性ビーム技術を用いて既知の原位置薬剤放出機構の機能上の特徴を向上させることである。

本発明の上述の目的およびさらにその他の目的と利点は、以下に述べる発明によって達成される。本発明は、表面（外科的植込み物を対象とした医療装置の表面を含む）に付着される材料（薬剤を含む）の中性ビーム処理を使用して、（たとえば溶出、蒸着、または昇華によって）材料が表面から放出される速度を変更し遅延する、あるいは向上させることに関する。植込み型薬剤コーティング医療装置の場合、放出機構は通常溶出による。
従来のエネルギーイオン、加速荷電原子または分子のビームは、半導体装置の接合を形成する、スパッタリングの表面を変質させる、薄膜の特性を変更するために広く利用されている。従来のイオンと異なり、ガスクラスタイオンは、標準的な温度および圧力下ではガス状の（一般的には、たとえば酸素、窒素、またはアルゴンなどの不活性ガスだが、ガスクラスタイオンを生成する任意の凝縮性ガスが使用可能である）材料の多数の（標準的な分布は数百〜数千、平均値は数千）弱く結合した原子または分子のクラスタから形成され、各クラスタは一つまたはそれ以上の電荷を共有し、大きな電位差（約３ｋＶ〜約７０ｋＶまたはそれ以上）により共に加速されて高い総エネルギーを得る。ガスクラスタイオンの形成および加速後、それらの電荷状態はその他のクラスタイオン、その他の中性クラスタ、または残りの背景ガス粒子との衝突によって変更させることができる、あるいは変更する（さらには中性化する）結果、より小さなクラスタイオンまたはモノマーイオン、および／またはより小さな中性化クラスタおよび中性化モノマーに断片化される、あるいは断片化を誘発されることがあるが、結果として生じるクラスタイオン、中性クラスタ、モノマーイオン、中性モノマーは大きな電位差を通じて加速されるために比較的高い速度およびエネルギーを維持する傾向があり、加速ガスクラスタイオンエネルギーは断片全体に分配される。

本願で使用されるように、「ＧＣＩＢ」、「ガスクラスタイオンビーム」、「ガスクラスタイオン」という用語は、イオン化ビームおよびイオンだけでなく、加速後に電荷状態の全部または一部が変更される（中性化を含む）加速ビームおよびイオンを包含することを目的とする。「ＧＣＩＢ」および「ガスクラスタイオンビーム」という用語は、未クラスタ化粒子も含むにせよ、加速ガスクラスタイオンを備えるすべてのビームを包含することを目的とする。本願で使用されるように、「中性ビーム」という用語は、加速ガスクラスタイオンビームから得られる中性ガスクラスタおよび／または中性モノマーのビームを意味することを目的とし、加速はガスクラスタイオンビームの加速から生じる。本願で使用されるように、「モノマー」という用語は単独の原子または単独の分子のいずれも等しく指す。「原子」、「分子」、「モノマー」という用語は互換可能に使用することができ、当該ガスの特徴となる適切なモノマー（クラスタの成分、クラスタイオンの成分、または原子または分子）すべてを指す。たとえば、アルゴンなどの一原子ガスを原子、分子、またはモノマーに関して言及することができ、それらの用語はそれぞれ単独の原子を意味する。同様に、窒素のような二原子ガスの場合、原子、分子、またはモノマーに関して言及することができ、それらの用語はそれぞれ二原子分子を意味する。

さらに、ＣＯ_２のような分子ガスを原子、分子、またはモノマーに関して言及することができ、それらの用語はそれぞれ三つの原子分子などを意味する。これらの決まりは、ガス状の一原子、二原子、または分子のいずれであるかに関係なくガスおよびガスクラスタまたはガスクラスタイオンを単純に外接する際に使用される。

本願で使用されるように、「薬剤」という用語は、略有益に活性化され、植込み型医療装置の近傍で局地的に放出または溶出させて、（たとえば、制限なく、潤滑剤の提供によって）装置の植込みを簡易化する、あるいは（たとえば、制限なく、生物学的または生化学的な活性化により）装置の植込みの好ましい医学上または生理学上の成果を促進することのできる治療薬または材料を意味することを目的とする。「薬剤」は、薬剤を結合する、薬剤に粘着性を提供する、薬剤を医療装置に付着させる、あるいはバリア層を形成して薬剤の放出または溶出を制御するために採用される薬剤とポリマーとの混合物を意味することを目的としていない。薬剤の分子をビーム照射によって緻密化、炭化または部分的に炭化するように変質された薬剤は、「薬剤」の定義に含まれると意図される。

本願で使用されるように、「溶出」という用語は、対象者への医療装置の植込み後、溶媒、典型的には体液溶媒への薬剤の漸進的溶解によって、医療装置上または医療装置の穴に薬剤源から少なくとも部分的に溶解性のある薬剤材料が放出されることを意味することを目的とする。多くの場合、薬剤材料の溶解性は高いため、薬剤は所望するよりも急速に溶液に放出されて、望ましくないことに医療装置植込み後の薬剤の治療寿命を短縮させてしまう。薬剤の溶出速度または放出速度は、たとえば薬剤の溶解性、薬剤と溶媒間の露出表面積、または薬剤と溶解性を低減させる材料との混合物などの多数の要因に左右される。しかしながら、薬剤と溶媒間のバリア層または密閉層もまた薬剤の溶出または放出速度を変更する可能性がある。溶出による放出速度を遅延させて、植込み部位での治療影響の時間を延長させることが望ましい場合が多い。所望の溶出速度は、医療装置の当業者にとっては十分に既知である。たとえば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｓ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｎｅｔ／ｈｅａｌｔｈ／Ｄｒｕｇ−Ｅｌｕｔｉｎｇ−Ｓｔｅｎｔ−Ｄｅｓｉｇｎ．ａｓｐｘ（溶出時間）を参照。ＵＳ第３，６４１，２３７号も具体的な薬剤溶出速度をいくつか教示している。Ｈａｅｒｙら著「薬剤溶出ステント：再狭窄の最後の始まり？」、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖ７１（１０），（２００４）の８１８ページ、第２欄の第５段落には、ステントの薬剤放出速度が詳述されている。

加速ガスクラスタイオンが完全に分離されて中性化されると、結果として生じる中性モノマーは、加速した時点における最初のガスクラスタイオンを備えたモノマーの数Ｎ１で最初の加速ガスクラスタイオンの総エネルギーを割ったものにほぼ等しいエネルギーを有する。このように分離された中性モノマーは、ガスクラスタイオンの最初の加速エネルギーと加速時のガスクラスタのサイズとに応じて、約１ｅＶ〜数十、さらには数千ｅＶものエネルギーを有する。

ガスクラスタイオンビームは、既知の技術によりワークピースを照射する目的で生成および送信される。照射用のＧＣＩＢの経路に対象を保持し、対象を操作して対象の複数の部分を照射するための様々な種類のホルダが当該技術において既知である。中性ビームは、本願に教示する技術によりワークピースを照射する目的で生成および送信される。

本発明は、様々な種類の表面および浅表面下材料処理に採用することができ、多数の用途で従来のＧＣＩＢ処理よりも優れた性能を発揮できる、加速ガスクラスタイオンビーム加速中性ガスクラスタおよび／または好ましくはモノマービームから得られる高ビーム純度方法およびシステムを採用することができる。これは、約１ｅＶ〜数千ｅＶもの範囲のエネルギーを有する粒子を備えた、十分に集束および加速された強力な中性モノマービームを提供することができる。このエネルギー範囲では、強力な中性ビームを形成する簡易で比較的安価な装置はこれまで非実用的であった。

これらの加速中性ビームは、まず従来の加速ＧＣＩＢを形成し、次に、ビームに不純物を導入しない方法および動作条件によって部分的にまたはほぼ全部を分離してから、ビームの残りの荷電部分を中性部分と分離することによって生成され、結果として生じる加速中性ビームがワークピース処理用に使用される。ガスクラスタイオンの分離の程度に応じて、生成される中性ビームは中性ガスモノマーとガスクラスタの混合物とすることができる、あるいは、すべてまたはほぼすべてが中性ガスモノマーから成ることができる。加速中性ビームは完全に分離された中性モノマービームであることが好ましい。

本発明の方法および装置によって生成可能な中性ビームの利点は、ＧＣＩＢを含むすべてのイオン化ビームで一般的に生じるようなビーム移送電荷による電気絶縁性材料表面の帯電により材料に損傷を与えずに該材料を処理するために使用できることである。たとえば、半導体およびその他の電子的用途では、イオンが酸化物、窒化物などの薄誘電膜の損傷または破壊的帯電に寄与することが多い。中性ビームを使用することで、イオンビームが表面またはその他の電荷作用による望ましくない副作用を引き起こす場合のあるその他の用途において、ポリマー、誘電性および／またはその他の電気絶縁性または高電気抵抗材料、コーティング、膜のビーム処理を成功させることができる。たとえば、（制限なく）抗腐食コーティング処理や有機膜の照射架橋および／またはポリマー化などである。別の例では、中性ビームの誘発するポリマーまたはその他の誘電材料の改質（たとえば、殺菌、平滑化、表面生体適合性の向上、付着の向上、および／または薬剤の溶出速度の制御）を通じて、上記材料を植込み用医療装置および／またはその他の医療／手術用途で使用可能することができる。他の例は、上記ビームがたとえば粗度、平滑性、親水性、生体適合性などの表面特徴を向上させるのに使用することができる、ガラス、ポリマー、およびセラミック生体培養実験機器および／または環境サンプリング表面の中性ビーム処理である。

加速中性ビームを本発明の方法および装置によって形成することのできる本特許のＧＣＩＢはイオンを備えるため、従来のイオンビーム技術を用いて所望のエネルギーまで容易に加速され、容易に集束される。その後の荷電イオンと中性粒子との解離および分離後、中性ビーム粒子は集束軌道を維持する傾向があり、良好な作用を保ち、長距離を移送させることができる。

ジェット内の中性ガスクラスタは、電子衝突によってイオン化されると、加熱および／または励起される。この結果、イオン化ガスクラスタからモノマーが気化し、加速後、ビームラインを下っていく。また、イオン化装置、アクセラレータ、ビームライン領域でのガスクラスタイオンと背景ガス分子との衝突もガスクラスタイオンを加熱および気化する結果、加速後にガスクラスタイオンからモノマーをさらに発生させる場合がある。これらのモノマー発生機構がＧＣＩＢを形成したものと同じガスの背景ガス分子（および／またはその他のガスクラスタ）と電子との衝撃および／または衝突で誘発されるとき、モノマー発生の際に生じる分離プロセスによって、ビームは汚染されない。

ビームを汚染せずにＧＣＩＢ内のガスクラスタイオンを分離する（あるいはモノマーの発生を誘発する）ために採用可能な機構は他にもある。これらの機構のうちいくつかも、中性ガスクラスタビーム内の中性ガスクラスタを分離するのに採用することができる。一つの機構は、赤外線またはその他のレーザエネルギーを使用するクラスタ−イオンビームのレーザ照射である。レーザ照射ＧＣＩＢ内のガスクラスタイオンのレーザ誘発加熱はガスクラスタイオンを励起および／または加熱させ、ビームからさらにモノマーを発生させる。もう一つの機構は、輻射熱エネルギーフォトンがビームのガスクラスタイオンに衝突するように加熱管にビームを通過させることである。管内の輻射熱エネルギーによるガスクラスタイオン誘発加熱の結果、ガスクラスタイオンが励起および／または加熱されて、ビームからさらにモノマーを発生させる。別の機構では、ＧＣＩＢの形成に使用されるソースガス（またはその他の非汚染ガス）と同一のガスまたは混合物のガスジェットにガスクラスタイオンビームを交差させることによって、ガスジェット内のガスのモノマーとイオンビーム内のガスクラスタとが衝突して、ビームのガスクラスタイオンを励起および／または加熱させ、励起されたガスクラスタイオンからさらにモノマーを発生させる。最初のイオン化中の電子衝突、および／またはビーム内の（他のクラスタイオンまたはＧＣＩＢを形成するのに使用されるのと同一のガスの背景ガス分子との）衝突、および／またはレーザまたは熱放射、および／またはＧＣＩＢ分離および／または断片化を生じさせる非汚染ガスの横断ジェット衝突に完全に依存することによって、他の材料との衝突によるビーム汚染が回避される。

ノズルからの中性ガスクラスタジェットが、電子がクラスタをイオン化するように方向付けられるイオン化領域を移動していく間、クラスタは非イオン化状態を保つ、あるいは一つまたはそれ以上の電荷（入射電子によるクラスタからの電子の放射）の荷電状態ｑを得ることができる。イオン化装置動作状態は、ガスクラスタが特定の荷電状態をとる可能性に影響し、イオン化装置の状態が強力であるほど、より高い荷電状態が達成される可能性が高くなる。高イオン化効率につながる強力なイオン化装置状態は、より高い電子束および／またはより高い（限界内）電子エネルギーをもたらすことができる。いったんガスクラスタがイオン化されると、一般的には、イオン化装置から抽出され、ビームへと集束され、電界を下ることによって加速される。ガスクラスタイオンの加速量は加速電界の大きさを制御することによって容易に制御される。通常、一般的な市販のＧＣＩＢ処理ツールは調節可能な加速電位Ｖ_Ａｃｃ、たとえば約１ｋＶ〜７０ｋＶ（しかしこの範囲に限定されず、最大２００ｋＶまたはそれ以上のＶ_Ａｃｃが実現可能である）を有する電界によってガスクラスタイオンを加速させる。よって、単独に荷電されたガスクラスタイオンは、１〜７０ｋｅＶ（より大きいＶ_Ａｃｃが使用される場合はそれ以上）の範囲のエネルギーを達成し、複数で荷電された（たとえば、制限なく、荷電状態ｑ＝３電子電荷）ガスクラスタイオンは３〜２１０ｋｅＶ（Ｖ_Ａｃｃがより大きい場合はそれ以上）−のエネルギーを達成する。他のガスクラスタイオン荷電状態および加速電位の場合、クラスタ当たりの加速エネルギーはｑＶ_ＡｃｃｅＶである。所与のイオン化効率を有する所与のイオン化装置から、ガスクラスタイオンはゼロ（未イオン化）〜６などのさらに高い値（またはイオン化装置効率がより高い場合はそれ以上）まで分布された荷電状態を有し、荷電状態分布の最も起こりやすい平均値もイオン化装置効率（電子束および／またはエネルギー）の上昇と共に増加する。イオン化装置効率が高い場合も、イオン化装置で形成されるガスクラスタイオンの数が増える。多くの場合、高効率でイオン化装置を動作する際にＧＣＩＢ処理量が増大する結果、ＧＣＩＢ電流が増加する。このような動作のマイナス面は、中サイズのガスクラスタイオンで生じ得る複数の荷電状態がイオンによる孔および／または粗境界面の形成を引き起こし、これらの作用が処理の目的にとって逆効果に働く場合が多いことである。よって、多数のＧＣＩＢ表面処理法では、イオン化装置動作パラメータの選択は単にビーム電流を最大化するよりも多くの考慮事項を含む傾向がある。プロセスによっては、「圧力セル」（米国特許第７，０６０，９８９号、Ｓｗｅｎｓｏｎらを参照）を採用して、高圧「圧力セル」内でのガス衝突によるビームエネルギーを穏やかにすることによって許容可能なビーム処理性能を得つつ、高イオン化効率でイオン化装置を動作させる。

本発明では、高効率でイオン化装置を動作させることのマイナス面が発生しない。事実、このような動作が好ましいことがある。イオン化装置が高効率で動作するとき、イオン化装置によって生成されるガスクラスタイオンは幅広い荷電状態をとりうる。結果として、イオン化装置と加速電極間の抽出領域、およびビームの下流で、ガスクラスタイオンは幅広い速度を有する。このため、ビーム内のガスクラスタイオン間の衝突頻度が増し、通常は最も大きなガスクラスタイオンが高割合で断片化する。このような断片化はビーム内のクラスタサイズを再分配させ、小さなクラスタサイズの方に偏向させる。これらのクラスタ断片は新たなサイズ（Ｎ）に比例してエネルギーを保持するため、最初の非断片化ガスクラスタイオンの加速度をほぼ保持しつつエネルギーは小さくなる。衝突後の速度保持に伴うエネルギーの変化は実験で実証されている（たとえば、Ｔｏｙｏｄａ，Ｎ．らの「クラスタサイズは残留ガスとの衝突後におけるガスクラスタイオンのエネルギーおよび速度分布に依存する」、Ｎｕｃｌ．Ｉｎｓｔｒ．＆ Ｍｅｔｈ．ｉｎ Ｐｈｙｓ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂ ２５７（２００７）、６６２〜６６５ページで報告されている）。

さらに、断片化はクラスタ断片内の電荷も再配分させる。一部の非荷電断片が生じやすく、複数の荷電ガスクラスタイオンがいくつかの荷電ガスクラスタイオンと場合によってはいくつかの未荷電断片とに断片化されることがある。発明者の理解するところでは、イオン化装置の集束場と抽出領域の設計は、小さなガスクラスタイオンおよびモノマーイオンの集束を推進し、ビーム抽出領域および下流ビームにおける大きなガスクラスタイオンとの衝突の可能性を高めることによってガスクラスタイオンの分離および／または断片化に貢献する。

本発明の１実施形態では、イオン化装置、加速領域、ビームラインの背景ガス圧は任意で、良好なＧＣＩＢ送信のために通常利用される高圧を有するように構成することができる。この結果、ガスクラスタイオンから（最初のガスクラスタイオン化事象から生じる加熱および／または励起が招くよりも）さらにモノマーを発生させることができる。圧力は、ガスクラスタイオンが背景ガス分子との複数の衝突を受けなければならないイオン化装置とワークピース間の十分に短い平均自由行程および十分に長い飛行行程を有するように構成することができる。

Ｎ個のモノマーを含み、荷電状態ｑを有し、Ｖ_Ａｃｃボルトの電位低下を通じて加速された均一ガスクラスタイオンの場合、クラスタはモノマー当たり約ｑＶ_Ａｃｃ／Ｎ_１ｅＶのエネルギーを有する。ただしＮ_１は加速時のクラスタイオン中のモノマーの数である。最も小さなガスクラスタイオンを除けば、イオンとクラスタソースガスと同一のガスの背景ガスモノマーとの衝突の結果、ガスクラスタイオンに約ｑＶ_Ａｃｃ／Ｎ_１ｅＶが追加して蒸着される。このエネルギーは全ガスクラスタイオンエネルギー（ｑＶ_Ａｃｃ）と比べて相当小さく、通常はクラスタを励起または加熱させ、クラスタからモノマーをさらに発生させる。このような大きなクラスタと背景ガスとの衝突は滅多にクラスタを断片化せず、クラスタを加熱および／または励起して、気化または類似の機構によってモノマーを発生させると考えられる。励起源から生じたモノマーかガスクラスタイオンからのモノマーかにかかわらず、発生したモノマーはほぼ同一の粒子当たりのエネルギーｑＶ_Ａｃｃ／Ｎ_１ｅＶを有し、モノマーが発生したガスクラスタイオンとほぼ同じ速度と軌道を保持する。このようなモノマーの発生がガスクラスタイオンから生じるとき、最初のイオン化事象、衝突、または輻射加熱によるどの励起または加熱から生じたかにかかわらず、大きな残留ガスクラスタイオンと共に電荷が残る可能性が高い。よって、一連のモノマー発生後、大きなガスクラスタイオンは、場合によっては小さな残留ガスクラスタイオンと共に移動するモノマー群（断片化も生じている場合は数個の場合もある）まで還元させることができる。最初のビーム軌道に沿った共に移動するモノマーはすべて最初のガスクラスタイオンとほぼ同じ速度を有し、それぞれが約ｑＶ_Ａｃｃ／Ｎ_１ｅＶのエネルギーを有する。小さなガスクラスタイオンの場合、背景ガスモノマーとの衝突エネルギーは小さなガスクラスタを完全に激しく分離させる可能性が高く、このような場合、結果として生じるモノマーがビームと共に移動し続けるのか，あるいはビームから放射されるのかは不確実である。

ＧＣＩＢがワークピースに到達する前に、ビーム中の残りの荷電粒子（ガスクラスタイオン、特に小中サイズのガスクラスタイオンといくらかの荷電モノマーだが、残りの任意の大きなガスクラスタイオンも含む）はビームの中性部分から分離されて、ワークピース処理用に中性ビームだけが残る。

典型的な動作時、処理目標に送達されたフル（荷電プラス中性）ビームのパワーに対して中性ビーム成分のパワー部分は約５％〜９５％であるため、本発明の分離方法および装置によって、フル加速荷電ビームのその運動エネルギーの部分を中性ビームであるターゲットに送達させることができる。

ガスクラスタイオンの分離とそれによる高中性モノマービームエネルギーの生成は、１）より高い加速電圧で動作することによって推進される。このため、任意の所与のクラスタサイズでのｑＶ_Ａｃｃ／Ｎが増大する。また、２）高イオン化装置効率で動作することによって推進される。これによりｑを増大することによって任意の所与のクラスタサイズのｑＶ_Ａｃｃ／Ｎが増大し、クラスタ間の荷電状態の差により、抽出領域におけるクラスタ−イオン衝突時のクラスタ−イオンが増大する。３）高イオン化装置、加速領域、またはビームライン圧力で動作する、あるいはビームを横断するガスジェットで、またはより長いビーム行程で動作することによって推進される。これらはすべて所与のサイズのガスクラスタイオンの場合の背景ガス衝突の可能性を高める。４）ガスクラスタイオンからのモノマーの発生を直接促進するレーザ照射またはビームの輻射加熱で動作することによって推進される。５）より高いノズルガス流で動作することによって推進される。この結果、クラスタ化および場合によっては未クラスタ化ガスのＧＣＩＢ軌道への輸送が推進されて衝突が増し、モノマーをより発生させる。

中性ビームの測定は、ガスクラスタイオンビームの場合簡便である電流測定によって実行することができない。中性ビームパワーセンサは、ワークピースに中性ビームを照射する際に線量測定を簡易化するために使用される。中性ビームセンサはビーム（または任意で、ビームの既知のサンプル）を捕捉する熱センサである。センサの温度上昇速度はセンサのエネルギービーム照射から生じるエネルギー束に関連する。熱測定は、センサに入射するエネルギーの熱再放射が原因のエラーを避けるためにセンサの限られた範囲の温度内で実行しなければならない。ＧＣＩＢプロセスの場合、ビームパワー（ワット）はビーム電流（アンペア）×ビーム加速電圧Ｖ_Ａｃｃに等しい。ＧＣＩＢがある期間（秒）ワークピースを照射すると、ワークピースが受け取るエネルギー（ジュール）はビームパワーと照射時間の積である。拡張領域を処理する際のこのようなビームの処理作用は、領域（たとえば、ｃｍ^２）全体に分散される。イオンビームの場合、照射イオン／ｃｍ^２に関して処理量を明示することが従来から好都合であった。その場合、イオンは加速時に平均荷電状態ｑを有し、各イオンがｑＶ_ＡｃｃｅＶ（ｅＶは約１．６×１０^−１９ジュール）のエネルギーを担持するようにＶ_Ａｃｃボルトの電位差を通じて加速されていることが既知である、あるいは推定される。よって、Ｖ_Ａｃｃによって加速されたイオン／ｃｍ^２で明示される平均荷電状態ｑの場合のイオンビームの線量は、ジュール／ｃｍ^２で表される容易に算出可能なエネルギー量に相当する。本発明で利用されるような加速ＧＣＩＢから得られる加速中性ビームの場合、加速時のｑの値とＶ_Ａｃｃの値は、（後で形成され分離される）ビームの荷電部分と未荷電部分の両方で同一である。ＧＣＩＢの二つ（中性および荷電）部分のパワーは各ビーム部分の質量に比例して分割される。よって、本発明で採用されるような加速中性ビームの場合、等しい面積が等しい時間照射されるとき、中性ビームによって蓄積されるエネルギー量（ジュール／ｃｍ^２）は必然的にフルＧＣＩＢによって蓄積されるエネルギー量よりも小さい。熱センサを使用してフルＧＣＩＢ Ｐ_Ｇのパワーと中性ビームＰ_Ｎのパワー（一般的にはフルＧＣＩＢの約５％〜９５％と考えられる）を測定することによって、中性ビーム処理線量測定で使用される相殺係数を算出することができる。Ｐ_ＮがＰ_Ｇのとき、相殺係数ｋは１／ａである。よって、ワークピースがＧＣＩＢから得られる中性ビームを用いて処理される場合、時間はＤイオン／ｃｍ^２の量を達成するのに必要なフルＧＣＩＢ（荷電部分と中性ビーム部分を含む）の処理時間よりもｋ倍長く設定され、その場合、中性ビームとフルＧＣＩＢの両方によってワークピースに蓄積されるエネルギー量は同一である（ただし、二つのビームの粒子サイズの差異による処理作用の量的差異が原因で、結果は異なるかもしれない）。本願で使用されるように、このようにして相殺される中性ビーム処理線量は、Ｄイオン／ｃｍ^２の量と等価のエネルギー／ｃｍ^２を有すると説明されることがある。

線量測定用の熱パワーセンサと組み合わせてガスクラスタイオンビームから得られる中性ビームを使用することは、多くの場合、ガスクラスタイオンと中性ガスクラスタおよび／または中性モノマーの混合物を不可避で含み、ビーム電流測定を用いて線量測定のために従来測定されるフルガスクラスタイオンビームあるいは捕捉または分流部分と比べて有利である。利点をいくつか次に述べる。

１）線量測定は、ビームの総パワーが測定されるため、線量測定に熱センサを使用する中性ビームでより正確に行うことができる。線量測定に従来のビーム電流測定を採用するＧＣＩＢでは、線量測定にビームのイオン化部分の寄与のみが測定され採用される。ＧＣＩＢ装置の動作条件の分毎および環境毎の偏向によって、ＧＣＩＢの中性モノマーおよび中性クラスタの部分が変動する場合がある。これらの変動は結果的に工程の変動を招き、線量測定がビーム電流の測定によって行われる際に制御性が低下する可能性がある。

２）中性ビームを使用し、高絶縁材料および荷電作用によって損傷され得るその他の材料を含む任意の材料を、ターゲット中性電子源を設ける必要なく処理することができ、ワークピースがイオン化ビームによって運ばれた電荷により帯電するのを防止することができる。従来のＧＣＩＢを採用すると、電荷を低減するターゲット中性化が滅多に完全とならず、中性電子源自体、ワークピース加熱や、電子源での気化またはスパッタリングからの汚染などの問題を持ち込む場合が多い。中性ビームはワークピースに電荷を移送しないので、このような問題が軽減される。

３）エネルギーモノマーイオンを中性ビームから分離する大開口高強度の磁石などの追加の装置が必要とされない。従来のＧＣＩＢの場合、エネルギーモノマーイオン（およびその他の小さなクラスタイオン）がワークピースに運ばれて貫入し深い損傷をもたらすリスクが大きく、粒子とビームとを分離するために高価な磁気フィルタが常に必要とされる。本発明の中性ビーム装置の場合、すべてのイオンをビームから分離して中性ビームを生成するために、全モノマーイオンが元から除去される。

本発明の１実施形態は、少なくとも一つの表面領域を有する医療装置と、少なくとも一つの表面領域上に形成される薬剤層であって、少なくとも一つの表面領域上の薬剤蒸着物と、薬剤蒸着物の外表面への照射によって薬剤蒸着物から形成される炭化層または緻密化層とを備える薬剤層と、を備え、炭化層または緻密化層が薬剤蒸着物を貫通せず、所定速度で前記薬剤蒸着から薬剤を放出するように構成される薬剤送達システムを提供する。

少なくとも一つの表面領域は予め塗布された薬剤層とすることができる。薬剤蒸着物は炭化層または緻密化層と少なくとも一つの表面領域との間で密閉することができる。薬剤蒸着物はポリマーを含まなくてもよい。医療装置は植込み型医療装置とすることができる。照射はガスクラスタイオンビーム照射とすることができる。照射はガスクラスタイオンビームから得られる中性ビーム照射とすることができる。薬剤送達システムは第１の薬剤層に形成される少なくとも一つの追加の薬剤層をさらに備えることができ、追加の薬剤層は追加の薬剤蒸着物と、追加の薬剤蒸着物の外表面への照射によって追加の薬剤蒸着物から形成される追加の炭化層または緻密化層とを備えることができる。

別の本発明の実施形態は、少なくとも一つの表面領域を有する医療装置を提供するステップと、少なくとも一つの表面領域に薬剤層を蒸着するステップと、薬剤層の外表面を照射することによって薬剤層の外表面に炭化層または緻密化層を形成するステップと、を備え、バリア層が薬剤層を貫通せず、所定速度で前記薬剤層から薬剤を放出するように構成される薬剤送達システムの提供方法を提供する。

該方法は、第１の炭化層または緻密化層に少なくとも一つの追加の薬剤層を蒸着するステップと、少なくとも一つの追加の薬剤層の外表面を照射することによって少なくとも一つの追加の薬剤層の外表面に追加の炭化層または緻密化層を形成するステップと、をさらに備えることができる。蒸着ステップは、ポリマー材料を含まない薬剤物質を使用することを含むことができる。少なくとも一つの表面領域は予め塗布された薬剤層とすることができる。形成ステップは薬剤層を密閉することができる。照射はガスクラスタイオンビームを利用することができる。照射はガスクラスタイオンビームから得られる中性ビームを利用することができる。

本発明の理解を深めるため、他のおよび追加の物体と共に添付図面を参照する。

本発明の方法を実行するために使用されるガスクラスタイオンビーム処理システムの概略図である。 ワークピースホルダを示す図１のガスクラスタイオンビーム処理システムの部分展開図である。 ＧＣＩＢ処理前の冠状動脈ステント表面を示す原子間力顕微鏡画像である。 ＧＣＩＢ処理後の冠状動脈ステント表面を示す原子間力顕微鏡画像である。 本発明の実施形態に係る薬剤送達システムの様々な段階における医療装置の表面領域を示す図である。 本発明に係る薬剤送達構造の別の実施形態を示す図である。 本発明に係る処理前の薬剤送達システムの断面図である。 本発明により実行されるガスクラスタイオンビーム処理中に示される図５の薬剤送達システムの断面図である。 ＧＣＩＢを使用するワークピースの処理用のＧＣＩＢ処理装置１１００の要素を示す概略図である。 ＧＣＩＢを使用してワークピース処理を行う別のＧＣＩＢ処理装置１２００の要素を示す概略図であり、イオンビームの走査とワークピースの操作が採用されている。 静電偏向板を使用して荷電ビームと非荷電ビームとを分離する、本発明の１実施形態に係る中性ビーム処理装置１３００の概略図である。 中性ビーム測定用に熱センサを使用する、本発明の１実施形態に係る中性ビーム処理装置１４００の概略図である。 金属膜に関して、ビームの中性成分による処理が、フルＧＣＩＢまたはビームの荷電成分のいずれかを使用する処理と比べて膜の平滑化に優れるという処理結果を示す図である。 薬剤溶出医療装置を表すコバルト−クロムクーポン上の薬剤コーティングの比較を示す図であり、中性ビームでの処理がフルＧＣＩＢでの処理より優れた結果を挙げている。

以下の説明では、簡潔化のため、上述の図の要素符号が、後述の図で説明なく使用される場合がある。同様に、上述の図に関して説明した要素が、後述の図で要素符号または追加の説明なく使用される場合がある。このような場合、類似の符号を付した要素は類似の要素であり、上述の特徴および機能を有し、本図面に示される要素符号を付していない要素の説明は、上述の図面に示される類似の要素と同一の機能を有する類似の要素を指す。

本発明の１実施形態では、加速ガスクラスタイオンビームから得られる中性ビームを採用して絶縁性（およびその他の感応性）表面を処理する。

真空下での高電圧を通じて加速されるエネルギーイオン、荷電原子または分子のビームは、半導体装置接合部の形成、スパッタリングによる表面の平滑化、薄膜特性の強化などに広く利用されている。本発明では、これらの同じエネルギーイオンのビームを利用して、たとえば冠状動脈ステントなどの薬剤溶出医療装置の表面特徴に影響を及ぼすことによって、上記薬剤送達システムの薬剤送達特性および生体適合性を向上させる。

好適な本発明の実施形態では、ガスクラスタイオンビームＧＣＩＢ処理が利用される。ガスクラスタイオンは共通電荷を共有する多数の弱く結合した原子または分子から形成され、高電圧を介して共に加速して高総エネルギーを得る。クラスタイオンは衝撃時に分解して、クラスタの総エネルギーが構成原子間で共有される。このエネルギー共有により、個々の原子は従来のイオンまたは未クラスタ化イオンの場合よりもエネルギーがずっと小さいため、ずっと浅い深度しか貫入しない。表面スパッタリング作用は従来のイオンによる対応する作用よりも何桁も大きいため、他の方法では不可能だった重要な微小規模の表面作用が可能になる。

ＧＣＩＢ処理のコンセプトは過去１０年間に生まれたばかりである。材料のドライエッチング、清掃、平滑化のためのＧＣＩＢの使用は当該技術において既知であり、たとえばＤｅｇｕｃｈｉらの１９９８年、米国特許第５，８１４，１９４号「基板表面処理方法」に記載されている。約数千のガス原子または分子を含むイオン化クラスタを形成し、約数千電子ボルトの中程度のエネルギーまで加速することができるため、クラスタ内の個々の原子または分子はそれぞれ約数電子ボルトの平均エネルギーのみを有することができる。たとえば米国特許第５，４５９，３２６号のＹａｍａｄａの教示から、上記の個々の原子は表面に深く貫入して、通常プラズマ研磨に関連する残余表面下損傷を引き起こすほどのエネルギーを持たないことが既知である。にもかかわらず、クラスタ自体は、硬質表面を有効にエッチング、平滑化、または清掃するのに十分なエネルギー（数千電子ボルト）を有する。

ガスクラスタイオン内での個々の原子のエネルギーは通常数ｅＶと非常に小さいため、原子は衝突中、ターゲット表面の最大でもほんの数個の原子層しか貫入しない。この衝突原子の浅い貫入は、クラスタイオン全体によって担持される全エネルギーが約１０^−１２秒（すなわち、１ピコ秒）間に最上表面層でごく少量離散されることを意味する。これは、従来のモノマーイオンを用いて通常実行されるイオン植込みの場合と異なり、後者では目的が材料への貫入であり、時には数千オングストローム貫入して材料の表面特性を変化させる。クラスタイオンの高総エネルギーとごくわずかな相互作用量のため、衝突部位での堆積エネルギー密度は従来のモノマーイオンによる衝突の場合よりもずっと大きい。

図１を参照すると、たとえば冠状動脈ステント１０などの医療装置の表面に薬剤を塗布または付着させるために使用される本発明のＧＣＩＢプロセッサ１００を示す。本願に記載される具体的な構成要素に限定されないが、プロセッサ１００は、ソースチャンバ１０４、イオン化／加速チャンバ１０６、処理チャンバ１０８の三つの連通チャンバに分割される真空容器１０２から成り、処理チャンバ１０８は、ガスクラスタイオンビームによる均一なＧＣＩＢ照射および薬剤塗布のために医療装置を配置することのできる独自設計のワークピースホルダ１５０を内蔵する。

本発明の処理方法中、三つのチャンバはそれぞれ真空ポンプシステム１４６ａ、１４６ｂ、１４６ｃによって適切な動作圧まで排気される。シリンダ１１１に保管された凝縮性ソースガス１１２（たとえば、アルゴンまたはＮ_２）はガス測定弁１１３およびガス供給管１１４を通って圧力下で停滞チャンバ１１６へと至り、適切な形状のノズル１１０を介して略低圧真空に放射されて超音波ガスジェット１１８を形成する。ジェット内の膨張から生じる冷却によって、ガスジェット１１８の一部はそれぞれが数個から数千個の弱く結合した原子または分子から成るクラスタへと凝結する。ガススキマ開口１２０は、このような高圧が有害となる下流領域（たとえば、イオン化装置１２２、高電圧電極１２６、処理チャンバ１０８）の圧力を最小化するように、クラスタジェットに凝結されなかったガス分子とクラスタジェットとを部分的に分離する。適切な凝縮性ソースガス１１２はアルゴン、窒素、二酸化炭素、酸素を含むが必ずしもそれらに限定されない。

ガスクラスタを含有する超音波ガスジェット１１８が形成された後、クラスタはイオン化装置１２２でイオン化される。イオン化装置１２２は通常、一つまたはそれ以上の蛍光灯フィラメント１２４から熱−電子を生成し、電子を加速および方向付けてガスジェット１１８内のガスクラスタと衝突させる電子衝撃イオン化装置であり、ジェットはイオン化装置１２２を通過する。電子衝撃が電子をクラスタから放射することで、クラスタの一部が正イオン化される。一セットの適切にバイアスをかけられた高電圧電極１２６はイオン化装置１２２からクラスタイオンを抽出し、ビームを形成し、次にクラスタイオンを所望のエネルギー（通常、１ｋｅＶ〜数十ｋｅＶ）まで加速して集束させて最初の軌道１５４を有するＧＣＩＢ１２８を形成する。フィラメント電源１３６はイオン化装置フィラメント１２４を加熱する電圧Ｖ_Ｆを供給する。アノード電源１３４は、フィラメント１２４から放射される熱電子を加速し、クラスタ含有ガスジェット１１８と衝突させてイオンを生成する電圧Ｖ_Ａを供給する。抽出電源１３８は、高電圧電極にバイアスをかけ、イオン化装置１２２のイオン化領域からイオンを抽出し、ＧＣＩＢ１２８を形成する電圧Ｖ_Ｅを供給する。アクセラレータ電源１４０は、Ｖ_Ａｃｃ電子ボルト（ｅＶ）と等しい総ＧＣＩＢ加速エネルギーとなるようにイオン化装置１２２に対して高電圧電極にバイアスをかける電圧Ｖ_Ａｃｃを供給する。一つまたはそれ以上のレンズ電源（たとえば、１４２および１４４）を設けて、電圧（たとえばＶ_Ｌ１およびＶ_Ｌ２）で高電圧電極にバイアスをかけ、ＧＣＩＢ１２８を集束させることができる。

ＧＣＩＢプロセッサ１００によって処理される冠状動脈ステント１０などの医療装置は、照射用のＧＣＩＢ１２８の経路に配置されるワークピースホルダ１５０に保持される。本発明は、金属、セラミック、ポリマー、またはそれらの組み合わせなどの各種材料から成る医療装置を使用して実行される。ＧＣＩＢを使用してステントを均一に処理するために、ワークピースホルダ１５０が後述するように設計されて、具体的にステント１０を操作する。

図２を参照すると、ステントなどの非平面状の医療装置表面は、ＧＣＩＢを利用してステント表面への最大効果を得るため、通常のビーム入射に対して特定の角度誤差内で配向させなければならない。よって、プロセス最適化および均一性のために、改質されるステント１０の非平面状表面全体を特定の角度誤差内かつ一定の被爆レベルで配向させるように、器具またはワークピースホルダ１５０を完全に連接させることが必要である。通常の入射から＋／−１５度を超える角度で処理ビームを受ける表面を含むステント１０は操作する必要がある。より具体的には、ＧＣＩＢを冠状動脈ステント１０に印加する際、ワークピースホルダ１５０はＧＣＩＢプロセッサ１００の端部に配置される機構１５２によって回転および連接される。連接／回転機構１５２は好ましくは、縦軸１５４を中心とした３６０度の回転と、軸１５４に垂直な軸１５６を中心とした十分な連接を可能とし、ステントの表面を通常のビーム入射から＋／−１５度の範囲内に維持する。

再度図１を参照すると、特定の状況下では、冠状動脈ステント１０のサイズに応じて、走査システムが均一の平滑化をもたらすことが望ましい。ＧＣＩＢ処理には必ずしも必要ないが、二対の直交する静電走査板１３０および１３２を利用して、拡張処理領域全体にラスタまたはその他の走査パターンを生成することができる。このようなビーム走査が実行されると、走査ジェネレータ１５６は、リード対１５８および１６０をそれぞれ通じて対の走査板１３０および１３２にＸ軸およびＹ軸走査信号電圧を提供する。走査信号電圧は一般的には、ステント１０の表面全体を走査する走査ＧＣＩＢ１４８に変換されるＧＣＩＢ１２８を生み出す異なる周波数の三角波である。ステントや整形外科製品などの装置を配向、連接、および／または回転させる追加手段が、Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋらの米国特許第６，４９１，８００号、Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋらの米国特許第６，６７６，９８９号、Ｂｌｉｎｎらの米国特許第６，８６３，７８６号に開示されている。それらの内容は引用により本願に組み込む。

拡張領域全体のビーム走査が望ましくない場合、処理は通常ビーム径によって画定される領域に限定される。ステント表面でのビーム径は一つまたはそれ以上のレンズ電源（たとえば１４２および１４４）の電圧（Ｖ_Ｌ１および／またはＶ_Ｌ２）を選択することによって設定し、ワークピースでの所望のビーム径を提供することができる。

本発明に関連する一処理ステップでは、医療装置の表面への物質の蒸着前に、該表面にＧＣＩＢが照射される。これによりステント表面から汚染物質および酸化物層が除去されて、表面を電気的に活性化し、薬剤とポリマー分子を誘因および結合した後、表面へと導入することができる。

図３および４に示す原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）が示すように、ガスクラスタイオンビーム処理を利用して医療装置表面に劇的な影響を及ぼすことが可能である。図３は、支柱縁部に総表面微小粗さを有するＧＣＩＢ処理前のステント表面を示す。表面粗度は、Ｒ_ａが１１３オングストローム、Ｒ_ＲＭＳが１４８オングストロームと測定された。これらの凹凸は、血栓症が始まる細胞レベルでの表面状態を強調している。図４は、表面微小粗さがステント自体の完全性への測定可能な物理上または構造上の変化なしに取り除かれたＧＣＩＢ処理後のステント表面を示す。ＧＣＩＢ後の表面粗度はＲ_ａが１９オングストローム、Ｒ_ＲＭＳが２５オングストロームと測定された。このように、ＧＣＩＢ処理も医療装置の表面を平滑化するという追加の利点を備える。非平滑表面はフィブリノゲン、血小板、その他さらに狭窄を進める物質を捕捉することができる。

図５Ａ〜５Ｆを参照して、薬剤送達システムの製造方法を以下説明する。図５Ａは、任意の平滑化プロセスステップで行われるようにＧＣＩＢのガスクラスタ１５を照射できるように真空チャンバに配置された、たとえばステント１０などの医療装置の表面領域１２を示す。図６Ａは、本発明の実施形態に係る例示の薬剤送達構造を示す。なお、薬剤送達構造はステント１０の外表面全体または一部を覆うことができる。後者の場合、表面領域１２は、薬剤送達システムが形成されるステント１０の複数の空間上別々の表面領域１２〜１４のうち一つを表す。別々の表面領域１２〜１４はそれぞれ同一または類似の種類の薬剤または全く異なる種類の薬剤を溶出することができる。理解し易くするため、以下の説明は表面領域１２のみの薬剤送達構造の形成に焦点を当てている。

図５Ｂは、ＧＣＩＢ照射による任意の表面作成ステップ後、比較的平滑である表面領域１２を示す。上述したように、このような処理は汚染物質を除去し、表面領域１２を電気的に活性化する。図５Ｃは、上述の技術のいずれかにより蒸着された薬剤層１６を示し、好ましくは領域１２の近傍で略均一の厚みを有するように蒸着されている。本願で使用される「蒸着薬剤層」は蒸着薬剤層１６のように医療装置の表面全体に蒸着された連続薬剤層を指す、あるいは集合的な意味で、表面１２に空間上別々に多数蒸着された同一のまたは異なる治療薬剤を指す。いずれの場合も、蒸着薬剤層にＧＣＩＢが照射されて、装置表面に接着薬剤層を形成し、その薬剤層から蒸着された薬品の一部が時間をかけて医療装置近傍の患者組織へと放出される。

図５Ｄは、第１の蒸着薬剤層１６をＧＣＩＢガスクラスタ１７で照射するステップを示す。この結果、図５Ｅに示されるような二つの主要成分を備える第１の接着薬剤層１８が形成される。最初の接着薬剤層１８とその後に形成される接着薬剤層はそれぞれ複数の間隙２２を有する炭化薬剤マトリックス２０を含み、間隙内にはＧＣＩＢによって炭化されていない蒸着薬剤の残りが配置される。薬剤層１８は表面領域１２に接着され、非炭化薬剤の一部は炭化薬剤マトリックス２０の間隙２２を通じた拡散によって接着薬剤層１８から予測速度（溶出プロファイルとして特徴付けられる）で放出される。多数の間隙２２が相互接続され、間隙の一部は、非炭化薬剤が最終的に薬剤マトリックス２０の相当数の間隙２２から溶出されるように薬剤マトリックス２０の各表面で開放されている。

図５Ｆ〜５Ｈは、貴重かつ極めて正確な薬剤装填を有する多層薬剤送達構造を達成するため、一般的にどのように薬剤蒸着およびＧＣＩＢ照射プロセスステップを繰り返すことができるかを示す。より具体的には、図５Ｆは、同一または別の蒸着プロセスを使用して第１の接着薬剤層１８に蒸着される第２の薬剤層２４を示す。次に、第２の薬剤層２４に、所望の溶出プロファイルに応じて略類似または異なる線量のＧＣＩＢガスクラスタ２６が照射される（図５Ｇ）。

ほぼ類似または同一の治療薬に同様のＧＣＩＢ照射線量を送達することで、接着層間で略同様の溶出プロファイルが得られる。図５Ｈは、第１の接着薬剤層１８および第２の接着薬剤層３０を備える接着薬剤層２８を有する薬剤送達システムを示す。必要に応じて薬剤蒸着およびＧＣＩＢ照射ステップを何度も繰り返し、全体的な溶出プロファイルまたは複数のプロファイル（複数の治療薬が使用される場合）を得ることができる。好適な１実施形態では、第１の接着薬剤層１８および第２の接着薬剤層３０は、薬剤が層３０の間隙３２から放出される際に、層１８から層３０への薬剤溶出が放出薬剤を補充するように、同様の溶出プロファイルを有して同様に形成される。しかしながら、接着薬剤層１８、３０は必ずしも同一の薬剤物質から成る必要はない。

図６Ａ〜６Ｃを参照して、本発明に係る別の薬剤送達システムを以下いくつか説明する。

上述したように、蒸着薬剤層の厚さなどの複数の要因が、ＧＣＩＢガスクラスタが新たな薬剤層を付着させる表面に到達するように蒸着薬剤層に貫入するか否かを決定する。図６Ａは、ＧＣＩＢガスクラスタが薄く蒸着された薬剤層（たとえば、約数オングストローム〜約数十オングストローム以上）に貫入するときに形成される、空間的に分離された接着薬剤構造３４〜３６をさらに備える薬剤送達システム３８（図５Ｅに示したものと類似）を示す。なお、接着薬剤構造３４〜３６の一部は、対応する空間上別々の表面領域１２〜１４に接合（または縫合）される。各接着薬剤構造３４〜３６の形成はほぼ同時にまたは別々の処理ルーチンで達成することができる。接着薬剤構造３４〜３６のそれぞれから放出される治療薬は、対応する空間的に別個の表面領域１２〜１４に蒸着された後、ＧＣＩＢを照射される。ここでも、各表面領域１２〜１４に蒸着される薬剤は必ずしも同一とは限らない。医療装置の表面全体よりも狭い接着薬剤構造を形成することによって、高価な薬剤が使用される場合にはコスト節減の利点がある。また、特定の薬剤は、植込まれた医療装置との有効な組織相互作用が行われる部位など、特定の位置に送達するだけでよい。

図６Ｂは、ＧＣＩＢが医療装置１０の表面領域１２に蒸着される薬剤層の厚みを貫通しないときに形成される薬剤送達システムの別の実施形態を示す。上記実施形態では、炭化薬剤マトリックス４０はまだ間隙を有して形成されており、間隙内には非炭化薬剤の一部が配置され、そこから非炭化薬剤が放出されるが、薬剤マトリックス４０は医療装置１０の表面１２までは延在しない。むしろ、炭化マトリックス４０は、薬剤マトリックス４０と装置１０の表面１２との間でＧＣＩＢによって炭化されていない（および間隙に捕捉されていない）第１の蒸着薬剤１６を密閉する。上述したように、本願で使用される表現「接着薬剤層」は炭化マトリックス４０、および間隙に配置されるか、あるいは薬剤マトリックス４０と装置表面に密閉されるかにかかわらず、蒸着薬剤の非炭化部分をまとめて指す。

図６Ｃは、第２の蒸着薬剤層が先に蒸着され照射された層の下側炭化マトリックスに蒸着されるとき、たとえば、第２の薬剤層を図６Ｂの薬剤送達システムに追加するときに形成されるような薬剤送達システムの別の実施形態を示す。第２の薬剤層は前の層の炭化薬剤マトリックス４０上に蒸着される。第２の薬剤層にはＧＣＩＢが照射される。ＧＣＩＢは炭化薬剤マトリックス４０に蒸着された第２の薬剤層の厚さを貫通しない。このような実施形態では、第２の炭化薬剤マトリックス４２は間隙を有して形成され、間隙内に非炭化薬剤の一部が配置され、そこから非炭化薬剤が放出されるが、第２の炭化薬剤マトリックス４２は医療装置１０上の第１の炭化薬剤マトリックス４０の表面まで延在しない。むしろ、炭化マトリックス４２はＧＣＩＢによって炭化されていない（および間隙に捕捉されていない）第２の蒸着薬剤２４の残りを薬剤マトリックス４２と装置１０の第１の炭化薬剤マトリックス４０の表面との間で密閉する。接着非炭化薬剤層１６および２４のそれぞれから放出される治療薬は必ずしも同一とは限らない。

上記の様々な例の代替として、様々な種類のＧＣＩＢ由来照射を同一の装置の異なる薬剤層に使用して、所望の薬剤溶出作用を達成することができる。

図７は、本発明の方法による処理前の、薬剤含有培地５２と任意の基板または医療装置５４とを含む薬剤送達システム５０が示す。医療装置５４は単に例示であり、任意の適切な形状をとることができる。装置５４は、原位置薬剤送達機構から恩恵を受けることのできるステントやその他の医療装置などの植込み型医療装置を含むことができる。任意で、基板または装置５４の使用は薬剤含有培地５２の製造に限定することができ、その場合、基板または装置５４は植込み前に培地５２から取り除かれる。基板または装置５４は、たとえば金属、セラミック、またはポリマーなどの任意の適切な材料で作製することができる。基板または装置５４の部分は、薬剤／ポリマー培地５２の塗布前に、上述の方法によりＧＣＩＢを使用して表面処理することもできる。

薬剤含有培地５２は、上述した各種ポリマー構成のような任意の適切な形状をとることができる。培地５２は薬剤含有材料の単独層を含むことができる、あるいは上述したように複数の層５６、５８、６０を含むことができる。既存技術は外側層を使用して最初の薬剤放出を制御するが、本発明のプロセスはこの既知の構成を利用して、最初の原位置液体被爆後の薬剤放出速度などの培地の表面特徴をさらに制御することができる。薬剤培地５２は、装置５４のごく一部から装置５４の全体または略全体までの任意の適切な構造において装置５４に塗布することができる。

培地５２を装置５４に塗布する一つの方法は、揮発性溶媒と共に装置５４の表面に蒸着される薬剤ポリマー混合物を使用することである。溶媒は気化して、基板に付着される培地５２の形状で粘着性薬剤／ポリマー混合物を残す。いったん溶媒が気化すると、薬剤培地５２は粘着性混合物または物体を形成することによって、装置５４がない場合でも適切な薬剤送達システムを提供することができる。

図８を参照すると、薬剤送達システム５０がガスクラスタイオンビームを照射されている。ガスクラスタ分子流７０は薬剤送達装置５０の断面を横断して走査されている。クラスタ７２は表面７４との衝突時に分解して、分子７６の個々のまたは小さなグループとなって浅く植え込まれる。個々の分子７６の大半が培地５２の数個の分子レベル内で停止する結果、表面７４での薄層７８の大部分が衝突分子によって緻密化または炭化される。各種開口部７９が表面７４に残り培地５２から薬剤を放出させるため、表面７４の封止は完了しない。よって、ＧＣＩＢ照射量を通じて、表面７４の特徴が決定される。照射量が大きいほど、表面７４の開口部が少なくかつ小さくなることによって、培地５２からの薬剤溶出が遅延される。また、この表面７４の緻密化または炭化は表面７４を鎮静または封止させて、生体組織と接触する表面７４の生体反応度を低減させることができる。培地５２に使用可能なポリマー材料の場合、緻密化または炭化は、周囲の生体組織への培地５２による揮発性有機化合物の放出を制限することができる。よって、本発明のプロセスは、培地５２を構成するのに使用可能な材料の選択肢を増やし、それらの材料選択に関連するリスク要因を低減させることができる。

加速ＧＣＩＢから得られる加速低エネルギー中性ビーム
図９はＧＣＩＢ処理装置１１００の概略構造を示す。低圧容器１１０２はノズルチャンバ１１０４、イオン化／加速チャンバ１１０６、処理チャンバ１１０８の三つの流体接続チャンバを有する。三つのチャンバは真空ポンプ１１４６ａ、１１４６ｂ、１１４６ｃによってそれぞれ排気される。ガス保管シリンダ１１１１に保管される圧縮凝縮性ソースガス１１１２（たとえば、アルゴン）はガス測定バルブ１１１３および供給管１１１４を通って停滞チャンバ１１１６へと流れ込む。停滞チャンバ１１１６内の圧力（通常、数気圧）により、放射されたガスはノズル１１１０を介して略低圧の真空に放射され超音波ガスジェット１１１８を形成する。ジェット内の膨張から生じる冷却によって、ガスジェット１１１８の一部はそれぞれが数個から数千個の弱く結合した原子または分子から成るクラスタへと凝結する。ガススキマ開口１１２０は、クラスタジェットに凝結されなかったガス分子とクラスタジェットとを部分的に分離することによってガス流を下流チャンバへと制御するために採用される。下流チャンバ内の過剰な圧力は、ガスクラスタイオンの移送と、ビーム形成および送信のために採用され得る高電圧の管理とを阻害するために有害である。

適切な凝縮性ソースガス１１１２はアルゴンおよびその他の凝縮性希ガス、窒素、二酸化炭素、酸素、およびその他多くのガスおよび／またはガス混合物を含むがそれらに限定されない。超音波ガスジェット１１１８内のガスクラスタの形成後、ガスクラスタの少なくとも一部はイオン化装置１１２２でイオン化され、該装置は通常、一つまたはそれ以上の白熱フィラメント１１２４（またはその他の適切な電子源）からの熱放射により電子を生成して、電子を加速および方向付けてガスジェット１１１８内のガスクラスタと衝突させる電子衝撃イオン化装置である。電子とガスクラスタとの衝突によりガスクラスタの一部から電子が放射され、それらのクラスタを正イオン化させる。いくつかのクラスタは放射される二つ以上の電子を有し、複数でイオン化することができる。通常、加速後の電子数とそのエネルギーの制御は、起こり得るイオン化の数と、ガスクラスタの複数イオン化と単独イオン化との割合に影響を及ぼす。サプレッサ電極１１４２および接地電極１１４４はイオン化装置出口開口１１２６からクラスタイオンを抽出し、それらを所望のエネルギー（通常は数百Ｖ〜数十ｋＶの加速電位）まで加速し集束させてＧＣＩＢ１１２８を形成する。ＧＣＩＢ１１２８がイオン化装置出口開口１２６とサプレッサ電極１１４２間を横断する領域を抽出領域と称する。ガスクラスタを含有する超音波ガスジェット１１１８の軸（ノズル１１１０で決定）はＧＣＩＢ１１２８の軸１１５４と略同一である。フィラメント電源１１３６は、イオン化装置フィラメント１１２４を加熱するフィラメント電圧Ｖ_ｆを供給する。アノード電源１１３４は、フィラメント１１２４から放射される熱電子を加速して、熱電子にクラスタ含有ガスジェット１１１８を照射させてクラスタイオンを生成するアノード電圧Ｖ_Ａを供給する。抑制電源１１３８はサプレッサ電極１１４２にバイアスをかける抑制電圧Ｖ_ｓ（数百〜数千ボルト）を供給する。アクセラレータ電源１１４０は、Ｖ_Ａｃｃに等しい総ＧＣＩＢ加速電位となるように、サプレッサ電極１１４２および接地電極１１４４に対してイオン化装置１１２２にバイアスをかける加速電圧Ｖ_Ａｃｃを供給する。サプレッサ電極１１４２はイオン化装置１１２２のイオン化装置出口開口１１２６からイオンを抽出し、不所望の電子が下流からイオン化装置１１２２に入るのを防止し、集束ＧＣＩＢ１１２８を形成する役割を果たす。

ＧＣＩＢ処理によって処理されるワークピース１１６０、（たとえば）医療装置、半導体材料、光学素子、または他のワークピースは、ＧＣＩＢ１１２８の経路に配置されるワークピースホルダ１１６２に保持される。ワークピースホルダは処理チャンバ１１０８に装着されているが、電気絶縁体１１６４によって電気的に絶縁されている。よって、ワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２に衝突するＧＣＩＢ１１２８は導線１１６８を通って線量プロセッサ１１７０へと流れる。ビームゲート１１７２は、軸１１５４に沿ったワークピース１１６０までのＧＣＩＢ１１２８の送信を制御する。通常、ビームゲート１１７２は（たとえば）電気的、機械的、または電気機械的であるリンク機構１１７４によって制御される開放状態および閉鎖状態を有する。線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２の開放／閉鎖状態を制御して、ワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２が受け取るＧＣＩＢの線量を管理する。動作時、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を開放させて、ワークピース１１６０にＧＣＩＢを照射させる。通常、線量プロセッサ１１７０はワークピース１１６０とワークピースホルダ１１６２に到達するＧＣＩＢ電流を統合して、積算ＧＣＩＢ照射線量を算出する。所定の線量で、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を閉鎖して、所定の線量に達した時点で処理を終了する。

図１０は、ＧＣＩＢを使用するワークピース処理用の別のＧＣＩＢ処理装置１２００の要素を示す概略図であり、イオンビームの走査とワークピースの操作が採用されている。ＧＣＩＢ処理装置１２００によって処理されるワークピース１１６０は、ＧＣＩＢ１１２８の経路に配置されるワークピースホルダ１２０２に保持される。ワークピース１１６０の均一処理を達成するため、ワークピースホルダ１２０２は均一の処理に必要とされるようにワークピース１１６０を操作すべく設計される。

非平面状、たとえば、球状またはカップ状、円形、不規則、またはその他の非平坦な構造を有するワークピース表面は、ビーム入射に対してある範囲内の角度で配向させて、ワークピース表面にとって最適のＧＣＩＢ処理を達成することができる。処理の最適化と均一性のため、ワークピースホルダ１２０２は、処理対象の非平面上表面全体がＧＣＩＢ１１２８と適切に整合して配向されるように完全に連接させることができる。より具体的には、処理されるワークピース１１６０が非平面状である場合、ワークピースホルダ１２０２は連接／回転機構１２０４によって回転運動１２１０で回転させ、連接運動１２１２で連接させることができる。連接／回転機構１２０４は縦軸１２０６（ＧＣＩＢ１１２８の軸１１５４と同軸である）を中心とした３６０度の回転と、軸１２０６と垂直な軸１２０８を中心とした十分な連接とを可能にし、ワークピース表面をビーム入射の所望の範囲内に維持する。

特定の状況下では、ワークピース１１６０のサイズに応じて、走査システムは、大きなワークピースに均一な照射を行うことが望ましい。ＧＣＩＢ処理には必要ない場合が多いが、直交した二対の静電走査板１１３０および１１３２が使用されて、拡張処理領域全体にラスタまたはその他の走査パターンを生成する。このようなビーム走査が実行されると、走査ジェネレータ１１５６はリード対１１５９を通じて対の走査板１１３２にＸ軸走査信号電圧を、リード対１１５８を通じて対の走査板１１３０にＹ軸走査信号電圧を供給する。一般的に、走査信号電圧は、ＧＣＩＢ１１２８をワークピース１１６０の表面全体を走査する走査ＧＣＩＢ１１４８に集束させる、異なる周波数の三角波である。走査ビーム画定開口１２１４は走査領域を画定する。走査ビーム画定開口１２１４は導電性であり、低圧容器１１０２の壁に電気的に接続され、支持部材１２２０によって支持される。ワークピースホルダ１２０２は可撓導線１２２２を介して、ワークピース１１６０およびワークピースホルダ１２０２を囲み、画定開口１２１４を流れる全電流を回収するファラデーカップ１２１６に電気的に接続される。ワークピースホルダ１２０２は連接／回転機構１２０４から電気的に隔離され、ファラデーカップ１２１６は絶縁体１２１８によって低圧容器１１０２から電気的に隔離され低圧容器１１０２上に搭載される。したがって、走査ビーム画定開口１２１４を通過する走査ＧＣＩＢ１１４８からの全電流はファラデーカップ１２１６に回収されて、導線１２２４を通って線量プロセッサ１１７０まで流れる。動作時、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を開放して、ワークピース１１６０のＧＣＩＢ照射を開始する。通常、線量プロセッサ１１７０はワークピース１１６０およびワークピースホルダ１２０２とファラデーカップ１２１６に到達するＧＣＩＢ電流を統合し、単位面積当たりの積算ＧＣＩＢ照射線量を算出する。所定の線量で、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を閉鎖して、所定線量が達成された時点で処理を終了する。所定線量の蓄積中、ワークピース１１６０は、所望の表面全体の処理を確保するように連接／回転機構１２０４によって操作することができる。

図１１は、本発明の実施形態に係る中性ビーム処理のために採用可能な典型例としての中性ビーム処理装置１３００の概略図である。該装置は、ＧＣＩＢの荷電部分と非荷電部分とを分離する静電偏向板を使用する。ビームラインチャンバ１１０７はイオン化装置、アクセラレータ領域、ワークピース処理領域を封入する。ビームラインチャンバ１１０７は高導電性を有するため、圧力は全体を通じてほぼ一定である。真空ポンプ１１４６ｂはビームラインチャンバ１１０７を排気する。ガスは、ガスジェット１１１８によって運ばれるクラスタ化ガスおよび非クラスタ化ガスの形状で、およびガススキマ開口１１２０を通じて漏れる追加の未クラスタガスの形状でビームラインチャンバ１１０７に流れ込む。圧力センサ１３３０は、ビームラインチャンバ１１０７から電気ケーブル１３３２を介して圧力センサコントローラ１３３４に圧力データを送信し、そこでビームラインチャンバ１１０７内の圧力が測定および表示される。ビームラインチャンバ１１０７内の圧力は、ビームラインチャンバ１１０７へのガス流と真空ポンプ１１４６ｂのポンピング速度とのバランスに依存する。ガススキマ開口１１２０の径、ノズル１１１０を通るソースガス１１１２流、真空ポンプ１１４６ｂのポンピング速度を選択することによって、ビームラインチャンバ１１０７内の圧力は設計とノズル流とによって決定される圧力Ｐ_Ｂに釣り合う。接地電極１１４４からワークピースホルダ１６２へのビーム飛行行程はたとえば１００ｃｍである。設計および調節によって、Ｐ_Ｂは約６×１０^−５トル（８×１０^−３パスカル）とすることができる。よって、圧力とビーム路長の積は約６×１０^−３トル−ｃｍ（０．８パスカル−ｃｍ）であり、ビームのガス目標厚は平方センチメートル当たり約１．９４×１０^１４のガス分子であり、これはＧＣＩＢ１１２８でガスクラスタイオンを分離するのに有効であると考えられる。Ｖ_Ａｃｃはたとえば３０ｋＶとすることができ、ＧＣＩＢ１１２８はその電位で加速される。一対の偏向板（１３０２および１３０４）がＧＣＩＢ１１２８の軸１１５４を中心にして配置される。偏向板電源１３０６は導線１３０８を介して正の偏向電圧Ｖ_Ｄを偏向板１３０２に供給する。偏向板１３０４は導線１３１２によって、電流センサ／ディスプレイ１３１０を通じて電気的に接地させることができる。偏向板電源１３０６は手動で制御可能である。Ｖ_Ｄは、ゼロ電圧からＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６を偏向板１３０４上に完全に偏向させるのに十分な電圧（たとえば数千ボルト）まで調節することができる。ＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６が偏向板１３０４で偏向すると、結果として生じる電流Ｉ_Ｄは導線１３１２と表示用の電流センサ／ディスプレイ１３１０とを流れる。Ｖ_Ｄがゼロのとき、ＧＣＩＢ１１２８は偏向されずにワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２へと移動する。ＧＣＩＢビーム電流Ｉ_Ｂはワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２上で回収され、導線１１６８および電流センサ／ディスプレイ１３２０を通って流れ接地する。Ｉ_Ｂが電流センサ／ディスプレイ１３２０に示される。ビームゲート１１７２はビームゲートコントローラ１３３６によってリンク機構１３３８を介して制御される。ビームゲートコントローラ１３３６は手動で、あるいは電気的または機械的に所定値によって時間を調整され、所定のインターバルでビームゲート１１７２を開放させることができる。使用時、Ｖ_Ｄはゼロに設定され、ワークピースホルダに衝突するビーム電流Ｉ_Ｂが測定される。所与のＧＣＩＢプロセス法での過去の経験に基づき、所与のプロセスでの最初の照射時間は、測定された電流Ｉ_Ｂに基づき決定される。Ｖ_Ｄは、すべての測定ビーム電流がＩ_ＢからＩ_Ｄに移るまで増加され、Ｉ_ＤはＶ_Ｄの増加と共に増加しない。この時点で、最初のＧＣＩＢ１１２８の分離成分を備える中性ビーム１３１４がワークピースホルダ１１６２を照射する。その後、ビームゲート１１７２は閉鎖されて、ワークピース１１６０が従来のワークピース装填手段（図示せず）によってワークピースホルダ１１６２に配置される。ビームゲート１１７２は所定の最初の放射期間、開放される。照射インターバル後、ワークピースを調査し、測定されたＧＣＩＢビーム電流Ｉ_Ｂに基づき中性ビーム処理時間を較正するように処理時間を必要に応じて調節することができる。このような較正プロセス後、追加のワークピースは較正被爆期間を用いて処理することができる。

中性ビーム１３１４は、加速ＧＣＩＢ１１２８の最初のエネルギーの反復可能部分を含む。最初のＧＣＩＢ１１２８の残りのイオン化部分１３１６は中性ビーム１３１４から除去され、接地偏向板１３０４によって回収される。中性ビーム１３１４から除去されるイオン化部分１３１６はモノマーイオンと中サイズのガスクラスタイオンを含むガスクラスタイオンとを含むことができる。イオン化プロセス中のクラスタ加熱、ビーム間衝突、背景ガス衝突、その他の原因（すべてがクラスタの侵食を招く）によるモノマー気化機構のため、中性ビームはほぼ中性モノマーから成り、分離された荷電粒子は大半がクラスタイオンである。発明者は、中性ビームの再イオン化と結果として生じるイオンの電荷質量比の測定とを含む適切な測定によってこのことを確認した。後で示すように、特定の優れた処理結果は、この中性ビームを用いてワークピースを処理することによって得られる。
図１２は、本発明の実施形態で採用され得るような、たとえば中性ビームの生成の際に使用される中性ビーム処理装置１４００の概略図である。該装置は、中性ビームの測定用に熱センサを使用する。熱センサ１４０２は低伝熱性アタッチメント１４０４を介して、旋回軸１４１２に装着された回転支持アーム１４１０に装着される。アクチュエータ１４０８は可逆性回転運動１４１６を介して、熱センサ１４０２が中性ビーム１３１４またはＧＣＩＢ１１２８を捕捉する位置と熱センサ１４０２がビームを捕捉しない停止位置１４１４との間で熱センサ１４０２を移動させる。熱センサ１４０２が停止位置（１４１４で示す）にあるとき、ＧＣＩＢ１１２８または中性ビーム１３１４はワークピース１１６０および／またはワークピースホルダ１１６２の照射用の経路１４０６に沿ったままである。熱センサコントローラ１４２０は熱センサ１４０２の配置を制御し、熱センサ１４０２によって生成される信号の処理を実行する。熱センサ１４０２は電気ケーブル１４１８を通じて熱センサコントローラ１４２０と連通する。熱センサコントローラ１４２０は電気ケーブル１４２８を通じて線量測定コントローラ１４３２と連通する。ビーム電流測定装置１４２４は、ＧＣＩＢ１１２８がワークピース１１６０および／またはワークピースホルダ１１６２に衝突したときに導線１１６８に流れるビーム電流Ｉ_Ｂを測定する。ビーム電流測定装置１４２４は電気ケーブル１４２６を介して線量測定コントローラ１４３２にビーム電流測定信号を伝達する。線量測定コントローラ１４３２はリンク機構１４３４を介して送信される制御信号に従い、ビームゲート１１７２の開放および閉鎖状態の設定を制御する。線量測定コントローラ１４３２は電気ケーブル１４４２を介して偏向板電源１４４０を制御し、ゼロ電圧とＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６を偏向板１３０４に完全に偏向させるのに十分な正電圧との間で偏向電圧Ｖ_Ｄを制御することができる。ＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６が偏向板１３０４に衝突すると、結果として生じる電流Ｉ_Ｄが電流センサ１４２２によって測定され、電気ケーブル１４３０を介して線量測定コントローラ１４３２に伝達される。動作時、線量測定コントローラ１４３２は熱センサ１４０２を停止位置１４１４に設定し、ビームゲート１１７２を開放し、フルＧＣＩＢ１１２８がワークピースホルダ１１６２および／またはワークピース１１６０に衝突するようにＶ_Ｄをゼロに設定する。線量測定コントローラ１４３２はビーム電流測定装置１４２４から送信されるビーム電流ＩＢを記録する。次に、線量測定コントローラ１４３２は、熱センサコントローラ１４２０から中継されるコマンドに従いＧＣＩＢ１１２８を捕捉するように熱センサ１４０２を停止位置１４１４から移動させる。熱センサコントローラ１４２０はセンサの熱容量と、温度が所定の測定温度（たとえば、７０゜Ｃ）に上昇したときの熱センサ１４０２の測定した温度上昇速度とに基づき算出されるＧＣＩＢ１１２８のビームエネルギー束を測定し、算出したビームエネルギー束を線量測定コントローラ１４３２に伝達し、線量測定コントローラ１４３２は熱センサ１４０２によって測定されたビームエネルギー束とビーム電流測定装置１４２４によって測定されたビーム電流の較正を算出する。次に、線量測定コントローラ１４３２は熱センサ１４０２を停止位置１４１４に停止させることによって熱三叉を冷却させ、ＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分による電流Ｉ_Ｄがすべて偏向板１３０４に伝達されるまで、正Ｖ_Ｄを偏向板１３０２に印加するよう命じる。電流センサ１４２２は対応するＩ_Ｄを測定し、それを線量測定コントローラ１４３２に伝える。また、線量測定コントローラは熱センサ１４０２を停止位置１４１４から移動させて、熱センサコントローラ４２０を介して中継されるコマンドに従い中性ビーム１３１４を捕捉する。熱センサコントローラ４２０は予め決定された較正係数と温度が所定の測定温度まで上昇したときの熱センサ１４０２の温度上昇速度とを用いて中性ビーム１３１４のビームエネルギー束を測定し、中性ビームエネルギー束を線量測定コントローラ１４３２に伝達する。線量測定コントローラ１４３２はセンサ１４０２で、中性ビーム１３１４エネルギー束の熱測定値とフルＧＣＩＢ１１２８エネルギー束の熱測定値の比である中性ビーム部分を算出する。通常動作時、約５％〜約９５％の中性ビーム部分が達成される。処理開始前に、線量測定コントローラ１４３２は電流Ｉ_Ｄも測定し、Ｉ_ＢとＩ_Ｄの最初の値間の電流比を決定する。処理中、最初のＩ_Ｂ／Ｉ_Ｄ比を掛ける同時Ｉ_Ｄ測定をＩ_Ｂの連続測定の代わりに使用して、線量測定コントローラ１４３２による処理の制御中に線量測定のために使用することができる。よって、線量測定コントローラ１４３２は、あたかもフルＧＣＩＢ１１２８の実際のビーム電流測定が利用可能であるかのように、ワークピース処理中のビーム変動を相殺することができる。線量測定コントローラは中性ビーム部分を使用して、特定のビームプロセスの所望の処理時間を計算する。このプロセス中、処理時間は、プロセス中のビーム変動の修正のために較正Ｉ_Ｄ測定値に基づき調節することができる。

図１３Ａ〜１３Ｄは、金薄膜上のフルビームと電荷分離ビームとの比較作用を示す。実験環境では、シリコン基板に蒸着された金膜が、フルＧＣＩＢ（荷電成分および中性成分）、中性ビーム（ビームから外へ偏向された荷電成分）、および荷電成分のみを含む偏向ビームで処理された。三つの状態はすべて同じ最初のＧＣＩＢ３０ｋＶ加速アルゴンＧＣＩＢから得られた。加速後のビーム路のガス目標厚は平方センチメートル当たり約２×１０^１４のアルゴンガス原子であった。三つのビームそれぞれに関し、被爆は、平方センチメートル当たり２×１０^１５のガスクラスタイオンのイオン量でフルビーム（荷電プラス中性）によって担持される総エネルギーに一致させた。各ビームのエネルギー束速度は熱センサを用いて測定され、処理時間は、各サンプルがフル（荷電プラス中性）ＧＣＩＢ線量と等価の総熱エネルギーを確実に受け取るように調節された。

図１３Ａは、約２．２２ｎｍの平均粗度Ｒａを有する蒸着金膜サンプルの原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）５ミクロン×５ミクロン走査と統計分析を示す。図１３Ｂは、フルＧＣＩＢで処理された金表面のＡＦＭ走査を示し、平均粗度Ｒａは約１．７６ｎｍに低減されている。図１３Ｃは、ビームの荷電成分のみ（中性ビーム成分からの偏向後）を使用して処理された表面のＡＦＭ走査を示し、平均粗度Ｒａは約３．５１ｎｍに増加されている。図１３Ｄは、ビームの中性成分のみ（荷電成分が中性ビーム成分から外へ偏向後）を使用して処理された表面のＡＦＭ走査を示し、平均粗度Ｒａは約１．５６ｎｍまで平滑化される。フルＧＣＩＢ処理サンプル（Ｂ）は蒸着膜（Ａ）よりも滑らかである。中性ビーム処理サンプル（Ｄ）はフルＧＣＩＢ処理サンプル（Ｂ）よりも滑らかである。ビームの荷電成分で処理されたサンプル（Ｃ）は蒸着された膜よりもかなり粗い。その結果が裏付けるように、ビームの中性成分が平滑化に寄与し、ビームの荷電成分が粗化に寄与する。

図１４Ａおよび１４Ｂは、薬剤溶出冠状動脈ステントの薬剤溶出速度を判定するのに使用されるコバルト−クロムクーポンに蒸着された薬剤膜のフルＧＣＩＢ処理と中性ビーム処理との比較結果を示す。図１４Ａは、平方センチメートル当たり２×１０^１５のガスクラスタイオンの照射線量で３０ｋＶのＶ_Ａｃｃを用いて加速されたアルゴンＧＣＩＢ（荷電成分と中性成分を含む）を照射したサンプルを示す。図１４Ｂは、３０ｋＶのＶ_Ａｃｃを用いて加速されたアルゴンＧＣＩＢから得られる中性ビームを照射したサンプルを示す。中性ビームは３０ｋＶ加速、平方センチメートル当たり２×１０^１５ガスクラスタイオンと等価の熱エネルギー（ビーム熱エネルギー束センサによって判定される当量）で照射された。両サンプルの照射は、ビーム送信を可能とするため約５０ミクロン径の円形開口アレイを有するコバルトクロム近似マスクを通じて実行された。図１４Ａは、マスクを通じてフルビームを照射されたサンプルの３００ミクロン×３００ミクロン領域の走査型電子顕微鏡写真である。図１４Ｂは、マスクを通じて中性ビームを照射されたサンプルの３００ミクロン×３００ミクロン領域の走査型電子顕微鏡写真である。図１４Ａに示すサンプルは、マスクを通過した場所でフルビームによって生じた損傷とエッチングを明らかにしている。図１４Ｂに示すサンプルには可視の作用は見られない。生理食塩水中の溶出速度試験では、図１４Ｂのサンプルのように処理されたサンプル（ただし、マスクなし）は図１４Ａのサンプルのように処理されたサンプル（ただし、マスクなし）と比べて優れた（遅延された）溶出速度を発揮した。この結果は、中性ビームでの処理が所望の溶出遅延作用に寄与する一方、フルＧＣＩＢ（荷電成分プラス中性成分）での処理が溶出速度作用に劣り（遅延が少ない）、エッチングによる薬剤の重量損失に寄与するという結論を裏付けるものである。

加速ＧＣＩＢから得られる加速中性ビームが薬剤の表面への付着を助け、薬剤溶出を遅延させるように薬剤を改質させる機能を備えることをさらに示すため、追加の試験を実行した。約１ｃｍ×１ｃｍ（１ｃｍ^２）のシリコンクーポンを、薬剤蒸着基板として使用される高研磨清浄半導体クオリティシリコンウェハから作成した。薬剤ラパマイシン（カタログ番号Ｒ−５０００、ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国マサチューセッツ州ウォバーン、０１８０１）５００ｍｇを２０ｍｌのアセトンに溶解させることによってラパマイシン溶液を生成した。次に、ピペットを使用して、各クーポンに薬剤溶液の約５マイクロリットルの液滴を投与した。溶剤の大気中気化と真空乾燥後、各シリコンクーポンに約５ｍｍ径の円形ラパマイシンが蒸着された。クーポンを未照射グループ（対照グループ）と様々な中性ビーム照射条件で照射したグループに分割した。その後、グループをヒトの血漿の個々の槽（クーポン毎の槽）に４．５時間配置して、血漿中に薬剤を溶出させた。４．５時間後、クーポンをプラズマ槽から取り出し、脱イオン水ですすいで、真空乾燥させた。重量測定は工程中、以下の段階で実行された。１）蒸着前の清浄なシリコンクーポンの重量、２）蒸着および乾燥後のクーポンと蒸着薬剤の重量、３）照射後重量、４）血漿溶出および真空乾燥後重量。よって、各クーポンに関し、以下の情報が利用可能である。１）各クーポン上の蒸着薬剤負荷の最初の重量、２）各クーポンの照射中に失われた薬剤の重量、３）各クーポンのプラズマ溶出中に失われた薬剤の重量。各照射クーポンに関して、照射中に失われた薬剤は無視できる程度の量であったことが確認された。ヒトの血漿での溶出中の薬剤損失を表１に示す。グループは以下の通りである。対照グループは照射を実行しなかった。グループ１は３０ｋＶのＶ_Ａｃｃで加速されたＧＣＩＢから得られた中性ビームを照射した。グループ１の照射ビームエネルギー量は、３０ｋＶ加速、平方センチメートル当たり５×１０^１４のガスクラスタイオン量（ビーム熱エネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）と等価であった。グループ２は３０ｋＶのＶ_Ａｃｃで加速されたＧＣＩＢから得られた中性ビームを照射した。グループ２の照射ビームエネルギー量は、３０ｋＶ加速、平方センチメートル当たり１×１０^１４のガスクラスタイオン量（ビーム熱エネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）と等価であった。グループ３は２５ｋＶのＶ_Ａｃｃで加速されたＧＣＩＢから得られた中性ビームを照射した。グループ３の照射ビームエネルギー量は、２５ｋＶ加速、平方センチメートル当たり５×１０^１４のガスクラスタイオン量（ビーム熱エネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）と等価であった。

表１は、中性ビーム照射（グループ１〜３）の全ケースで、４．５時間の溶出中にヒトの血漿中に失われた薬剤が未照射対照グループよりもずっと少なかったことを示す。この表が示すように、中性ビーム照射の結果、未照射薬剤と比較して薬剤の接着性が向上する、および／または溶出速度が低減する。ｐ値（異種不対Ｔ検定）では、対照グループに対する中性ビーム照射グループ１〜３のそれぞれで、ヒトの血漿への溶出後の薬剤保持の差が統計上有意であったことが示された。

研究が示唆するように、医療装置と原位置環境との接触部位では幅広い薬剤が有効になり得る。たとえば、抗凝血剤、抗多産薬、抗生物質、免疫抑制剤、血管拡張薬、抗血栓剤、抗血小板剤、コレステロール降下薬などの薬剤は、ステント挿入後に血管壁に拡散される際に再狭窄の発生を低減させることができる。本発明はステントに関して説明したが、その用途と請求項はステントに限定されず、薬剤送達が有益である生体との接触すべてを含むことができる。

無電荷処理のために中性ビームを採用する利点を、絶縁性薬剤コーティング、ポリマー、およびその他の材料などの各種電気絶縁性および／または高電気抵抗材料に関して説明したが、発明者の理解するところでは、弱または低導電性の全材料もイオンビーム（ＧＣＩＢを含む）やプラズマなどの電荷を移送する技術を用いる処理の代わりに本発明の中性ビームを使用する処理から恩恵を得ることができる。本発明の範囲は上記の材料をすべて含むことを目的とする。さらに発明者の理解するところでは、中性ビーム処理は表面荷電の低減という利点以外にもＧＣＩＢおよびその他のイオンビームよりも有効である場合が多い。よって、中性ビーム処理、特に中性モノマービーム処理は、金属および高導電性材料においてさえ表面損傷の低減、平滑化の向上、処理領域とその下の未処理領域間の境界面のさらなる平滑化などのその他利点により、導電性材料（たとえば、金属ステントまたはその他の金属医療装置またはその部品）の処理にも有益である。本発明の範囲はこのような材料の処理を含むことを目的とする。

医療装置で薬剤材料の表面を改質して流体環境における薬剤の溶出速度を制御するために中性ビームを採用する利点を一例として開示したが、発明者の理解するところでは、その他の種類の基板上のその他の有機材料さらにはいくつかの無機材料の表面を改質して、流体環境において材料を溶出または放出する、あるいは空気またはその他の気体環境中、あるいは真空中において材料を気化、昇華、または放出する速度を変更するように表面を改質することもできる。本発明の範囲は、加速ＧＣＩＢｓから得られる加速中性ビームを用いて上記材料を処理することを含むことを目的とする。上記材料は基板上のコーティング状であっても、塊状であってもよい。

本発明を各種実施形態に関して説明したが、本発明の精神と範囲内で幅広い追加の実施形態およびその他の実施形態も可能であると理解すべきである。

Claims (11)

1. 少なくとも一つの表面領域を有する医療装置と、
   前記少なくとも一つの表面領域上に形成される薬剤層であって、前記少なくとも一つの表面領域上の薬剤蒸着物と、前記薬剤蒸着物の外表面への照射によって前記薬剤蒸着物から形成される炭化層または緻密化層とを備える薬剤層と、
   を備え、
   前記炭化層または緻密化層が前記薬剤蒸着物を貫通せず、所定速度で前記薬剤蒸着から薬剤を放出するように構成され、
   前記照射が、荷電粒子が除去されたガスクラスタイオンビームから得られる集束中性ビーム照射である、薬剤送達システム。
2. 前記薬剤蒸着物がポリマーを含まない請求項１の薬剤送達システム。
3. 前記薬剤蒸着物が、前記炭化層または緻密化層と前記少なくとも一つの表面領域との間に密閉される請求項１の薬剤送達システム。
4. 前記第一の薬剤層上に形成される少なくとも一つの追加の薬剤層をさらに備え、前記追加の薬剤層が追加の薬剤蒸着物と、前記追加の薬剤蒸着物の外表面への照射によって前記追加の薬剤蒸着物から形成される追加の炭化層または緻密化層とを備える請求項１の薬剤送達システム。
5. 前記少なくとも一つの表面領域が予め塗布された薬剤層である請求項１の薬剤送達システム。
6. 前記医療装置が植込み型医療装置である請求項１の薬剤送達システム。
7. 薬剤送達システムの提供方法であって、
   少なくとも一つの表面領域を有する医療装置を提供するステップと、
   前記少なくとも一つの表面領域に薬剤層を蒸着するステップと、
   前記薬剤層の外表面を照射することによって前記薬剤層の外表面に炭化層または緻密化層を形成するステップと、
   を備え、
   前記炭化層または緻密化層が前記薬剤層を貫通せず、所定速度で前記薬剤層から薬剤を放出するように構成され、
   前記照射が、荷電粒子が除去されたガスクラスタイオンビームから得られる集束中性ビーム照射である、方法。
8. 前記第１の炭化層または緻密化層に少なくとも一つの追加の薬剤層を蒸着するステップと、
   前記少なくとも一つの追加の薬剤層の外表面を照射することによって前記少なくとも一つの追加の薬剤層の外表面に追加の炭化層または緻密化層を形成するステップと、
   をさらに備える請求項７の方法。
9. 前記蒸着ステップが、ポリマー材料を含まない薬剤物質を使用することを含む請求項７の方法。
10. 前記少なくとも一つの表面領域が予め塗布された薬剤層である請求項７の方法。
11. 前記形成ステップが前記薬剤層を密閉する請求項７の方法。