JP2014527543A - 胸部の空気漏れ閉塞のための両親媒性ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年9月2日に出願された米国仮特許出願第61/530,695号に基づく優先権を主張する。
本発明は、自己組織化ペプチドハイドロゲルを含む肺の空気漏れ閉塞剤に関する。
(1)ペプチド分子が、水溶液中でβ−シート構造をとり、電荷を有する親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸とがペプチド分子の2面に偏在する。
(2)β−シート構造により隣接する分子間に相補的な電気的分布が生じる。
(3)β−シート構造が隣接する分子間に十分な疎水結合をもたらす。
(4)アミノ酸側鎖の電荷が、一価の無機塩により覆われる。
(5)分子は、ペプチドの等電点付近では静電的に中性となる。
(1)ペプチド分子における正電荷と負電荷との交互分布により分子間引力が生じる。
(2)隣接する分子の中性のアミノ酸側鎖間に疎水結合が形成される。
(3)正/負の電気的分布が、隣接する分子間の相補的な整列をもたらし、分子間の会合力が強化される。
(4)分子の集合体が徐々に伸長され、ナノファイバーが形成される。
((XY)l−(ZY)m)n (I)
((YX)l−(YZ)m)n (II)
((ZY)l−(XY)m)n (III)
((YZ)l−(YX)m)n (IV)
肺の空気漏れの小型ブタモデルを実験に使用し、2.5%(w/v)ペプチド水溶液が空気漏れを閉塞できたかどうか測定した。肺の空気漏れは、少なくとも1匹の小型ブタ(「ミニ−ブタ」)に、外科的に作り出した。本発明による自己組織化ペプチドの2.5%水溶液を局所的に空気漏れの部位に適用した。空気漏れの評価は、ペプチド溶液の適用に続いて閉塞されたことを示した。
動物は、500g±5g/日でペレット食(5ヵ月以内に製造されたもの、日生研(株))を、朝、金属フィーダーを用いて供給された。
動物は、自動給水システムを用い、水道水に自由にアクセスする。
動物は、アトロピン硫酸塩0.05mg/kgおよびケタミン塩酸塩15mg/kgの首の後ろへの筋肉内注射により麻酔された。吸入装置(Vigor21II、アコマ医科工業(株))を用いてN2O:O2=1:1混合ガス+0.5%イソフルランとして提供される通常の麻酔下で、気管カニューレ(PORTEX)が挿入された。人工呼吸は、人工呼吸器(PRO−VmkII、アコマ医科工業(株))を用いて、10〜15mL/kg、18〜22呼気/分で行った。さらに、アンピシリン+グルコース乳酸リンゲル液(1滴/秒)を、手術前から胸部を閉じるまで静脈内投与した。
上述のように処置した動物を左側臥位に置き、右側から開胸して肺を露出させた。空気漏れは、18G注射針(テルモ(株))を用いて胚葉に垂直穿刺により作出した。胸腔に生理食塩水溶液を充填することにより肺の空気漏れを確認した。その後、10〜15mLの2.5%(w/v)自己組織化ペプチドハイドロゲルRADA16を空気漏れが止まるまで数回適用した。膨張および収縮によるペプチドの拡散のため、自己組織化ペプチドを、ピンセットのグリップを用いて病変に適用し、肺の表面上の穿刺病変部位にゲルを局在化する助けとした。この手法により、肺の空気漏れが有効に閉塞された。
手術中に剖検された動物の肺試料をホルマリンで固定し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、そして光学顕微鏡で検査して、穿刺後にペプチドで封止された部位を評価した。
500mLのビクシリン+ラクテックDを、術後1日目から3日間、1日2回(午前と午後)投与した。術後4日目にアンピシリンを首の後ろに筋肉内注射により投与した。痛み止めとしてブプレノルフィン(0.01mg/kg)を、術後4日間、首の後ろに筋肉内注射した。
胸部X線検査は、術前、術後および剖検前に、外科用X線テレビ装置(DHF−105CX−PC、(株)日立メディコ)を用いて行った。
耳介静脈中への6.4%のペントバルビタールナトリウムの注射により動物を麻酔した。その後、頸動脈を切開することにより放血により安楽死させた。
肺の空気漏れは、ペプチドで治療しているあいだおよびその後、いずれの動物でも見られなかった。X−線検査の代表的な結果を図1に示す。図1に示すように、手術日から剖検日まで肺に異常は見られなかった。組織学的検査の代表的な結果を図2に示す。図2に示すように、自己組織化ペプチドハイドロゲルによる肺の空気漏れの閉塞は、組織学的検査において同定された。
この出願に引用されているすべての特許および公開された特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (12)
- 肺の空気漏れ部位に、親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸とが交互に結合し、8〜200のアミノ酸残基を有する両親媒性ペプチドの有効量を適用することを含み、該ペプチドが、生理的pHおよび/または陽イオンの存在下、水溶液中でβ−シート構造を示す自己組織化ペプチドである、肺の空気漏れを閉塞する方法。
- ペプチドが16アミノ酸残基長である請求項1記載の方法。
- ペプチドが、アルギニン−アラニン−アスパラギン酸(RAD)の繰り返し配列を含む請求項1または2記載の方法。
- ペプチドが、アルギニン−アラニン−アスパラギン酸−アラニン(RADA)の繰り返し配列を含む請求項3記載の方法。
- ペプチドが、アミノ酸配列Ac−(RADA)4−CONH2(配列番号1)、Ac−(IEIK)3I−CONH2(配列番号2)またはAc−(KLDL)3−CONH2(配列番号3)を有する請求項1記載の方法。
- ペプチドが、アミノ酸配列(RAD)5R(配列番号4)、(ADR)5A(配列番号5)または(DRA)5D(配列番号6)を有する請求項1記載の方法。
- ペプチドが、約0.5%〜約3%(体積に対するペプチドの重量)の水溶液として提供される請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドが肺に適用される請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドが気管支に適用される請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドが胸腔鏡的に適用される請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドが気管支鏡的に適用される請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドが、がん、炎症および感染から選択される症状の治療に有用な少なくとも1つの低分子薬と共に投与される請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
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