JP2014527043A - Ｓｒｃホモロジー２プロテインチロシンホスファターゼ−１を含むアゴニスト及びその治療方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】SRCホモロジー2プロテインチロシンホスファターゼ-1を含むアゴニスト及びその治療方法(AGONISTS OF SRC HOMOLOGY-2 CONTAINING PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE-1 AND TREATMENT METHODS USING THE SAME)を提供する。
【解決手段】本発明は式I、II或いはIIIの新しい化合物を提供し、化合物はSrcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）の促進剤活性を備え、本発明は式I、II或いはIIIの化合物を用いた治療方法を提供する。
【選択図】図２

Description

本発明はSRCホモロジー2プロテインチロシンホスファターゼ-1を含むアゴニスト及びその治療方法(AGONISTS OF SRC HOMOLOGY-2 CONTAINING PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE-1 AND TREATMENT METHODS USING THE SAME)に関し、特にSrcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）促進剤活性を備える新しい化合物、及び該化合物を使用する治療方法に関する。
SHP-1は、二個のSrcホモロジー2（SH2）ドメインを備えるプロテインチロシンホスファターゼで、シグナル伝達兼転写活性化因子3（STAT3）、KIT、CD22、CD5、CD72、SHPS-1、TIMP（金属プロテアーゼ）、CDK2、p27、SRC、ZAP70、インターロイキン10（IL-10）、NF-?B、Lck、3BP2、Lyn、及び細胞サイクリン(Cyclin)D1などの異なる細胞内シグナル分子に対する調節剤である。
STAT3は、ターゲット遺伝子の発現を調整することにより、細胞の成長と生存を調節する転写因子である。それは、肝ガン、肺ガン、頭部及び頚部ガン、前立腺ガン、乳ガン、骨髄腫、及び白血病など多くのガンにおいて、構造的に活発な発ガン遺伝子として作用する。SHP-1は、STAT3活性のカギとなる調節因子である。構造的には、SHP-1は、プロテインホスファターゼ活性を示している。
これにより、リン酸化-STAT3（P-STAT3）の濃度を低下させ、続いてP-STAT3の二量化作用を阻害する。よって、STAT3転写による細胞サイクリン(Cyclin)D1及びサバイビン(Survivin)などのターゲット遺伝子の発現は、明らかに減少する。また、SHP-1プロテイン及びSHP-1 mRNAの研究から、大部分のガン細胞中のSHP-1の発現量は低く、しかもガン細胞中でのSHP-1遺伝子発現の増加は細胞の成長を抑制することが分かっている。これは、SHP-1遺伝子が、腫瘍抑制因子の作用を備えることを示している。すなわち、創薬という点でいえば、P-STAT3を減らし、SHP-1濃度を高めることができる小分子を開発すれば、ガン治療に効果をもたらすはずである。しかもSHP-1は、骨格再生において、重要な役割を果している。骨格再生とは、造骨細胞が骨格を形成し、及び破骨細胞が骨格を再吸収する過程である。SHP-1の機能が失われると、破骨細胞の活性が増大し、最終的には骨粗しょう症へと進行してしまう。
そのため、SHP-1の活性を増大すれば、骨粗そう症の患者に対して治療の可能性を示すことができる。また、SHP-1の増加は、多発性硬化症の患者のマクロファージ細胞にとっても有益である。
本発明は、予期せずに発見された新しい化合物を、SHP-1促進剤とでき、及びP-STAT3を減らす能力を備え、しかもガンなどの疾病の治療に有用であることに基づく。特に、本発明の化合物は、Raf-1及びVEGFR2などキナーゼ（kinase)の活性を阻害することはない。
具体的には、本発明は式Iの化合物を提供する。
Figure 2014527043
内、R1、R2、及びR3はそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、-(C)r(X)NHRd-、或いは-(C)sNH(C)tReである。
内、Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkylgroup)である。
Xは、酸素(O)或いは硫黄(S)である。
m、n、p、q、r、s、tは、0、1或いは2である。
本発明は、式II(a)の化合物、式II(b)の化合物、或いは式II(c)の化合物を含む式IIの化合物を提供する。
Figure 2014527043
Figure 2014527043
Figure 2014527043
内、R4、R5及びR6はそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、-(C)r(X)NHRd-或いは-(C)sNH(C)tReである。
内、Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkylgroup)である。
Xは、酸素(O)或いは硫黄(S)である。
m、n、p、q、r、s、tは0、1或いは2である。
本発明は、式IIIの化合物を提供する。
Figure 2014527043
内、R7は、水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、-(C)r(X)NHRd-或いは-(C)sNH(C)tReである。
内、Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkylgroup)である。
Xは、酸素(O)或いは硫黄(S)である。
m、n、p、q、r、s、tは0、1或いは2である。
本発明は、上記した化合物の一種或いは多種を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、SHP-1の細胞内での発現量或いは生物活性の拡大に用いることができ、或いはSrcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）の発現量或いは生物活性減少を特徴とする疾病或いは病状の治療に用いることができる。上記した疾病或いは病状は、ガン（肝ガン、白血病、肺ガン、乳ガン、腎ガン、甲状腺ガン、頭部及び頚部ガン）、骨硬化及び骨粗そう症を含むが、これに限定するものではない。しかも、任意の上記した化合物を使用し、SHP-1在細胞内の発現量或いは生物活性を拡大でき、或いは文中に記載するSHP-1の発現量或いは生物活性減少を特徴とする疾病或いは病状の治療に用いることができ、及び上記した任意の化合物を使用し、該疾病或いは病状の治療に用いる薬物を製造することができる。
本発明は、細胞内でのSHP-1の発現量或いは生物活性を増大させる方法を、提供する。それは、該細胞と文中に記載する有効量の化合物或いは医薬組成物との接触を含む。
本発明は、SHP-1を必要とする個体中で、SHP-1の発現量或いは生物活性減少を特徴とする疾病或いは病状を治療する方法を提供する。それは、文中に記載する化合物或いは医薬組成物の有効量を該個体に投与する。
本発明のSRCホモロジー2プロテインチロシンホスファターゼ-1を含むアゴニスト及びその治療方法(AGONISTS OF SRC HOMOLOGY-2 CONTAINING PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE-1 AND TREATMENT METHODS USING THE SAME)は、予期せずに発見された新しい化合物で、SHP-1促進剤とすることができ、及びP-STAT3を減らす能力を備え、しかもガンなどの疾病の治療に有用であり、しかも本発明の化合物は、Raf-1及びVEGFR2などキナーゼ（kinase)の活性を阻害することはない。
ソラフェニブ(sorafenib)及び化合物SC-1の化学構造を示す。 本発明式I、II、及びIII化合物の一般的な合成のプロセスを示す。 ソラフェニブ及び化合物1の処理にそれぞれ用いる細胞内のRaf-1活性を示す。Huh-7細胞を、10 μMソラフェニブ或いは化合物1の環境下に24時間曝し、続いてその細胞溶解物に対してraf-1活性分析を行う。柱は平均値を表し、ストリップは標準差（n = 3）を表し、* P < 0.05図である。 10 M濃度の化合物1-25及びソラフェニブで、PLC5細胞を24時間処理した後、PLC5細胞内におけるIL-6刺激のP-STATの抑制効果に対するELISA分析結果を示す。柱は平均値を表し、ストリップは標準差を表し、（N = 3）図である。 5M及び10M濃度の化合物1及び12で、FBSを含む培養基内でPLC5細胞をそれぞれ24時間処理した後の、PLC5細胞内P-STAT3、STAT3、細胞サイクリン(Cyclin)D及びサバイビン(Survivin)のリン酸化の影響に対するウエスタンブロット法による分析結果を示す。 （A）は5M及び10M濃度の化合物1及び12で、PLC5細胞をそれぞれ24時間処理した後の誘導細胞死亡のELISA分析結果を示す。（B）は5M及び10M濃度の化合物1及び12で、PLC5細胞をそれぞれ24時間処理した後の誘導細胞死亡のフローサイトメトリー分析結果を示す。 （A）はソラフェニブ及びSC-1のHUVEC細胞内リン酸化-VEGFR2に対する影響を示す。該細胞は10 Mソラフェニブ或いはSC-1により24時間処理する。（B）はソラフェニブ及びSC-1のRaf-1活性に対する影響を示す。該細胞は10 Mソラフェニブ或いはSC-1により24時間処理する。点は平均値を表し、ストリップは標準差を表し、（n = 6）図である。 （A）はソラフェニブ及びSC-1の四種の肝ガン細胞株の細胞生存率に対する影響を示す。該影響は化合物の量に従い増加する。該細胞は指示投与量のソラフェニブ或いはSC-1により72時間処理し、MTT分析法により細胞生存率を分析する。（B）、（C）はソラフェニブ及びSC-1の四種の肝ガン細胞株のアポトーシスに対する影響を示し、該影響は化合物の量に従い増加する。該細胞は指示投与量のソラフェニブ或いはSC-1で24時間処理し、細胞溶解物のフローサイトメトリー（B）、或いは細胞死亡ELISA（C）分析を行う。点は平均値を表し、ストリップは標準差を表し、（n = 6）図である。 （A）はソラフェニブ或いはSC-1のSTAT3-関連のプロテインに対する影響を示す。該細胞は10 Mソラフェニブ或いはSC-1により24時間処理する。（B）はソラフェニブ或いはSC-1のPLC5細胞内リン酸化-STAT3に対する影響を示す。該影響は化合物の量に従い増加する。該細胞は指示投与量の薬物により24時間処理する。（C）はソラフェニブ及びSC-1のSTAT3活性に対する影響を示す（左は、リン酸化-STAT3 ELISAで、右はSTAT3のルシフェラーゼレポーター遺伝子分析）。該細胞は10 Mソラフェニブ或いはSC-1により24時間処理し、リン酸化-STAT3 ELISA或いはルシフェラーゼ活性を測定する。（D）はSTAT3のPLC5細胞中のソラフェニブにより誘導されるアポトーシスに対する保護効果を示す。該細胞（野生型或いはSTAT3の異所的発現）は、10 Mソラフェニブ或いはSC-1により24時間処理し、フローサイトメトリーによりアポトーシスの細胞を分析する。柱は平均値を表し、ストリップは標準差（n = 3）を表し、*P < 0.05図である。 （A）はソラフェニブ及びSC-1のリン酸化-STAT3及びアポトーシスのSHP-1に対する逆転効果の抑制を示す。左はオルトバナジウム酸ナトリウム(Sodium orthovanadate)で、非特異性のホスファターゼ抑制剤である。右はSHP-1特異性の抑制剤である。柱は平均値を表し、ストリップは標準差（n = 3）を表し、*P < 0.05である。（B）で左は、siRNAが引き起こすSHP-1遺伝子サイレンシングが、ソラフェニブ或いはSC-1の肝ガン細胞中リン酸化-STAT3に対する影響を低下させることを示す。対照群siRNA或いはSHP-1 siRNAは、PLC5細胞内に24時間トランスフェクションされ、続いてソラフェニブ或いはSC-1によりさらに24時間処理する。中央は、PLC5細胞中SHP-1の活性を示す。柱は平均値を表し、ストリップは標準差（n = 3）を表し、*P < 0.05である。右は、ソラフェニブ或いはSC-1の、SHP-1及びSTAT3間のプロテインインタラクションに対する影響を示す。10 μMソラフェニブ或いはSC-1によりPLC5細胞を24時間処理する。（C）はSHP-2遺伝子のノックダウンが、ソラフェニブ或いはSC-1のp-STAT3及びアポトーシスに対する効果に影響しないことを示す。（D）PTP-1B遺伝子のノックダウンが、ソラフェニブのp-STAT3及びアポトーシスに対する効果に影響しないことを示す。対照群siRNA或いはSHP-2 siRNA或いはPTP-1B siRNAは、PLC5細胞内に24時間トランスフェクションされ、続いて10 Mソラフェニブ或いはSC-1によりさらに24時間処理する。 （A）で、SC-1は、HUVEC細胞中でp-STAT3及び誘導アポトーシスを下方へと調整する。ソラフェニブ或いはSC-1HUVEC細胞中で、p-STAT3（左）及びアポトーシス（右）に対する影響を示す。10 Mソラフェニブ或いはSC-1により細胞を24時間する。フローサイトメトリーによりアポトーシスの細胞（sub-G1）を分析する。（B）では、SC-1の、肝ガン組織中におけるTRAIL過敏作用に対する影響を示す。SC-1（10M）及び／或いはTRAIL （100ng/ml）により、PLC5細胞を24時間処理する。（C）では、Raf-1遺伝子サイレンシングが、薬物のp-STAT3に対する作用に影響しないことを示す。対照群siRNA或いはRaf-1はsiRNAPLC5細胞内に24時間トランスフェクションされ、続いて10Mソラフェニブ或いはSC-1により24時間処理する。（D）では、ソラフェニブ及びSC-1のJAK2活性に対する影響を示す。10 Mソラフェニブ或いはSC-1によりPLC5細胞を24時間処理する。点は平均値を表し、ストリップは標準差を表し、（n = 6）である。（E）ではソラフェニブ及びSC-1の、SOCS-1及びSOCS-3に対する影響を示す。Sk-Hep1細胞は先ずインターロイキン-6により24時間プレ処理した後、続いてインターロイキン-6が存在するという条件下で、指示投与量のソラフェニブ或いはSC-1により、さらに24時間処理する。（F）ではSTAT-CのPLC5細胞中においてSC-1が引き起こすアポトーシスに対する影響を示す。10Mソラフェニブ或いはSC-1により細胞（野生型或いはSTAT3-Cの異位発現）を24時間処理する。（G）ではソラフェニブ及びSC-1のSHP-1に対する影響を示す。柱は平均値を表し、ストリップは標準差（n = 3）を表し、*P < 0.05である。 （A）ではソラフェニブ及びSC-1の、Huh-7異種移植ヌードマウス体内に対する影響を示す。ソラフェニブはHuh-7腫瘍に対して抗腫瘍効果を備える。左は、点は平均値（n = 6）を表し、ストリップは標準差を表し、*はP < 0.05を表し、**はP < 0.01を表わす。右上は、Huh-7腫瘍内でp-STAT3及びSTAT3のウエスタンブロット法による分析を示す。右下は、Huh-7腫瘍内におけるSHP-1の活性を示す。（B）ではSC-1が、Huh-7腫瘍に対して、顕著な抗腫瘍効果を備えることを示す。左は、点は平均値（n = 6）を表し、ストリップは標準差を表す。右上は、Huh-7腫瘍内におけるp-STAT3及びSTAT3のウエスタンブロット法により分析を示す。右下は、Huh-7腫瘍内におけるSHP-1の活性を示す。 SC-1及びSC-43が、乳ガン細胞株（A）MDAMB231、（B）MDAMB468及び（C） MCF-7、及び白血病ガン細胞株（D）HL-60、（E）KG-1及び（F）ML-1を含むガン細胞株内で抗増殖効果を備えることを示す。 ソラフェニブ派生物が、投与量依存方式により、顕著なアポトーシスを誘導することを示す。内、（A）、（B）、（C）、（D）及び（E）は、SC-43がそれぞれPLC5、HepG2、Hep3B、HA59T及びSK-Hep1細胞に対することを示し、（F）、（G）、（H）、（I）及び（J）は、SC-40がPLC5、HepG2、Hep3B、HA59T及びSK-Hep1細胞にそれぞれ対することを示す。点は平均値を表し、ストリップは標準差を表し、（n = 6）図である。 SC-43が、PLC5、HepG2、Hep3B、HA59T及びSK-Hep1細胞を含む肝ガン細胞中でリン酸化-STAT3-を下方へと調節する関連のシグナリング経路を示す。 SC-40が、PLC5、HepG2、Hep3B、HA59T及びSK-Hep1細胞を含む肝ガン細胞中でリン酸化-STAT3-を下方へと調節する関連のシグナリング経路を示す。 SC-43の、肝ガン細胞中におけるp-STAT3-関連のシグナリング経路に対する抑制効果が、ソラフェニブより優れていることを示す。（A）はPLC5で、（B）はHep3B細胞である。 SC-43及びSC-40両者がともにp-STAT3活性の強烈な抑制作用を引き起こすことを示す。（A）及び（B）ではp-STAT3 ELISAによりSC-43及びSC-40をそれぞれ分析し、（C）及び（D）ではSTAT3レポーター遺伝子によりSC-43及びSC-40をそれぞれ分析する。 SC派生物が、体外でSHP-1のホスファターゼ活性を増加させることを示す。（A）はSC-43で、（B）はSC-40で、（C）はSC-49である。 SC派生物が、体外でSHP-1のホスファターゼ活性を増加させることを示す。（A）は、SC-43で、（B）はSC-40である。 （A）は SC-40の、PLC5腫瘍に対する抗腫瘍効果を示す。（B）はPLC5腫瘍内でのp-STAT3及びSTAT3のウエスタンブロット法による分析を示す。（C）では実験動物の体重を示す。(D)では腫瘍重量を示す。（E）では PLC5腫瘍内のSHP-1の活性を示す。点は平均値（n = 6）を表し、ストリップは標準差を表す。 SC-43の体外及び体内での抗腫瘍の効果を示す。（A）ではSC-43の肝ガン細胞内での細胞毒性を示す。（B）ではSC-43の肝ガンを患うマウス体内に対する抗腫瘍効果を示す。（C）はSC-43により誘導されるSHP-1活性を示す。（D）では、SC-43により処理される肝ガン細胞内p-STAT3及びSTAT3に対するウエスタンブロット法による分析（10 M及び20 M）を示す。 （A）では、非侵襲性体内イメージングシステムにより処理群マウスを分析し得られたイメージを示す。（B）は該マウスの体重を示す。（C）は対照群マウスと処理群マウスとの間の生存曲線を示す。
以下に図面を参照しながら本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明する。本発明の特徴を、以下の各種具体的実施形態及び特許申請の範囲の詳細な記述と図により明確に説明する。
以下の本発明名称と内容は、本発明技術内容の説明に用いたのみで、本発明を限定するものではない。本発明の精神に基づく等価応用或いは部品（構造）の転換、置換、数量の増減はすべて、本発明の保護範囲に含むものとする。
別に定義がある場合を除き、本文で用いるすべての技術及び専門用語は、本発明が属する技術領域の技術人員が通常理解する意味と同一である。本文で提示するすべての出版物は、引用方式で本文に記載し、引用された当該出版物と関連する方法及び／或いは材料を示す。
別に規定がある場合を除き、本文が使用する単数形式「一」と「該」とは複数の対象を示す。よって、例えば、「一個のサンプル」とは、複数のこのタイプのサンプル及び本領域の技術人員が公知の同等物を含む。
ソラフェニブ（Sorafenib）（バイエルBAY43-9006、ネクサバール）は、腎ガンと肝ガン（HCC，hepatocellular carcinoma）の臨床に応用されている。該薬物は、キナーゼ（kinase)抑制剤として知られており、Raf-1とVEGFR2、VEGFR3、Flt-3、PDGFR、とFGFR-1などの他のチロシンキナーゼ（Tyrosine Kinase）の活性を抑制する。
本発明中では、ソラフェニブの構造とその生物活性との間の関係を研究し、ソラフェニブの構造を修正した。我々はこれに基づき、キナーゼ（kinase)活性能力を阻害しないソラフェニブ派生物を開発した。しかも、少なくともソラフェニブに比べこれら化合物が、ガンなどのある疾病に対して良好な治療効果を備えることを、予期せずに発見した。本発明に基づき、本発明が新設計した化合物の作用はSHP-1促進剤で、しかもガン（肝ガン、白血病、肺ガン、乳ガン、腎ガン、甲状腺ガン、頭部及び頚部ガンなど）、硬化及び骨粗そう症などのSHP-1の発現量或いは生物活性減少を特徴とする疾病或いは病状に対する治療に有用である。本発明の化合物は、キナーゼ（kinase)抑制剤に対して抵抗性を持つ患者に、新しい治療の選択肢を提供することができる。キナーゼ（kinase)抑制剤がたとえ存在していても、これら腫瘍は、治療後もキナーゼ（kinase)突然変異を生じ、しかもリン酸化活性形式で存在している。よって、化学療法に対して抵抗性を有する患者にとって、腫瘍抑制因子、特にSHP-1を上方制御し、キナーゼ（kinase)の活性突然変異形式を抑制することは、将来性の高い治療の方向である。すなわち、本発明の化合物は、新しいターゲットメカニズム（キナーゼ非依存）を通して、代替治療の選択肢を提供する。該選択肢は、伝統的医薬治療に対して抵抗性を備えるガンの治療に対して、役に立つと考えられる。
本発明は、式Iの化合物を提供する。
Figure 2014527043
内、R1、R2、及びR3はそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、-(C)r(X)NHRd-、或いは-(C)sNH(C)tReである。
内、Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基である。
Xは、酸素(O)或いは硫黄(S)である。
m、n、p、q、r、s、tは0、1或いは2である。
具体的な実施形態中では、該式Iの化合物が含むR1、R2、及びR3はそれぞれ独立した水素、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、或いは-(C)sNH(C)tReである。
別種の具体的な実施形態中では、該式Iの化合物が含むRa、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立したフェニル基( phenyl group)或いはナフチル基(naphthyl group)である。これらグループは、ハロゲン、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルキル基( lower alkyl group)）、置換可能なアルコキシ（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルコキシ基）及び置換可能なアリールオキシ基( aryloxy group)（例えば、シアノ基( cyano group)置換のフェノキシ基(phenoxy group)）により組成するグループ中のグループから1〜3個を選択し、置換する。
実施形態中では、該式Iの化合物は、表１に示すSC-1、SC-48、SC-49、SC-54、SC-55、SC-56、SC-58、SC-43、SC-44、SC-45、SC-50、SC-51、SC-52、SC-59、SC-60及びSC-40の内の一つの化合物である。
Figure 2014527043
本発明は、式II(a)の化合物、式II(b)の化合物、或いは式II(c)の化合物を含む式IIの化合物を提供する。
Figure 2014527043
Figure 2014527043
Figure 2014527043
内、R4、R5及びR6はそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、-(C)r(X)NHRd-或いは-(C)sNH(C)tReである。
内、Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkylgroup)である。
Xは、酸素(O)或いは硫黄(S)である。
m、n、p、q、r、s、tは0、1或いは2である。
具体的な実施形態中では、該式IIの化合物が含むR4、R5及びR6はそれぞれ独立した水素、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、或いは-(C)sNH(C)tReである。
別種の具体的な実施形態中では、該式IIの化合物が含むRa、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立したフェニル基( phenyl group)、ナフチル基(naphthyl group)で、これらグループは、ハロゲン、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルキル基( lower alkyl group)）、置換可能なアルコキシ（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルコキシ基(alkoxy group)）及び置換可能なアリールオキシ基( aryloxy group)（例えば、シアノ基( cyano group)置換のフェノキシ基(phenoxy group)）により組成するグループ中のグループから1〜3個を選択し、置換する。
実施形態中では、該式IIの化合物は、表2に示すSC-31、SC-32、SC-33、SC-34及びSC-35の内の一つの化合物である。
Figure 2014527043
本発明は、式IIIの化合物を提供する。
Figure 2014527043
内、R7は、水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、-(C)r(X)NHRd-或いは-(C)sNH(C)tReである。
内、Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkylgroup)である。
Xは、酸素(O)或いは硫黄(S)である。
m、n、p、q、r、s、tは0、1或いは2である。
具体的な実施形態中では、該式IIIの化合物が含むR7はそれぞれ独立した水素、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、或いは-(C)sNH(C)tReである。
別種の具体的な実施形態中では、該式IIIの化合物が含むRa、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立したフェニル基( phenyl group)、ナフチル基(naphthyl group)で、これらグループは、ハロゲン、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルキル基( lower alkyl group)）、置換可能なアルコキシ（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルコキシ基(alkoxy group)）及び置換可能なアリールオキシ基( aryloxy group)（例えば、シアノ基( cyano group)置換のフェノキシ基(phenoxy group)）により組成するグループ中のグループから1〜3個を選択し、置換する。
実施形態中では、該式IIIの化合物は、表3に示すSC-36、SC-37及びSC-38の内の一つの化合物である。
Figure 2014527043
専門用語の「ハロゲンの」或いは「ハロゲン」を単独或いは組合せて使用した場合には、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）、ヨウ素（I）などのすべてのハロゲンを指す。
専門用語の「ヒドロキシ基(hydroxy group)」とは、-OHグループを指す。
専門用語の「スルフヒドリル基(Sulfhydryl Group)」及び「メルカプト基(Mercapto Group)」を指し、互換使用が可能で、しかも-SHグループの意である。
専門用語の「アルキル基(alkyl group)」を、単独或いは組合せて使用した場合には、一ヒドロキシアルキル（Hydroxy alkyl）派生のグループを指す。別に説明がない限り、1〜20個の炭素原子（C1-C20）を含む。好ましくは、1〜15個の炭素原子（C1-C15）を含む。さらに好ましくは、1〜10個の炭素原子（C1-C10）を含む。それは、メチル基（Methyl）、エチル基（ethyl）、プロピル基（propyl）、イソプロピル基（isopropyl）、ブチル基（butyl）、ターシャリーブチル基（tert-butyl）及びその類似物などの直鎖アルキル基(alkyl group)、分岐アルキル基(alkyl group)或いはシクロアルキル基(cycloalkyl group)で、好ましくは、直鎖或いは分岐アルキル基は、1〜15個を含み、さらに好ましくは、1〜8個を含み、それよりさらに好ましくは、1〜6個を含み、一層さらに好ましくは、1〜4個を含み、最も好ましくは1〜2個の炭素原子を含む。本文で使用する「低級アルキル基( lower alkyl group)」という語句は、上記したような直鎖アルキル基(alkyl group)を描写するために用いる。好ましくは、シクロアルキル基(cycloalkyl group)は、シクロプロピル基（Cyclopropyl）、シクロペンチル基（cyclopentyl）、シクロヘキシル基（cyclohexyl）、アダマンチル基（adamantyl）及びその類似物などの3〜8個の環で構成され、さらに好ましくは、3〜6個の環で構成されるモノシクロ、バイシクロ或いはトリシクロシステムである。アルキル基(alkyl group)は、直鎖或いは分岐アルキル基(alkyl group)を含み、該グループは、シクロアルキル基(cycloalkyl group)の一部を含み、或いはシクロアルキル基(cycloalkyl group)の一部に分断される。該直鎖或いは分岐アルキル基(alkyl group)は、あらゆる可能な位置に付着し、安定的な化合物を生み出す。この一実施形態は、4-（イソプロピル）-シクロヘキシレン（4 - (isopropyl) - cyclohexylene）或いは2-メチル-シクロプロピルペンチル（2 - methyl - cyclopropylpentyl）を含むが、これに限定するものではない。アルキル基(alkylgroup)は、以下の置換基から1〜3個を選択し置換することができる。ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、アルキルスルフィニルアシル基(alkylsulfinyl acyl group)、アルキルスルホニル基（(alkylsulfonyl group)、アシル基(acyl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロアリールオキシ基（heteroaryloxy group)、及びアルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)を通してモノ置換或いは二置換可能なアミン(amine)、アミジノ(amidino)、及びアルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)或いはヘテロシクリック基(heterocyclic group)を通して置換可能な尿素(urea)、及びアルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)或いはヘテロアリール基(heteroaryl group)を通してN-モノ置換、或いはN、N-二置換可能なアミン -スルフィニル基(amine- sulfinyl group)、アルキルスルホンアミド(alkyl Sulfonamide)、アルキルスルホニル(alkyl sulfonyl)、ヘテロアルキルスルホニル(heteroaryl sulfonyl)、アルキルカルボニルアミノ基(alkylcarbonylamino group)、アリール-カルボニルアミノ基(aryl-carbonyl amine group)、ヘテロアリール-カルボニルアミノ基(heteroaryl carbonyl amino group)、或いは類似物。
「アルケニル基(alkenyl group)」という語句を、単独或いは組合せて使用した場合には、直鎖、分岐、或いは環状の炭化水素化合物を指し、2〜20個の炭素原子を含み、好ましくは、2〜17個の炭素原子を含み、さらに好ましくは、2〜10個の炭素原子を含み、それよりさらに好ましくは、2〜8個の炭素原子を含み、最も好ましくは2〜4個の炭素原子を含み、及び少なくとも1個、好ましくは、1〜3個、さらに好ましくは、1〜2個、最も好ましくは1個の炭素-炭素二重結合を含む。シクロアルケニル基(Cycloalkenyl group)の状況下で、1個を超過する炭素-炭素二重結合の共役作用は、該環に芳香性を賦与しない。炭素-炭素二重結合は、シクロプロピル基（Cyclopropyl）以外のシクロアルキル基(cycloalkyl group)部分の内に含まれ、或いは直鎖或いは分岐部分の内に含まれる。アルケニル基(alkenyl group)の実施形態は、エテニル（ethenyl）、プロペニル（propenyl）、イソプロペニル（isopropenyl）、ブテニル（butenyl）、シクロヘキセニル基（cyclohexenyl group）、シクロヘキセニルアルキル基（cyclohexenyl alkyl group）及びその類似物を含む。置換されるアルケニル基(alkenyl group)は、上記で定義した直鎖アルケニル、分岐アルケニル或いはシクロアルケニル基(Cycloalkenyl group)で、各自独立し、以下の置換基を1〜3個選択し置換する。ハロゲン、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）（alkylthio group)、アルキルスルフィニルアシル基(alkylsulfinyl acyl group)、アルキルスルホニル(alkyl sulfonyl)基、及び各自独立し、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)或いはヘテロアリール基(heteroaryl group)を経て置換し、及びアミジノ(amidino)、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)或いはヘテロシクリック基(heterocyclic group)に置換可能な尿素、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)或いはヘテロアリール基(heteroaryl group)を通してN-モノ置換、或いはN, N-二置換を行うアミンスルホニル基(amine sulfonyl group)、アルキルスルホンアミド(alkyl Sulfonamide)、アルキルカルボニルアミノ基(alkylcarbonylamino group)、アリール-カルボニルアミノ基(aryl-carbonyl amine group)、アリールオキシカルボニル(Aryloxycarbonyl)(Aryloxycarbonyl)、ヘテロアリールオキシカルボニル(Heteroaryloxycarbonyl )(heteroaryloxy group)、或いはあらゆる可能な位置に付着し、安定した化合物を生み出すことができる類似物。
「アルキニル基(alkynyl group)」という語句を単独或いは組合せて使用した場合には、直鎖、分岐、或いは環状の炭化水素化合物を指し、2〜20個の炭素原子を含み、好ましくは、2〜17個の炭素原子を含み、さらに好ましくは、2〜10個の炭素原子を含み、それよりさらに好ましくは、2〜8個の炭素原子を含み、最も好ましくは2〜4個の炭素原子を含み、及び少なくとも1個、好ましくは、1〜3個、さらに好ましくは、1〜2個、最も好ましくは1個の炭素-炭素三重結合を含む。アルキニル基(alkynyl group)の実施形態は、エチニル（Ethynyl）、プロピニル（Propynyl）、イソプロピニル（Isopropynyl）、ブチニル(Butynyl)、及びその類似物を含む。置換されるアルキニル基(alkynyl group)は、上記で定義した直鎖アルキニル基(alkynyl group)、分岐アルキニル基(alkynyl group)で、各自独立し、以下の置換基から1〜3個を選択し置換することができる。ハロゲン、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）（alkylthio group)、アルキルスルフィニルアシル基(alkylsulfinyl acyl group)、アルキルスルホニル(alkyl sulfonyl)基、及び各自独立し、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)或いはヘテロアリール基(heteroaryl group)を経て置換し、及びアミジノ(amidino)、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)或いはヘテロシクリック基(heterocyclic group)に置換可能な尿素、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)或いはヘテロアリール基(heteroaryl group)を通してN-モノ置換、或いはN, N-二置換を行うアミンスルホニル基(amine sulfonyl group)、アルキルスルホンアミド(alkyl Sulfonamide)、アルキルカルボニルアミノ基(alkylcarbonylamino group)、アリールメチルアミン(Arylmethylamine)、アリールオキシカルボニル(Aryloxycarbonyl)、ヘテロアリールオキシカルボニル(Heteroaryloxycarbonyl )、或いはあらゆる可能な位置に付着し、安定した化合物を生み出すことができる類似物。
「アルキルアルケニル基」という語句は、グループ-R-CR’=CR’’R’’’を指す。
内、Rは、低級アルキル基( lower alkyl group)、或いは置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)で、R’、R’’、R’’’はそれぞれ独立した水素、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、アシル基(acyl group)、アリール基(aryl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、或いは置換可能なヘテロアリールである。その定義を、以下に記す。
「アルキルアルキニル」という語句は、グループ-R-CCR’を指す。内、Rは、低級アルキル基( lower alkyl group)、或いは置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)で、R’は、水素、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、アシル基(acyl group)、アリール基(aryl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、或いは置換可能なヘテロアリールである。その定義を、以下に記す。
「アルコキシ基(alkoxy group)」という語句は、グループ-ORを指す。内、Rは、定義のように低級アルキル基( lower alkyl group)、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、アシル基(acyl group)、アリール基(aryl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、アラルキル基、置換可能なアラルキル基、ヘテロアルキル(heteroaryl group)、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル(cycloalkyl group)、置換可能なシクロアルキル(cycloalkyl group)、シクロヘテロアルキル(cyclo- heteroalkyl)、或いは置換可能なシクロヘテロアルキル(cyclo- heteroalkyl)である。
「アルキルチオ基（alkylthio group）」或いは「チオアルコキシ基thioalkoxy group)」という語句は、グループ-SR、S(O)n=1-2-Rを指す。内、Rは、本文に定義したような低級アルキル基( lower alkyl group)、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、アシル基(acyl group)、アリール基(aryl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、アラルキル、或いは置換可能なアラルキルである。
「アシル基(acyl group)」という語句は、グループ-C(O)Rである。内、Rは、水素、低級アルキル基( lower alkyl group)、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、アリール(aryl)、置換可能なアリール(aryl)で、及び本文に定義したような類似物である。
「アリールオキシ基( aryloxy group)」という語句は、グループ-Oarを指す。
内、Arは、本文に定義したようなアリール基(aryl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、或いは置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)である。
「アミド」という語句は、グループ-C(O)NRR’を指す。内、RとR’はそれぞれ独立した本文に定義したような水素、低級アルキル基( lower alkyl group)、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、アリール基(aryl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、及びその類似物である。
「カルボキシル」という語句は、グループ-C(O)ORを指す。内、Rは、本文に定義したような水素、低級アルキル基( lower alkyl group)、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、アリール基(aryl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、及びその類似物である。
「アリール基(aryl group)」という語句を単独或いは組合せて使用した場合には、フェニル基( phenyl group)或いはナフチル基(naphthyl group)を指す。該フェニル基( phenyl group)或いはナフチル基(naphthyl group)は、シクロアルキル基(cycloalkyl group)と融合可能で、該シクロアルキル基(cycloalkyl group)は、好ましくは、5〜7、さらに好ましくは、5〜6員環及び／或いは以下の置換基から1〜3個を選択し置換することができる。ハロゲン、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）（alkylthio group)、アルキルスルフィニルアシル基(alkylsulfinyl acyl group)、アルキルスルホニル(alkyl sulfonyl)基、及び各自独立し、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)或いはヘテロアリール基(heteroaryl group)を経て置換し、及びアミジノ(amidino)、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)或いはヘテロシクリック基(heterocyclic group)に置換可能な尿素、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)或いはヘテロアリール基(heteroaryl group)を通してN-モノ置換、或いはN, N-二置換を行うアミンスルホニル基(amine sulfonyl group)、アルキルスルホンアミド(alkyl Sulfonamide)、アルキルカルボニルアミノ基(alkylcarbonylamino group)、アリールメチルアミン(Arylmethylamine)、アリールオキシカルボニル(Aryloxycarbonyl)、ヘテロアリールオキシカルボニル(Heteroaryloxycarbonyl )、或いはその類似物である。
「ヘテロシクリック(heterocyclic)」という語句は、飽和の、不飽和の、或いは芳香族のカーボシクリックグループを指す。該グループは、モノシクロ（例えば、モルホリニル(morpholinyl)、ピリジル(pyridyl)或いはフリル(furyl)）或いは複数の縮合環（例えば、ナフチリジン(naphthopyridine)、キノキサリン(Quinoxaline)、キノリル(quinolyl)、インドリジニル(Indolizinyl)或いはベンゾ[b]チエニル(benzo[b]thienyl)）を備え、及び環内に、窒素、酸素或いは硫黄などの少なくとも一個のヘテロ原子を備える。該ヘテロ原子は、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、低級アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、エチニル(ethynyl)、アミン(amine)、アミド基(amide group)、カルボキシル基(carboxyl group)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリール基(aryl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロシクリック基(heterocyclic group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、ニトロ基（Nitro group）、シアノ基( cyano group)、メルカプト基(Mercapto Group)、スルホンアミド(Sulfonamide)及びその類似物などを経て、或いは経ずに置換される。
「ヘテロアリール基(heteroaryl group)」という語句を単独或いは組合せて使用した場合には、5或いは6個の環原子のモノシクロ芳香環構造を含み、或いは8〜10個の原子のバイシクロ芳香環構造を含み、一或いは多数の、好ましくは、1〜4個の、さらに好ましくは1〜3個の、それよりさらに好ましくは、1〜2個のヘテロ原子を含む。該ヘテロ原子は、各自独立して、酸素、硫黄と窒素により組成するグループから選択し、しかも以下の置換基から1〜3個を選択し置換することができる。ハロゲン、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、アルキルスルフィニルアシル基(alkylsulfinyl acyl group)、アルキルスルホニル(alkyl sulfonyl)基、アシル基(acyl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロアリールオキシ基、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)或いはヘテロアリール基(heteroaryl group)を通してモノ置換、或いは二置換を行うアミン(amine)、アミジノ(amidino)、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、或いはヘテロシクリック基(heterocyclic group)に置換可能な尿素、アルキル基(alkyl group)、アリール基(aryl group)或いはヘテロアリール基(heteroaryl group)を通してN-モノ置換、或いはN, N-二置換を行うアミン -スルフィニル基(amine- sulfinyl group)、アルキルスルホンアミド(alkyl Sulfonamide)、アルキルスルホニル(alkyl sulfonyl)、ヘテロアルキルスルホニル(heteroaryl sulfonyl)、アルキルカルボニルアミノ基(alkylcarbonylamino group)、アリール-カルボニルアミノ基(aryl-carbonyl amine group)、ヘテロアリール-カルボニルアミノ基(heteroaryl carbonyl amino group)、或いはその類似物である。ヘテロアリール基(heteroaryl group)はまた、スルフィニル基(sulfinyl group)、スルホニル基(sulfonyl group)と三環窒素の窒素-酸化物などの酸化した硫黄或いは窒素を含む。炭素或いは窒素原子は、ヘテロアリール環構造の付着点で、これにより安定的な芳香環が維持される。ヘテロアリール基(heteroaryl group)の実施形態は、ピリジル(pyridyl)、ピリダジニル(pyridazinyl)、ピラジニル(Pyrazinyl)、キナゾリニル(quinazolinyl)、プリン(Purine)、インデニル(indenyl)、キノリル(Quinolyl)、ピリミジン(pyrimidine)、ピロリル(pyrrolyl)、オキサゾリル(oxazolyl)、チアゾリル(thiazolyl)、チエニル(thienyl)、イソオキサゾール(Isoxazole)、オキサ-チアジアゾリル(Oxa-thiadiazolyl)、イソチアゾリル(isothiazolyl)、テトラゾリル(tetrazolyl)、イミダゾリル(imidazolyl)、トリアジニル(Triazinyl)、フリル(furyl)、ベンゾフラニル(benzofuranyl)、インドリル(indolyl)及びその類似物である。置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)は、一個の置換基を含み、用いることができる炭素或いは窒素上に付着し、安定的な化合物を生み出す。
「ヘテロシクリック基(heterocyclic group)」という語句を単独或いは組合せて使用した場合には、5〜10個原子を備える非芳香族のシクロアルキル基(cycloalkyl group)を指す。内、環内の1〜3個の炭素原子は、ヘテロ原子の酸素、硫黄、窒素により置換でき、しかもベンゾと融合でき、或いは5〜6員環のヘテロアリール基(heteroaryl group)と融合でき、及び／或いはシクロアルキル基(cycloalkyl group)の状況下で置換される。ヘテロシクリック基(heterocyclic group)はまた、スルフィニル基(sulfinyl group)、スルホニル基(sulfonyl group)と三環窒素の窒素-酸化物などの酸化した硫黄或いは窒素を含む。
炭素或いは窒素原子は、付着点である。ヘテロシクリック基(heterocyclic group)の実施形態は、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofuranyl)、ジヒドロピリジン(dihydropyridine)、ピペリジニル(piperidinyl)、ピロリジニル(pyrrolidinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ジヒドロベンゾフラン(dihydrobenzofuran)、インドリニル(Indolinyl)、及びその類似物である。置換可能なヘテロシクリック基(heterocyclic group)は、置換基窒素を含み、用いることができる炭素或いは窒素上に付着し、安定的な化合物を生み出す。
「置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)」という語句は、ヘテロシクリック(heterocyclic)を指す。該ヘテロシクリック(heterocyclic)は、一個或いは多数の官能基を経て、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、低級アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、エチニル(ethynyl)、アミン(amine)、アミド基(amide group)、カルボキシル基(carboxyl group)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリール基(aryl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロシクリック基(heterocyclic group)、置換可能なヘテロシクリック基(heterocyclic group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、ニトロ基（Nitro group）、シアノ基( cyano group)、メルカプト基(Mercapto Group)、スルホニル尿素アミン(sulfonylurea)、及びその類似物などと、単一或いは多重の置換を行うことができる。
「アラルキル基」という語句は、グループ-R-Arを指す。内、Arは、香基で、Rは、低級アルキル基( lower alkyl group)或いは置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)である。アリール基(aryl group)は、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、低級アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、エチニル(ethynyl)、アミン(amine)、アミド基(amide group)、カルボキシル基(carboxyl group)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリール基(aryl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロシクリック基(heterocyclic group)、置換可能なヘテロシクリック基(heterocyclic group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、ニトロ基（Nitro group）、シアノ基( cyano group)、メルカプト基(Mercapto Group)、スルホニル尿素アミン(sulfonylurea)及びその類似物などを経て、或いは経ないで置換される。
「ヘテロアルキル基(heteroalkyl group)」という語句は、グループ-R-Hetを指す。内、Hetは、ヘテロシクリック基(heterocyclic group)で、Rは、低級アルキル基( lower alkyl group)である。ヘテロアルキル基(heteroalkyl group)は、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、低級アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、エチニル(ethynyl)、アミン(amine)、アミド基(amide group)、カルボキシル基(carboxyl group)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリール基(aryl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロシクリック基(heterocyclic group)、置換可能なヘテロシクリック基(heterocyclic group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、ニトロ基（Nitro group）、シアノ基( cyano group)、メルカプト基(Mercapto Group)、スルホニル尿素アミン(sulfonylurea)及びその類似物などを経て、或いは経ないで置換される。
「ヘテロアリール基(heteroaryl group)」という語句は、グループ-R-Het ARを指す。内、HetArは、ヘテロアリール基(heteroaryl group)で、Rは低級アルキル基( lower alkyl group)である。ヘテロアリール基(heteroaryl group)は、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、低級アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、エチニル(ethynyl)、アミン(amine)、アミド基(amide group)、カルボキシル基(carboxyl group)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリール基(aryl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロシクリック基(heterocyclic group)、置換可能なヘテロシクリック基(heterocyclic group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、ニトロ基（Nitro group）、シアノ基( cyano group)、メルカプト基(Mercapto Group)、スルホニル尿素アミン(sulfonylurea)及びその類似物などを経て、或いは経ないで置換される。
「シクロアルキル基(cycloalkyl group)」という語句は、3〜15個の炭素原子を含む双価環の或いは多環のアルキル基(alkyl group)を指す。
「置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)」という語句は、一個或いは多数の置換基を含むシクロアルキル基(cycloalkyl group)を指す。該置換基は、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、低級アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、エチニル(ethynyl)、アミン(amine)、アミド基(amide group)、カルボキシル基(carboxyl group)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリール基(aryl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロシクリック基(heterocyclic group)、置換可能なヘテロシクリック基(heterocyclic group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、ニトロ基（Nitro group）、シアノ基( cyano group)、メルカプト基(Mercapto Group)、スルホニル尿素アミン(sulfonylurea)及びその類似物などである。
「シクロヘテロアルキル基(cycloalkyl group)」という語句は、シクロアルキル基(cycloalkyl group)を指す。
内、一或いは多数の環上の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄或いはリン）により置換される。
「置換可能なシクロヘテロアルキル基(cycloalkyl group)」という語句は、本文で定義するシクロヘテロアルキル基(cycloalkyl group)を指す。該グループは、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、低級アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、エチニル(ethynyl)、アミン(amine)、アミド基(amide group)、カルボキシル基(carboxyl group)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリール基(aryl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロシクリック基(heterocyclic group)、置換可能なヘテロシクリック基(heterocyclic group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、ニトロ基（Nitro group）、シアノ基( cyano group)、メルカプト基(Mercapto Group)、スルホニル尿素アミン(sulfonylurea)及びその類似物などの一或いは多数の置換基を含む。
「アルキルシクロアルキル基(cyclo- heteroalkyl group)」という語句は、グループ-R’-シクロアルキル基(cycloalkyl group)を指す。内、シクロアルキル基(cycloalkyl group)は、シクロアルキル基(cycloalkyl group)グループで、Rは低級アルキル基( lower alkyl group)或いは置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)である。シクロアルキル基(cycloalkyl group)は、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、低級アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、エチニル(ethynyl)、アミン(amine)、アミド基(amide group)、カルボキシル基(carboxyl group)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリール基(aryl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロシクリック基(heterocyclic group)、置換可能なヘテロシクリック基(heterocyclic group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、ニトロ基（Nitro group）、シアノ基( cyano group)、メルカプト基(Mercapto Group)、スルホニル尿素アミン(sulfonylurea)及びその類似物などを経て、或いは経ないで置換される。
「アルキルシクロヘテロアルキル基(Alkyl cycloheteroalkyl group)」という語句は、グループ-R’-シクロヘテロアルキル基(cycloalkyl group)を指す。
内、Rは低級アルキル基( lower alkyl group)或いは置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)である。シクロヘテロアルキル基(cycloalkyl group)は、ハロゲン、低級アルキル基( lower alkyl group)、低級アルコキシ基(alkoxy group)、アルキルチオ基（alkylthio group）、エチニル(ethynyl)、アミン(amine)、アミド基(amide group)、カルボキシル基(carboxyl group)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アリール基(aryl group)、アリールオキシ基( aryloxy group)、ヘテロシクリック基(heterocyclic group)、置換可能なヘテロシクリック基(heterocyclic group)、ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、ニトロ基（Nitro group）、シアノ基( cyano group)、メルカプト基(Mercapto Group)、スルホニル尿素アミン(sulfonylurea)及びその類似物などを経て、或いは経ないで置換される。
本発明の化合物は、フランシス・キャリー(Francis Carey)とリチャード・サンドバーグ(Richard Sundberg)が、化学雑誌「Account of Chemical research」内で記載するプロセスなど一般の化学プロセスにより調製される。
具体的には、以下の式に示すプロセスにより、本発明化合物の合成実施形態を提供する。
Figure 2014527043
Figure 2014527043
Figure 2014527043
式I、II、IIIの一般合成プロセス：aは炭酸カリウム（K2CO3）、メチルホルムア ミド（DMF）；bはピリジン、テトラヒドロフラン（THF）；cは三エチルアミン（Et3N）、二酸化ジエチレン。
本発明の化合物は、合成後に、クロマトグラフィー法或いは結晶法或いは本領域で公知のあらゆる適当な方法により純化される。
しかも本発明は、上記した化合物及び医薬上受け入れ可能なキャリアの一或いは多数を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、細胞内でのSHP-1の発現量或いは生物活性の拡大に用いることができ、或いはSHP-1の発現量或いは生物活性の減少を特徴とする疾病或いは病状の治療に用いることができる。また、上記した任意の化合物を、細胞内でのSHP-1の発現量或いは生物活性の増大に用い、或いは文中に記載するSHP-1の発現量或いは生物活性の減少を特徴とする疾病或いは病状の治療に用いる用途、及び該各疾病の治療に用いる薬剤の製造も、本発明の範囲に含む。
しかも、本発明は、細胞と有効量の文中に記載する化合物或いは医薬組成物との接触を含む、細胞内でのSHP-1の発現量或いは生物活性を増大させる方法を提供する。さらに、本発明は、文中に記載する化合物或いは医薬組成物の有効量の個体への投与を含むSHP-1を必要とする個体中で、SHP-1の発現量或いは生物活性減少を特徴とする疾病或いは病状を治療する方法を提供する。
「治療」（動詞）或いは「治療」（名詞）という語句は、特定の失調或いは病状の予防、或いは特定の失調或いは病状と関連のある症状の減軽及び／或いは該症状の予防或いは除去を含む。
本発明の化合物は、SHP-1の発現量或いは生物活性の減少を特徴とする疾病或いは病状の治療に用いられる。本発明の化合物は、単独或いは以医薬組成物の形式で、ヒト患者に一定の投与量を投与する。該医薬組成物は、適当なキャリア或いは賦形剤と混合し、SHP-1の発現量或いは生物活性減少を特徴とする各種病状の治療或いは改善に用いられる。一因子（例えば、SHP-1）の発現量或いは生物活性の増加或いは減少は、プロテイン或いはRNAなどの該因子の遺伝子産物により容易に探知される。個体の検体（例えば、血液或いは活体組織由来）中において、本領域で公知の検査方法である酵素免疫測定法（ELISA）、ウエスタンブロット分析法、及びノーザンブロット分析法を使用し、RNA含量、発現プロテイン及びその類似物の構造及び／或いは活性を体外分析する。本発明に基づき、SHP-1の発現量或いは生物活性減少を特徴とする疾病或いは病状の具体的実施形態は、ガン（例えば、肝ガン、白血病、肺ガン、乳ガン、腎ガン）及び骨粗そう症を含むが、これに限定しない。
具体的には、「個体」とは、ヒトなどの動物であるが、ペット（例えば、イヌ、ネコ及びその類似物）、経済動物（例えば、牛、羊、ブタ、馬及びその類似物）或いは実験用動物（例えば、ラット、マウス、モルモット及びその類似物）である。該動物にも、文中に記載する治療を施すことができる。
文中に記載する「有効量」とは、個体上で治療効果を達成するために必要な活性剤の量を指し、単独或いは一種或いは多種の他の活性剤と組合せて使用することができる。与薬の方法、賦形剤の使用、及び他の活性剤と共同で使用等の異なる状況においては、本領域の技術人員が確認することで、有効量はそれぞれ異なる。
適した与薬方法は、口服、直腸与薬、粘膜与薬、腸与薬、及び筋肉内、皮下、髓内注射、及び神経鞘内、直接心室内、靜脈、腹膜、鼻内或いは眼内注射を含む非経口与薬、補充或いは徐放性剤形を含む。
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、乳化、封入、包括、或いはフリーズドライ過程を含む本領域で公知の方式で製造することができる。よって、本発明が提供する医薬組成物は、従来の方式で調剤し、生理上受け入れ可能な一個或いは多数のキャリアを使用し、賦形剤及び／或いは添加剤を含み、化合物の加工を助け、医薬上使用可能な製剤を形成する。本文でいう「受け入れ可能」とは、該キャリアは、該組成物の活性成分と互換性があり（しかも好ましくは、該活性成分を安定化することができる）、しかも治療を受ける個体に対して無害であることをいう。適当な剤形とは、選択した与薬方法により決定する。
具体的には、注射与薬に関しては、本発明の化合物は、ハンク緩衝液、リンガー緩衝液或いは生理食塩緩衝液などの生理上互換性のある緩衝液内に調剤される。口服与薬に関しては、本発明の化合物は、該活性化合物と乳糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、コーンスターチ、ウイ−トスターチ、ライススターチ、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース(Methyl cellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methylcellulose)、カルボキシルメチルセルロースナトリウム(Sodium carboxymethyl cellulose)、及び／或いはポリビニルピロリドン（PVP，polyvinylpyrrolidone）などの本領域で公知の医薬上受け入れ可能なキャリアとを結合させて調剤する。これにより、本発明の化合物は、タブレット、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁剤及びその類似物に調剤することができる。吸入法与薬に関しては、本発明の化合物は、加圧容器或いは噴霧器から噴出されるエアゾールスプレーに調剤することができ、ジクロロジフルオロメタン(Dichlorodifluoromethane)、トリクロロフルオロメタン(Trichlorofluoromethane)、ジクロロテトラフルオロエタン(Dichlorotetrafluoroethane)、二酸化炭素或いは他の適した気体などの適当な推進剤を合わせて使用することができる。
一般的に、上記の記述により、本発明が充分に実施可能であることを示している。よって、以下の特定の実施形態は、説明に用いるだけで、任意の方式により、本発明が開示する他の部分に制限を加えるものではない。本文中で引用する特許など出版物は、引用方式を通して、そのすべての内容を本文に併合するものとする。
実施形態１：化学合成
1.1 材料
プロトンNMR（1H-NMR）により核磁気共鳴分光器（Bruker DPX300（400 MHz））にスペクトルを記録する。化学シフトは、δ値（ppm）低磁場と報告され、該低磁場は、有機溶液内部の重水素化クロロホルム(Deuterated chloroform)から来ている。ピークの多重性は、以下を示している。sはシングルピークで、dはダブルピークで、tはトリプルピークで、qはカルテットピークで、ddはダブルダブルピークで、dddはダブルピークが組成するダブルダブルピークで、dtはダブルトリプルピークで、brsはブロードシングルピークで、mはマルチピークである。カプリング常数（J値）は、ヘルツ（Hz，hertz）により表す。反応進展は、シリカゲル60 F254板（Merck）上で、薄層クロマトグラフィー分析法（TLC，thin layer chromatography）で分析する。クロマトグラフィーの純化は、シリカゲル管柱60（0.063-0.200 mm或いは0.040-0.063 mm，Merck）において、ベイシックシリカゲル中で行う。市販の試薬と溶剤を使用し、それ以上の純化は必要ない。化学式の略式は以下の通りである。CDCl3，重水素化クロロホルム(Deuterated chloroform)；DMSO-d6，ジメチルスルホキシド(Dimethyl sulfoxide-d6)-d6；EtOAc，酢酸エチル(Ethyl acetate)；DMF，N,N-ジメチルホルムアミド(dimethyl formamide)；MeOH，メタノール；THF，テトラヒドロフラン(Tetrahydrofuran)；EtOH，エタノール；DMSO，ジメチルスルホキシド(Dimethyl sulfoxide-d6)；NMP，N-メチルピロリジノン (N-methyl pyrrolidinone)。
高解析マススペクトルは、FINNIGAN MAT 95Sマススペクトルリーダー上に記録される。
1.2 方法
本発明の化合物の構造設計を以下に説明する。先ず、ソラフェニブによるRafキナーゼ（kinase)抑制とP-STAT3のダウンレギュレーションとの間の関係を説明する。化学的方法により、ソラフェニブのアミドとRafとの間の水素結合の相互作用を減らし、フェニルシアノ基( cyano group)置換アミドにより行う（化合物1，図１）。異なるサイズの官能基、水素供与体、水素受容体、疎水性と親水性の能力に基づき、修正する。SC-1は、SC-48、SC-49、SC-54、SC-55、SC-56、SC-58、SC-43、SC-44、SC-45、SC-50、SC-51、SC-52、SC-59、SC-60及びSC-40という一系列の化合物を生み出す。また、異なるアミド及びスルホンアミド(Sulfonamide)により、ソラフェニブバックボーン上の尿素官能基に置換し、化合物2-11を得る。さらに、キノリンによりピリジン環に置換し、それをプラットホームとして、構造修飾を行い、一系列の化合物、12-19と20-25を生み出す。これらSC-1派生物は、図２式II中に記載したように、一般のプロセスで合成する。また、ベンゼン(Benzene)環により化合物の長度を伸ばし、異なる官能基36-38を備える構造の活性関係を探る。
1.2.1 化合物1（式I）の合成プロセス
4 -塩素-3-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）アニリン(Aniline)（0.21g，1.1mmol）と2当量のトリエチルアミンを、50mLのトリホスゲン（0.30g，1.0 mmol）を含むTHF溶液中に加える。混合物を50 Cまで加熱後、30分加熱する。温度が室温まで下がったら、10 mL THF溶液を溶かした4-（4-アミンフェノキシ基(phenoxy group)）にベンゾニトリル(Benzonitrile)を該混合物中に加え、再び50 Cまで加熱した後、30分加熱する。該混合物を蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチル(Ethyl acetate)（EtOAc）で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮を行い、化合物1（0.34g，80%）を得る。
1.2.1.1.
1-（4-塩素-3-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）フェニル(Phenyl)）-3-（4-（4-シアノフェノキシ基( phenoxy group)）フェニル(Phenyl)）尿素(Phenyl) urea) （1）
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 6.8), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4): δ163.7, 163.6, 154.8, 151.4, 151.2, 140.1, 137.7, 137.4, 135.3, 132.9, 129.7, 129.4, 129.1, 128.8, 128.3, 125.6, 125.5, 125.4, 124.2, 122.9, 122.4, 122.3, 122.1, 120.2, 119.7, 118.8, 118.7, 118.6, 118.6, 106.5, 106.4; C21H13ClF3N3O2 (M+H)のHRMS計算値：431.0648；実測値：431.0656。
1.2.1.2.
1-（3-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）フェニル(Phenyl)）-3-（4-塩素-3-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）フェニル(Phenyl)）尿素(Phenyl) urea)（43）
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.17 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64- 7.55 (m, 2H), 7.41- 7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H); C21H12N3O2F3Cl [M-H]-のHRMS計算値：430.0570；実測値：430.0576。
1.2.1.3.
4 -（3 -（3-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゼン(Benzene) - スルホニル尿素イルアミノ(Sulfonylurea ylamino)）フェノキシ基(phenoxy group)）ベンゾニトリル(Benzonitrile) （44）
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65- 7.54 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05- 6.97 (m, 1H), 6.94- 6.86 (m, 3H), 6.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H); C20H12N2O3F3S [M-H]-のHRMS計算値：417.0521；実測値：417.0518。
1.2.1.4.
4-（3-（3-（トリフルオロメトキシ基(Trifluoromethoxy group)）ベンジルアミン(Benzylamine)）フェノキシ基(phenoxy group)）ベンゾニトリル(Benzonitrile) (45)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29- 7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H); C21H16N2O2F3 [M+H]+のHRMS計算値：385.1164；実測値：385.1157。
1.2.1.5.
1-（4-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）フェニル(Phenyl)）-3 -（3,4 -ジメトキシ）尿素(Dimethoxy) urea) (48)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98- 6.94 (m, 4H), 6.88-6.75 (m, 4H), 6.56 (brs, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (s, 6H); C23H20N3O4 [M-H]-のHRMS計算値：402.1454；実測値：402.1462。
1.2.1.6.
1 -（4 -塩素-3-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）フェニル(Phenyl)）-3-（4-（4 -シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）ベンジル）尿素 (Benzyl) urea)(49)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 Hz(s, 1H), 7.51- 7.39 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.83 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 4H), 5.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H); C22H14N3O2F3Cl [M-H]-のHRMS計算値：444.0727；実測値：444.0732。
1.2.1.7.
1-（3-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）フェニル(Phenyl)）-3-（3-フルオロフェニル(Fluorophenyl)）尿素(urea) (50)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 2H); C20H13N3O2 [M-H]-のHRMS計算値：346.0992；実測値：346.0999。
1.2.1.8.
N-（3-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）フェニル(Phenyl)）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (51)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46- 7.35 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H); C20H13N2O2 [M-H]-のHRMS計算値：313.0977；実測値：313.0971。
1.2.1.9.
N-（3-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）フェニル(Phenyl)）ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide) (52)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.86- 6.83 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H); C19H13N2O3S [M-H]-のHRMS計算値：349.0647；実測値：2349.0643。
1.2.1.10.
1-（4-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）ベンジル）-3-（3,4-ジメトキシ）尿素(Dimethoxy) urea) (54)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 15.6 Hz, 9.2 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H); C24H24N3O4 [M+H]+のHRMS計算値：418.1767；実測値：418.1773。
1.2.1.11.
1-（4-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）ベンジル）-3-（3-（トリフルオロメトキシ基(Trifluoromethoxy group)）ベンジル）尿素 (Benzyl) urea)(55)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.17-6.05 (m, 2H), 4.10 (m, 4H); C23H19N3O3F3 [M+H]+のHRMS計算値：442.1379；実測値：442.1381。
1.2.1.12.
（R）-1-（4-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）フェニル(Phenyl)）-3-（1-（ナフタレン-1 - イル）エチル基（ethyl））尿素 (56)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50- 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 5.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H); C26H20N3O2 [M-H]-のHRMS計算値：406.1556；実測値：406.1563。
1.2.1.13.
1-（4-塩素-3-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンジル）-3-（4-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）フェニル(Phenyl)）尿素(Phenyl) urea) (58)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.74 (brs, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05- 6.98 (m, 4H), 4.43 (s, 2H); C22H14N3O2F3Cl [M-H]-のHRMS計算値：444.0727；実測値：444.0736。
1.2.1.14.
1-（4-塩素-3-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）フェニル(Phenyl)）-3-（3-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）-4-メチルフェニル(Phenyl)）尿素(Phenyl) urea) (59)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H); C22H14N3O2F3Cl [M-H] のHRMS計算値：444.0727；実測値：444.0725。
1.2.1.15.
1,3-ビス（3-（4-シアノフェノキシ基(Cyanophenoxy group)）-4-メチルフェニル(Phenyl)）尿素(Phenyl) urea) (60)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.77 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.29 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 2.02 (s, 6H); C29H21N4O3 [M-H]-のHRMS計算値：473.1614；実測値：473.1619。
1.2.2 化合物2-25の一般的プロセス
室温下で、25mLの二口丸底フラスコ中に、アニリン(Aniline)派生物（1mmol）と触媒量のピリジンを、無水THF（10mL）に加える。アシル基(acyl group)塩素或いはスルホニル基塩素化合物を、該混合物中に加え、室温下で2時間撹拌する。真空下で溶剤を除去し、シリカゲル管柱中でクロマトグラフィー法により粗残余物を純化し、酢酸エチル(Ethyl acetate)(EtOAc)/ヘキサン（1/10〜1/2）を溶離液とする。このプロセスにより、白色固体の予期のカプリング産物を得る。その生産率は、70%〜95%である。
1.2.2.1.
N-メチル基（Methyl）-4-（4-（ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide)）フェノキシ基(phenoxy group)）ピリジンアミド(Pyridine amide) (2)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.36 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.01 (brs, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.54 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92-6.90 (m, 1H), 3.00 (d, 3H, J = 5.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.0, 164.6, 152.1, 151.0, 149.7, 138.9, 134.2, 133.0, 129.0, 127.1, 123.9, 121.6, 114.3, 109.9, 26.1; C19H17N3O4S (M+H)のHRMS計算値：383.0940；実測値：383.0941。
1.2.2.2.
N-メチル基（Methyl）-4-（4-（4-ニトロフェニルアミンスルホンアミド(Nitrophenylamine Sulfonamide)）フェノキシ基(phenoxy group)）ピリジンアミド(Pyridine amide) (3)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.39 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.30 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.07 (brs, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.01-6.98 (m, 3H), 3.00 (d, 3H, J = 5.2 Hz); C19H16N4O6S (M+H)のHRMS計算値：428.0791；実測値：428.0798。
1.2.2.3.
4-（4-（4-フルオロベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide)）フェノキシ基(phenoxy group)）-N-メチル基ピコリン(Methyl picoline) (4)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.37 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.00 (brs, 1H), 7.77-7.43 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.17-7.09 (m, 4H), 6.99-6.93 (m, 4H), 3.00 (d, 3H, J = 4.8 Hz); NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.5, 165.9, 164.6, 163.9, 152.1, 151.2, 149.7, 135.0, 134.0, 130.0, 129.9, 124.1, 121.7, 116.4, 116.2, 114.5, 109.8, 26.19; C19H16FN3O4S (M+H)のHRMS計算値：401.0846；実測値：401.0849。
1.2.2.4.
4-（4-（4-ターシャリーブチル基（tert-butyl）ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide)）フェノキシ基(phenoxy group)）-N-メチルピリジンアミド(Methyl Pyridine amide) (5)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.33 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.21 (brs, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.91 (s, 2H, J = 6.8 Hz), 6.88-6.86 (m, 1H), 2.98 (d, 3H, J = 5.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.0, 164.6, 156.8, 152.2, 150.8, 149.7, 136.1, 134.4, 127.0, 126.1, 123.6, 121.6, 114.1, 110.1, 35.1, 30.1, 26.1; C23H25N3O4S (M+H)のHRMS計算値：439.1566；実測値：439.1564。
1.2.2.5.
N-メチル基（Methyl）-4-（4-（ナフタレン--2-スルホニル尿素アミン(sulfonylurea)）フェノキシ基(phenoxy group)）ピリジンアミド(Pyridine amide) (6)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.84-6.82 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 165.9, 164.6, 152.1, 151.0, 149.7, 135.9, 134.9, 134.2, 132.0, 129.4, 129.3, 128.9, 128.7, 127.9, 127.5, 123.9, 122.2, 121.6, 114.2, 110.1, 26.2; C23H19N3O4S (M+H)のHRMS計算値：433.1096；実測値：433.1079。
1.2.2.6.
4-（4-（2-臭素-4-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide)）フェノキシ基(phenoxy group)）-N-メチルピリジンアミド(Methyl Pyridine amide) (7)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.35 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.18 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.90-6.88 (m, 1H), 2.98 (d, 3H, J = 5.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.7, 164.5, 152.2, 151.6, 149.8, 141.5, 136.1, 135.8, 135.5, 135.2, 132.7, 132.2 (m), 124.9 (m), 124.1, 123.5, 121.7, 120.8, 120.4, 114.5, 110.0, 26.1; C20H15BrF3N3O4S (M+H)のHRMS計算値：528.9919；実測値：528.9917。
1.2.2.7.
N-メチル基（Methyl）-4-（4-（2-ニトロフェニルアミンスルホンアミド(Nitrophenylamine Sulfonamide)）フェノキシ基(phenoxy group)）ピリジンアミド(Pyridine amide) (8)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.37 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.98 (brs, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94-6.92 (m, 1H), 2.98 (d, 3H, J = 4.8 Hz); C19H16N4O6S (M+H)のHRMS計算値：428.0791；実測値：428.0796。
1.2.7.8
4-（4-（3,5-ビス（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine)基）フェノキシ基(phenoxy group)）-N-メチルピリジンアミド(Methyl Pyridine amide) (9)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.10 (q, 1H, J = 5.2 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 2.91 (d, 3H, J = 4.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4): δ 167.8, 166.8, 165.1, 153.4, 151.8,151.6, 138.6, 137.6, 133.6, 133.3, 133.0, 132.6, 129.4 (d), 126.2 (m), 126.0, 124.2, 123.2, 122.4, 115.2, 110.7, 26.4; C22H15F6N3O3 (M+H)のHRMS計算値：483.1018；実測値：483.1017。
1.2.2.9
4-（4-（5-フッ素-2-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine)基）フェノキシ基(phenoxy group)）-N-メチルピリジンアミド(Methyl Pyridine amide) (10)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.66 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 8.31-8.26 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.56 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.02 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 6.89-6.87 (m, 1H), 2.90 (d, 3H, J = 3.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4): δ 166.2, 164.5, 162.9, 160.4, 160.0, 159.9, 152.2, 150.4, 149.7, 135.0, 130.6 (m), 129.8 (m), 128.3, 128.1, 127.7, 127.4, 124.5, 122.5, 122.4, 122.3, 121.8, 121.5, 117.2, 117.0, 114.1, 110.1, 26.1; C21H15F4N3O3 (M+H)のHRMS計算値：433.1050；実測値：433.0152。
1.2.2.10.
N-メチル基（Methyl）-4-（4-（4-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine)基）フェノキシ基(phenoxy group)）ピリジンアミド(Pyridine amide) (11)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.45 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.50 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96-6.91 (m, 3H), 2.92 (d, 3H, J = 5.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.4, 164.8, 164.7, 151.8, 149.9,149.8, 138.8, 135.5, 131.4, 131.1, 130.8, 130.7, 130.5, 129.1, 128.1, 125.0, 124.3 (m), 122.6, 122.3, 121.2, 114.4, 109.5, 26.1; C21H16F3N3O3 (M+H)のHRMS計算値：415.1144；実測値：415.1146。
1.2.2.11.
2-ニトロ基（Nitro group）-N-（4-（キノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-4-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide) (12)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.71 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 5.2 Hz); C22H14F3N3O5S (M+H)のHRMS計算値：489.0606；実測値：489.0610。
1.2.2.12.
2-ニトロ基-N-（4-（8-ニトロ基キノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-4-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide) (13)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.78 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 3H), 7.89 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 6.8 Hz); C22H13F3N4O7S (M+H)のHRMS計算値：534.0457；実測値：534.0423。
1.2.2.13
2-臭素-N-（4-（4-キノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-4-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide) (14)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.65 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.3, 152.6, 150.9, 149.7, 141.4, 135.9, 135.6, 135.3, 132.7, 132.4, 132.2 (m), 130.3, 129.1, 126.3, 124.9 (m), 124.4, 123.5, 122.1, 122.0, 121.9, 121.6, 121.3, 120.8, 120.4, 116.3, 104.4; C22H14BrF3N2O3S (M+H)のHRMS計算値：521.9861；実測値：521.9858。
1.2.2.14.
2-臭素-N-（4-（8-ニトロ基（Nitro group）キノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-4-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide) (15)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.76 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 5.2 Hz); C22H13BrF3N3O5S (M+H)のHRMS計算値：566.9711；実測値：566.9706。
1.2.2.15.
N-（4-（キノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-3,5-ビス（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (16)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.02 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.37 (s, 2H), 8.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.56 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 5.2 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 162.6, 161.0, 151.5, 150.0, 149.2, 137.0, 136.1, 131.0, 130.7, 130.4, 130.3, 130.0, 128.8, 128.5 (m), 126.4, 125.2 (m), 124.5, 122.5, 121.7, 121.5, 121.3, 120.6, 104.3; C24H14F6N2O2 (M+H)のHRMS計算値：476.0959；実測値：476.0958。
1.2.2.16
N-（4-（8-ニトロ基（Nitro group）キノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-3,5-ビス（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (17)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.05 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.35 (s, 2H), 8.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 5.0 Hz); C24H13F6N3O4 (M+H)のHRMS計算値：521.0810；実測値：521.0814。
1.2.2.17
2-フッ素-N-（4-（キノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-5-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (18)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.83 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.39-8.30 (m, 2H), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.58 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18(d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4): δ 164.4, 164.2, 163.8, 161.7, 151.9, 151.8, 149.7, 137.5, 132.1 (m), 131.2 (m), 128.9 (m), 128.3, 128.1, 127.9, 126.5, 126.3, 123.7, 123.6, 123.0, 122.7, 122.6, 119.1, 119.8, 118.7, 118.5, 105.2; C23H14F4N2O2 (M+H)のHRMS計算値：426.0991；実測値：426.0991。
1.2.2.18.
2-フッ素-N-（4-（8-ニトロ基（Nitro group）キノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-5-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (19)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.81 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.53-8.47 (m, 2H), 8.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 5.2 Hz); C23H13F4N3O4 (M+H)のHRMS計算値：471.0842；実測値：471.0850。
1.2.2.19
N-（3-メチル基（Methyl）-4-（8-ニトロ基（Nitro group）キノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-3,5-ビス（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (20)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.86 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.38 (s, 2H), 8.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.53 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 5.2 Hz); C25H15F6N3O4 (M+H)のHRMS計算値：535.0967；実測値：535.0956。
1.2.2.20.
N-（4-（8-アミノキノリン-4-イルオキシ）-3-メチルフェニル(Phenyl)）-3,5-ビス（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (21)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.95 (s, 2H), 2.16 (s, 3H); C25H17F6N3O2 (M+H)のHRMS計算値：505.1225；実測値：505.1216。
1.2.2.21.
N-（4-（8-アセトアミドキノリン-4-イルオキシ）-3-メチルフェニル(Phenyl)）-3,5-ビス（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (22)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.77 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.46 (s, 2H), 8.44 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.2, 163.0, 161.2, 152.0, 148.8, 139.5, 137.2, 136.7, 133.8, 132.6, 132.3, 132.2, 132.0, 131.6, 127.8, 127.1, 126.3, 125.2 (m), 124.2, 121.5, 120.4, 118.8, 118.3, 116.7, 115.7, 113.8, 25.0, 15.4; C27H19F6N3O3 (M+H)のHRMS計算値：547.1331；実測値：547.1325。
1.2.2.22.
N-（3-（8-ニトロ基（Nitro group）キノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-3,5-ビス（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (23)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.78 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 4.8 Hz); C24H13F6N3O4 (M+H)のHRMS計算値：521.0810；実測値：521.0821。
1.2.2.23.
N-（3-（8-アミノキノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-3,5-ビス（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (24)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.55 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.29 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.70-7.43 (m, 2H), 7.34 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.1, 161.3, 155.3, 147.9, 143.6, 139.9, 138.8, 136.5, 132.7, 132.4, 132.1, 131.7, 130.6, 127.5 (d), 127.0, 126.8, 125.3 (m), 124.1, 122.0, 118.7, 117.4, 117.2, 113.1, 111.1, 110.0, 105.4; C24H15F6N3O2 (M+H)のHRMS計算値：491.1068；実測値：491.1068。
1.2.2.24.
N-（3-（8-アセトアミドキノリン-4-イルオキシ）フェニル(Phenyl)）-3,5-ビス（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゾイルアミン(Benzoyl amine) (25)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.77 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 169.3, 163.1, 161.7, 154.6, 148.7, 139.6, 136.6, 133.8, 132.7, 132.4, 132.1, 131.7, 130.8, 127.8 (d), 126.9, 126.5, 125.3 (m), 124.2, 121.5, 120.8, 117.7, 117.3, 116.8, 115.7, 113.2, 104.9, 25.0; C26H17F6N3O3 (M+H)のHRMS計算値：533.1174；実測値：533.1167。
1.2.2.25
N-（3-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide)基）-3-（3-アミン-4-ニトロ基（Nitro group）フェノキシ基(phenoxy group)）アニリン(Aniline) (SC-40)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91- 6.80 (m, 3H), 6.19 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.10 (brs, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.1, 155.5, 146.7, 140.0, 137.6, 132.0, 131.6, 130.9, 130.3, 130.0, 129.9 (m), 128.8, 128.0, 124.4, 124.3, 124.2, 124.2, 124.0, 121.6, 117.8, 117.6, 113.6, 107.6, 104.3; LC-MS (ESI): M/Z 452 [M-H]-; C19H13N3O5F3S [M-H]-のHRMS計算値：452.0528；実測値：452.0529。
1.2.3 化合物36-38
1.2.3.1
3-（2-フェニルH-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ）-N-（3-（トリフルオロメトキシ基(Trifluoromethoxy group)）ベンジル）アニリン(Aniline) (36)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35- 7.24 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.46- 6.40 (m, 2H), 6.32 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20 (s, 1H); C27H21N3O2F3 [M+H]+のHRMS計算値：476.1586；実測値：476.1592。
1.2.3.2
N-（3-（2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ(Phenyl imidazo [1,2-a] pyridine-7 - yloxy)）フェニル(Phenyl)）-3-（トリフルオロメチル(trifluoromethyl) ）ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide) (37)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96- 6.90 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 13.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1H); C26H19N3O3F3S [M+H]+のHRMS計算値：510.1099；実測値：510.1100。
1.2.3.3
N-（3-（2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ(Phenyl imidazo [1,2-a] pyridine-7 - yloxy)）フェニル(Phenyl)）ベンゼン(Benzene)スルホンアミド(Sulfonamide) (38)
Figure 2014527043
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76- 7.70 (m, 2H), 7.66- 7.54 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33- 7.26 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84- 6.76 (m, 3H), 6.64 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H); C25H20N3O3S [M+H]+のHRMS計算値：442.1225；実測値：442.1216。
実施形態２：生物活性検査
2.1 材料と方法
2.1.1 試薬と抗体
ソラフェニブ（ネクサバールR）は、バイエル製薬(Bayer Pharmaceuticals)（ウェストヘーブン，コネチカット州）により提供される。
オルトバナジウム酸ナトリウム(Sodium orthovanadate)及びSHP-1抑制剤は、ケイマンケミカル社(Cayman Chemical)（アナーバー，ミシガン州）から購入する。Raf-1、細胞サイクリン(Cyclin)D1、及びPARP抗体などの免疫プロット分析に用いる抗体は、サンタクルズバイオテクノロジー社(Santa Cruz Biotechnology)（サンティアゴ，カリフォルニア州）から購入する。抗pVEGFR2（Y1175）、VEGFR2、サバイビン(Survivin)、リン酸化STAT3（Tyr705）、及びSTAT3抗体などの他の抗体は、セルシグナリング社(Cell Signaling)（ダンバーズ，マサチューセッツ州）から購入する。
2.1.2 細胞培養
Huh-7肝ガン細胞株は、健康科学研究資源バンク(Health Science Research Resources Bank)（大阪，日本；JCRB0403）から得る。PLC/PRF/5（PLC5）、Sk-Hep-1、及びHep3B細胞株は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)（マナサス，バージニア州）から得る。上記した細胞は、含有10%ウシ胎児血清、100 units/mLペニシリンG、100 μg/mL硫酸ストレプトマイシン及び25 μg/mLアンフォテリシンBを含むDMEM培養液中に入れ、37°Cで5%二酸化炭素を含む加湿培養箱中に保管する。MDAMB231、MDAMB468、MCF-7などの乳腺ガン細胞、及びHL-60、KG-1、及びML-1などの白血病ガン細胞などの他の細胞株は、以下の検査で使用する。
2.1.3. 酵素免疫測定法（ELISA）による細胞死亡の探知
本発明の化合物の細胞生存率に対する効果は、細胞死亡ELISA検査（ロシュ・アプライド・サイエンス社(Roche Applied Science)，マンハイム，ドイツ）により評価する。細胞を、被験化合物で処理し、被験化合物濃度は5μM、10μMなどで、24時間処理する。続いて、細胞を集め、メーカー提供の標準操作プロセスにより分析する。
2.1.4. アポトーシス分析
フローサイトメトリー（sub-G1）により、アポトーシスした細胞を計量する。
各種化合物により処理後、細胞は、トリプシンにより消化され、遠心収集を通して、PBS中に懸濁する。遠心後、細胞をPBSで漱ぎ、ヨウ化カリウム（PI，potassium iodide）染色溶液に懸濁させる。暗闇、37°C下で、サンプルを30分培養する。
次に、EPICS Profile IIフローサイトメトリー（コールター社(Coulter Corp.,)ハイアリーア，フロリダ州）により分析する。すべての実験は、三回繰り返し行う。
2.1.5. リン酸化-STAT3-程度
PathScanリン酸化Stat3（Tyr705）サンドイッチ酵素結合免疫吸着法キット（セルシグナリング社(Cell Signaling)，ダンバーズ，マサチューセッツ州）を用い、リン酸化STAT3を探知する。細胞は、1 ng/mlインターロイキン-6によりプレ処理する。次に、濃度10μMの各種化合物と24時間処理する。細胞溶解物と一緒に培養後、非リン酸化及びリン酸化Stat3プロテインは共に、コーティングされた抗体が補足された。波長450nm位置において、リン酸化-STAT3プロテインの発現量を、吸光度により測定する。
2.1.6. ウエスタンブロット分析法
細胞と濃度5及び10μMの各種化合物を24時間処理する。細胞溶解物は、ウエスタンブロット分析法により分析する。
2.1.7. siRNAを使用し遺伝子ノックダウンを行う
対照群（D-001810-10）、RAF-1、SHP-1、SHP-2、及びPTP-1Bを含む Smart-pool siRNAは、ダーマコン社（Dharmacon、シカゴ，イリノイ州）から購入する。実験操作プロセスは、従来の技術の文献中で記述されている（Chen KF et al. J Biol Chem 2009; 284:11121-11133）。
2.1.8. PLC5とSTAT3の異所的発現
STAT3 cDNA（KIAA1524）及びSTAT3-Cは、アドジーンバンク（Addgene、{ http://www.addgene.org/}）から購入する。簡単に言えば、トランスフェクション作用を経た後、細胞はG418（0.78 mg/mL）の存在下で培養する。8週のスクリーニングを経た後、生存している細胞コロニーは、安定トランスフェクションの細胞が生み出した細胞で、それぞれ選択し、各自増殖させる。
2.1.9. ホスファターゼ及びキナーゼ（kinase)活性
RediPlate 96 EnzChekRチロシンホスファターゼ検査キット（R-22067）を使用し、SHP-1活性測定（モルキュラープローブス社(Molecular Probes)，カールズバッド，カリフォルニア州）を行う。Raf-1キナーゼ（kinase)メッセージ増幅効果検査キット（アップステート-ミリポア社(Upstate-Millipore)，ビルリカ，マサチューセッツ州）を用いて、Raf-1キナーゼ（kinase)の活性を検査する。JAK2キナーゼ（kinase)活性キットは、リアクションバイオロジー社(Reaction Biology Corp.)（マルバーン，ペンシルベニア州）から購入する。
2.1.10. STAT3レポーター遺伝子分析
細胞を96ウェルプレート中に植え付け、投与量10 ng/μlのインターロイキン-6で30分プレ処理する。STAT3レポーター遺伝子キットは、SABiosciences社（フレデリック，メリーランド州）から購入する。
2.1.11 異種移植腫瘍の成長
オスNCr無胸腺ヌードマウス（5-7週齢）は、国家実験動物センター(National Laboratory Animal Center)（台北，台湾）から得る。これらマウスを使用して行うすべての実験プロセスは、国立台湾大学批准の実験操作プロセスに従っている。Huh-7腫瘍が100〜200 mm3に達すると、マウスに対して口服投薬を行う。毎日一回、トシル酸ソラフェニブ(sorafenib tosylate)（10 mg/kg）、或いはSC-1（10 mg/kg）を投予する。
対照群には、基剤（Chen KF et al. Cancer Res. 2008; 68:6698-6707）を投与する。
2.1.12 統計分析
平均値の比較は、Windows（登録商標）11.5を支援するSPSSソフトウェア（SPSS社，シカゴ，イリノイ州）中の独立サンプルtを採用し、検査を行う（Chen KF et al. Cancer Res 2008; 68:6698-6707）。
2.2 結果
2.2.1 化合物1はRafキナーゼ（kinase)の活性に影響しない
上述のように、ベンゾニトリル(Benzonitrile)置換ピリジン環とアミド官能基の方式により、水素供与体の能力を提供しない状況下において、ソラフェニブの派生物を合成する。続いて、化合物1PLC5の細胞中におけるRafキナーゼ（kinase)活性を抑制する能力をテストし、ソラフェニブの該能力と比較する。
図３に示すように、PLC5細胞中において5 Mの濃度下で、ソラフェニブは未処理細胞50%のRaf-1キナーゼ（kinase)活性を抑制することができる。化合物1処理の細胞は、処理基剤の対照群と同一のRaf-1活性を備えることを示している。
Raf-1抑制能力の損失は、水素結合結能力の損失によると推測される。水素結合結能力の損失は、ベンゾニトリル(Benzonitrile)置換ピリジン環とアミド官能基が引き起こした結果である。
2.2.2 細胞死亡中における、尿素基とピリジン環の置換の構造活性関係
上述のように、各種アミド及びスルホンアミド(Sulfonamide)置換ソラフェニブの尿素官能基により結合し、化合物2-11生成する。
MTT法により、これら化合物のPLC5細胞中における細胞の成長に対する抑制作用を分析する。その結果は、表４に示す。
Figure 2014527043
結果が示すように、これら派生物が、プッシュ型電子基を備えようと、プル型電子基を備えようと、その細胞毒性は共に、ソラフェニブ及び化合物1の毒性より高い。
続いて、ピリジン（Pyridine）を、キノリン環及びアミド架橋剤に替えて、化合物12-25を生成する。MTT法を使用し、これら化合物のPLC5細胞中における細胞の成長に対する抑制作用を分析する。その結果は、表５に示す。
Figure 2014527043
Figure 2014527043
Figure 2014527043
アミド架橋剤は、スルホニル基架橋剤とは異なる構造を示し、スルホニル基架橋剤化合物より、さらに優れた活性を示している。例えば、化合物16は、化合物12より優れた細胞毒性を示しており、化合物25は、ソラフェニブ及び化合物1と同等の細胞毒性を示している。得られた結論では、尿素とアミド架橋剤は、PLC5細胞中において、最高の細胞毒性を示している。
2.2.3. ソラフェニブ派生物の作用方式のメカニズム検証
ソラフェニブ派生物のSTAT3に対する脱リン酸化作用を確認するため、先ず、PLC5細胞を、10 Mの各種化合物で24時間処理し、ELISAにより、これらPLC5細胞内P-STAT3の状態を分析する。結果は、図４に示すように、スルホニル基架橋剤化合物は、P-STAT3に対して明確な変化はない。しかし、化合物1といくつかのアミド架橋剤化合物は、高度なSTAT3脱リン酸化作用を備える。これら派生物が引き起こすP-STAT3量の低下と細胞毒性とは関連がある。すなわち、これら派生物の一部は、STAT3を抑制することで、細胞の死亡を誘導する。
また、P-STAT3抑制後のダウンストリームシグナル伝導ルートをテストする。
化合物1及び12により、細胞サイクリン(Cyclin)D1及びサバイビン(Survivin)の発現量を分析する。細胞サイクリン(Cyclin)D1及びサバイビン(Survivin)は、STAT3のダウンストリームターゲット遺伝子である。図５に示すように、化合物1は、STAT3の活性を抑制することができ、細胞サイクリン(Cyclin)D1及びサバイビン(Survivin)の発現量を低下させることができる。但し、化合物12は、上記した２種のプロテインに対して影響しない。また、化合物1により処理したPLC5細胞に、DNAフラグメンテーション分析とフローサイトメトリー分析を行う。結果は、細胞の死亡は、STAT3の抑制作用により、しかもさらにアポトーシスのシグナル誘導が引き起こしたことを示している（図６）。
ソラフェニブのRaf及びSTAT3に対する抑制作用は、構造的解離を経ることを前提とする。該前提は、化合物1が証明している。化合物1はRaf活性を欠いているが、それのP-STAT3ダウンレギュレーションに対する程度は、ソラフェニブと同一である。そのため、化合物1のシアノは、それとRafのインタラクションを低下させていると考えられる。架橋剤及びピリジン（Pyridine）環をアミド及びキノリンに改変することで、ソラフェニブに対して後続の修飾を行う（それぞれ化合物1、16及び25を生成する）。その結果、STAT3に対する抑制能力の低下を招いた。
2.2.4. SC-1、ソラフェニブの派生物、Raf-1の抑制機能欠乏、肝ガン細胞株内でソラフェニブに類似の細胞死亡に対する影響が出現
この実験中で、ソラフェニブとSC-1のRaf-1活性に対する影響を再度調べる。
PLC5或いはHep3B細胞抽出物から得られたRaf-1免疫沈殿物とMEK組み換えプロテインとを共同で培養し、ソラフェニブ或いはSC-1処理を経た細胞内で、リン酸化-MEKの状態を分析する。ソラフェニブの存在下で、Raf-1キナーゼ（kinase)活性が20-40%減少したことが分かる。しかし、SC-1はRaf-1の活性を抑制していない。これはSC-1がRaf-1の抑制剤ではないことを示している（図７のＡ）。 また、VEGFR2のリン酸化を検査する。VEGFR2は、ソラフェニブのガン治療におけるカギとなるターゲットである。ソラフェニブにより処理したPLC5細胞中においては、p-VEGFR2（Tyr1175）の発現が減少し、SC-1処理では、顕著な影響は見られない（図７のＢ）。これらデータは、ソラフェニブから派生したSC-1は、キナーゼ（kinase)の抑制作用に影響しないことを示している。
続いて、ソラフェニブ及びSC-1の抗増殖効果を検査する。SC-1及びソラフェニブの両者はともに、投与量依存の方式に基づき、PLC5、SK-Hep1、Huh7、及びHep3B細胞を含む各種肝ガン細胞の生存率を低下させる（図８のＡ）。また、SC-1或いはソラフェニブで24時間処理した肝ガン細胞のsub-G1期細胞数は、顕著な増加を示している（図８のＢ）。SC-1或いはソラフェニブで処理した肝ガン細胞中で、DNAフラグメンテーションの誘発を探知した。この２種の薬物はともに、顕著なアポトーシスを誘導し、細胞死亡を引き起こすことができる（図８のＣ）。これらデータが示すように、SC-1がキナーゼ（kinase)活性を阻害する能力を備えないとしても、SC-1はアポトーシスに対して顕著な効果を備え、ソラフェニブの肝ガン細胞の成長抑制と同様に有効である。これは、ソラフェニブが肝ガンのアポトーシスを誘導するメカニズムは、そのキナーゼ（kinase)活性抑制とは関係がないことを示している。
2.2.5. STAT3のソラフェニブ及びSC-1に対する肝ガン細胞株中での過敏効果は極めて重要
p-STAT3のダウンレギュレーションが、ソラフェニブのキナーゼ（kinase)抑制作用に依存しているか否かを検証するため、SC-1により処理した肝ガン細胞内における、STAT3と関連するシグナリング経路をさらに検査する。ソラフェニブは、STAT3ダウンレギュレーションに対して、細胞死亡の誘発を招くことに鑑み、検査は、骨髄腫白血病誘発細胞分化プロテイン-1（Mcl-1，Induced myeloid leukemia cell differentiation protein）、細胞サイクリン(Cyclin)D1、サバイビン(Survivin)及びアポトーシスと関連する調節因子の発現を含む。これにより、p-STAT3の抑制は、SC-1-誘導の調節、或いはソラフェニブ誘導の細胞死亡中で、作用を備えることを発見した。SC-1は、STAT3関連プロテインの肝ガン細胞中での発現を低下させる。STAT3プロテインの第705個のアミノ酸は、チロシン（Y705）である。該チロシンのリン酸化は、STAT3の転写活性化に対して、極めて重要である。SC-1及びソラフェニブは共に、Y705残基上で、p-STAT3ダウンレギュレーションに対して、しかもすべてのテストの肝ガン細胞株中で、Mcl-1及び細胞サイクリン(Cyclin)D1を抑制する。肝ガン細胞株は、PLC5、Huh7、及びSk-Hep1細胞株を含む（図９のＡ）。トータルSTAT3プロテインが、ソラフェニブ及びSC-1の影響を受けない点は注意に値する（図９のＡ）。また、SC-1及びソラフェニブは、投与量及び時間依存の方式により、p-STAT3に対して、ダウンレギュレーションを行う（図９のＢ）。これらデータは、ソラフェニブが、キナーゼ（kinase)非依存メカニズムにより、STAT3を抑制することを示している。
さらに、STAT3について、 ELISAによりp-STAT3の活性状態を測定した。ソラフェニブ或いはSC-1を処理する24時間前に、Sk-Hep1細胞は先ず組み換えインターロイキン-6によりプレ処理する。これにより、STAT3の高発現量を模倣する。続いて、インターロイキン-6が存在する状況下で、SC-1或いはソラフェニブにより細胞を24時間処理する。SC-1或いはソラフェニブにより処理した細胞抽出物と、Y705上でリン酸化に抗するSTAT3の抗体とを、共同で培養する。ELISA結果が示すように、ソラフェニブ及びSC-1はともにp-STAT3の活性を顕著に低下させている（図９のＣ，左）。転写活性を評価するため、STAT3結合領域を、Lucレポーター遺伝子にクローンした。その結果、ソラフェニブ或いはSC-1が存在している状況下で、STAT3の転写活性は、顕著な低下を示している（図９のＣ，右）ことが発見された。クラゲ発光酵素により、ホタルルシフェラーゼ活性は評価され、及び正常化された。これら結果が示すように、ソラフェニブ及びSC-1両者がともに転写作用抑制を通して、STAT3リン酸化の程度を低下させることが分かる。続いて、過度発現STAT3の肝ガン細胞安定クローンを作り、ソラフェニブの肝ガン内での影響を検証する。sub-G1による分析である図９のＤに示すように、過度発現STAT3の肝ガン細胞中で、ソラフェニブ誘導のアポトーシス及びSC-1誘導のアポトーシスはともに排除されている。これは、STAT3がソラフェニブ及びSC-1誘導のアポトーシスの主要な調節因子であることを示している。
2.2.6. SHP-1ホスファターゼは、ソラフェニブ及びSC-1のリン酸化-STAT3及びアポトーシスに対する効果において作用を発揮している
ソラフェニブがいかにして、肝ガン組織中においてSTAT3を抑制するかをさらに研究するため、p-STAT3調節に関わっている可能性がある数種のプロテインホスファターゼを検証した。研究結果が示すように、よく見られるホスファターゼ抑制剤であるオルトバナジウム酸ナトリウム(Sodium orthovanadate)は、アポトーシスを低下させ、及びp-STAT3を増加させる（図１０のＡ，左）。これらデータは、STAT3関連のプロテインホスファターゼをターゲットとし、ソラフェニブ及びSC-1はp-STAT3に影響している可能性があることを示している。また、SHP-1ホスファターゼ専門の抑制剤は、ソラフェニブにより誘導される細胞死亡及びp-STAT3の抑制を逆転させる（図１０のＡ，右）ことが発見された。SHP-1の、SC-1及びソラフェニブ誘導によるp-STAT3の抑制中における作用を確認するため、SHP-1の特異性siRNAを採用し、ソラフェニブ及びSC-1の影響を検証する。その結果、SHP-1遺伝子のサイレンシングは、ソラフェニブ或いはSC-1誘導のアポトーシス及びp-STAT3の抑制を逆転させる（図１０のＢ，左）ことが発見された。また、対照群細胞に比べ、ソラフェニブ及びSC-1両者はともに、SHP-1の活性を3倍（P <0.05）に増加させている（図１０のＢ，中央）。ソラフェニブ或いはSC-1処理のPLC5細胞を、SHP-1特異性抗体により免疫沈殿させ、次に、SHP-1を含む複合物を、蛍光を基礎とするリン酸基で測定を行う。SHP-1免疫沈殿により証明されるように、ソラフェニブであろうと、SC-1であろうと、STAT3とSHP-1のインタラクションに影響しない（図１０のＢ，右）ことは注意に値する。これらデータは、ソラフェニブは、SHP-1依存のSTAT3活性化除去作用を通して、細胞死亡を誘導していることを示している。
SHP-1の他に、SHP-2及びPTP-1Bなどの他のホスファターゼは、p-STATを調節可能であると既に報告されている。図１０のＣに示すように、ソラフェニブのアポトーシスとp-STAT3に対する影響は、SHP-2或いはPTP-1Bのサイレンシングにより逆転しない。これは、SHP-2であろうとPTP-1Bであろうと、ソラフェニブ或いはSC-1のp-STAT3に対する影響の調節において、作用しないことを示している。
2.2.7. SC-1はp-STAT3をダウンレギュレーション、しかもHUVEC細胞内でアポトーシスを誘発する
p-VEGFR2は、ソラフェニブのガン治療におけるカギとなるターゲットである。ソラフェニブのp-VEGFR2に対する影響を明らかにするため、ソラフェニブ及びSC-1の、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC，Human umbilical vein endothelial cells）における影響を実験した。図１１のＡの左部分に示すように、ソラフェニブ及びSC-1の両者は、HUVEC細胞内においてともに、p-STAT3をダウンレギュレーションし、しかも肝ガン組織中において明らかにアポトーシスを誘導している（P <0.05）。HUVEC細胞内において、ソラフェニブは、SC-1でなく、VEGFRのリン酸化に対して、ダウンレギュレーションを行っている（図７のＡ，中央）ことは、注意に値する。これら結果が示すように、Raf-1及びVEGFRはともに、ソラフェニブのアポトーシス及びp-STAT3に対する影響を調節することはない。
上記した研究で、Mcl-1は、ソラフェニブのTRAIL過敏化に対する効果の調解において、極めて重要であることが発見された。おもしろいことに、本発明のデータは、p-STAT3のダウンレギュレーションにより、肝ガン組織中において、SC-1はTRAIL誘導によると類似のアポトーシスの増強（図１１のＢ）を示している。ソラフェニブのp-STAT3に対する抑制作用が、Raf-1と関連があるか否かをさらに検討するため、小フラグメントにより、RNAによるRaf-1遺伝子のノックダウンを干渉する。Raf-1のサイレンシングは、ソラフェニブ或いはSC-1のp-STAT3に対する効果に影響せず（図１１のＣ）、Raf-1はソラフェニブのp-STAT3に対する効果を調節しないことを示している。ソラフェニブであろうとSC-1であろうと、両者はともにJAK2のキナーゼ（kinase)活性を改変しない（図１１のＤ）ことは、注意に値する。これは、JAK2がこの２種の化合物のp-STAT3に対する影響を調節しないことを示している。また、本発明のデータにより明らかなように、ソラフェニブ及びSC-1は、サイトカインシグナル伝達抑制因子-1（SOCS-1，Suppressor of cytokine signaling-1）及びサイトカインシグナル伝達の抑制因子-3（SOCS-3）のプロテイン量に影響しない（図１１のＥ）。おもしろいことに、組成性活性化を備えるSTAT-3（STAT3-C）の肝ガン細胞は、SC-1に完全に抵抗することはできない（図１１のＦ）。SC-1がSHP-1の活性を増強する（図１１のＢ，中央）ように、データは、STAT-3の他に、他のSHP-1関連の分子は、SC-1調節の効果において作用を発揮している可能性があることを示している。ソラフェニブ或いはSC-1が直接SHP-1をターゲットとし、PLC5細胞とSHP-1抗体の免疫沈殿を行っているか否かを検証するために、ソラフェニブ或いはSC-1と共同で6時間培養する。図１１のＧに示すように、これら溶解物中で、ソラフェニブとSC-1は、SHP-1の活性を拡大させ、ソラフェニブ及びSC-1が、SHP-1を直接ターゲットとしていることが分かった。
2.2.8. SC-1及びソラフェニブのHuh7-腫瘍を持つマウスに対する治療効果の評価
SC-1の治療効果を検証するため、SC-1を、肝ガン異種移植に応用し、体内での重要性を評価する。先ず、Huh7腫瘍を持つマウスに、毎日、基剤或いは10 mg/kg/day投与量のソラフェニブを経口投与する治療を行う。すると、ソラフェニブ処理群では、Huh7異種移植腫瘍の成長の抑制が顕著に見られ、しかもソラフェニブ処理の動物の腫瘍サイズは、対照群マウスの腫瘍の半分にまで縮小した（図１２のＡ，左）。すべてのマウスの体重或いは毒性には、明確な差異はなかった（データ未表示）。また、基剤処理のマウス及びソラフェニブ処理のマウスより採取した腫瘍を、p-STAT3で免疫プロット分析を行った。ソラフェニブにより処理する腫瘍内p-STAT3は、ダウンレギュレーションしていた（図１２のＡ，右）。３個の代表的なHuh7腫瘍は、均質液中で、p-STAT3/STAT3が観察された。また、ソラフェニブにより処理するHuh7異種移植中のSHP-1の活性を検査した。ソラフェニブにより処理する腫瘍は、体内で、顕著なSHP-1誘導の活性を示している（図１２のＡ，右）。これら結果を合わせると、肝ガン異種移植モデル中の腫瘍抑制に関わり、ソラフェニブはSHP-1の活性を拡大させ、p-STAT3を抑制することは明らかである。
また、SC-1処理群は、強烈な抑制効果（P <0.05）を備え、しかも処理の終了時に、この組の腫瘍サイズは、基剤処理群マウス腫瘍の25%しかなかった（図１２のＢ，左）。p-STAT3の免疫プロット分析とSHP-1の活性分析も、SC-1処理の動物の腫瘍サンプル上で行う。おもしろいことに、SC-1はSHP-1活性の顕著な上昇を誘導し、しかもp-STAT3をダウンレギュレーションしている（図１２のＢ，右）。これらデータにより、SC-1は、SHP-1の促進剤とSTAT3の抑制剤で、腫瘍成長を抑制する治療効果を発現していることは明らかである。
2.2.9. ガン細胞の成長の抑制作用
さらに、MDAMB231、MDAMB468、MCF-7などの乳ガン細胞株、及びHL-60、KG-1とML-1などの白血病のガン細胞株を含む他のガン細胞株中でのSC-1及びSC-43の影響を検証した。図１３は、これら実験結果を示す。これらデータは、本発明の化合物は、ガン細胞の成長抑制に有効であるということを示している。
2.2.10. 肝ガン細胞内の抗ガン効果
指示投与量のソラフェニブ派生物（SC-43或いはSC-40）により肝ガン細胞を24時間処理する。收集した細胞を、75%エタノールで固定し、20 μg/mlのヨウ化プロピジウム（PI，Propidium Iodide）で染色し、フローサイトメトリーによりsub-G1分析する。図１４に示すように、ソラフェニブ派生物SC-43及びSC-40は、肝ガン細胞中で顕著な抗ガン効果を示している。（A）、（B）、（C）、（D）と（E）は、それぞれSC-43で処理したPLC5、HepG2、Hep3B、HA59TとSK-Hep1細胞を指す。（F）、（G）、（H）、（I）と（J）は、それぞれSC-40で処理したPLC5、HepG2、Hep3B、HA59TとSK-Hep1細胞を指す。点は、平均を表し、ストリップは標準差（n =6）を表す。
2.2.11. ソラフェニブ或いはSC-43対STAT3関連プロテインの影響
RIPA裂解緩衝液により、SC-43（10μM、24時間）処理の肝ガン細胞を収集する。細胞サイクリン(Cyclin)D1などの免疫プロット分析を行う抗体は、Santa Cruzバイオテクノロジー社から購入する。サバイビン(Survivin)、リン酸化STAT3（Tyr705）、STAT3、Mcl-1、SOCS1、とSOCS3などの他の抗体は、細胞シグナル伝導社から購入する。図１５は、肝ガン組織中におけるSC-43ダウンレギュレーションとリン酸化STAT3関連のシグナリング経路を示す。
2.2.12. ソラフェニブ或いはSC-40のSTAT3関連プロテインに対する影響
RIPA裂解緩衝液により、SC-40（10μM、24時間）処理の肝ガン細胞を収集する。細胞サイクリン(Cyclin)D1などの免疫プロット分析を行う抗体は、Santa Cruzバイオテクノロジー社から購入する。サバイビン(Survivin)、リン酸化STAT3（Tyr705）、STAT3、Mcl-1、SOCS1、とSOCS3などの他の抗体は、細胞シグナル伝導社から購入する。図１６は、肝ガン組織中における、SC-40ダウンレギュレーションとリン酸化STAT3関連のシグナリング経路を示す。
2.2.13. ソラフェニブ或いはSC-43のSTAT3関連プロテインに対する影響
RIPA裂解緩衝液により、SC-43（10μM、24時間）処理の肝ガン細胞を収集する。
細胞サイクリン(Cyclin)D1などの免疫プロット分析を行う抗体は、Santa Cruzバイオテクノロジー社から購入する。サバイビン(Survivin)、リン酸化STAT3（Tyr705）、STAT3、及びMcl-1などの他の抗体は、細胞シグナル伝導社から購入する。図１７は、肝ガン組織中における、SC-43のp-STAT3関連のシグナリング経路に対する抑制効果が、ソラフェニブより優れていることを示している。（A）はPLC5で、及び（B）はHep 3Bである。ソラフェニブ処理投与量が低い状況下では、SC-43はp-STAT3関連のプロテインに対して顕著な抑制効果を備える。
2.2.14. SC-43及びSC-40のSTAT3活性に対する影響
p-STAT3活性：RIPA緩衝液によりSC派生物処理のPLC5細胞を収集し、p-STAT3に対して ELISAキットにより分析を行う。分析実験操作プロセスは、製造メーカーの提供に従う。
STAT3レポーター遺伝子分析：PLC5細胞を、96ウェルプレート中に摂取津する。細胞は、STAT3レポーター遺伝子構築物により、24時間プレトランスフェクションされる。続いて、派生物により、さらに24時間処理する。STAT3レポーター遺伝子キットは、SABiosciences社から購入する。
10μMのSC-43或いはSC-40により、細胞を24時間処理後、リン酸化-STAT3 のELISA分析或いはルシフェラーゼ活性測定を行う。図１８に示すように、SC-43及びSC-40の両者はともにp-STAT3活性に対する強烈な抑制作用を誘導することができる。（A）と（B）とは、それぞれSC-43とSC-40処理された細胞のp-STAT3のELISA分析結果で、及び（C）と（D）とは、それぞれSC-43とSC-40処理された細胞のSTAT3レポーター遺伝子の分析結果である。
2.2.15. SC-43/40のホスファターゼ活性に対する影響
PLC5細胞のプロテイン抽出物と抗-SHP-1抗体は、免疫沈殿緩衝液中で、一晩共同培養される。プロテインGセファロース4ファストフロー(Protein G Sepharose 4 Fast flow )（GE Healthcare Bio-Science社）を、各サンプル中に加え、続いて4°Cで回転させ、3時間培養する。該SHP-1を含むプロテイン抽出物を、さらにSC化合物（10或いは100 nmol/ L）と、4°C下で30分培養する。RediPlate 96 EnzChekチロシンホスファターゼ測定キット（R-22067）（Molecular Probes社）により、SHP-1活性の測定を行う。図１９に示すように、SC派生物は、体外でSHP-1のホスファターゼ活性を増強する。（A）はSC-43で、（B）はSC-40で、（C）はSC-49である。
2.2.16. SC派生物の組み換えSHP-1内におけるホスファターゼ活性に対する影響
RediPlate 96 EnzChekチロシンホスファターゼ測定キット（R-22067）により、SHP-1活性の測定（Molecular Probes社）を行う。組み換えSHP-1プロテイン（25 ng）と指示投与量のSC-43或いはSC-40を30分共同培養し、次に、SHP-1ホスファターゼ活性分析を行う。図２０に示すように、SC派生物は体外でSHP-1のホスファターゼ活性を増大させている。（A）はSC-43で、（B）はSC-40である。
2.2.17. SC-40のPLC5の異種移植を備える体内に対する作用
オスNCr無胸腺ヌードマウス（5-7週齢）は、国家実験動物センター（台北，台湾）から得る。これらマウスを使用して行うすべての実験プロセスは、国立台湾大学批准の実験操作プロセスに従っている。各マウスの背側面に、皮下注射方式で、1×106個のPLC5細胞を接種する。該細胞は0.1 mLの50%マトリゲル（BD Biosciences社）を備える無血清培養基内に懸濁する。
腫瘍が100〜200 mm3に達した時、マウスに対してSC-40トシレート（10或いは20 mg/kg）を、毎日一回口服する形で投与する。
毎週カリパスを使用し、腫瘍を測定し、以下の標準式を用いて、その体積を計算する：幅×長×高×0.52。
図２１の（A）はSC-40のPLC5腫瘍上での抗腫瘍効果を示し、点は平均（n = 6）を表し、ストリップは標準差を表し、（B）はp-STAT3とSTAT3のPLC5腫瘍内でのウエスタンブロット法分析を示し、（C）は実験動物の体重を示し、（D）は腫瘍重量を示し、（E）はSHP-1のPLC5腫瘍内での活性を示す。これら結果が示すように、SC-40はPLC5腫瘍に対して、顕著な抗腫瘍効果を備えるが、動物の体重に影響しない。対照群マウスの体重とSC-40処理を経たマウスの体重には、顕著な差異がない。
2.2.18 SC-43の抗腫瘍効果
本実施形態中では、SC-43は体外及び体内で共に抗腫瘍の効果を備えることを証明する。SC-43は肝ガン細胞中で顕著な細胞毒性を示す（IC50は約0.5μM）。また、SC-43は肝ガンを患うマウス体内において、顕著な腫瘍成長の抑制を示す。SHP-1/STAT3-関連のメッセージ伝導ルートは、SC-43の抗腫瘍効果の重要なターゲットである。図２２の（A）は、SC-43の肝ガン細胞内での細胞毒性を示し、（B）はSC-43の肝ガンを患うマウス体内での抗腫瘍作用を示し、（C）は、SC-43が引き起こすSHP-1活性を示し、（D）は、SC-43（10μMと20μM）により処理した肝ガン細胞中p-STAT3とSTAT3のウエスタンブロット法分析を示す。
2.2.19 SC-43のPLC5/luc同所モデルの体内に対する作用
オスNCr無胸腺ヌードマウス（5-7週齢）は、国家実験動物センター(National Laboratory Animal Center)（台北，台湾）から得る。これらマウスを使用して行うすべての実験プロセスは、国立台湾大学批准の実験操作プロセスに従っている。各マウスの背側面肝臟範囲内に、1×104個のPLC5/luc細胞を接種する。該細胞は0.1 mLの50%マトリゲル（BD Biosciences社）を備える無血清培養基内に懸濁する。腫瘍が形成されると、マウスに対してソラフェニブ或いはSC-43トシレート（10 mg/kg）を、毎日一回経口投与する。毎週二回非侵襲性体内イメージングシステム（IVIS，in vivo imaging system）のイメージシステムで、腫瘍の成長をモニタする。
SC-40は、PLC5腫瘍を持つ同所マウスに対して、顕著な抗腫瘍効果を示している。腫瘍の成長は、指定時間において、IVISイメージシステムでモニタする。
マウスは、基剤、ソラフェニブ（10 mg/kg）或いはSC-43（10 mg/kg）で処理する。図２３の（A）は処理したマウスのイメージを示し、（B）はマウスの体重を示し、（C）は対照群及び処理群マウスの生存曲線を示す。
結果が示すように、SC-40はPLC5腫瘍を持つ同所マウスに対して、顕著な抗腫瘍効果を示している。対照群マウスの体重とSC-43処理を経たマウスの体重には、顕著な差異はない。

Claims (22)

  1. 化合物は、式Iの構造を備え、
    Figure 2014527043
     R1、R2、及びR3はそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、-(C)r(X)NHRd-、或いは-(C)sNH(C)tReで、
    Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkylgroup)で、
    Xは、酸素(O)或いは硫黄(S)で、
    m、n、p、q、r、s、tは0、1或いは2であることを特徴とする化合物。
  2. 前記R1、R2及びR3はそれぞれ独立した水素、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc或いは-(C)sNH(C)tReであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立したフェニル基( phenyl group)或いはナフチル基(naphthyl group)で、
    これらグループは、ハロゲン、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルキル基( lower alkyl group)）、置換可能なアルコキシ（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルコキシ基(alkoxy group)）及び置換可能なアリールオキシ基( aryloxy group)（例えば、シアノ基( cyano group)置換のフェノキシ基(phenoxy group)）により組成するグループ中の基から1〜3個を選択し置換することができることを特徴とする請求項１或いは２に記載の化合物。
  4. 前記化合物は、SC-1、SC-48、SC-49、SC-54、SC-55、SC-56、SC-58、SC-43、SC-44、SC-45、SC-50、SC-51、SC-52、SC-59、SC-60及びSC-40の内の一つであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 化合物は、式II(a)、II(b)或いはII(c)の構造を備え、
    Figure 2014527043
    Figure 2014527043
    Figure 2014527043
     R4、R5及びR6はそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、-(C)r(X)NHRd-或いは-(C)sNH(C)tReで、
    Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkylgroup)で、
    Xは、酸素(O)或いは硫黄(S)で、
    m、n、p、q、r、s、tは0、1或いは2であることを特徴とする化合物。
  6. 前記R4、R5及びR6はそれぞれ独立した水素、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc或いは-(C)sNH(C)tReであることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  7. 前記Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立したフェニル基( phenyl group)或いはナフチル基(naphthyl group)で、これらグループは、ハロゲン、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルキル基( lower alkyl group)）、置換可能なアルコキシ（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルコキシ基(alkoxy group)）及び置換可能なアリールオキシ基( aryloxy group)（例えば、シアノ基( cyano group)置換のフェノキシ基(phenoxy group)）により組成するグループ中の基から1〜3個を選択し置換することができることを特徴とする請求項５或いは６に記載の化合物。
  8. 前記化合物は、SC-31、SC-32、SC-33、SC-34及びSC-35の内の一つであることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  9. 化合物は、式IIIの構造を備え、
    Figure 2014527043
     R7は、水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc、-(C)r(X)NHRd-或いは-(C)sNH(C)tReで、
    Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立した水素(Hydrogen)、ハロゲン(halogen)、ヒドロキシ基(hydroxy group)、置換可能なアルコキシ基(alkoxy group)、置換可能なアルキルチオ基（alkylthio group）、置換可能なアルキル基(alkyl group)、置換可能なアルケニル基(alkenyl group)、置換可能なアルキニル基(alkynyl group)、置換可能なシクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換可能なヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換可能なアリール基(aryl group)、置換可能なアラルキル基(aralkyl group)、置換可能なヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換可能なヘテロアリールアルキル基(heteroaryl alkylgroup)で、
    Xは、酸素(O)或いは硫黄(S)で、
    m、n、p、q、r、s、tは0、1或いは2であることを特徴とする化合物。
  10. 前記R7はそれぞれ独立した水素、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)、-(C)mNHC(X)NH(C)nRa-、-(C)pNHC(X)Rb-、-(C)qNHS(O)2Rc或いは-(C)sNH(C)tReであることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
  11. 前記Ra、Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立したフェニル基( phenyl group)或いはナフチル基(naphthyl group)で、これらグループは、ハロゲン、置換可能な低級アルキル基( lower alkyl group)（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルキル基( lower alkyl group)）、置換可能なアルコキシ（例えば、トリフルオロメチル(trifluoromethyl) などのハロゲン置換の低級アルコキシ基(alkoxy group)）及び置換可能なアリールオキシ基( aryloxy group)（例えば、シアノ基( cyano group)置換のフェノキシ基(phenoxy group)）により組成するグループ中の基から1〜3個を選択し置換することができることを特徴とする請求項９或いは１０に記載の化合物。
  12. 前記化合物は、SC-36、SC-37及びSC-38の内の一つであることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
  13. 医薬組成物は、請求項１〜１１の任意の一項に定義する化合物、及び薬理上受け入れ可能なキャリアを含むことを特徴とする医薬組成物。
  14. Srcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）の細胞内での発現の増大に用いる医薬組成物は、請求項１〜１１の任意の一項に定義する化合物、及び薬理上受け入れ可能なキャリアを含むことを特徴とするSrcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）の細胞内での発現の増大に用いる医薬組成物。
  15. Srcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）の減少を特徴とする疾病或いは病状の治療に用いる医薬組成物は、請求項１〜１１の任意の一項に定義する化合物、及び薬理上受け入れ可能なキャリアを含むことを特徴とするSrcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）の減少を特徴とする疾病或いは病状の治療に用いる医薬組成物。
  16. Srcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）の細胞内での発現の増大に用いる方法は、該細胞と有効量の請求項１〜１１の任意の一項に定義する化合物、或いは請求項１３に記載の医薬組成物との接触を含むことを特徴とするSrcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）の細胞内での発現の増大に用いる方法。
  17. Srcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）を必要とする個体中に用い、SHP-1発現量の減少を特徴とする疾病或いは病状を治療する方法は、請求項１〜１１の任意の一項に定義する化合物、或いは請求項１３に記載の医薬組成物の有効量の該個体への投与を含むことを特徴とするSrcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）を必要とする個体中に用い、SHP-1発現量の減少を特徴とする疾病或いは病状を治療する方法。
  18. 前記SHP-1発現量の減少を特≡とする疾病或いは病状は、ガン或いは骨粗そう症であることを特徴とする請求項１７に記載のSrcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）を必要とする個体中に用い、SHP-1発現量の減少を特徴とする疾病或いは病状を治療する方法。
  19. 前記ガンは、肝ガン（肝ガン、白血病、肺ガン、乳ガン、腎ガン、甲状腺ガン、結腸ガン、頭部及び頚部ガンなど）であることを特徴とする請求項１８に記載のSrcホモロジー-2を含むプロテインチロシンホスファターゼ-1（SHP-1）を必要とする個体中に用い、SHP-1発現量の減少を特徴とする疾病或いは病状を治療する方法。
  20. SHP-1発現量の減少を特徴とする疾病或いは病状を治療する薬剤の製造に用いる請求項１〜１１の任意の一項に定義する化合物の用途。
  21. 前記SHP-1発現量の減少を特徴とする疾病或いは病状は、ガン或いは骨粗そう症であることを特徴とする請求項２０に記載のSHP-1発現量の減少を特徴とする疾病或いは病状を治療する薬剤の製造に用いる請求項１〜１１の任意の一項に定義する化合物の用途。
  22. 前記ガンは、肝ガン（肝ガン、白血病、肺ガン、乳ガン、腎ガン、甲状腺ガン、結腸ガン、頭部及び頚部ガンなど）であることを特徴とする請求項２１に記載のSHP-1発現量の減少を特徴とする疾病或いは病状を治療する薬剤の製造に用いる請求項１〜１１の任意の一項に定義する化合物の用途。
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