CN113402456B - 一种抗肿瘤药物以及一种化合物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种抗肿瘤药物以及一种化合物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本申请提供了一种抗肿瘤药物，包括如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DDA0002412817670000011
该化合物或其药学上可接受的盐能够靶向Wnt信号通路，有效抑制肿瘤细胞活性，具有优异的抗肿瘤活性；将所述化合物或其药学上可接受的盐应用至抗肿瘤药物中，可以显著提高抗肿瘤药物的效果。

Description

一种抗肿瘤药物以及一种化合物或其药学上可接受的盐在抗 肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及医学药物技术领域，特别是涉及一种抗肿瘤药物以及一种化合物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
根据2016年全球疾病负担研究显示，全球每年因恶性肿瘤死亡人数为8927.4万人，成为仅次于心脑血管疾病的第二大死因。目前，肿瘤治疗的主要手段包括化学药物治疗、放射治疗、手术治疗以及生物免疫治疗等。而根据已有化学药物结构改造或合成新化学药物，一直是抗肿瘤新药发现的重要源泉，也是创新药物和药物候选结构的重要来源。因此，开发并寻找新的抗肿瘤药物对抗肿瘤治疗有着非常重要的意义。
发明内容
为解决上述问题，本申请提供了一种抗肿瘤药物，该化合物或其药学上可接受的盐能够靶向Wnt信号通路，有效抑制肿瘤细胞活性，具有优异的抗肿瘤活性，显著提高抗肿瘤药物的效果。
第一方面，本申请提供了一种抗肿瘤药物，包括如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002412817650000011
在本申请中，所述化合物的化学式为C22H23N3O5S2，相对分子质量为473.56，中文名称为6-[4-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰氨基]苯基]硫烷基-N-乙基吡啶-3-羧酰胺，英文名称为6-[4-[(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonylamino]phenyl]sulfanyl-N-ethylpyridine-3-carboxamide，所述化合物的相关信息可以在https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/46388148上查看。相关技术中，还未有报道所述化合物或其药学上可接受的盐具有抗肿瘤活性，本申请发明人经过研究发现所述化合物或其药学上可接受的盐具有抗肿瘤活性，可以应用至抗肿瘤药物中，有利于提高抗肿瘤药物的效果。在本申请中，所述化合物可以直接购买得到，也可以合成制得，其药学上可接受的盐可以合成制得。
可选的，所述化合物或其药学上可接受的盐用于抑制Wnt信号通路转录的活化。Wnt信号传导途径是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。经此途径，通过细胞表面受体胞内段的活化过程将细胞外的信号传递到细胞内；Wnt信号通路在肿瘤干细胞的形成和肿瘤的发生发展、转移中发挥着重要作用。因此，本申请提供的所述化合物或其药学上可接受的盐能够有效抑制Wnt信号通路转录的活化，进而抑制肿瘤的形成、发展和转移，具有优异的抗肿瘤效果。
进一步的，所述化合物或其药学上可接受的盐用于抑制Wnt1和β-连环蛋白(β-catenin)激活的Wnt信号通路转录的活化。经典的Wnt途径(Wnt/β-连环蛋白途径)导致基因转录的调节。β-catenin是Wnt信号通路的关键组成成分，β-catenin的蛋白水平和活性受降解复合物Axin/APC/GSK3β/CK1严格控制。CK1启始β-catenin磷酸化并促使其进一步被GSK3β磷酸化。磷酸化的β-catenin通过泛素化-蛋白酶体途径降解，抑制Wnt信号活化。而当β-catenin在细胞质中累积，并入核与Wnt特异性的转录因子TCF或LEF1结合后，将启动Wnt下游靶基因的转录。因此，本申请发明人经过研究发现所述化合物或其药学上可接受的盐可以通过抑制Wnt1和β-catenin激活的Wnt信号通路转录的活化，进而有效抑制肿瘤的形成、发展和转移，具有优异的抗肿瘤活性。
在本申请中，所述的“或其药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒性的酸或碱制备而来的盐。进一步的，所述酸或碱包括无机酸或碱或有机酸或碱。具体的，所述药学上可接受的盐可以但不限于为钠盐、钾盐、硝酸盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐等。
可选的，所述化合物或其药学上可接受的盐作为单一活性成分或与其他药学上可接受的活性成分构成所述抗肿瘤药物。
在本申请中，所述化合物或其药学上可接受的盐可以作为抗肿瘤药物的唯一活性，也可以与其他药学上可接受的活性成分一起作为抗肿瘤药物的活性成分。其中，所述其他药学上可接受的活性成分可以为具有预防和/或治疗肿瘤的活性成分，具体的，所述其他药学上可接受的活性成分可以针对肿瘤的类型进行选择，对此不作限定。
可选的，所述抗肿瘤药物中所述化合物或其药学上可接受的盐与所述其他药学上可接受的活性成分的质量比为1：(0.1-2)。进一步的，所述抗肿瘤药物中所述化合物或其药学上可接受的盐与所述其他药学上可接受的活性成分的质量比为1：(0.2-1.5)。更进一步的，所述抗肿瘤药物中所述化合物或其药学上可接受的盐与所述其他药学上可接受的活性成分的质量比为1：(0.25-1)。在本申请中，所述化合物或其药学上可接受的盐可以与所述其他药学上可接受的活性成分共同作用，有效提升抗肿瘤药物的效果。
可选的，所述抗肿瘤药物还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步的，所述载体包括溶剂、聚合物和脂质体中的至少一种。进一步的，所述溶剂包括但不限于水、生理盐水，以及其他非水性溶剂。进一步的，所述聚合物包括聚赖氨酸、聚乙烯亚胺及其改性物、聚酰胺-胺型树枝状高分子及其衍生物、聚丙烯亚胺树枝状高分子及其衍生物、壳聚糖、聚乳酸、明胶、环糊精和海藻酸钠中的一种或多种，但不限于此。进一步的，所述脂质体可以由阳离子类脂、胆固醇和磷脂中的至少一种自组装而成。
在本申请中，所述化合物或其药学上可接受的盐可以分散或吸附在上述载体中而形成分散体系，也可以被上述脂质体、聚合物包封形成球状结构。其中，被包封在球状结构中的所述化合物或其药学上可接受的盐可以进行缓释、控释或靶向释放，让其发挥最佳的效能，还能够提高所述化合物或其药学上可接受的盐的稳定性，并会减少药物刺激。
在本申请中，“药学上可接受的载体”的作用是运输本申请中所述抗肿瘤药物，使其发挥应有的作用。因此，载体必须和药物成分相兼容，不影响药物的生物学活性，而且本身是相对无毒的，且不与其携带的药物发生引起毒副作用的反应。
可选的，所述辅料包括稀释剂、赋形剂和稳定剂中的至少一种。
在本申请中，所述稀释剂的主要作用为填充片剂的重量或体积从而便于压片。进一步的，所述稀释剂包括淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种。在本申请中，所述赋形剂是指在抗肿瘤药物中的除了主要抗肿瘤药物活性成以外的附加物。进一步的，所述赋形剂包括如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂，丸剂中的药汁等，半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分，液体制剂中的芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等。在本申请中，所述稳定剂的主要作用是为了稳定抗肿瘤药物中的活性成分，所述稳定剂可以但不限于为防腐剂、抗氧剂、助溶剂、乳化剂等。
可选的，所述抗肿瘤药物包括汤剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服剂和颗粒剂中的至少一种。具体的药物剂型可以根据实际需要进行选择。
可选的，所述抗肿瘤药物通过口服或注射的方式施用。进一步的，所述注射通过腹膜内注射、皮下注射、肌肉注射或静脉注射的方式施用。
可选的，所述抗肿瘤药物包括抗肝癌药物、抗结直肠癌药物和抗乳腺癌药物中的至少一种。在本申请中，所述化合物或其药学上可接受的盐可以但不限于用于制备抗肝癌、抗结直肠癌、抗乳腺癌的药物中，尤其对结直肠癌和乳腺癌的效果更为突出。
在本申请中，所述化合物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤药物中的应用，即为所述化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，用于制备抗肿瘤相关疾病的药物，其中，抗肿瘤相关疾病为预防和/或治疗肿瘤、癌症等相关疾病和症状中的至少一种，具体的，可以但不限于为肝癌、结直肠癌、乳腺癌中的至少一种。
可选的，所述抗肿瘤药物中所述化合物或其药学上可接受的盐的质量含量大于5％。进一步的，所述抗肿瘤药物中所述化合物或其药学上可接受的盐的质量含量大于10％。更进一步的，所述抗肿瘤药物中所述化合物或其药学上可接受的盐的质量含量大于20％。
本申请提供的一种抗肿瘤药物，包括如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐能够有效抑制肿瘤细胞活性，具有优异的抗肿瘤效果，将其应用中抗肿瘤药物中，可以达到预防和/或治疗肿瘤的目的。
第二方面，本申请提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤药物中的应用，
Figure BDA0002412817650000051
本申请提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的新用途，即该化合物或其药学上可接受的盐在抗肿瘤药物中的应用，该化合物或其药学上可接受的盐能够靶向Wnt信号通路，有效抑制肿瘤细胞活性，具有优异的抗肿瘤活性；将其应用至抗肿瘤药物中，可以显著提高抗肿瘤药物的效果。
可选的，所述化合物或其药学上可接受的盐用于抑制Wnt信号通路转录的活化。进一步的，所述化合物或其药学上可接受的盐用于抑制Wnt1和β-catenin激活的Wnt信号通路转录的活化。因此，所述化合物或其药学上可接受的盐能够有效抑制肿瘤的形成、发展和转移，具有优异的抗肿瘤活性。
可选的，所述化合物或其药学上可接受的盐作为单一活性成分或与其他药学上可接受的活性成分构成所述抗肿瘤药物。其中，所述其他药学上可接受的活性成分可以为具有预防和/或治疗肿瘤的活性成分，具体的，所述其他药学上可接受的活性成分可以针对肿瘤的类型进行选择，对此不作限定。
可选的，所述抗肿瘤药物还包括药学上可接受的载体和/或辅料。进一步的，所述载体包括溶剂、聚合物和脂质体中的至少一种。进一步的，所述辅料包括稀释剂、赋形剂和稳定剂中的至少一种。
可选的，所述抗肿瘤药物包括汤剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服剂和颗粒剂中的至少一种。具体的药物形态可以根据实际需要进行选择。
可选的，所述抗肿瘤药物通过口服或注射的方式施用。进一步的，所述注射通过腹膜内注射、皮下注射、肌肉注射或静脉注射的方式施用。
可选的，所述抗肿瘤药物中所述化合物或其药学上可接受的盐的质量含量大于5％。进一步的，所述抗肿瘤药物中所述化合物或其药学上可接受的盐的质量含量大于10％。更进一步的，所述抗肿瘤药物中所述化合物或其药学上可接受的盐的质量含量大于20％。
可选的，所述抗肿瘤药物包括抗肝癌药物、抗结直肠癌药物和抗乳腺癌药物中的至少一种。
本申请提供了一种化合物或其药学上可接受的盐的新用途，其可以应用于抗肿瘤药物中，有效抑制肿瘤细胞活性，提高抗肿瘤药物的效果。
本申请实施例的优点将会在下面的说明书中部分阐明，一部分根据说明书是显而易见的，或者可以通过本申请实施例的实施而获知。
附图说明
图1为本申请提供的化合物的质谱图。
图2为本申请提供的化合物或对不同肿瘤细胞的细胞活性抑制效果图，其中图2中(a)为对结直肠癌细胞HCT116的细胞活性抑制效果图；图2中(b)为对结直肠癌细胞SW480的细胞活性抑制效果图；图2中(c)为对乳腺癌细胞MD-MBA-231的细胞活性抑制效果图；图2中(d)为对肝癌细胞HepG2的细胞活性抑制效果图。
图3为本申请提供的化合物对Wnt1激活的Wnt信号通路转录活性的影响。
图4为本申请提供的化合物对β-catenin激活的Wnt信号通路转录活性的影响。
图5为本申请提供的化合物对NFATc1激活的NFAT-luc活性的影响。
具体实施方式
以下所述是本申请实施例的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请实施例原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本申请实施例的保护范围。
实施例
(1)溶液配制
从ChemDiv的代理公司Topscience购买商品号为Cat#L612-0141的如式(I)所示的化合物，并提供了该化合物的质谱图，如图1所示。
Figure BDA0002412817650000071
将化合物用二甲基亚砜(DMSO)配制成20mM的母液，在-20℃储存待用。
称取四甲基偶氮唑蓝(MTT)0.5g(购自sigma试剂公司)，用100mL的磷酸缓冲液(PBS)溶解，然后用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，分装后-20℃避光保存。在配制和保存的过程中，容器最好用铝箔纸包住。
(2)细胞活性检测
选择肝癌细胞HepG2、结直肠癌细胞SW480和HCT116、乳腺癌细胞MD-MBA-231作为检测对象。
将上述细胞株进行常规细胞培养，其中，HepG2和HCT116细胞用含10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基在37℃、5％CO2条件下培养，SW480用含10％FBS的IMDM培养基在37℃、5％CO2条件下培养，MD-MBA-231用含10％FBS的Leibovitz's L-15培养基在无CO2条件下培养。每孔按2000-3000个细胞接种于96孔板，第二天加不同浓度的化合物溶液(0、0.469、0.938、1.875、3.75、7.5、15、30、60、120μM)，每个浓度进行六次重复孔。其中不加化合物溶液的组为对照组。加药72h后，每孔加入10μl预先配制好的MTT试剂，在培养箱继续培养4h。从培养箱取出96孔板，5000rpm离心3min，轻轻吸取上清，然后每孔加入200μl DMSO，置摇床上低速振荡5min，使结晶物充分溶解。将96孔板置于酶联免疫检测仪上，在570nm检测波长下测量各孔的吸光值(OD)。细胞相对活性计算：相对细胞活性(％)＝OD(实验组)/OD(对照组)×100％。
实验结果如图2所示，可以看出，本申请提供的化合物在不同浓度下均可以有效的降低肿瘤细胞的活性，具有抑制肿瘤细胞活性的效果，同时该化合物浓度越高，肿瘤细胞活性越低，其中，这四种肿瘤细胞中HCT116细胞对该化合物更为敏感，相同化合物浓度下，HCT116细胞的活性最低。由此可以看出，本申请提供的化合物或其药学上可接受的盐具有抗肿瘤的活性，能够用于抗肿瘤药物中。
(3)荧光素酶报告基因实验
Wnt特异性报告基因系统的建立是利用商品化的TOPflash报告质粒(addgene公司)与Wnt信号通路激活因子如Wnt1、β-catenin等共同转染到HEK293T细胞中来实现的。
将HEK293T细胞接种到24孔板，过夜培养。第二天，实验组为每孔加入TOPFlash0.25μg、Wnt1 0.05μg，按质粒总量：转染试剂PEI＝1μg：2.5μL比例转入细胞内。空白对照组(CTL组)为TOPFlash 0.25μg、空载体质粒pcDNA3.10.05μg。转染24h后加入一定浓度的化合物处理24h，裂解细胞取上清，进行三次平行试验，用单荧光素酶检测试剂盒(购自Promega)在酶标仪上检测荧光强度的变化并计算相对激活活性。相对激活活性的计算方法：相对激活倍数＝荧光强度(实验组)/荧光强度(空白对照组)，结果如图3所示。根据统计学分析，组间比较时p*<0.05被认为存在显著性差异。
将HEK293T细胞接种到24孔板，过夜培养。第二天，实验组为每孔加入TOPFlash0.25μg、β-catenin 0.05μg，按质粒总量：转染试剂PEI＝1μg：2.5μL比例转入细胞内。空白对照组(CTL组)为TOPFlash 0.25μg、空载体质粒pcDNA3.10.05μg。转染24h后加入一定浓度的化合物处理24h，裂解细胞取上清，进行三次平行试验，用单荧光素酶检测试剂盒(购自Promega)在酶标仪上检测荧光强度的变化并计算相对激活活性，结果如图4所示。
为了检测该化合物对Wnt信号通路的特异性，我们选用其他荧光素报告基因来验证其特异性。采用其他报告质粒NFAT-luc与相应的激活质粒NFATc1共同转染入HEK293T细胞，如上述处理方式相同，检测相应的荧光强度并计算相对激活倍数，结果如图5所示。
由图3、图4以及图5的实验结果可以看出，CTL组仅为背景对照，表明本申请的化合物本身对报告基因转录活性不发挥作用；Wnt1(图3)、β-catenin(图4)或NFATc1(图5)存在的实验组中，加入本申请化合物进行处理后(2.5/5/10/20/40μM)与没有加入化合物处理(0μM)之间进行统计学分析，NFAT-luc实验组中没有统计差异，而在Wnt1或β-catenin实验组中，报告基因转录活性是减少的。因此，本申请的化合物或其药学上可接受的盐能特异性抑制Wnt信号通路的转录活性，尤其是Wnt1和β-catenin激活的Wnt信号通路转录活性，不影响NFATc1激活的NFAT-luc转录活性。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制Wnt信号通路转录活化的药物中的应用，
Figure FDA0003961157770000011
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐作为单一活性成分或与其他药学上可接受的活性成分构成所述抑制Wnt信号通路转录活化的药物。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制Wnt信号通路转录活化的药物中所述化合物或其药学上可接受的盐与所述其他药学上可接受的活性成分的质量比为1：(0.1-2)。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制Wnt信号通路转录活化的药物还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述载体包括溶剂、聚合物和脂质体中的至少一种。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述辅料包括稀释剂、赋形剂和稳定剂中的至少一种。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制Wnt信号通路转录活化的药物包括抗肝癌药物、抗结直肠癌药物和抗乳腺癌药物中的至少一种。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐用于抑制Wnt1和β-连环蛋白激活的Wnt信号通路转录的活化。
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