JP2014526546A - 調節可能な閉塞を有するプラスター - Google Patents

Abstract

本発明は、活性成分を含有する経皮または局所パッチであって、非閉塞性の支持層、１つまたはそれ以上の層中に少なくとも１つの活性医薬成分を有する１つまたはそれ以上のポリマー層で構成されたマトリックスを含み、この（これらの）層の構造形成ベースポリマーが非閉塞性であるか、またはわずかな閉塞性しかなく、ポリマー層の少なくとも１つに、低い水蒸気透過性を有し、かつベースポリマーと不混和性であるか、またはきわめてわずかな混和性しかない第２のポリマーが分散されていることを特徴とする経皮または局所パッチに関する。

Description

活性成分の経皮または局所投与にとって、角質層は、活性成分の取込みを制限する脂肪親和性障壁となる。角質層の障壁機能を低下させるため、あらゆる全身作用性経皮システムに実質的に用いられる最も有効的かつ物理的な方法の１つは、閉塞（occlusion）である。閉塞は、経皮システムの支持層に実質的に水蒸気不透過性の材料を用いることにより、ならびに／または隣接層および／もしくは１つもしくは複数の活性成分層の水蒸気不透過性の調合物（formulations）を用いることにより達成される。この種のパッチ（patch）の概略図を、図１に示す。支持層には、ほとんどの場合、ポリエステルフィルムが用いられる。しかし、原則として、ポリエチレンまたはポリプロピレンのフィルムのような低い水蒸気透過性の他のフィルムを用いないわけではない。低い水蒸気透過性を有するポリマーまたは感圧粘着剤（pressure-sensitive adhesives）としては、たとえば、ポリイソブチレンまたはスチレンとブタジエンとのもしくはスチレンとイソプレンとのブロックポリマーが用いられる。

局所システム、たとえば、非ステロイド性抗炎症薬は、特に、治療領域の面積に対応した寸法を有し、そのため、装着快適性（wear comfort）を高めるためにパッチシステムの部分にある種の伸縮性が必要となる寸法を含んでいる。この目的に適した厚さでは、支持層のための上記の閉塞材料が十分な伸縮性または弾性を備えていないため、このようなパッチには繊維材料がしばしば用いられる。しかし、この繊維支持層の欠点は、その開放気孔率が繊維支持層に非常に高い水蒸気透過性をもたらすことであり、これは繊維支持層が閉塞状態を生成しないことを意味している。この結果、繊維支持層を有するパッチの場合の閉塞は、他の水蒸気不透過性層または水蒸気に対してあまり透過性でない少なくとも他の層によって達成されなければならない。当然のことながら、この目的で、非伸縮性かつ非弾性の材料を用いることはできない。閉塞を達成する最も単純やり方は、低い水蒸気透過性の感圧粘着剤、たとえばポリイソブチレンまたはスチレンとブタジエンもしくはイソプレンとのブロックポリマーに基づく感圧粘着剤の使用によるものである。しかし、その場合の欠点は、これらの粘着剤が、ごくわずかしか皮膚に付着せず、閉塞下で湿ってきて、かつ特に関節領域において全体的または部分的に容易に剥離することである。

特許文献１は、活性成分を含むポリアクリレート相が、ポリイソブチレンまたはスチレン−ブタジエン−スチレンブロックポリマーに基づく外側の粘着性調合物中に分散された二相マトリックスを記述している。ここでの欠点は、閉塞効果が実際の層厚で常にその最大となり、かつ、すでに上記したように、外側の相が湿った皮膚に対してあまり十分に付着しないということである。このようなマトリックスの唯一の利点は、活性成分が比較的高い飽和溶解性を有するポリマー中にあるということである。ポリアクリレート粘着剤またはシリコーン粘着剤は、このような条件下で実質的により良好に機能するが、しかし、それらの高い水蒸気透過性は、それ自体で閉塞状態を生成することができないことを意味している。したがって、先行技術によれば、ポリアクリレートまたはシリコーン粘着剤の使用は、それらの組成物中に異なる層を有する多層マトリックスを必要とすると考えられており、それによって製造工程が複雑になり、かつ製造コストが上昇し、それはこの製品群にとっての重要な要素である。

ＷＯ０１／９１７１８Ａ２

その結果、繊維の伸縮性支持層を有し、かつ湿った皮膚に対して十分に付着し、ポリアクリレートまたはシリコーン粘着剤に基づく感圧粘着剤を有する閉塞性パッチであって、極めて単純構造を有しており、かつ製造するのが容易である閉塞性パッチの必要性が存在している。

驚くべきことに、この問題に対する解決策は、本発明によれば、低い水蒸気透過性のポリマー、たとえばポリイソブチレンまたはスチレンとブタジエンもしくはイソプレンとのブロックポリマーを、たとえば、水蒸気透過性感圧粘着剤から形成された１つまたは複数のマトリックス層中に分散することにあることが見出されている。それらの物理化学性質によって、活性成分は、このようなマトリックスのポリアクリレート相中にほとんど存在する。水蒸気不透過性ポリマーの量とマトリックスの厚さとによって、広い限度内で閉塞効果を変えることが可能である。したがって、その最も単純なもので、本発明のパッチは、繊維支持層、その中に分散された水蒸気不透過性ポリマーを有するポリアクリレートまたはシリコーン粘着剤に基づく活性成分マトリックス層および使用前に取り外す保護層からなる。この種のパッチの構造を図２に示す。

したがって、本発明は、非閉塞性支持層、１つまたはそれ以上の層中に少なくとも１つの薬学的活性成分を有する、１つまたはそれ以上のポリマー層でできたマトリックスを有する、経皮または局所活性成分パッチを提供し、これは、１つまたは複数の層の構造形成ベースポリマーが非閉塞性または最小限の閉塞性であり、かつ少なくとも１つのポリマー層中に、ベースポリマーと不混和性であるか、またはごく最小限の混和性であり、かつ低い水蒸気透過性を有する、分散された第２のポリマーがあることを特徴とする。

支持層は、好ましくは繊維材料、より詳しくは織布または不織布繊維材料、またはこのような材料の複合材からなる。ここで考えられる材料の例としては、ワタ、ビスコース、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンまたはポリプロピレンが挙げられる。ポリウレタンも、水蒸気透過性フィルム材料として適している。

適用時に皮膚と接触するマトリックス層の構造形成ベースポリマーは、好ましくは感圧粘着剤（ＰＳＡ）である。適したＰＳＡは、たとえば、ポリアクリレート粘着剤またはシリコーン粘着剤である。マトリックスは、好ましくは単層構造である。

低い水蒸気透過性を有するポリマーは、たとえば、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックポリマー、またはスチレン−ブタジエン−スチレンブロックポリマーであってもよい。このポリマーの分散相は、好ましくは５〜５０μｍ、より詳しくは７〜４０μｍ、非常に好ましくは１０〜３０μｍの平均粒径を有する。マトリックス中に分散された粒子の割合は、一般に５質量％から５０質量％まで、好ましくは７質量％から４０質量％まで、より詳しくは１０質量％から３０質量％までである。

マトリックスの基本重量は、一般に５０ｇ／ｍ²から４００ｇ／ｍ²まで、好ましくは６０ｇ／ｍ²から３００ｇ／ｍ²まで、より詳しくは７０ｇ／ｍ²から２００ｇ／ｍ²までである。

薬学的活性成分は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤは、非ステロイド性抗炎症薬に相当する）であってもよい。これらの薬剤は、関節の領域、特に四肢において外部から局所的に用いられることが多い。それは、本発明のＴＴＳが特に有益であるとわかっているこれらの適用部位で、厳密に重度の機械的ストレスにかけられる。任意の請求項が網羅しているわけではないが、含有活性成分は、ジクロフェナクもしくはその薬学的に許容される塩、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、フルフェナミン酸（flufenaminic acid）またはメフェナミン酸（mefenaminic acid）の群からのものである。好ましいジクロフェナク塩は、たとえば、ジクロフェナクナトリウム塩、ジクロフェナクカリウム塩、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、またはジクロフェナクのジヒドロキシエチルピロリジン塩である。

さらなる適した活性成分は、局所活性鎮痛薬、たとえば、リドカインまたはテトラカインである。

また、すでに記載したポリマーおよび活性成分の他に、ＴＴＳに使用するために当分野で知られている種類の多くの他の賦形剤を使用することができる。

したがって、たとえば、透過促進剤を、好ましくはマトリックスの内部相中に用いてもよい。適した透過促進剤は、低分子量の一価または多価アルコール、脂肪酸（好ましくはオレイン酸）、脂肪族アルコール、脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチル化脂肪族アルコール、脂肪酸エステル（特にモノグリセリドおよびプロピレングリコールのモノエステル）、ソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル、ならびにジメチルイソソルビトールの群からの化合物である。

さらに適しているのは、界面エネルギーを低下させることによって二相マトリックス層の安定性においてプラスの影響を及ぼす能力を有する界面活性な界面活性剤である。

水蒸気不透過性ポリマーは、マトリックス中に包埋される。したがって、それと皮膚とが接触することは実質的になく、そのため、皮膚上でＰＳＡの粘着性が損なわれることがない。

ここでの水蒸気透過性における減少は、水分子の有効拡散経路を延長したことに基づいている。また、これは、効果の程度が、分散されたポリマーの量と、当然、マトリックス層の全体の厚さとに左右されることを意味している。

この関係を、ポリアクリレート粘着剤および低分子量ポリイソブチレンにおいて実験的に調べた。この目的のために、異なる厚さおよび異なるポリイソブチレン含量を有する粘着剤のフィルムを製造し、ＤＩＮ方法ＥＮ１３７２６−２に従って２０ｃｍ²の試料寸法について３７℃および相対湿度１８％で水蒸気透過性を測定した。試料組成物および測定した水蒸気透過性を表１に示し、さらに水蒸気透過性を図３に示す。その場合、水蒸気透過性は、一般に５０（ｍ²×２４時間）から６００ｇ／（ｍ²×２４時間）まで、好ましくは１００（ｍ²×２４時間）から５００ｇ／（ｍ²×２４時間）まで、より詳しくは１５０（ｍ²×２４時間）から４００ｇ／（ｍ²×２４時間）までである。

参照すると、ポリイソブチレン１０質量％では、実質的にまだ効果を有しておらず、２０質量％ではすでに顕著な効果を有しており、４０質量％では透過性はほとんど半減した。予想通り、透過性は層の厚さに依存しており、換言すれば、倍加によって透過性は半減する。

さらにまた、パッチシステムからの透過速度（rate of permeation）におけるポリイソブチレン含量の影響を調べた。この目的のために選択した活性成分は、ジクロフェナクナトリウム塩であり、それを繊維支持層付きの単層マトリックスシステム中に組み込んだ。親水性活性成分塩がポリイソブチレン中でごくわずかな溶解性しかないと仮定して、外部ポリアクリレート相中のポリイソブチレン含量が異なっても、すべて試料において活性成分濃度が同一のままであるように活性成分の量を選択した。これは、閉塞の程度における違いからだけでなく、熱力学的活性における違いからも生じる透過速度における違いの可能性を除外した。

透過研究は、ヒト表皮およびFranz拡散セルを用いて実施し、それは当業者によく知られている。表中の値は、各場合、４つの独立した実験からの平均値である。

試料の組成および関連する透過速度を表２および３にまとめ、さらに透過速度を図４に図示する。

透過研究結果は、透過速度がポリイソブチレンの量および結果的に高められた閉塞に左右されることを明白に示している。活性成分相の組成はすべての試料にわたって同一であり、ポリイソブチレンを添加すると、実際にマトリックス中の前記相の相対的比率が低下するため、他のどのような説明も考えることができない。しかし、４０質量％が２０質量％とほぼ同じ結果を示しているため、ポリイソブチレン含量の最適量は３０質量％であると考えられる。量が増えるにつれて、活性成分相の比率が低下し、かつそのうえ活性成分の有効拡散経路が延長され、その場合、不利益な結果となる。

図５に示すように、内部相は外部相と隔てられており、分子レベルでの混合がないため、低い水蒸気透過性を有する内部相の添加は、ポリアクリレートまたはシリコーンからなる外部相における活性成分の飽和溶解性に影響を与えない。これは、例として記載された米国特許第６，２３５，３０６号中のように、この種のシステムにおいて、活性成分の送達が、活性成分相における飽和溶解度の変化によって影響を受けないことを意味する。表２に特定され、かつ透過研究、表３に用いた調合物において、活性成分に対するアクリレート粘着剤の比率は同一に保持されており、そのため、測定した透過速度における違いは、ポリイソブチレンの量に合わせて上昇する閉塞としてしか説明することができない。

以下の製造実施例は、本発明の説明に役立つが、本発明がそれらに限定されることはない。

実施例１
調合物１、２、３、４および５によるジクロフェナクナトリウム塩を用いたパッチの製造
ポリイソブチレン（Oppanol^(R) B 10, BASF）９０ｇを、撹拌によってｎ−ヘプタン１１０ｇ中に溶解する。これにより固形物含量４５％ｗ／ｗを有するポリイソブチレン溶液２００ｇを得る。

ジクロフェナクナトリウム塩２０ｇを、Duro-Tak^(R) 387-2353（固形物含量３６％）７７４ｇ、酢酸エチル１５０ｇおよびオレイン酸３３ｇ中で撹拌しながら溶解する。これにより固形物含量３４％ｗ／ｗを有する活性成分含有ポリアクリレート溶液９２９ｇを得る。

コーティング組成物は、活性成分含有ポリアクリレート溶液１００ｇ部分に表４に示す量のポリイソブチレン溶液を加えることによって生成する。

分散液は、４００ｒｐｍで１０分かけて機械的に高速で撹拌することによって生成した。マトリックスは、シリコーン処理した厚さ１００μｍのポリエステルフィルム上にこの分散液を被覆し、その後、５０℃で２５分かけて乾燥することによって溶媒を除去して生成した。溶媒をなお含んでいる被覆フィルムの厚さは、乾燥マトリックスフィルムが１１０ｇ／ｍ²の基本重量を有するように選択する。調合物４のマトリックスは、すでに乾燥した調合物３のマトリックスフィルムをそれ自体に１回積層して得られる。

乾燥したフィルムを、双弾性に織られた（bi-elastic woven）ポリエステル織物と積層して全体の積層物を得る。完成したパッチ、および透過研究用の試料を、全体の積層物から打抜く。

実施例２
リドカインパッチの製造
リドカイン５０ｇを
ポリアクリレート溶液１１６４ｇ（Duro-Tak^(R) 387-2052, Henkel, 固形物含量４７％ｗ／ｗ
エタノール７４ｇ
酢酸エチル１１０ｇ
メントール６ｇ
オレイン酸１００ｇ
中で撹拌しながら溶解した。

この溶液中に分散したのは、ポリイソブチレン溶液（ｎ−ヘプタン中４８％ｗ／ｗ）６３１ｇである。溶媒を除去（室温で１０分、５０℃で２５分）して１３５ｇ／ｍ２の基本重量となるような厚さで、シリコーン処理したポリエステルフィルム上に組成物を被覆する。乾燥したフィルムを、双弾性に織られたポリエステル織物と積層させて全体の積層物を得る。

水蒸気不透過性の支持層を有する閉塞性パッチを示す。１ 水蒸気不透過性の支持層、２ 活性成分マトリックス、３ 再脱着可能な（redetachable）保護フィルム 調節可能な閉塞を有する本発明のパッチを示す。４ 繊維材料の支持層、５ 構造形成ベースポリマー、６ 比較的低い水蒸気透過性を有するポリマーの粒子、７ 再脱着可能な保護フィルム ポリイソブチレン含量およびマトリックス層厚の関数としての水蒸気透過性を示す。 ポリイソブチレン割合およびジクロフェナクナトリウム塩の累積透過量を示す。 ポリアクリレート粘着剤相中に分散されたポリイソブチレン粒子（スケール：５００：１）を示す。

Claims (18)

1. 非閉塞性の支持層、１つまたはそれ以上のポリマー層から形成され、該層のうちの１つまたはそれ以上の中に少なくとも１つの活性医薬成分を含むマトリックスを有する経皮または局所活性成分パッチであって、該１つまたは複数の層の該構造形成ベースポリマーが非閉塞性または最小限の閉塞性であり、かつ該ポリマー層の少なくとも１つの中に第２のポリマーが分散されており、これが該ベースポリマーと不混和性または非常に最小限の混和性であり、かつ低い水蒸気透過性を有することを特徴とする、経皮または局所活性成分パッチ。
2. 支持層が繊維材料からなることを特徴とする、請求項１に記載の経皮または局所パッチ。
3. 適用時に皮膚と接触することになるマトリックス層の少なくとも構造形成ベースポリマーが感圧粘着剤であることを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮または局所パッチ。
4. 感圧粘着剤がポリアクリレート粘着剤であることを特徴とする、請求項３に記載の経皮または局所パッチ。
5. 感圧粘着剤がシリコーン粘着剤であることを特徴とする、請求項３に記載の経皮または局所パッチ。
6. マトリックスが単層であることを特徴とする、請求項４または５に記載の経皮または局所パッチ。
7. 低い水蒸気透過性を有するポリマーが、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックポリマーまたはスチレン−ブタジエン−スチレンブロックポリマーであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮または局所パッチ。
8. ベースポリマー中に分散された低い水蒸気透過性を有するポリマーの相が、５〜５０μｍ、好ましくは７〜４０μｍ、より詳しくは１０〜３０μｍの平均粒径を有することを特徴とする、請求項７に記載の経皮または局所パッチ。
9. 低い水蒸気透過性を有するポリマーの分散粒子の割合が、５質量％から５０質量％まで、好ましくは７質量％から４０質量％まで、より詳しくは１０質量％から３０質量％までであることを特徴とする、請求項７または８に記載の経皮または局所パッチ。
10. マトリックスの基本重量が、５０ｇ／ｍ²から４００ｇ／ｍ²まで、好ましくは６０ｇ／ｍ²から３００ｇ／ｍ²まで、より詳しくは７０ｇ／ｍ²から２００ｇ／ｍ²までであることを特徴とする請求項１〜９いずれか１項に記載の経皮または局所パッチ。
11. ３７℃および相対湿度１８％で試料寸法２０ｃｍ²に対してＤＩＮ法ＥＮ１３７２６−２によって測定したその水蒸気透過性が、５０ｇ／（ｍ²×２４時間）から６００ｇ／（ｍ²×２４時間）まで、好ましくは１００ｇ／（ｍ²×２４時間）から５００ｇ／（ｍ²×２４時間）まで、より詳しくは１５０ｇ／（ｍ²×２４時間）から４００ｇ／（ｍ²×２４時間）までであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮または局所パッチ。
12. 薬学的活性成分が非ステロイド性抗炎症薬であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮または局所パッチ。
13. 薬学的活性成分が、ジクロフェナクもしくはその薬学的に許容される塩、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、フルフェナミン酸またはメフェナミン酸であることを特徴とする、請求項１２に記載の経皮または局所パッチ。
14. 薬学的活性成分が、ジクロフェナク塩、より詳しくはジクロフェナクナトリウム塩、ジクロフェナクカリウム塩、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、またはジクロフェナクのジヒドロキシエチルピロリジン塩であることを特徴とする、請求項１３に記載の経皮または局所パッチ。
15. 薬学的活性成分が局所活性鎮痛薬であることを特徴とする、上記請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮または局所パッチ。
16. 局所活性鎮痛薬がリドカインまたはテトラカインであることを特徴とする、請求項１５に記載の経皮または局所パッチ。
17. マトリックスが、好ましくは構造形成ベースポリマー中に少なくとも１つの透過促進剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮または局所パッチ。
18. １つまたは複数の透過促進剤が、低分子量の一価もしくは多価アルコール、脂肪酸、好ましくはオレイン酸、脂肪族アルコール、脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチル化脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステルおよび／またはジメチルイソソルビトールであることを特徴とする、請求項１７に記載の経皮または局所パッチ。

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