JP2014526494A - RORγ修飾剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1、R2、R2’は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1、R2は、それらが結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R3、R4、R5、R6は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R7、R8、R9は互いに独立にH、(C1〜10)アルキルであり、1又は複数の非隣接CH2基は−O−、−S−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NRa−、−CO−NRa−、−NRa−CO−、−C=C−又は−C≡C−で置き換えられていてもよく、RaはH又は(C1〜6)アルキルであり、
Lは、置換基を有しないか又はCN、hal、OH、NRaRb、COORa、NO2のうちの少なくとも1つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキル等の連結基であり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−CO−NRa−、−CH=CH−、−C≡C−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、Ra及びRbは互いに独立にH又はC(1〜6)アルキルであり、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。]
[式中、
R1、R2は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1、R2は、それらが結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R3、R4、R5、R6は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R2’はH、halであり、
Lは、置換基を有しないか又はCN、hal、OH、NRaRb、COORa、NO2のうちの少なくとも1つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキル等の連結基であり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−CO−NRa−、−CH=CH−、−C≡C−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、Ra及びRbは互いに独立にH又はC(1〜6)アルキルであり、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。]
R1はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1は、R2、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH又はhalであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR2は、R1、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R3、R4、R5は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオ、好ましくはH、オキソ、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R2’はH又はhalであり、
Lは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−Oから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。
[式中、
R1はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1は、R2、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2はH又はhalであり、あるいはR2は、R1、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2’はH又はhalであり、
R4はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオ、好ましくはH、オキソ、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
Lは直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、
XはH、−ORa、−COORc、−CONRaRcであり、RaはH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。]
[式中、
R1、R2、R2’は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1、R2は、それらが結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R3、R4、R5、R6は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R7、R8、R9は互いに独立にH、(C1〜10)アルキルであり、1又は複数の非隣接CH2基は−O−、−S−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NRa−、−CO−NRa−、−NRa−CO−、−C=C−又は−C≡C−で置き換えられていてもよく、RaはH又は(C1〜6)アルキルであり、
Lは、置換基を有しないか又はCN、hal、OH、NRaRb、COORa、NO2のうちの少なくとも1つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキル等の連結基であり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−CO−NRa−、−CH=CH−、−C≡C−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、Ra及びRbは互いに独立にH又はC(1〜6)アルキルであり、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。]
[式中、
R1、R2は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1、R2は、それらが結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R3、R4、R5、R6は互いに独立に、H、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R2’はH、halであり、
Lは、置換基を有しないか又はCN、hal、OH、NRaRb、COORa、NO2のうちの少なくとも1つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキル等の連結基であり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−CO−NRa−、−CH=CH−、−C≡C−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、Ra及びRbは互いに独立にH又はC(1〜6)アルキルであり、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。]
[式中、
R1はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1は、R2、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH又はhalであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR2は、R1、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R3、R5は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオ、好ましくはH、オキソ、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R2’はH又はhalであり、
Lは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−Oから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。]
[式中、
R2はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH又はhalであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R3、R4、R5は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオ、好ましくはH、オキソ、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R2’はH又はhalであり、
Lは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−Oから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。]
[式中、
R1はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1は、R2、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH又はhalであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR2は、R1、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R4、R5は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオ、好ましくはH、オキソ、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R2’はH又はhalであり、
Lは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−Oから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。]
[式中、
R1はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1は、R2、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH又はhalであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR2は、R1、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R3、R4は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオ、好ましくはH、オキソ、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R2’はH又はhalであり、
Lは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−Oから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。]
[式中、
R1はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1は、R2、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2はH又はhalであり、あるいはR2は、R1、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2’はH又はhalであり、
R4はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオ、好ましくはH、オキソ、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
Lは直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、
XはH、−ORa、−COORc、−CONRaRcであり、RaはH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
mは1、2、3又は4である。]
[式中、
R1はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1は、R2、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2はH又はhalであり、あるいはR2は、R1、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2’はH又はhalであり、
R4はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオ、好ましくはH、オキソ、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
Lは直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、
XはH、−ORa、−COORc、−CONRaRcであり、RaはH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
mは1、2、3、4又は5である。]
下記式VIaにおいてR3=−ORa、R1=R2=R2’=Hであり、R4が−ORaである化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体(これはC3α−及びC3β−立体異性体(下記VIa1、VIa2)を含む);又は
下記式VIbにおいてR3が−ORaであり、R4=R2’=R2’=Hであり、R1が−ORaである化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体(これはC1α/C3α−、C1α/C3β−、C1β/C3α−、C1β/C3β−立体異性体(下記VIb1、VIb2、VIb3、VIb4)を含む);又は
下記式VIcにおいてR3が−ORaであり、R2’=R2’=Hであり、R1及びR4が−ORaである化合物(これはC1α/C3α−、C1α/C3β−、C1β/C3α−、C1β/C3β−立体異性体(各々がα位又はβ位にC6を有する。)を含む。)
が含まれる。
[式中、
Lは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキル、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状C(1〜6)アルキルであり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−Oから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキル、好ましくはH、−ORa、−COORc、−CONRaRcである。]
下記式VIIa、VIIbにおいてR3=オキソであり、R1=R2=R2’=Hであり、R4が−ORaであり、環Aが部分的に不飽和である化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体(これはC6α−又はC6β−立体異性体を含む);
下記式VIIc、VIIdにおいてR3=オキソであり、R4=R2’であり、R1が−ORaでありR2がHであるか、又はR1とR2がエポキシドを形成している化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体(これは(エポキシド又は−ORaの)C1α−又はC1β−立体異性体を含む);及び
下記式VIIe、VIIfにおいてR3=オキソであり、R2’=Hであり、R1及びR4が−ORa又はオキソであり、環Aが飽和又は部分的に不飽和である化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体(これはC1α/C6α−、C1α/C6β−、C1β/C6α−、C1β/C6β−立体異性体を含む。)
が含まれる。
[式中、
Lは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−Oから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、Lは好ましくは直鎖状又は分岐鎖状C(1〜6)アルキルであり、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキル、好ましくはH、−ORa、−COORc、−CONRaRcである。]
すべての薬品及び溶媒は、ABCR、Acros、Aldrich、J.T.Baker、Fluka、Merck、TCI又はLancasterから購入し、次のものを除いてそのまま使用した。THF及びDMFは、アルゴン雰囲気下で、2本の無水中性A−2アルミナ4”×36”カラム(Macherey und Nagel;N2流下300℃で終夜活性化したもの)を通して脱水した(H2O量<30ppm、カールフィッシャー滴定)。すべての温度は特に断らない限り摂氏温度である。すべての非水反応は、特に断らない限り、アルゴン/窒素雰囲気下、火炎乾燥したガラス製品で実施した。TLCは、Merckシリカゲル60F254TLCアルミニウムプレートで実施し、UV蛍光消光及びp−アニスアルデヒド染色法を用いて可視化した。減圧下での濃縮は、特に断らない限り、適切な圧力下、37℃で回転蒸発させて実施した。カラムクロマトグラフ精製は、0.3〜0.5バールの圧力で、シリカゲル(60Å、40〜64μm)を用いてフラッシュクロマトグラフィーで実施した。蒸留した工業用グレード溶媒を使用した。収率は精製物を基準にして得た。未補正融点は、開放ガラス毛管を用いてBuchi B−540融点測定装置で測定した。NMRデータは、VARIAN Mercury300MHz、Gemini300MHz、Bruker ARX300、Bruker AV400、Bruker DRX400分光計で記録した。特に断らない限り、測定は室温(約22℃)で実施した。化学シフトは、1H−及び13Cについて、それぞれ、7.26及び77.00ppmでの[d]−クロロホルム、2.50及び39.52ppmでのd6−DMSO、3.31及び49.00ppmでの[d]−メタノールを内部標準として、残留溶媒シグナルをppmで示す。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、見掛け三重線(at)、二重線−二重線(dd)、三重線−二重線(td)、二重線−二重線−二重線(ddd)及び多重線(m)と略記し、結合定数(s)はHzで表す。13C−NMRスペクトルは1H−デカップリングで記録した。赤外スペクトルは薄膜としてPerkin Elmer RXI FT−IR分光光度計で記録し、吸収は波数(cm−1)で示す。質量分光分析は、Dr.Zhangの指示の下、ETH ZurichでのL.Bertschi及びO.Greterによる、Laboratorium fur Organische Chemieの質量分光サービスによって実施した。ESI及びHRMS測定は、Bruker Daltonics maxis及びVarian IonSpec ESI FT−ICRを用いて4.7テスラで実施した。EI測定は、Waters Micromass AutoSpec Ultimaを用いて70eVで実施した。
典型的には、3T3L1細胞を24ウェルディッシュ中で60〜70%のコンフルエンスまで増殖させ、製造業者のプロトコール(Invitrogen)に従って、遺伝子導入試薬Fugeneを用いてレポーター遺伝子(pMMP3−pGL3)(0.05μg)、内部標準としてのpCMV−ウミシイタケ(Renilla)(0.05μg)、及びRORγのための発現ベクター(0.1μg)を遺伝子導入した。遺伝子導入後、細胞をさらに48時間増殖させた。ルシフェラーゼ活性を、製造業者のプロトコール(Promega)に従って、ルシフェラーゼ検出システムを用いて測定した。
典型的には、C57B6マウス(6週齢)に、0.1%若しくは0.01%での1β,3α,7α,12α−テトラヒドロキシ−5β−コラン−24−オエート(又はテトラオール化合物)又は0.1%及び0.01%でのコール酸(CA)で補充された高脂肪食(60%のカロリーは脂肪に由来、Kliba)を摂食させた。高脂肪食単独の摂食は対照の役割を果たす。6週間後、マウスに0.5U/kgインスリンをi.pで注射して、インスリン感受性について試験した。注射前及び注射後30、60、90及び120分で血中グルコース濃度を測定した。血中のグルコースの相対的低下を、各マウスについて、該時点の値を出発血中グルコース値で除して計算した。
典型的には、C57B6マウス(6週齢)に高脂肪食(60%のカロリーは脂肪に由来、Kliba)を6週間摂食させて肥満関連インスリン耐性を誘発させた。続いて、マウスを3つの群に分けた。第1の群には0.01%テトラオール化合物で補充された高脂肪食で、第2の群には0.01%コール酸で補充された高脂肪食で、最後の群には対照として高脂肪食で続行した。各食餌について6週間及び12週間後に血中グルコースをContourグルコースモニター(Bayer AG、Diabetes Care、Switzerland)を用いて測定し、循環インスリン濃度をMeso Scale Discovery(Gaithersburg、Maryland、USA)によるラット/マウスインスリンアッセイを用いて測定した。
(a)メチル3−オキソ,7α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン−24−オエート
コール酸(50g、0.12mol)を、文献の手順(Rohacova J.ら、Org.Biomol.Chem.、2009年、7、4973〜4980頁;Tohma M.ら、Chem.Pharm.Bull.1986年、34(7)、2890〜2899頁)に従って、対応するメチルエステル(51g、98%)に変換した。トルエン(400mL)中の得られたメチルエステル(23g、59mmol)の溶液に、Ag2CO3/セライト(Celite)(登録商標)(40g)を加えた。強力な撹拌下150℃で、混合物を、TLCが、より極性の小さい単一の生成物(Rf=0.58、AcOEt100%)への出発原料(Rf=0.27、AcOEt100%)の完全な変換を示すまで加熱した。9時間後、混合物を室温に冷却し、固体沈殿物をセライト(登録商標)充填物でろ別した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをEt2Oで摩砕して対応するケトン−ジオール(19.7g、87%)を白色固体として得た。分析データは報告されている値(Rohacova J.ら、Org.Biomol.Chem.、2009年、7、4973〜4980頁;Tohma M.ら、Chem.Pharm.Bull.1986年、34(7)、2890〜2899頁)と完全に一致した。
無水酢酸とピリジンの混合液(50vol%、100mL)中のステップ(a)のケトン−ジオール(13g、31mmol)の溶液に、DMAP(380mg、3.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却し、MeOHを滴加してクエンチした。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、1M HCl及びNaHCO3(aq.)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して固体残留物を得た。これをEtOAc/ヘキサンから再結晶化させてビスアセトキシステロール(14.8g、95%)を得た。分析データは報告されている値(Tohma M.ら、Chem.Pharm.Bull.1986年、34(7)、2890〜2899頁)と完全に一致した。
ステップ(b)のビスアセトキシケトン(11.47g、23mmol)をCHCl3(20mL)と酢酸(40mL)の混合液に溶解した。酢酸(24mL)中のBr2(2.34mL、46mmol)の溶液を滴加した。室温で1時間撹拌後、混合物をNaHSO3(aq)でクエンチし、減圧下でその容積の1/4に濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、NaHCO3(aq)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕して2,4−ジブロモ誘導体(13.49g、90%)を2つの主要エピマーの85:15混合物として得た。これは次のステップでそのまま使用するのに適していた。一定分量の粗生成物をCH2Cl2/Et2Oから2回結晶化させて純粋な2,4ジブロモ誘導体(M.P.=196℃、Lit2=196〜98℃)を得た。分析的及び分光学的データは文献に記載されているもの(Tohma M.ら、Chem.Pharm.Bull.1986年、34(7)、2890〜2899頁)と同じであった。
DMF(85mL)中のステップ(c)のジブロモケトン(10.6g、16mmol)の溶液に、Li2CO3(1.9g、24mmol)及びLiBr(2.1g、24mmol)を加えた。窒素下80℃で8時間撹拌した後、TLCは、より極性の高い単一のスポット(Rf=0.35、ヘキサン/EtOAc 80:20)への出発原料(Rf=0.53、ヘキサン/EtOAc 80:20)の完全な変換を示した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HClで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをジイソプロピルエーテルで摩砕して、中間体メチル7α,12α−ジアセトキシ−4β−ブロモ−3−オキソ−5β−コラ−1−エン−24−オエートを白色固体(8.6g、92%)として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで反応させた。
先に得られた1Δ−4−ブロモ−エノンの酢酸(80mL)中の溶液に、微粉化したZn粉末(4g、63mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、TLC(Rf=0.54、ヘキサン/EtOAc、70:30)により、単一スポットへの出発原料の完全な変換が観察された。固体をセライト(登録商標)充填物でろ過し、得られた溶液を減圧下でその容積の1/5に濃縮した。次いで残留物を、500mLの氷冷蒸留水を入れたフラスコに加えて固体沈殿物を得た。これをろ別し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、70:30)で精製して所望のエノン(5.6g、76%)を得た。分析データは報告されているもの(Tohma M.ら、Chem.Pharm.Bull.1986年、34(7)、2890〜2899頁)と完全に一致した。
リチウム金属(418mg、59.7mmol)を、0℃に冷却したTHF(20mL)に懸濁させ、フェニルジメチルクロロシラン(4.34ml、26.3mmol)を加えた。撹拌を0℃で1時間続行し、次いで得られた赤紫色溶液を、カニューレを用いて、予め−30℃に冷却しておいたTHF(20mL)中のCuI(2.5g、13.1mmol)の懸濁液に移した。30分後、ステップ(d)のメチル7α,12α−ジアセトキシ−3−オキソ−5β−コラ−1−エン−24−オエート(6g、11.9mmol)のTHF(20mL)中の溶液を滴加した。−30℃で30分間撹拌した後、反応物を、0.1M HClを加えてクエンチし、混合物をEt2Oで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて油状残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリルケトンを得た。白色固体:m.p.=162℃;[α]D 20=+44.9(CHCl3でc=1.00);1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47〜7.43(m,2H)、7.36〜7.32(m,3H)、5.12(at,J=2.7Hz,1H)、4.93(dd,J=5.6,3.4Hz,1H)、3.65(s,3H)、2.99(dd,J=15.6,12.7Hz,1H)、2.44(dd,J=14.8,7.5Hz,1H)、2.34(ddd,J=15.3,10.0,5.2Hz,1H)、2.32〜2.15(m,3H)、2.10(s,3H)、2.05(s,3H)、2.00〜1.75(m,6H)、1.75〜1.60(m,3H)、1.60〜1.47(m,3H)、1.44〜1.24(m,4H)、1.15〜1.04(m,1H)、0.99(s,3H)、0.81(d,J=6.4Hz,3H)、0.71(s,3H)、0.38(s,3H)、0.33(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3):δ212.2、174.4、170.5、170.1、139.3、133.8、133.8、129.0、127.9、127.9、75.2、70.3、51.5、47.3、45.0、44.5、43.5、40.3、38.4、38.2、37.5、34.6、32.3、30.9、30.7、30.7、30.5、27.2、25.8、22.7、22.1、21.5、21.3、17.5、12.2、−0.3、−0.4;IR(フィルム):ν=2949、2870、1734、1435、1425、1376、1240、1110、1024cm−1;HRMS(ES+):m/z:計算値C37H54O7NaSi(M++Na):661.3531、実測値:661.3525。
過酢酸(20mL、酢酸中に40%)と酢酸(10mL)の混合液中のステップ(e)のシリル−ケトン(2.5g、3.91mmol)の溶液に、Hg(OAc)2(1.5g、4.70mmol)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、0℃に冷却し、NaHSO3(40%aq)を徐々に加えて注意深くクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、AcOEtで希釈し、NaHCO3及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗中間体ヒドロキシケトンを主要生成物(Rf=0.29、ヘキサン/EtOAc 4:3)として得た。これを、精製することなく次のステップで反応させた。
粗生成物をCH2Cl2/THFの混合液(1:2、45mL)に溶解し、予め調製しておいた、NaBH4(296mg、7.8mmol)を酢酸/THFの混合液(1:1、10mL)に添加して得られた0℃でのNa(OAc)3BHの溶液に加えた。0℃で30分間撹拌した後、主要生成物(Rf=0.25、EtOAc 100%)への出発原料の完全な変換が観察され、これには、検出可能な量の対応する3βエピマー(Rf=0.48、EtOAc 100%)は含まれていなかった。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をAcOEtに溶解し、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/イソプロパノール10:1)で精製して純粋なジオール(860mg、42%)を得た。分析的及び分光学的データは報告されているもの(Tohma M.ら、Chem.Pharm.Bull.1986年、34(7)、2890〜2899頁)と完全に一致した。
無水塩基(メタノール中のナトリウムメトキシドなど)を用いたアセテート基の選択的加水分解によりテトラヒドロキシ−メチルエステルを得る。この化合物の実体を、対応する遊離酸1β,3α,7α,12α−テトラヒドロキシ−5β−コラン−24−酸のメチル化によって確認した。遊離酸(7mg、0.016mmol)を、塩化アセチル(1μL、0.19mmol)を含むMeOH(1mL)の混合物に加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を蒸発させて所望のメチルエステル(5mg、69%)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ3.93(at,J=2.8,1H)、3.90〜3.82(m,2H)、3.80(dd,J=5.0,2.3Hz,1H)、3.65(s,3H)、2.45〜2.28(m,4H)、2.01(dd,J=12.0,4.8Hz,1H)、1.92〜1.48(m,12H)、1.47〜1.24(m,7H)、1.19〜1.02(m,2H)、1.01(s,3H)、1.00(d,J=6.2Hz,3H)、0.72(s,3H)。
(a)メチル3α,7α,12α−トリアセトキシ−5β−コラン−24−オエート
実施例1(a)で報告したようにして、コール酸(50g、0.12mol)を対応するメチルエステルに変換させた。無水酢酸とピリジンの混合液(50vol%、156mL)中の得られたメチルエステル(30g、71mmol)の溶液に、DMAP(860mg、7.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却し、MeOH(60mL)を滴加してクエンチし、ほとんど乾燥するまで濃縮させた。残留物をEtOAcに溶解し、1M HCl及びNaHCO3(aq.)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して対応するトリアセトキシステロール(39g、100%)を得た。分析特性は文献で報告されているもの(Opsenica D.ら、J.Med.Chem.2000年、43、3274〜3282頁)と一致した。
イソプロパノール(150mL)中のステップ(a)のステロール(29.5g、54mmol)の溶液に、予め調製しておいた、イソプロパノール(240mL)に微粉化Na(2.5g、108mmol)を溶解して得られたナトリウムイソプロポキシドの溶液を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、次いでKHSO4(sat.aq.)を加えてクエンチした。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをEtOAcに再溶解し、ブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕して対応するアルコール(28.7g、100%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09〜5.07(m,1H)、4.99(七重線,J=6.3Hz,1H)、4.90(dd,J=5.5,2.9Hz,1H)、3.54〜3.45(m,1H)、2.29(ddd,J=15.6,10.3,5.1Hz,1H)、2.18(dd,J=9.4,6.9Hz,1H)、2.12(s,3H)、2.08(s,3H)、2.07〜1.81(m,7H)、1.81〜1.49(m,8H)、1.49〜1.24(m,6H)、1.22(d,J=6.3Hz,6H)、1.17〜0.95(m,2H)、0.90(s,3H)、0.81(d,J=6.8Hz,3H)、0.72(s,3H)。
酢酸(550mL)中のステップ(b)のアルコール(28.7g、54mmol)の溶液に、NaClO(218mL、5%(aq)、268mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、NaHSO3(sat.aq)でクエンチし、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、NaHCO3(aq.)及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:3)で精製して所望のケトン(21.6g、76%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.11(at,J=2.7Hz,1H)、5.04〜4.95(m,2H)、2.98(dd,J=15.6,13.9Hz,1H)、2.29(ddd,J=15.6,6.9,5.3Hz,1H)、2.23〜2.07(m,6H)、2.11(s,3H)、2.06(s,3H)、1.99〜1.74(m,5H)、1.74〜1.57(m,4H)、1.49〜1.24(m,6H)、1.22(d,J=6.3Hz,6H)、1.19〜1.07(m,1H)、1.01(s,3H)、0.82(d,J=6.5Hz,3H)、0.76(s,3H)。
ステップ(c)のケトン(10g、18.8mmol)を酢酸(120mL)に溶解した。酢酸(100mL)中のBr2(1.93mL、37.5mmol)の溶液を滴加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を水に注加した。沈澱した固体をろ過し、乾燥し、ジイソプロピルエーテルで摩砕して2,4−ジブロモ誘導体(9.2g、71%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.35(d,J=11.9Hz,1H)、5.18(at,J=2.7Hz,1H)、5.06(dd,J=6.0,3.1Hz,1H)、4.99(七重線,J=6.3Hz,1H)、4.65(dd,J=14.2,4.9Hz,1H)、2.62(dd,J=14.2,5.5Hz,1H)、2.54(dat,J=15.7,2.0Hz,1H)、2.30(ddd,J=14.9,9.4,5.6Hz,1H)、2.21〜2.10(m,2H)、2.13(s,3H)、2.12(s,3H)、2.04〜1.81(m,4H)、1.80〜1.62(m,6H)、1.50〜1.24(m,4H)、1.21(d,J=5.7Hz,6H)、1.18〜1.12(m,1H)、1.01(s,3H)、0.82(d,J=6.4Hz,3H)、0.76(s,3H)。
DMF(60mL)中のステップ(d)のジブロモケトン(9.2g、13.3mmol)の溶液に、Li2CO3(1.6g、20mmol)及びLiBr(1.7g、20mmol)を加えた。窒素下80℃で8時間撹拌した後、混合物を水に注加し、固体沈殿物をろ過し、乾燥し、ジイソプロピルエーテルで摩砕して所望のエノン(6.8g、84%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.77(d,J=10.3Hz,1H)、6.05(d,J=10.3Hz,1H)、5.34(d,J=13.4Hz,1H)、5.09〜5.06(m,2H)、4.99(七重線,J=6.2Hz,1H)、2.62(dat,J=16.0,2.0Hz,1H)、2.29(ddd,J=15.3,9.6,5.7Hz,1H)、2.24〜2.10(m,2H)、2.13(s,3H)、2.08(s,3H)、2.06〜1.95(m,1H)、1.94〜1.74(m,6H)、1.73〜1.62(m,2H)、1.52〜1.29(m,4H)、1,26(s,3H)、1.22(d,J=6.1Hz,6H)、1.18〜1.11(m,1H)、0.80(d,J=6.5Hz,3H)、0.78(s,3H)。
DBU(1.83mL、12.3mmol)を含むエタノール(450mL)中のステップ(e)のブロモ−エノン(6.8g、11.2mmol)の溶液に、尿素−H2O2複合体(2.6g、27.6mmol)を3分割して、室温で撹拌しながら5時間かけて添加した。混合物をNaHSO3(aq.)及びKHSO4(aq.)でクエンチし、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、1M HCl及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:2)で精製して所望のエポキシド(4.2g、60%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09(at,J=2.9Hz,1H)、5.06〜5.04(m,1H)、4.99(七重線,J=6.4Hz,1H)、4.74(d,J=11.1Hz,1H)、3.50(d,J=3.6Hz,1H)、3.42(d,J=3.6Hz,1H)、2.45〜2.25(m,3H)、2.18(dd,J=9.2,6.9Hz,1H)、2.11(s,3H)、2.10(s,3H)、1.94〜1.61(m,8H)、1.49〜1.35(m,3H)、1,34(s,3H)、1.32〜1−24(m,3H)、1.22(d,J=6.4Hz,6H)、0.80(d,J=6.5Hz,3H)、0.76(s,3H)。
酢酸(7mL)中のステップ(f)のエポキシド(300mg、0.48mmol)の溶液に、LiBr(104mg、1.2mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水に注加し、白色沈殿物をろ過し、乾燥して対応するヒドロキシケトン(283mg、86%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.68(d,J=13.3Hz,1H)、5.10(at,J=2.8Hz,1H)、5.05(dd,J=5.6,2.7Hz,1H)、4.99(七重線,J=6.0Hz,1H)、4.48(d,J=4.6Hz,1H)、4.13(at,J=4.5Hz,1H)、2.72(td,J=11.7,3.9Hz,1H)、2.61(dat,J=15.6,2.6Hz,1H)、2.45(d,J=4.0Hz,1H)、2.38(ddd,J=12.8,5.2,2.2Hz,1H)、2.29(ddd,J=15.2,9.6,5.2Hz,1H)、2.18(dd,J=9.2,7.0Hz,1H)、2.16〜2.09(m,2H)、2.15(s,3H)、2.03(s,3H)、1.95〜1.66(m,6H)、1.51〜1.25(m,4H)、1.22(s,3H)、1.22(d,J=6.4Hz,6H)、1.15(m,1H)、0.80(d,J=6.5Hz,3H)、0.78(s,3H)。
酢酸(10mL)中のステップ(f)のエポキシド(420mg、0.67mmol)の溶液に、LiBr(117mg、1.3mmol)を加えた。この反応混合物に、予め調製しておいた、酢酸中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの溶液(30.5mgのNaBH4を0℃で2mLの酢酸に加えて得た。)を加えた。室温で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をジイソプロピルエーテルで摩砕してジブロモ−ジオール誘導体(402mg、85%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.04(at,J=2.4Hz,1H)、4.98(七重線,J=6.5Hz,1H)、5.00〜4.95(m,1H)、4.84(at,J=11.1Hz,1H)、4.56(dd,J=4.2,3.1Hz,1H)、4.19(br,1H)、4.06(dat,J=10.4,4.4Hz,1H)、2.79(d,J=4.5,1H)、2.29(ddd,J=15.2,9.9,5.5Hz,1H)、2.20〜2.05(m,3H)、2.15(s,3H)、2.02(s,3H)、1.95〜1.82(m,2H)、1.81〜1.62(m,5H)、1.53〜1.25(m,5H)、1.21(d,J=6.3Hz,6H)、1.16〜1.12(m,1H)1.14(s,3H)、0.79(d,J=6.5Hz,3H)、0.75(s,3H)。
ステップ(g)のジブロモケトン(100mg、0.14mmol)をTHF(5mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(38mg、0.425mmol)の存在下、周囲温度及び圧力で5%Pd/C(15.0mg)を用いて5時間水素化した。触媒をセライト(登録商標)充填物でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 40:60)で精製してヒドロキシケトン(35mg、45%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.11(at,J=2.4Hz,1H)、5.03〜5.00(m,1H)、4.99(七重線,J=6.3Hz,1H)、4.09〜4.04(m,1H)、2.98(dd,J=15.5,13.0,1H)、2.54(dd,J=14.8,2.0Hz,1H)、2.39〜2.29(m,3H)、2.22〜2.04(m,2H)、2.11(s,3H)、2.07(s,3H)、1.94〜1.64(m,10H)、1.48〜1.24(m,6H)、1.22(d,J=6.3Hz,6H)、1.14(s,3H)、0.82(d,J=6.5Hz,3H)、0.77(s,3H)。
NaOAc(11.5mg、0.14mmol)を含むエタノール(30mL)及び酢酸(30μL)の中のステップ(h)のジブロモ−ジオール(50mg、0.71mmol)を、180atm、室温でラネーニッケル(8mg)を用いて72時間水素化した。触媒をセライト(登録商標)充填物でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt100%)で精製して所望のジオール(18mg、46%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.06(at,J=2.5Hz,1H)、4.99(七重線,J=6.3Hz,1H)、4.92〜4.89(m,1H)、4.06〜3.98(m,1H)、3.88〜3.85(m,1H)2.29(ddd,J=15.5,9.6,5.6,1H)、2.18(dd,J=9.5,6.8Hz,1H)、2.13(s,3H)、2.09(s,3H)、1.96〜1.73(m,8H)、1.73〜1.36(m,13H)、1.22(d,J=6.3Hz,6H)、1.17〜1.07(m,1H)、1.03(s,3H)、0.80(d,J=6.5Hz,3H)、0.77(s,3H)。
実施例1(g)と同様にして、無水塩基(例えば、イソプロパノール中のナトリウムイソプロポキシド)を用いてアセテート基を選択的加水分解してテトラヒドロキシ−イソプロピルエステルを得る。
(a)イソプロピル1−エポキシ−7α,12α−ジアセトキシ−5β−コラン−24−オエート
NaOAc(52mg、0.64mmol)を含むTHF(5mL)中の実施例2(f)で得られた臭化物(200mg、0.32mmol)を、ラネーニッケル(20mg)を用いて周囲温度及び圧力で30分間水素化した。触媒をセライト(登録商標)充填物でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕してエポキシケトン(141mg、81%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.10〜5.08(br,1H)、5.03〜4.96(m,2H)、3.34(d,J=3.8Hz,1H)、3.27(d,J=3.8Hz,1H)、2.70(dd,J=19.3,11.9Hz,1H)、2.34〜2.25(m,2H)、2.20〜2.06(m,2H)、2.11(s,3H)、2.07(s,3H)、1.92〜1.73(m,7H)、1.71〜1.60(m,4H)、1.47〜1.34(m,2H)、1.29(s,3H)、1.21(d,J=6.3Hz,6H)、1.34〜1.25(m,2H)、0.81(d,J=6.5Hz,3H)、0.76(s,3H)。
ステップ(a)で得たエポキシケトン(30mg、0.05mmol)の酢酸(0.7mL)中の溶液に、LiBr(9.53mg、0.1mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水に注加し、NaHCO3を、中性のpHになるまで添加した。次いで混合物をEtOAcで抽出し、溶媒を減圧下で除去してヒドロキシケトン(33mg、96%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.13〜5.10(br,1H)、5.03〜4.93(m,2H)、4.54(d,J=8.1Hz,1H)、3.82(dd,J=7.7Hz,1H)、3.20(dd,J=16.4,13.5Hz,1H)、2.38〜2.12(m,7H)、2.10(s,3H)、2.09(s,3H)、1.96〜1.61(m,8H)、1.41〜1.23(m,5H)、1.22(d,J=6.2Hz,6H)、1.15(s,3H)、0.80(d,J=6.5Hz,3H)、0.78(s,3H)。
ステップ(a)で得たエポキシケトン(50mg、0.091mmol)の酢酸(1mL)中の溶液に、LiBr(16mg、0.18mmol)を加えた。この反応混合物に、予め調製しておいた、酢酸中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの溶液(4.1mgのNaBH4を0℃で0.5mLの酢酸に加えて得た。)を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて生成物(43mg、75%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.05(at,J=2.6Hz,1H)、4.99(七重線,J=6.2Hz,1H)、4.94〜4.87(m,1H)、4.53〜4.49(m,1H)、4.15〜4.09(m,1H)、3.94〜3.85(m,1H)、2.34〜2.10(m,6H)、2.10(s,3H)、2.04(s,3H)、1.94〜1.54(m,10H)、1.54〜1.24(m,5H)、1.22(d,J=6.2Hz,6H)、1.16〜1.07(m,1H)、1.05(s,3H)、0.80(d,J=6.4Hz,3H)、0.74(s,3H)。
続いて、還元により対応するジオール化合物を得る。これは、部分又は完全加水分解によって、テトラヒドロキシ−エステル又は遊離酸にそれぞれ変換させることができる。
ステップ1(f)で得たジオール(1.5g、2.87mmol)を、NaOH(1.5g、28.7mmol)を含むMeOH/H2O(3:2、50mL)の混合液に加えた。混合物を120℃で加熱し、13時間後、TLCは、より極性の高い単一のスポット(Rf=0.48、CHCl3/MeOH/CH3COOH 5:1:0.5)の存在を示した。反応混合物を室温に冷却し、過剰な塩基を、中性/弱酸性のpHになるまで、陽イオン交換樹脂DOWEX(登録商標)50WX2、50−100を加えて中和させた。樹脂をろ別し、H2O/MeOH(50:50)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して所望の遊離酸−テトラオール(1.1g、90%)を得た。白色固体:m.p.=288〜290℃、文献(Tohma M.ら、Chem.Pharm.Bull.1986年、34(7)、2890〜2899頁)=288〜290℃。[α]D 20=+19.6(c=0.33、MeOH中);1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ3.76(at,J=2.8Hz,1H)、3.72〜3.62(m,1H)、3.62〜3.57(m,2H)、2.30〜2.16(m,2H)、2.14〜2.04(m,2H)、2.01〜1.92(m,1H)、1.81〜1.57(m,7H)、1.49〜1.11(m,9H)、1.01〜0.92(m,1H)、0.91(d,J=6.4Hz,3H)、0.86(s,3H)、0.58(s 3H);13C NMR(101MHz,d6−DMSO):δ175.0,71.4、70.9、66.1、64.7、46.1、45.5、41.3、39.9、39.2、38.7、37.6、35.2、35.1、34.6、31.0、30.9、28.6、27.7、27.2、22.9、17.3、16.9、12.4;IR(フィルム):ν=3370、2922、2858、2359、2342、1705、1377、1184、1027、1033cm−1;HRMS(ES+):m/z:計算値C24H39O6 (M−−H):423.2752、実測値:423.2734。
あるいは、ステップ2(j)で得たジオール−ジアセテート−イソプロピルエステル(20mg、0.036mmol)を上記と同じ条件下で加水分解して遊離酸−テトラオール(13mg、84%)を得ることができる。分析データは、上記で得た化合物のデータと重ね合わせできるものであった。
MeOH(8mL)中の実施例1(d)のエノン(250mg、0.49mmol)及びCeCl3(278mg、0.75mmol)の懸濁液を−78℃で冷却し、NaBH4(28mg、0.75mmol)を加えた。−78℃で30分間撹拌した後、反応混合物をアセトン(0.5mL)でクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをジイソプロピルエーテルで摩砕して所望のアリル型アルコール(244mg、97%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.55(s,2H)、5.06(at,J=2.8,1H)、4.91(dd,J=5.9,3.1Hz,1H)、4.26〜4.18(m,1H)、3.65(s,3H)、2.34(ddd,J=15.9,10.6,5.1Hz,1H)、2.22(dd,J=9.6,6.9Hz,1H)、2.10(s,3H)、2.08(s,3H)、2.01〜1.54(m,11H)、1.53〜1.22(m,6H)、1.15〜1.03(m,1H)、1.00(s,3H)、0.79(d,J=6.3Hz,3H)、0.73(s,3H)。
実施例4で得たアリル型アルコール(100mg、0.39mmol)をTHF(3mL)と水(1mL)の混合液に溶解し、NBS(89mg、0.39mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで、エポキシドのエピマー混合物に相当する2つのスポットへの出発原料の完全な変換がTLCで観察された(ヘキサン/EtOAc 3:4、それぞれRf=0.38及びRf=0.42)。混合物をNaHSO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:4)で精製して1β−エポキシド(31mg、30%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.08(at,J=2.9,1H)、4.86(dd,J=5.8,2.9Hz,1H)、3.88(dd,J=10.8,6.3Hz,1H)、3.65(s,3H)、3.14(brd,J=3.6Hz,1H)、3.05(brd,J=3.6Hz,1H)、2.34(ddd,J=15.4,10.0,4.7Hz,1H)、2.22(dd,J=9.9,7.0Hz,1H)、2.15(s,3H)、2.06(s,3H)、1.98〜1.54(m,12H)、1.53〜1.18(m,6H)、1.18〜1.02(m,1H)、1.12(s,3H)、0.79(d,J=6.3Hz,3H)、0.75(s,3H)。
さらに溶出させてエピマー型の1α−エポキシド(29mg、28%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09(at,J=2.8,1H)、4.85(dd,J=6.3,3.6Hz,1H)、3.88(dd,J=10.8,6.3Hz,1H)、3.66(s,3H)、3.32(brd,J=4.1Hz,1H)、2.93(d,J=4.1Hz,1H)、2.35(ddd,J=15.5,10.3,5.6Hz,1H)、2.21(dd,J=8.9,2.6Hz,1H)、2.14(s,3H)、2.06(s,3H)、1.98〜1.54(m,12H)、1.53〜1.18(m,7H)、1.07(s,3H)、0.82(d,J=6.3Hz,3H)、0.75(s,3H)。
(a)メチル1β,3β−ジヒドロキシ−7α,12α−ジアセトキシ−5β−コラン−24−オエート
Tohma M.ら、Chem.Pharm.Bull.1986年、34(7)、2890〜2899頁に従って得られたヒドロキシケトン(100mg、0.19mmol)を、THF(4mL)中のNaBH4(7.5mg、0.19mmol)の存在下、室温で還元した。10分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄して、TLCで、所望の3βエピマー(Rf=0.48、EtOAc100%)と3αエピマー(Rf=0.25、EtOAc100%)に相当する約1:1の比の2つのスポットからなる粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 40:60)で精製して所望の3β−ジオール(40mg、39.8%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.07(at,J=2.8,1H)、4.94(dd,J=6.3,3.6Hz,1H)、4.17〜4.13(m,1H)、3.78〜3.74(m,1H)、3.66(s,3H)、2.40〜2.14(m,2H)、2.10(s,3H)、2.08(s,3H)、2.03〜1.64(m,8H)、1.63〜1.54(m,6H)、1.53〜1.23(m,4H)、1.18〜1.00(m,2H)、1.11(s,3H)、0.81(d,J=6.3Hz,3H)、0.75(s,3H)。
ステップ(a)で得られた3β−ジオール(40mg、0.077mmol)を、NaOH(31mg、0.77mmol)を含むMeOH/H2O(3:2、3mL)混合液に加えた。混合物を120℃で加熱し、13時間後、これを室温に冷却し、過剰な塩基を、中性/弱酸性のpHになるまで、陽イオン交換樹脂DOWEX(登録商標)50WX2、50−100を加えて中和させた。樹脂をろ別し、H2O/MeOH(50:50)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して所望の1β,3β−テトラオール(27mg、83%)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ4.06(at,J=2.8,1H)、3.94(at,J=2.4Hz,1H)、3.82(dd,J=6.0,3.2Hz,1H)、3.73〜3.70(m,1H)、2.64(at,J=14.2Hz,1H)、2.33(ddd,J=14.8,9.9,4.8Hz,1H)、2.20(dd,J=9.4,7.0Hz,1H)、2.16〜1.71(m,12H)、1.71〜1.22(m,6H)、1.19〜1.02(m,1H)、1.07(s,3H)、1.01(d,J=6.3Hz,3H)、0.73(s,3H)。
デュアルルシフェラーゼアッセイ(図1)を用いて、1β,3α,7α,12α−テトラヒドロキシ−5β−コラン−24−オエート(本明細書ではテトラオール又はテトラオール化合物ともいう。)について、RORγの転写活性を阻害する能力を試験した。ここで、RORγの標的遺伝子であるマトリックスメタロプロテアーゼ3(MMP3)プロモーターのRORγによる活性化を、異なる濃度の化合物1の存在下で試験した。3T3L1前脂肪細胞に、レポーター遺伝子、RORγのための発現ベクター、及びウミシイタケルシフェラーゼを発現する標準化ベクターを遺伝子導入した。感染させた後、細胞を、1〜25nMの範囲の異なる量のRORγで処理した。テトラオール化合物で処理した後、細胞を24時間溶解させ、ホタルルシフェラーゼ及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を測定した。RORγ活性の抑制を、ウミシイタケルシフェラーゼに対するホタルルシフェラーゼの比から計算した。活性アッセイにおけるテトラオール化合物の分析は、RORγ活性の用量依存的低減を示している。これを図2に示す。これは、相対阻害率(RI、y軸)が、テトラオール化合物の濃度(nMでの濃度、X軸)の増大とともに減少していることを明確に示している。
テトラオール化合物のインビボでの効能を試験するため、マウスに高脂肪食(60%のカロリーは脂肪に由来)を6週間摂食させた。この高脂肪食に0.1%又は0.01%のテトラオール化合物を補充した(それぞれ図3のA及びB)。高脂肪食だけ(図3のE)を与えたマウス及び0.1%コール酸(図3のC)及び0.01%コール酸(図3のD)で補充された高脂肪食を与えたマウスはそれぞれ対照の役割を果たした。
図3は、マウスをテトラオール化合物で処置すると、インスリン耐性試験で測定して、いずれの濃度でもインスリン感受性が著しく改善されたことを明確に示している。
テトラオール化合物のインビボでの治療効能を試験するため、マウスに高脂肪食(60%のカロリーは脂肪に由来)を6週間摂食させた。その後、肥満/インスリン耐性マウスに、0.01%のテトラオールか又は0.01%のコール酸で補充された食餌を6週間又は12週間与えた(図4及び図5において、それぞれ0.01%テトラオール及び0.01%CA)。
図4及び図5は、肥満インスリン耐性マウスをテトラオールで処置すると、循環グルコース(図4)及びインスリンレベル(図5)(gluc=グルコースレベル(mM);ins=インスリンレベル(pg/ml))で測定して、インスリン感受性が著しく改善されたことを明確に示している。
Claims (19)
- RORγ受容体の修飾剤として使用するための、下記一般式Iを有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
[式中、
R1、R2、R2’は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1、R2は、それらが結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R3、R4、R5、R6は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R7、R8、R9は互いに独立にH、(C1〜10)アルキルであり、1又は複数の非隣接CH2基は−O−、−S−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NRa−、−CO−NRa−、−NRa−CO−、−C=C−又は−C≡C−で置き換えられていてもよく、RaはH又は(C1〜6)アルキルであり、
Lは、置換基を有しないか又はCN、hal、OH、NRaRb、COORa、NO2のうちの少なくとも1つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキル等の連結基であり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−CO−NRa−、−CH=CH−、−C≡C−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、Ra及びRbは互いに独立にH又はC(1〜6)アルキルであり、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。] - R7、R8、R9は互いに独立にH、(C1〜10)アルキル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、最も好ましくはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2は互いに独立にH、hal、−ORa、−COORaであり、RaはH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1、R2は、それらが結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成している、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2’はH又はhalである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6は互いに独立にH、−ORa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb又はオキソであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R3、R4、R5及びR6から選択される少なくとも3つの基、好ましくは3つ又は4つの基が−ORa又はオキソである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及び/又はR4は−ORa又はオキソである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記式IIを有する請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記式IIaを有するもの。
[式中、
R1、R2は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1、R2は、それらが結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2’はH、halであり、
R3、R4、R5、R6は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
Lは、置換基を有しないか又はCN、hal、OH、NRaRb、COORa、NO2のうちの少なくとも1つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキル等の連結基であり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−O−、−O−CO−、−NRa−、−NRa−CO−、−CO−NRa−、−CH=CH−、−C≡C−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、Ra及びRbは互いに独立にH又はC(1〜6)アルキルであり、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。] - Lは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−Oから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、Lは好ましくは直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記式IIIa、IIIc、IIId、IIIg、IIIh、IIIkを有する請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
[式中、
R1はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1は、R2、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH又はhalであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR2は、R1、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R3、R4、R5は互いに独立にH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオ、好ましくはH、オキソ、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
R2’はH又はhalであり、
Lは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、非隣接CH2基の1又は複数は、−O−、−CO−、−CO−Oから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
XはH、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORc、−CONRaRcであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。] - (i)式IIIaの化合物においてR1が−ORaであり、又は(ii)式IIIc及びIIIdの化合物においてR4が−ORaであり、又は(iii)式IIIg、IIIh及びIIIkの化合物においてR1又はR4又はその両方が−ORaであり、RaはH又は(C1〜6)アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- 下記式IV及びVを有する請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記式Va及びVbを有するもの。
[式中、
R1は、H、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、好ましくはH、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、あるいはR1は、R2、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2はH又はhalであり、あるいはR2は、R1、及びR1、R2が結合しているC原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
R2’はH又はhalであり、
R4はH、hal、−ORa、−SRa、−NRaRb、−COORa、−CONRaRb、オキソ、チオ、好ましくはH、オキソ、−ORa、−NRaRbであり、Ra及びRbは互いに独立にH又は(C1〜6)アルキルであり、
Lは直鎖状又は分岐鎖状C(1〜12)アルキルであり、
XはH、−ORa、−COORc、−CONRaRcであり、RaはH又は(C1〜6)アルキルであり、Rcは−H、−(C1〜6)アルキル、−NH−(CH2)n−CO2Ra又は−NH−(CH2)p−SO3Raであり、n、pは1、2又は3であり、Raは−H又は−(C1〜6)アルキルであり、
RaはH又はC(1〜6)アルキルであり、
mは0〜5である。] - R1又はR4又はその両方が−ORaであり、RaはH又は(C1〜6)アルキルである、請求項12に記載の化合物。
- それを必要とする対象における、RORγ受容体によって媒介される疾患、好ましくは糖尿病及び糖尿病関連障害からなる群から選択される疾患、特にII型糖尿病の治療又は予防、抑制又は改善において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1種の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含み、任意選択で少なくとも1種のさらなる治療上有効な薬剤を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象における、RORγ受容体の修飾に応答性の障害、疾患又は状態の治療又は予防のため、好ましくは糖尿病及び糖尿病関連障害、好ましくはII型糖尿病の治療又は予防のための、少なくとも1種の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項15に記載の医薬組成物の使用。
- それを必要とする対象における、RORγ受容体の修飾に応答性の障害、疾患又は状態の治療又は予防のための方法であって、治療又は予防有効量の少なくとも1種の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体(該化合物又は塩若しくは異性体は、任意選択で少なくとも1種のさらなる治療上有効な薬剤と併用される。)又は請求項15に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- それを必要とする対象における、糖尿病及び糖尿病関連障害、好ましくはII型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、治療又は予防有効量の少なくとも1種の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(該化合物又は塩は、任意選択で少なくとも1種のさらなる治療上有効な薬剤と併用される。)又は請求項15に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
- 少なくとも1種の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体又は請求項15に記載の医薬組成物を含むキット。
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