JPH07126283A - 胆汁アルコール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は、新規な立体配位が特定された胆汁ア
ルコールを提供することを目的とする。 【構成】本発明は、糖尿病治療剤および抗高脂血症剤と
して有用であり、新規な立体配位が特定された下記式
(I) (式中R1は、OHまたはOSO₃Naを示す。)で表される胆汁ア
ルコールに関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、糖尿病治療剤および抗
高脂血症剤として有用であり、新規な立体配位が特定さ
れた胆汁アルコールに関するものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】一般的に、動物の各器官およ
びその分泌物の果たす役割の範囲は、その進化の程度に
よって差があるといわれている。これまで構造が明かに
されている胆汁成分の中で、哺乳動物の胆汁酸について
は、昔から研究が行われており、細胞学的あるいは分子
生物学的レベルの研究の結果、その生合成、代謝経路、
分泌機構および生理作用等については、かなりの部分が
明かにされてきた。

【０００３】例えば、一次胆汁酸であるコール酸やデオ
キシコール酸等の胆汁アルコールは、脂溶性物質の吸収
促進、コレステロール生合成調節、胆汁生成および分泌
等に重要な関与をすることが明かにされている。また、
熊胆に関する研究よりその構造が解明された二次胆汁酸
であるウルソデオキシコール酸は、脂肪吸収促進、血清
コレステロール低下等の作用を示すことが知られてお
り、既に医薬品として上市されている。

【０００４】このような状況下、本発明者らは、20位、
24位および25位の立体配位を特定した胆汁アルコールに
関する出願(WO92/00316)を行っている。WO92/00316で記
載された化合物は、立体配位および置換基が異なる点で
本発明の化合物とは区別される。

【０００５】一方、種々のコレスタン(Cholestane)また
はコプロスタン(Coprostane)誘導体の研究も種々検討さ
れており、例えばBiochem.J.(1962)、82巻、285頁、Che
m.Pharm.Bull.31(4)1330〜1334(1983)、Biochem.J.(196
9)114、179等に、ある種のコレスタン誘導体またはコプ
ロスタン誘導体やその製造方法等が記載されている。し
かしながら、これらの開示化合物は、立体配位、特に24
位および25位の立体配置が不明である。ステロイド系化
合物においてかかる立体配置の差異が特に生理活性にお
いて大きな影響を与えることは周知の通りである。

【０００６】このように、胆汁アルコールは医薬品とし
て有用な薬効が期待できることから、優れた薬効を有す
るとともに立体配位の特定された有用な胆汁アルコール
の開発が望まれている。

【０００７】本発明は、かかる要請のもとなされたもの
であり、糖尿病治療剤および抗高脂血症剤として有用な
新規な立体配位の特定された胆汁アルコールを提供する
ことを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、糖尿病治療剤お
よび抗高脂血症剤として有用であり、立体配位の特定さ
れた新規な胆汁アルコールを見出した。すなわち、本発
明は、下記式(I) (式中R1は、OHまたはOSO₃Naを示す。)で表される胆汁ア
ルコールである。

【０００９】抽出にあたって原料となる動物胆汁として
は、モウカザメが挙げられる。モウカザメは、軟骨魚
網、板鰓類に属し、東北地方から北海道の近海、さらに
アラスカやカリフォルニアの近海に生息する寒帯性サメ
で、地域によってはネズミザメとも別称され、宮城県の
気仙沼港において6月から9月に大量に水揚げされる。ま
た、このサメの胆汁の採取はほかのサメと比べて容易で
ある。

【００１０】本発明の化合物は、モウカザメ胆汁をその
まま、または、乾燥した後、水および中性水不溶性溶媒
で分配し、次いで水層を脂溶性アルコールで分配し、脂
溶性アルコール層より胆汁アルコール類を抽出すること
により得ることができる。

【００１１】中性水不溶性溶媒の具体例としては石油エ
ーテル、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられ、室温
から使用する溶媒の沸点以下の温度で分配するが、好ま
しくは酢酸エチルを用いるのが良い。この操作によって
不要な脂肪酸等の油脂が除去される。

【００１２】次に水層を脂溶性アルコールを用いて分配
するが、水層の量が多い場合には適当な濃度に濃縮して
から分配してもよい。

【００１３】脂溶性アルコールの具体例としては、n-ブ
タノール、sec-ブタノール、n-プロパノール等が挙げら
れ、通常用いられる分配の方法により行うことができ
る。また塩類を加えることにより、より効率的に分配を
行うことができ、塩類として塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、硫酸アンモニウム、硫酸ナトリウム等を用いるこ
とができる。

【００１４】特に分配操作の手間を省くためにも朝比奈
氏式液体抽出器(桐山製作所製)等の分配抽出器を用いる
のが好適である。

【００１５】以上のような分配操作の後、脂溶性アルコ
ールより目的とする胆汁アルコール類を得るには、カラ
ムクロマトグラフィー、濃縮、乾燥、ろ過、再結晶等に
よる方法が挙げられる。カラムクロマトグラフィーに用
いることのできる担体は、シリカゲル、アルミナ,HP-20
等であり、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶は通
常行われる手法を用い、水、石油エーテル、n-ヘキサ
ン、n-ヘプタン、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、アセトン、エタノール、メタ
ノールおよびイソプロパノールから選ばれる単独または
複数の混合溶媒を再結晶溶媒として行うことができる。

【００１６】以上の操作は場合によって適宜組み合わせ
ることができる。

【００１７】次に本発明の化合物を得るための好ましい
実施例を説明する。

【００１８】実施例1 モウカザメ胆汁凍結乾燥粉末50gを還流下、n-ヘキサン
で油分を取り除いた後、メタノールにより抽出した。こ
の方法でメタノール抽出エキス(分画1)39.62gを得た。

【００１９】次に、胆汁中の無機塩と低分子の水溶性物
質を除く目的で、HP-20カラムクロマトグラフィーを行
った。具体的に述べると、分画1を水に溶解後、同溶媒
で調製したHP-20カラムにアプライし、十分に水で溶出
させた後、50%メタノール、メタノールで順次溶出さ
せ、50%メタノール溶出分画19.53g(分画2)を得た。目的
とする物質は、50%メタノール溶出分画に存在していた
ので、この分画を濃縮した。

【００２０】分画2を薄層クロマトグラフィーに付した
ところ、ソディウムシムノールスルフェートを大量に含
んでいた。そこで、次にこれを除去する目的で、クロロ
ホルム-メタノール-水(60:30:5)を溶出溶媒とする乾式
のシリカゲルカラムにかけた。その結果、分画3(825mg)
とソディウムシムノールスルフェート(10.7g)を得た。
この操作で得た分画3は僅かではあるが夾雑物を含んで
いたため、さらに分画3をクロロホルム-メタノール(1:
1)を溶出溶媒とするセファデックスLH-20カラムクロマ
トグラフィーに付して精製し、式(I)においてR1がOSO₃N
aである本発明の化合物(以下、化合物Aという。)、すな
わち、(24R,25S)-(+)-3α,7α,12α,24-テトラヒドロキ
シ-5β-コレスタン-26-イル ソディウムスルフェート
[(24R,25S)-(+)-3α,7α,12α,24-tetrahydroxy-5β-Ch
olestan-26-yl sodium sulfate]を得た。

【００２１】(24R,25S)-(+)-3α,7α,12α,24-テトラヒ
ドロキシ-5β-コレスタン-26-イル ソディウムスルフ
ェート

【００２２】アモルファスパウダー

【００２３】[α]_D ²⁵=23.39°(c=0.5,メタノール)

【００２４】Anal. Calcd. for C₂₇H₄₇O₈SNa.7/2H
₂O:C,52.51;O,8.75 Found :C,52.66;O,8.53

【００２５】FAB mass(m/z) 555(C₂₇H₄₇O₈SNa+H)⁺

【００２６】IRνKBr max cm^-1:3426,2992,1467,138
0,1217,1072,979

【００２７】¹H-NMR(in methanol-d₄)δ:4.01(1H,dd,J
=7.3 and 9.6Hz,27-H_A),3.96(1H,m),3.87(1H,dd,J=6.
4 and 9.6,27-H_B),3.82-3.77(1H,m),3.64(1H,ddd,J=
8.6,6.9 and 6.9Hz,24-H),3.40-3.29(1H,m),2.32-2.2
0(3H,m),2.03-0.87(22H,m),1.03(3H,d,J=6.7Hz),0.92(3
H,d,J=7.9Hz),0.91(H,s),0.72(3H,s)

【００２８】¹³C-NMR(in methanol-d₄)δ:74.8(C-12,
d),73.6(C-3,d),73.1(C-24,d),72.5(C-7,d),69.8(C-26,
t),50.6(C-17,d),49.1(C-25,d),48.2(C-13,s),44.0(C-1
4,d),43.7(C-5,d),41.8(C-8,d),41.2(C-4,t),40.4(C-2
0,d),37.8(C-1,t),37.3(C-10,s),36.7(C-6,t),34.4(,C-
22,t),32.8(C-23,t),31.9(C-2,t)30.3(C-11,t),29.6(C-
16,t),28.6(C-9,d),25.0(C-15,t),24.0(C-19,q),18.9(C
-21,q),13.8(C-18,q),11.6(C-27,q)

【００２９】上記の構造式およびデータの一部(¹Hおよ
び¹³C-NMR)の帰属は、後述する作業によってこの化合物
の絶対構造を決定した後に行ったものである。

【００３０】次に本発明の化合物の立体構造を決定する
ために以下の作業を行った。

【００３１】化合物AのFAB massおよび元素分析のデー
タより、分子量が554、分子式がC₂₇H₄₇O₈SNaであること
がわかった。またそのIRおよびNMRのデータは、ソディ
ウムシムノール スルフェート(Sodium scymnol sulf
ate)(ソディウム シムノール スルフェートの物性デ
ータは、WO92/00316を参照)と類似していたので、それ
との比較をすることとした。

【００３２】化合物AのIRスペクトル上の、3426、1217c
m^-1の特徴的な吸収は、それぞれ水酸基とスルホン酸エ
ステル基のものと帰属でき、その位置はソディウム シ
ムノール スルフェートのものとほぼ一致した。また、
化合物Aの¹³C-NMRスペクトルにおいては、ソディウム
シムノール スルフェートの26位の62.3ppmの炭素原子
の吸収がないかわりに、ソディウム シムノール スル
フェートではみられなかったメチル基の炭素原子に帰属
できる吸収が11.6ppmに認められた。その他の両化合物
の炭素原子のケミカルシフトは酷似していた。また、化
合物Aの¹H-NMRスペクトルの高磁場側には、下記式II に帰属できる吸収が存在するかわりに、ソディウム シ
ムノール スルフェートの場合に、4.5ppm付近に認めら
れる下記式III に帰属できる吸収が1つ欠如している。以上のことから
化合物Aは、ソディウムシムノール スルフェートの26
位のOH基が-Hになった化合物、すなわちソディウム チ
マエロール スルフェートであると推定した。しかし、
この化合物について得た物性データから、24、25位の立
体配位を明かにすることができなかったので、X線結晶
構造解析を行うことを考えたが、結晶化に成功しなかっ
た。そこで以下に述べる如く化合物Aを加水分解するこ
とにより、胆汁アルコールに誘導し、この化合物の立体
構造を明らかにすることにより、ソディウム チマエロ
ールスルフェートの立体構造を決定することとした。

【００３３】ソディウム チマエロール スルフェート
を加水分解するため、冷時、20%硫酸メタノール0.5mlに
本発明の化合物10.0mgを溶解した後、室温下、一晩反応
させることにより加水分解を行った。反応液をクロロホ
ルム-メタノール-水(60:20:12)を展開溶媒とするTLCク
ロマトグラフィーに付したところ、Rf値0.23のソディウ
ム チマエロール スルフェート(本発明の化合物)のス
ポットが消失するかわりに、Rf値0.52に新たなスポット
がほぼ定量的に現れた。そこで、この化合物をシリカゲ
ルカラムクロマトによって精製した。これを、希メタノ
ールにより再結晶したところ、無色針状晶(以下、コン
パウンドIという。)、5.2mgを得た。以下にコンパウン
ドIの物理化学的性状およびスペクトルデータを示す。

【００３４】コンパウンドI

【００３５】mp 172-176℃

【００３６】[α]_D ²⁵=32.74°(c=0.5,メタノール)

【００３７】Anal. Calcd. for C₂₇H₄₈O₅・H₂O:C,6
8.94;O,1064 Found :C,68.59;O,1058

【００３８】FAB mass(m/z) 453(C₂₇H₄₈O₅+H)⁺,435(C₂₇H₄₈O₅-H₂O+H)⁺,417(C₂₇H₄₈O₅
-2H₂O+H)⁺,399(C₂₇H₄₈O₅-3H₂O+H)⁺,381(C₂₇H₄₈O₅-4H₂O+
H)⁺,363(C₂₇H₄₈O₅-5H₂O+H)⁺

【００３９】IRνKBr max cm^-1:3388,2928,1453,137
4,1075,1034

【００４０】¹H-NMR(in methanol-d₄)δ:4.02-3.93(1
H,m),3.85-3.76(1H,m),3.67-3.54(1H,m),3.49-3.28(3H,
m),2.38-2.18(3H,m),2.07-0.85(22H,m),1.02(3H,d,J=3.
0Hz),0.91(3H,d,J=6.2Hz),0.88(3H,s),0.72(3H,s)

【００４１】¹³C-NMR(in methanol-d₄)δ:74.8(C-12,
d),73.5(C-3,d),73.6(C-24,d),69.8(C-7,d),67.0(C-26,
t),49.0(C-17,d),48.2(C-25,d),43.9(C-13,s),43.7(C-1
4,d),42.6(C-5,d),41.7(C-8,d),41.2(C-4,t),37.9(C-2
0,d),37.3(C-1,t),36.7(C-10,s),36.6(C-6,t),34.3(C-2
2,t),32.9(C-23,t),31.9(C-2,t),30.3(C-11,t),29.6(C-
16,t),28.6(C-9,d),25.0(C-15,t),24.0(C-19,q),18.9(C
-21,q),13.9(C-18,q),11.8(C-27,q)

【００４２】質量分析および元素分析の結果より、コン
パウンドIの分子式をC₂₇H₄₈O₅と決定し、この化合物のI
Rスペクトルにおいて、スルホン酸エステルに相当する
吸収がないことより、このものをチマエロール(Chimaer
ol)であると推定した。しかし、24と25位の立体配位を
物性データから決めることはできなかった。そこで次
に、このものの24位の水酸基の配位は、シムノール(Scy
mnol)と同じと考え、報告に従ってモウカザメ胆汁中に
含まれる二種類の立体化学の異なるソディウムシムノー
ルスルフェートより2つのアンハイドロシムノール{(24
R,25S)-(+)-24,26-エポキシ-5β-コレスタン-3α,7α,1
2α,27-テトロール[(24R,25S)-(+)-24,26-epoxy-5β-Ch
olestane-3α,7α,12α,27-tetrol]および(24R,25R)-
(+)-24,26-エポキシ-5β-コレスタン-3α,7α,12α,27-
テトロール[(24R,25R)-(+)-24,26-epoxy-5β-Cholestan
e-3α,7α,12α,27-tetrol]}を誘導し、それぞれを還元
することにより24R,25S-と24R,25R-チマエロールを合成
して、これらとの直接比較により、コンパウンドIの立
体配位を明かにすることとした。

【００４３】ソディウムシムノールスルフェートより2
つのアンハイドロシムノールを合成する方法は、次の通
りである。

【００４４】ソディウムシムノールスルフェート{(24R,
25S)-(+)-3α,7α,12α,24,26-ペンタヒドロキシ-5β-
コレスタン-27-イル ソディウム スルフェート[(24R,
25S)-(+)-3α,7α,12α,24,26-pentahydroxy-5β-Chole
stan-27-yl sodium sulfate]および(24R,25R)-(+)-3
α,7α,12α,24,26-ペンタヒドロキシ-5β-コレスタン-
27-イル ソディウム スルフェート[(24R,25R)-(+)-3
α,7α,12α,24,26-pentahydroxy-5β-Cholestan-27-yl
sodium sulfate]}を各々2.5規定水酸化カリウム水溶
液に溶解し、16時間加熱還流して2つのアンハイドロシ
ムノールを得た。

【００４５】次に両化合物を水素化リチウムアルミニウ
ムで還元し、(24R,25S)-(+)-5β-コレスタン-3α,7α,1
2α,24,26-ペントール[(24R,25S)-(+)-5β-Cholestane-
3α,7α,12α,24,26-pentol]および(24R,25R)-(+)-5β-
コレスタン-3α,7α,12α,24,26-ペントール[(24R,25R)
-(+)-5β-Cholestane-3α,7α,12α,24,26-pentol]を得
た。これら2種類のチマエロールの物理化学的性状およ
びスペクトルデータを以下に示す。

【００４６】(24R,25S)-(+)-5β-コレスタン-3α,7α,1
2α,24,26-ペントール(コンパウンド1と同じ化合物)

【００４７】mp 181-184℃

【００４８】[α]_D ²⁵=33.46°(c=0.5,メタノール)

【００４９】Anal. Calcd. for C₂₇H₄₈O₅・1/2H₂O:
C,70.28;H,10.62 Found :C,70.09;H,10.49

【００５０】FAB mass(m/z):453(C₂₇H₄₈O₅+H)⁺,435(C
₂₇H₄₈O₅-H₂O+H)⁺,417(C₂₇H₄₈O₅-2H₂O+H)⁺,399(C₂₇H₄₈O₅
-3H₂O+H)⁺,381(C₂₇H₄₈O₅-4H₂O+H)⁺,363(C₂₇H₄₈O₅-5H₂O+
H)⁺

【００５１】IRνKBr max cm^-1:3340,2936,1461,137
6,1076,1033

【００５２】¹H-NMR(in methanol-d₄)δ:4.00-3.93(1
H,m),3.85-3.76(1H,m),3.69-3.53(1H,m),3.48-3.29(3H,
m),2.35-2.16(3H,m),2.05-0.84(22H,m),1.01(3H,d,J=6.
5Hz),0.90(3H,d,J=3.0Hz),0.87(3H,s),0.71(3H,s)

【００５３】¹³C-NMR(in methanol-d₄)δ:74.8(C-12,
d),74.2(C-3,d),73.5(C-24,d),69.8(C-7,d),67.0(C-26,
t),49.0(C-17,d),48.1(C-25,d),43.8(C-14,d),43.6(C-1
4,d),42.5(C-5,d),41.7(C-8,d),41.1(C-4,t),37.8(C-2
0,d),37.2(C-1,t),36.6(C-10,s),36.5(C-6,t),34.3(,C-
22,t),32.8(C-23,t),31.8(C-2,t)30.3(C-11,t),29.5(C-
16,t),28.5(C-9,d),25.0(C-15,t),24.0(C-19,q),18.9(C
-21,q),13.9(C-18,q),11.8(C-27,q)

【００５４】(24R,25R)-(+)-5β-コレスタン-3α,7α,1
2α,24,26-ペントール

【００５５】mp 131-133℃

【００５６】Anal. Calcd. for C₂₇H₄₈O₅・H₂O::C,6
8.94;O,10.64 Found :C,69.26;O,10.55

【００５７】FAB mass(m/z):453(C₂₇H₄₈O₅+H)⁺,435(C
₂₇H₄₈O₅-H₂O+H)⁺,417(C₂₇H₄₈O₅-2H₂O+H)⁺,399(C₂₇H₄₈O₅
-3H₂O+H)⁺,381(C₂₇H₄₈O₅-4H₂O+H)⁺,363(C₂₇H₄₈O₅-5H₂O+
H)⁺

【００５８】IRνKBr max cm^-1:3380,2936,1457,137
6,1078,1043,1020

【００５９】¹H-NMR(in methanol-d₄)δ:3.98-3.93(1
H,m),3.81-3.76(1H,m),3.65-3.60(1H,m),3.54-3.26(3H,
m),2.32-2.28(3H,m),2.01-0.82(22H,m),1.01(3H,d,J=6.
7Hz),0.91(3H,d,J=5.8Hz),0.90(3H,s),0.72(3H,s)

【００６０】¹³C-NMR(in methanol-d₄)δ:76.3(C-12,
d),74.8(C-3,d),73.6(C-24,d),69.8(C-7,d),67.0(C-26,
t),49.1(C-17,d),48.2(C-25,d),43.9(C-14,d),43.7(C-1
4,d),43.0(C-5,d),41.7(C-8,d),41.2(C-4,t),37.9(C-2
0,d),37.3(C-1),36.7(C-10,s),36.6(C-6,t),33.6(,C-2
2,t),32.5(C-23,t),31.9(C-2,t)30.3(C-11,t),29.6(C-1
6,t),28.6(C-9,d),25.0(C-15,t),24.0(C-19,q),18.8(C-
21,q),14.7(C-18,q),13.9(C-27,q)

【００６１】上記した両化合物の融点およびIRスペクト
ルには、はっきりとした違いがあった。さらにこれらと
コンパウンドIの物性データを比較したところ、コンパ
ウンドIの物性データは、(24R,25S)-(+)-5β-コレスタ
ン-3α,7α,12α,24,26-ペントールのものと完全に一致
した。これより、コンパウンドIの絶対構造を(24R,25S)
-(+)-5β-コレスタン-3α,7α,12α,24,26-ペントール
と決定した。この化合物は今回初めて立体構造が明らか
にされたもので、式(I)においてR1がOHである化合物(以
下、化合物Bという。)である。

【００６２】このことより、本発明の化合物の24、25位
の立体配位は、それぞれR配位、S配位であると決定し、
その絶対構造は、(24R,25S)-(+)-3α,7α,12α,24-テト
ラヒドロキシ-5β-コレスタン-26-イル ソディウムス
ルフェート[(24R,25S)-(+)-3α,7α,12α,24-tetorahyd
roxy-5β-Cholestan-26-yl sodium sulfate]と決定し
た。

【００６３】次に、本発明の化合物の投与量および製剤
化について説明する。

【００６４】本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用
の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

【００６５】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として10mg〜6gを、1日
数回に分けての服用が適当と思われる。

【００６６】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００６７】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００６８】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００６９】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００７０】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。

【００７１】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００７２】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。

【００７３】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有してもよい。

【００７４】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の化合物の重量として1日0.5mg〜200m
gまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と
思われる。

【００７５】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００７６】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００７７】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。

【００７８】

【００７９】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【００８０】この錠剤一錠には、実施例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００８１】 [製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g 化合物A 10g 計 100g

【００８２】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。

【００８３】この錠剤一錠には、実施例2で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００８４】 [製剤例3] 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 化合物A 10g 計 145g

【００８５】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【００８６】この錠剤一錠には、実施例3で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００８７】

【００８８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００８９】この顆粒剤1gには、実施例4で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。

【００９０】 [製剤例5] 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 35g 化合物B 10g 計 131.5g

【００９１】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【００９２】この顆粒剤1gには、実施例5で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。

【００９３】 [製剤例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 化合物B 10g 計 100g

【００９４】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。

【００９５】このカプセル剤1カプセルには、実施例6で
得られた化合物20mgが含有されており、成人1日3〜10カ
プセルを数回にわけて服用する。

【００９６】 [製剤例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 化合物A 1g 全量 100g

【００９７】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。

【００９８】以下に本発明の化合物が医薬品として有用
であることについて、実験例を挙げて説明する。

【００９９】[実験例1]

【０１００】実験方法

【０１０１】10週令のウイスター系雄性ラットを0.7%コ
レステロール飼料(CHO-diet)*で1週間飼育し、この期間
中、被験薬物を1週間連日経口投与した。最終投与後、1
晩絶食させのちペントバルビタールナトリウム(50mg/k
g,i.p.)麻酔下、下大静脈より採血した血液を用い、血
小板凝集能をBornらの方法**で、凝集惹起剤にADP(終濃
度、1×10^-5M)とコラーゲン(終濃度、1×10^-4g/ml)を用
いて、また血液凝固能を、内因性プロトロンビン活性化
因子の状態を反映する活性部分トロンボプラスチン時間
(APTT,APTT-テストワコー:和光純薬社)を測定すること
によって調べた。この結果を表1および表2に示す。

【０１０２】さらに上記の方法で採血した血液から常法
により調製した血清を用い、血清中の総コレステロール
(TC)を酵素法(コレステロールE-テストワコー、トリグ
リセライドGテストワコー:和光純薬社)で求めた。この
結果を表3に示す。

【０１０３】表1(血小板凝集能)

【０１０４】表2(血液凝固能)

【０１０５】表3(総コレステロール量)

【０１０６】尚、表中ノーマル群とは、普通飼料で飼育
した群である。

【０１０７】前記の結果より、化合物Bは、血小板凝集
能を抑制する傾向を示し、さらに血液凝固能を有意に抑
制することがわかった。また、化合物Aは、血小板凝集
能を抑制する傾向を示した。さらに化合物Aは、総コレ
ステロールを低下した。このことから、化合物Aおよび
化合物Bは、抗高脂血症剤の有効成分として有用である
ことが示唆される。

【０１０８】0.7%コレステロール飼料*・・・(コレステ
ロール0.7%、コール酸1.0%、サクロース50.3%、ホワイ
トフィシュミール7.5%、ビタミン0.5%、セルロース4.0
%、カゼイン20.0%、ココナッツ硬化油12.0%、ミネラル
4.0%)

【０１０９】Bornらの方法** Q. V. R. Born,J.Physicol.,162巻, 67頁(1962)

【０１１０】[実験例2]

【０１１１】実験方法

【０１１２】ストレプトゾトシン(STZ、40mg/kg)を、10
週齢ウィスター系ラットの尾静脈内に投与後1週間飼育
し、血糖値上昇作用や体重減少など糖尿病特有の症状が
落ち着いた後、化合物Aおよび化合物Bを15日間連続投与
した。最終投与後、24時間絶食させた後、2時間後、ペ
ントバルビタールナトリウム(50mg/kg,i.p.)麻酔下、腹
部下大静脈より採血、得た血液から常法により調製した
血清を用い、血清中の血糖値を酵素法(グルコースC-テ
ストワコー、和光純薬社)により測定した。その結果を
コントロール群の血清中の血糖値を100%とした場合の各
被験薬物投与群の血清中の血糖値を表4に示す。

【０１１３】表4(血糖値) 以上

【手続補正書】

【提出日】平成６年８月３１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２１】（２４Ｒ，２５Ｓ）−（＋）−３α，７
α，１２α，２４−テトラヒドロキシ−５β−コレスタ
ン−２６−イル ソディウムスルフェート

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式(I) (式中R1は、OHまたはOSO₃Naを示す。)で表される胆汁ア
   ルコール。