KR20140079416A - Ror 감마 모듈레이터 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 필요한 개체에서 ROR gamma 수용체에 의해 매개되는 질병을, 특히 당뇨병 및 당뇨병 관련 장애, 상세하게는 II형 당뇨병을 치료, 예방, 억제 또는 완화하는데 사용하기 위한 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 상기한 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
세계적으로 약 2억 5천만명이 당뇨병 (I형 및 II형)을 앓고 있으며, 그 수는 다음 20년 안에 2배가 될 것으로 예상된다. I형 당뇨병은 췌장에서의 인슐린 생산 부족에 기인한 것이다. 요인이 완전히 파악된 것은 아니지만, I형 당뇨병은 췌장에서 인슐린을 생산하는 β-세포의 특이적이고 점진적인 파괴로 유발되는 다인성 자가면역 질환이다. I형 당뇨병의 전형적인 치료는 (다중적인) 인슐린 투여이지만, 당뇨병을 치유하거나 또는 신장 부전, 실명, 신경 손상, 절단, 심장 발작 및 뇌졸증과 같은 궁극적인 결과를 예방하지 못한다. 인슐린 치료에도 불구하고, I형 당뇨병은 일반적으로 삶의 질을 급격하게 저하시키며, 평균 수명을 15년 정도 단축한다. 비-인슐린 의존성 당뇨병 (non-insulin dependent diabete)으로도 지칭되는, II형 당뇨병은, 탄수화물과 지방의 대사 이상이 특징적인 복합적인 질환 (heterogeneous disease)이다. II형 당뇨병의 요인은 다인성이며, 근육, 간, 췌장 및 지방 조직과 같은 조직들에서의 인슐린 감수성과 β-세포 기능에 영향을 미치는 유전적 인자와 환경적 인자를 포함한다. 그 결과, 인슐린 분비 손상이 관찰되며, β-세포의 점진적인 기능 저하와 만성적인 인슐린 내성이 병행된다. 내분비 췌장의 말초 인슐린 내성에 대한 보완 불능으로 고혈당증이 발생되며, 고혈당증, 인슐린 내성, 절대적인 또는 상대적인 인슐린 결핍, 고글루카곤 혈증 및 간에서의 글루코스 생산 증가로 특정되는 임상적인 II형 당뇨병의 발병으로 이어진다. 그러나, 여전히 이 질환에 대한 확실한 치료법은 없는 실정이다.
본 출원인은, 이제, 레티노이드-수용체와 관련된 오르판 (orphan) 수용체 (ROR)가 지방생성의 중추적인 조절자로서 작용할 수 있다는 것을, 놀랍게도 발견하게 되었다. 레티노이드-수용체와 관련된 오르판 수용체는 3가지 패밀리 구성인자, 즉, ROR α (Becker-Andree, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 194:1371), ROR β (Andre et al., Gene 1998, 516:277) 및 ROR γ (He et al, Immunity 1998, 9:797)로 구성되며, 핵 수용체 슈퍼패밀리의 NR1F (ROR /RZR) 서브그룹을 형성한다 (Mangeldorf et al., Cell 1995, 83:835). 출원인은, 특히 오직 면역 기능과 관련된 ROR gamma 수용체가 지방생성을 저해할 수 있으며, 식이나 유전적으로 유발된 인슐린 내성으로부터 보호할 수 있다는 것을 확인하였다.
이에, 본 발명은, ROR (감마) 수용체 모듈레이터 또는 리간드로서 작용하여, ROR (감마)에 의해 조절되는 지방생성의 생물학적 경로에 영향을 미침으로써 당뇨병과 당뇨병성 장애, 특히 2형 당뇨병을 예방, 치료 및 완화하는데 유용할 수 있는, 본 발명의 화합물, 특히 폴리하이드록시화된 콜란 골격 (polyhydroxylated cholane skeleton)을 토대로 하는 화합물을 제공한다.
본 발명은, 제1 측면에서, ROR 수용체의 모듈레이터로서, 특히 선택적인 ROR gamma 수용체 리간드로서 사용하기 위한, 일반식 I의, 폴리하이드록시화된 콜란 골격을 토대로 한 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체 (이하, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 ROR gamma 수용체 리간드 또는 모듈레이터라 함)에 관한 것이다.
상기 식 I에서,
R1, R2, R2'은 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1, R2는 이것이 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R3, R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로 H이거나, 또는 이웃하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -S-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NRa-, -CO-NRa-, -NRa-CO-, -C=C-, 또는 -C≡C-로 치환될 수 있는, (C1-10)알킬이며; 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이며;
L은, 하나 이상의 CN, hal, OH, NRaRb, COORa, NO2로 치환 또는 비치환되며 이웃하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -CO-NRa-, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬과 같은 연결기이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이며; 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5이다.
구체적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 C17에 -L-X- 치환기를 가지는 폴리하이드록시화된 콜란 골격을 토대로 하며, 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기는 바람직하게는 C1, C3, C6, C7, C12로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 존재하며, 더 바람직하게는, 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기는 C1, C3, C6, C7, C12로부터 선택되는 총 3 또는 4개의 위치에 존재하며, 가장 바람직하게는, 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기는 하이드록시 (또는 옥소-치환기)가 C1 또는 C6 위치에 존재하는 C1, C3, C6, C7, C12로부터 선택되는 총 3 또는 4개의 위치에 존재한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 C1, C3 및 C7; C1, C3 및 C12; C1, C7 및 C12; C3, C6 및 C7; C3, C6 및 C12; C6, C7 및 C12; C1, C3 및 C6; C1, C6 및 C7; 및 C1, C6, 및 C12 위치에 3개의 하이드록시 (또는 옥소-치환기)를 가진다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 C1, C3, C7 및 C12; C3, C6, C7 및 C12; C1, C3, C6 및 C7; C1, C3, C6 및 C12; 및 C1, C6, C7 및 C12 위치에 4개의 하이드록시 (또는 옥소-치환기)를 가진다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 바람직하게는 이의 입체이성질체 형태 IIa를 포함하며,
상기 식에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1, R2는 이것이 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R3, R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R2'은 H 또는 hal이며;
L은, 하나 이상의 CN, hal, OH, NRaRb, COORa, NO2로 치환 또는 비치환되며 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -CO-NRa-, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬과 같은 연결기이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이며; 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5이다.
바람직한 일 구현예에서, R1, R3, R4, R5 및 R6로부터 선택되는, 3개 이상, 바람직하게는 3개 또는 4개의 기들은, Ra가 H 또는 C(1-6)알킬인 -ORa, 또는 옥소이다.
바람직한 다른 구현예에서, R1 및/또는 R4는 -ORa 또는 옥소이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은, (i) R4 및 R6가 -ORa이거나, (ii) R1 및 R6가 -ORa이거나, (iii) R3가 -ORa 또는 옥소이고, R6가 -ORa이거나, 또는 (iv) R5 및 R6가 -OR이며, 각 화합물에서 나머지 기들은 (적용가능한 경우) 하기와 같이 정의되는, 식 I, II 또는 IIa로 특정된다:
R1은 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H, -ORa, -NRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이거나, 또는 R1은 R2 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2는 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H 또는 hal이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이거나, R2는 R1 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R3, R4, R5는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오, 바람직하게는 H, 옥소, -ORa, -NRaRb이며, 여기서 Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R2'은 H 또는 hal이며,
L은, 비치환되며 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, - CO-O로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이며; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 IV 및 V의 화합물 (R3는 -ORa 또는 옥소임) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체)을 포함하며;
상기 식에서,
R1은 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H, -ORa, -NRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1은 R2 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2는 H 또는 hal이거나, R2는 R1 및 R1, R2 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2'은 H 또는 hal이며;
R4는 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오, 바람직하게는 H, 옥소, -ORa, -NRaRb이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
L은 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며;
X는 H, -ORa, -COORc, -CONRaRc이며; 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5이다.
다른 측면에서, 본 발명의 방법은 또한 본 발명의 화합물의 편리하고 효율적인 합성 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 다른 측면에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 부가적인 치료학적 활성 성분을 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 이의 약학 조성물)을 투여함으로써, 필요한 포유류에서 ROR gamma 수용체에 반응하는 장애, 질병 또는 병태, 특히 당뇨병 및 당뇨병 관련 장애, 상세하게는 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 (또는 이의 약학 조성물)을 포함하는 키트에 관한 것이다.
도 1: 루시퍼라제 활성 분석의 개요도.
도 2: ROR 감마 활성 저해 (RI = 상대적인 저해; Conc = 1β,3α,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오에이트 (테트라올)의 농도, nM).
도 3: 다양한 농도의 여러가지 보충제들과 함께 고지방식이를 섭취한 마우스에서의 인슐린 감수성에 대한 효과. y 축은 상대적인 글루코스 농도이고, x 축은 인슐린 주사 후 경과 시간, 분이다. 고지방식이는 (E)와 같이 제공되거나, 또는 테트라올 0.1% (A) 또는 테트라올 0.01% (B), 또는 콜린산 0.1% (C) 또는 콜린산 0.01% (D)이 보충된다.
도 4: 비만/인슐린 내성 마우스에서의 글루코스 농도에 대한 테트라올 화합물과 대조군 화합물인 콜린산의 경시적인 효과 (x 축은 글루코스 mM이고, y 축은 6주 및 12주의 시간대를 나타내고, 줄무늬 막대는 단식 마우스이고, 검정색 막대는 식이를 섭취한 마우스임).
도 5: 비만/인슐린 내성 마우스에서의 인슐린 농도에 대한 테트라올 화합물과 대조군 화합물인 콜린산의 경시적인 효과 (x 축은 글루코스 pg/ml이고, y 축은 6주 및 12주의 시간대를 나타내고, 줄무늬 막대는 단식 마우스이고, 검정색 막대는 식이를 섭취한 마우스임).
도 2: ROR 감마 활성 저해 (RI = 상대적인 저해; Conc = 1β,3α,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오에이트 (테트라올)의 농도, nM).
도 3: 다양한 농도의 여러가지 보충제들과 함께 고지방식이를 섭취한 마우스에서의 인슐린 감수성에 대한 효과. y 축은 상대적인 글루코스 농도이고, x 축은 인슐린 주사 후 경과 시간, 분이다. 고지방식이는 (E)와 같이 제공되거나, 또는 테트라올 0.1% (A) 또는 테트라올 0.01% (B), 또는 콜린산 0.1% (C) 또는 콜린산 0.01% (D)이 보충된다.
도 4: 비만/인슐린 내성 마우스에서의 글루코스 농도에 대한 테트라올 화합물과 대조군 화합물인 콜린산의 경시적인 효과 (x 축은 글루코스 mM이고, y 축은 6주 및 12주의 시간대를 나타내고, 줄무늬 막대는 단식 마우스이고, 검정색 막대는 식이를 섭취한 마우스임).
도 5: 비만/인슐린 내성 마우스에서의 인슐린 농도에 대한 테트라올 화합물과 대조군 화합물인 콜린산의 경시적인 효과 (x 축은 글루코스 pg/ml이고, y 축은 6주 및 12주의 시간대를 나타내고, 줄무늬 막대는 단식 마우스이고, 검정색 막대는 식이를 섭취한 마우스임).
달리 명시되지 않은 한, 아래 용어들은 교시된 의미를 가진다:
용어 "개체"는 수컷 또는 암컷일 수 있는 인간 또는 동물과 같은 포유류, 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "리간드" 또는 "모듈레이터"는 수용체 분자에 결합하여 수용체-리간드 복합체를 형성하는 천연 또는 합성 화합물을 지칭한다. 용어 리간드는 작용제, 길항제 및 부분 작용제/길항제 작용을 구비한 화합물을 포함할 수 있다. "작용제"는 수용체에 결합하여 수용체-작용제 복합체를 형성함으로써 상기 수용체를 활성화시키고, 신호전달 경로와 추가적인 생물학적 과정들을 개시시키는, 천연 또는 합성 화합물이다. "길항제"는 작용제와 반대되는 생물학적 작용을 가지는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 길항제는 수용체에 결합하여, 수용체 작용제의 작용을 차단한다. 용어 "리간드" 또는 "모듈레이터"는, 예를 들어 ROR (감마) 수용체에 대해 본 발명에 따라 사용되었을 경우, ROR (감마) 수용체와 상호작용하여 약리학적 또는 생화학적 반응을 일으킬 수 있는 (내인성) 화합물을 지칭한다.
용어 "결합 친화성"은 화합물이 생물학적 표적에 결합하는 결합성을 의미한다. 본 발명에서, 이는 본 발명의 화합물이 ROR (감마) 수용체에 결합하는 능력을 지칭한다.
용어 "효능"은 화합물이 그것의 수용체에 결합하였을 때 유도되는 반응의 상대적인 세기를 나타낸다. 최대 반응은 수용체와의 커플링 효율에 따라 결정된다.
용어 "당뇨병"은 본원에서 인슐린-의존성 진성 당뇨병 (insulin-dependent diabetes mellitus) (즉, IDDM, 또한 I형 당뇨병이라고도 함)과 인슐린 비-의존성 진성 당뇨병 (즉, NIDDM, II형 당뇨병이라고도 함) 둘다를 포함한다. I형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병은 글루코스의 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린이 절대적으로 부족한 결과이다. II형 당뇨병 또는 인슐린-독립적인 당뇨병 (즉, 인슐린 비-의존성 진성 당뇨병)은 흔히 인슐린 수준이 정상이거나 또는 심지어 상승된 경우에도 발병하는데, 조직이 인슐린에 대해 적절하게 반응하지 못하여 발생하는 것으로 보인다. 본 발명의 화합물과 조성물은 I형 당뇨병과 II형 당뇨병 모두를 치료하는데 유용할 수 있으며, 특히 (아래에 기술한 바와 같이) II형 당뇨병을 치료하는데 효과적일 수 있다.
본원에서, 용어 "당뇨병성 장애"는 I형 당뇨병 및 II형 당뇨병과 관련된 질환, 장애 및 병태, 특히 II형 당뇨병과 관련된 질환, 장애 및 병태를 포함하며, 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물을 투여함으로써, 치료, 통제 또는 일부 경우들에서는 예방할 수 있다. 당뇨병성 장애로는, 예를 들어, 고혈당증, 낮은 내당증, 인슐린 내성, 비만, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수치, 높은 LDL 수치, 죽상경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 크론 질환 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 기타 염증성 병태들, 췌장염, 복부 비반, 신경퇴행성 질환, 망막병증, 신증, 신경병증, 증후군 X, 난소의 고안드로겐증 (ovarian hyperandrogenism) (다낭성 난소 증후군) 및 그외 인슐린 내성이 원인 인자인 기타 장애들을 포함한다.
본 발명에 따른 당뇨병의 "치료"는 예를 들어, 이를 필요로 하는 개체에서, 예컨대 당뇨병 개체에서, 본원에 따라 정의되는 당뇨병 및 당뇨병성 장애를 치료하기 위해, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 이러한 치료로 인한 잠재적인 성과는 글루코스 농도가 높은 개체에서의 글루코스 농도 감소, 및/또는 인슐린 농도가 높은 개체에서의 인슐린 농도 감소, 및/또는 증가된 혈장내 글루코스 농도의 저하, 및/또는 증가된 인슐린 농도 저하, 및/또는 증가된 혈중 트리글리세라이드 농도의 저하, 및/또는 글루코스 감수성 증가, 및/또는 글루코스 불내성 (glucose intolerance) 개체에서의 내당능 (glucose tolerance) 강화, 및/또는 인슐린 내성 저하, 및/또는 혈장내 인슐린 농도 감소 및/또는 특히 2형 당뇨병에서의 혈당 조절 개선일 수 있다.
본 발명에 따른 당뇨병의 "예방 (prevention)" (또는 "예방 (prophylaxis)")은 본원에 정의된 당뇨병 및 당뇨병성 장애의 발병을 필요한 개체에서, 예를 들어 당뇨병 전기 (prediabetic) 개체에서 예방 또는 치료하기 위해, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "개체"는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "폴리하이드록시화된 콜란 골격"은 특히 폴리하이드록시화된 콜레스탄 (cholestane), 보다 구체적으로는 폴리하이드록시화된 담즙산 (bile acid)을 포함한다. 본 발명에 따른 폴리하이드록시화된 콜란 또는 담즙산 화합물은, 비제한적인 예로, 트리하이드록시화된, 테트라하이드록시화된, 펜타하이드록시화된, 헥사하이드록시화된 담즙산 등에서부터 최대로 하이드록시화된 수준까지를 포함하며, 바람직하게는 (적어도) 트리하이드록시화된 및 (적어도) 테트라하이드록시화된 담즙산을 포함한다. 용어 "담즙산"은 접합체 (특히 글리신, 타우린 및 가능하게는 기타 아미노산과의 접합체)를 비롯하여 모든 천연 (화학적으로 합성된) (인간 또는 다른 동물로부터 유래된) 담즙산 뿐만 아니라 합성 또는 반-합성 유사체를 망라한다. 대부분의 천연 담즙산은 콜란 골격의 A, B 및 C 고리에서, 주로 C3, C7, C12 위치들 중 하나 이상의 위치, 가능하게는 (그러나, 통상적이진 않은) C1, C6 및 그외 위치들에서의 하이드록시기가 특징적이다. 콜란 골격 (및 담즙산)에서의 고리 A와 B의 정션은 2가지 이성질체 형태로 존재하며, 즉, C5-치환기와 C8-치환기는 cis (5-베타-콜란) 또는 trans (5-알파-콜란) 배위를 가진다. 본 발명의 화합물의 경우, 다르게 명시되지 않는다면, A/B-고리 정션의 α-이성질체와 β-이성질체 둘다가 고려되며, 바람직하게는 β-이성질체가 고려된다.
본 발명은, 제1 측면에서, ROR 수용체의 모듈레이터, 특히 선택적인 ROR gamma 수용체 리간드로서 사용하기 위한, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다 (IUPAC 명명 규칙에 따라 번호가 매겨짐).
식 I에서,
R1, R2, R2'은 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1, R2은 이것이 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R3, R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로 H이거나, 또는 이웃하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -S-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NRa-, -CO-NRa-, -NRa-CO-, -C=C- 또는 -C≡C-로 치환될 수 있는, (C1-10)알킬이며; 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이고;
L은, 하나 이상의 CN, hal, OH, NRaRb, COORa, NO2로 치환 또는 비치환되며 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -CO-NRa-, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬과 같은 연결기이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이며,
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이며; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5이다.
(H)m은 지정된 A-고리 상의 모든 수소 치환기 (즉, C1, C2, C3, C4, C5 및 C10)를 나타내는 것으로 이해된다. 당업자라면, 고리 A 상에서 R1, R2, R2', R3 기들의 구체적인 치환 패턴을 위해 H-치환기가 몇개 존재하는 지를 알 것이다. 예를 들어, m = 5는 이중 결합없이 완전히 포화된 고리를 나타낼 수 있으며, m = 3은 예를 들어 (예로, C1-C2 사이에, 또는 C1과 C5 사이에) 이중 결합이 하나 있는 고리를 나타낼 수 있으며, m = 2는 예를 들어 이중 결합을 (예로, C1-C2 사이에 또는 C4-C5 사이에) 하나 가지고 있으며 R3가 옥소인 고리를 나타낼 수 있으며, m = 0은 예를 들어 C1-C2 사이와 C4-C5 사이에 이중 결합을 가지며 R3가 옥소인 완전히 불포화된 고리를 나타낼 수 있다. 즉, 불포화 정도와 치환기의 특성은 존재하는 H 원자의 수를 결정하거나 또는 그 역도 성립하며, H 원자의 수는 고리 A의 불포화 정도를 나타내는 방법이다.
구체적인 구현예에서, 식 I에 따른 본 발명의 화합물은 C17에 -L-X- 치환기를 가지는 폴리하이드록시화된 콜란 골격을 토대로 하며, 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기는 바람직하게는 C1, C3, C6, C7, C12 (각각 R1, R3, R4, R5, R6 기들로 표시됨)으로부터 선택되는 2곳 이상의 위치, 바람직하게는 3곳 이상의 위치에 존재하며, 더 바람직하게는, 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기는 C1, C3, C6, C7, C12로부터 선택되는 총 3 또는 4곳에 존재하며, 가장 바람직하게는, 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기는 하나의 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기가 C1 또는 C6 위치에 존재하는, C1, C3, C6, C7, C12으로부터 선택되는 총 3 또는 4곳 위치에 존재한다.
즉, 일부 구현예들에서, 본 발명의 화합물은 하이드록시 (또는 옥소-치환기) 3개를 가지며, 하이드록시화 패턴은 (i) C3 및 C7, C3 및 C12, C7 및 C12 위치들에서의 2개의 추가적인 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기로 구성된 조합이 조합된, C1 위치에서의 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기, 및 (ii) C3 및 C7, C3 및 C12, 및 C7 및 C12 위치들에서의 2개의 추가적인 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기로 구성된 조합이 조합된, C6 위치에서의 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기, 및 (iii) C3, C7 또는 C12 위치에서 추가의 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기와 조합된, C1과 C6 2곳에서의 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 4개의 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기를 가지며, 하이드록시화 패턴은 (i) 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기 C3, C7 및 C12 위치들에서의 3개의 추가적인 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기와 조합된, C1에서의 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기; (ii) C3, C7 및 C12 위치들에서의 3개의 추가적인 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기와 조합된, C6에서의 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기, 및 (iii) C3 및 C7; C3 및 C12; C7 및 C12 위치들에서의 2개의 추가적인 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기로 구성된 조합과 조합된, C1 및 C6 위치들에서의 하이드록시 (또는 옥소-) 치환기를 포함한다.
바람직한 구현예에서, R7, R8, R9은 각각 독립적으로 H, (C1-10)알킬이고, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
일부 구현예들에서, R1, R2는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -COORa이되, Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1, R2는 이들과 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성한다.
바람직하게는, R2는 H 또는 hal이거나, 또는 R1 및 R1와 R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성한다.
바람직하게는, R2'은 H 또는 hal이며, 더 바람직하게는 H 또는 Cl, Br, I이다.
바람직하게는, R3, R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, -ORa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb 또는 옥소이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이다.
더 바람직하게는, R3는 H, -ORa, -NRaRb 또는 옥소이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며; R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, -ORa 또는 -NRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며; 및 R7, R8, R9은 각각 독립적으로 H, (C1-10)알킬이며, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
이에, 바람직하게는, 본 발명은 식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하며, 바람직하게는 이의 입체이성질체 형태 IIa를 포함하며:
상기 식에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1, R2는 이것이 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R3, R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R2'은 H 또는 hal이며;
L은, 하나 이상의 CN, hal, OH, NRaRb, COORa, NO2로 치환 또는 비치환되며 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -CO-NRa-, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬과 같은 연결기이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이며; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5이다.
바람직한 구현예에서, R1, R3, R4, R5 및 R6로부터 선택되는 3개 이상, 바람직하게는 3개 또는 4개의 기는, Ra가 H 또는 C(1-6)알킬인 -ORa, 또는 옥소이다.
다른 바람직한 구현예에서, R1 및/또는 R4는 -ORa 또는 옥소이다.
더 바람직하게는, R1, R3, R4, R5 및 R6로부터 선택되는 3개 이상, 바람직하게는 3개 또는 4개의 기는 -ORa 또는 옥소이며, 단, R1 및/또는 R4는 -ORa 또는 옥소이며, 여기서 Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이다.
구체적인 구현예에서, (본원에 기술된 모든 식들에서) L은, 인접하지 않은 하나 이상의 기들이 -O-, -CO-, -CO-O-로 독립적으로 치환될 수 있으며, 불포화된, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이다. 바람직하게는, L은 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며, 더 바람직하게는, 본원에 정의된 바와 같이 정의되는 직쇄 또는 분지형 C(1-6)알킬이다.
바람직하게는, (본원에 기술된 모든 식들에서) X는 H, -ORa, -COORc, -CONRaRc이며; 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이다. 바람직하게는, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-CH2-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)2-SO3Ra이며, 여기서 Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이다.
바람직한 구현예에서, (본원에 기술된 모든 식들에서) 기 -L-X는 -(C1-6)알킬-COORa이며, 더 바람직하게는 -(CH2)2-COORa이며, 여기서, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이다.
바람직하게는, R2는 H 또는 hal이거나, 또는 R1 및 R1과 R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성한다.
구체적인 구현예에서, R4, R6는 -ORa이며, 따라서, 본 발명은 식 IIIa의 화합물과, 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하며, 바람직하게는 이의 입체이성질체 형태 IIIb를 포함하며:
IIIa IIIb
상기 식에서,
R1은 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H, -ORa, -NRaRb이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1은 R2 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2는 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H 또는 hal이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R2는 R1 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R3, R5는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오, 바람직하게는 H, 옥소, -ORa, -NRaRb이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R2'은 H 또는 hal이며;
L은, 인접하지 않은 하나 이상의 기가 -O-, -CO-, - CO-O로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 불포화된, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이며; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5이다.
다른 구체적인 구현예에서, R6가 -ORa이고, R1이 -ORa이거나 또는 R2와 에폭사이드를 형성하며, 따라서, 본 발명은 구체적으로 식 IIIc 및 IIId의 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하며, 바람직하게는 이의 입체이성질체 형태 IIIe1/IIIe2 및 IIIf1/IIIf2를 포함하며;
상기 식에서,
R2는 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H 또는 hal이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R3, R4, R5는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오, 바람직하게는 H, 옥소, -ORa, -NRaRb이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R2'은 H 또는 hal이며;
L은, 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, - CO-O로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 불포화된, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이며; 여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5이다.
구체적인 구현예에서, R3는 -ORa이고, R6는 -ORa 또는 옥소이며, 따라서, 본 발명은 구체적으로 식 IIIg 및 IIIh의 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하며, 바람직하게는 이의 입체이성질체 형태 IIIi1, IIIi2를 포함하며:
상기 식에서,
R1은 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H, -ORa, -NRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1 은 R2 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2는 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H 또는 hal이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R2는 R1 및 R1, R2 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R4, R5는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오이고, 바람직하게는 H, 옥소, -ORa, -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R2'은 H 또는 hal이며;
L은, 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, - CO-O로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 불포화된, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5이다.
구체적인 구현예에서, R5, R6는 -ORa이며, 따라서, 본 발명은 특히 식 IIIj의 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하며, 바람직하게는 이의 입체이성질체 형태 IIIk를 포함하며:
상기 식에서,
R1은 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H, -ORa, -NRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1은 R2 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2는 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H 또는 hal이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R2는 R1 및 R1, R2 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R3, R4는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오, 바람직하게는 H, 옥소, -ORa, -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R2'은 H 또는 hal이며;
L은, 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, - CO-O로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 불포화된, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5이다.
구체적인 구현예에서, R1은 식 IIIa의 화합물 (및 이의 입체이성질체 형태)에서 -ORa이거나, 또는 R4는 식 IIIc 및 IIId의 화합물 (및 이의 입체이성질체 형태)에서 -ORa이거나, 또는 R1 및 R4는 둘다 식 IIIg, IIIh 및 IIIk의 화합물 (및 이의 입체이성질체 형태)에서 -ORa이며, 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 IV의 화합물 (R3는 옥소임) 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하며:
상기 식에서,
R1은 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H, -ORa, -NRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1은 R2 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2는 H 또는 hal이거나, 또는 R2는 R1 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2'은 H 또는 hal이며;
R4는 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오, 바람직하게는 H, 옥소, -ORa, -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
L은 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며;
X는 H, -ORa, -COORc, -CONRaRc이고, 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, 여기서 n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직하게는, 고리 A가 완전히 포화되면 m은 4이고, 고리 A가 일부 (이중 결합 하나) 또는 완전히 (이중 결합 2개) 불포화되면 m은 0 또는 2이다.
바람직한 구현예에서, R1 또는 R4, 또는 R1 및 R4 둘다 화합물 IV에서 -ORa이며, 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 V의 화합물 (R3는 -ORa임)과 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하며, 바람직하게는 이의 입체이성질체 형태 Va 및 Vb를 포함하며:
상기 식에서,
R1은 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H, -ORa, -NRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1은 R2 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2는 H 또는 hal이거나, 또는 R2는 R1 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2'은 H 또는 hal이며;
R4는 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오, 바람직하게는 H, 옥소, -ORa, -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
L은 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며;
X는 H, -ORa, -COORc, -CONRaRc이고; 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
바람직하게는, 고리 A가 완전히 포화되면 m은 5이고, 고리 A가 일부 (이중 결합 하나) 또는 완전히 (이중 결합 2개) 불포화되면 m은 1 또는 3이다.
바람직한 구현예에서, R1 또는 R4, 또는 R1 및 R4 둘다 화합물 V, Va 및 Vb에서 -ORa이며, 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이다.
일부 바람직한 예들은, 예를 들어, R3 = -ORa, R1 = R2 = R2'=H, 및 R4 = -ORa인 식 VIa의 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 C3α- 및 C3β-입체이성질체 (VIa1, VIa2)를 포함하는, 입체이성질체; 또는
R3 = -ORa, R4 = R2′= R2' = H, 및 R1 = -ORa인 식 VIb의 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 C1α/C3α-, C1α/C3β-, C1β/C3α-, C1β/C3β-입체이성질체 (VIb1, VIb2, VIb3, VIb4)를 포함하는, 입체이성질체; 또는
각각 C6가 α 또는 β-위치를 가지는, C1α/C3α-, C1α/C3β-, C1β/C3α-, C1β/C3β-입체이성질체를 비롯한, R3 = -ORa, R2′ = R2' = H, 및 R1 및 R4 = -ORa인 식 VIc의 화합물을 포함하며:
상기 식에서, L은, 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, -CO-O-로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 불포화된, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며, 바람직하게는 직쇄 또는 분지형 C(1-6)알킬이며,
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며,
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이고, 바람직하게는 H, -ORa, -COORc, -CONRaRc이다.
다른 바람직한 예로는, 예를 들어, 식 VIIa, VIIb에서 R3 = 옥소, R1 = R2 = R2' = H, R4 = -ORa이고 고리 A가 부분적으로 불포화된 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 C6α- 또는 C6β-입체이성질체를 비롯한, 입체이성질체;
식 VIIc, VIId에서 R3 = 옥소, R4 = R2′이고, R1이 -ORa이고 R2가 H이거나, 또는 R1 및 R2가 에폭사이드를 형성하는 것인 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 (에폭사이드 또는 -ORa의) C1α- 또는 C1β-입체이성질체를 비롯한, 입체이성질체; 또는
식 VIIe, VIIf에서 R3 = 옥소, R2′= H, R1 및 R4 = -ORa 또는 옥소이고 고리 A가 포화 또는 부분 불포화된 것인 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 C1α/C6α-, C1α/C6β-, C1β/C6α-, C1β/C6β-입체이성질체를 비롯한, 입체이성질체를 포함하며:
상기 식에서, L은, 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, - CO-O-로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 불포화된, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며, 바람직하게는 직쇄 또는 분지형 C(1-6)알킬이며,
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며,
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며, 바람직하게는 H, -ORa, -COORc, -CONRaRc이다.
용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 포함하는 탄소 직쇄 또는 분지쇄를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸 부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸 부틸, n-헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 4-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-프로필부틸, 3-프로필부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1-메틸-1-에틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 2-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.
이에, 용어 "C(1-6)알킬"은 본원에서 분지형 또는 선형 알킬기를 지칭하며, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실과 같은 "선형 C(1-6)알킬"과, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3-메틸-2-부틸, 2,2-디메틸-프로필, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2,2-디메틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 2,3-디메틸-3-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸과 같은 "분지형 C(3-6)알킬"을 포함한다.
용어 "할로겐" (또는 "hal")은 F, Cl, Br 및 I를 포함하며, 바람직하게는 Cl과 Br이며, 더 바람직하게는 Br이다.
용어 "옥소"는 산소 원자가 이중 결합 (=O)으로 연결된 것을 지칭한다.
용어 "티오"는 황 원자가 이중 결합 (=O)으로 연결된 것을 지칭한다.
인덱스 "m"은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
상기에서 정의된 하나 이상의 용어가 식에서 하나 보다 많을 경우 (예, Ra, Rb, Rc), 각 용어는 서로 독립적으로 정의된다.
본 발명의 화합물은 하나의 키랄 평면 (chiral plane), 하나 이상의 비대칭 또는 키랄 센터를 포함할 수 있으며, 라세메이트 및 라세믹 혼합물, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물과 같이 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 병태를 치료하는데 유용한 특성을 가지고 있는, 본 발명의 중간산물 및 화합물에 대한 모든 입체이성질체 형태들과 라세믹 혼합물 및 부분입체이성질체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은, 본 발명의 일부분을 구성한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물로부터 분획 결정화 (fractional crystallization), 또는 광학적으로 활성인 고정상 (stationary phase)을 이용한 키랄 크로마토그래피를 통해서와 같이, 당해 기술 분야에 공지된 표준 기법으로, 이의 개개 거울상이성질체와 부분입체이성질체로 분리시킬 수 있다. 절대 입체화학은, 필요에 따라 공지된 절대 배열의 비대칭 센터를 포함하는 반응제로 유도체화된, 결정질 산물 또는 결정질 산물의 X 선 결정학에 의해 결정할 수 있다. 거울상 이성질체와 부분입체이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 이용하고, 적절한 광학 활성 화합물 (예, 키랄 알코올 또는 모셔의 산 클로라이드 등의 키랄 보조기 (chiral auxiliary))과 반응시켜 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 변환시킨 다음, 부분 입체이성질체를 분리하고, 개개 부분입체 이성질체를 대응되는 순수한 거울상 이성질체로 변환 (예, 가수분해)함으로써, 분리할 수 있다. 다른 예로, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 입체이성질체는 공지된 절대 배열의 시약 또는 광학적으로 순수한 출발 물질을 이용한 입체특이적인 합성으로 수득할 수 있다.
이러한 거울이성질체 또는 부분입체이성질체의 분리 및 입체특이적인 합성은, 거울이성질체 또는 부분입체이성질체가 생물 활성에 차이가 있는 경우에 특히 적합할 수 있다.
본 발명은, 이중 결합의 E 및 Z 기하 이성질체 및 이의 혼합물을 비롯하여, 본 발명의 화합물에 대한 이러한 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해된다. 본 발명의 다수의 화합물 및 이의 중간산물은 호변이성화 (tautomerism)를 나타내며, 따라서 특정 조건에서 여러가지 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는, 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환가능한, 동일 에너지 (50:50 혼합) 또는 다른 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 프로톤 호변이성질체는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화 등의 프로톤의 이동을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변이성질체 (valence tautomer)는 결합을 형성한 전자들 중 일부의 재조직화에 의한 상호변환을 포함한다. 이러한 모든 호변이성질체 형태들은 본 발명의 범위에 포함된다. 본원의 임의의 구조식에서 임의의 특정한 호변이성질체 형태에 대한 설명은 그 형태에 대한 것으로 한정하고자 하는 것은 아니며, 전체 호변이성질체 세트를 대표하는 것으로 의미한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 수화물, 용매화물, 다형체 (polymorph), 결정, 수화된 결정 및 비결정질 형태, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로, 추가로 이해된다.
예컨대, 본 발명의 화합물 및 중간산물은 비-용매화된 형태 (unsolvated form) 뿐만 아니라 물, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 용매를 이용한 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 용매화된 형태와 비-용매화된 형태 둘다 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 방법 측면에서 사용하기 위한 용매화물은 약제학적으로 허용가능한 용매를 이용한 것이어야 한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 무기 또는 유기 염기 또는 무기 또는 유기 산을 비롯하여, 약제학적으로 허용가능한 무-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래되는 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염들, 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘 및 소듐 염들이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 무-독성 염기로부터 유래되는 염으로는, 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민의 염, 천연적으로 치환된 아민 등의 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, β인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린 (purin), 테오브로민, TEA, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 무기 산 및 유기 산을 비롯하여 약제학적으로 허용가능한 무-독성 산으로부터 염을 제조할 수 있다. 이러한 산으로는, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 아세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 말론산, 점액산 (mucic acid), 질산, 파모익산, 판토텐산, 인산, 프로피온산, 숙신산, 황산, 주석산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 시트르산, 푸마르산, 하이드로브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 주석산이 특히 바람직하다. 본원에서, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 하이드로클로라이드 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 염도 포함하는 것을 의미한다.
또한, 다른 측면에서, 본 발명은, 공지된 종래 기술 분야의 방법과 관련된 문제점 (예, 수율 불량)을 극복할 수 있는, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보고된 공정에 따라, 적절하게 보호된 C3-옥소-콜린산 유도체를 대응되는 에논으로 변환한 다음, 에논을 친핵성 에폭시화에 의해 관능화하고, 에폭사이드 고리를 개환하여, (적절한 탈보호 공정 후) 원하는 1,3,7,12-테트라하이드록시 화합물을 수득함으로써, 1,3,7,12-테트라하이드록시 화합물을 수득한다.
하이드록시 관능기를 (예, C1에) 도입하는데 특히 적합한 방법은 주요 중간산물인 에논에 실리콘 기재의 접합체를 부가한 다음, (예를 들어, Fleming, I. et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995, 317-337에 기술된, Tamao-Fleming 조건 하에) 실리콘 기를 산화적으로 제거하는 것이며, 이로써 높은 수율과 입체선택성으로 최종 중간산물을 수득할 수 있다는 것을 발견하였다.
다른 예로, 출원인은, 특정 조건에서, 하이드록시 관능기 (예, C1)의 도입이, 에논이 이소프로필에스테르 등의 분지형 알킬 에스테르로서 보호된 경우라면, 주요 중간산물 에논의 에폭시화를 통해 (염기성 조건 하에 에스테르 관능기의 현저한 가수분해를 발생시키지 않으면서), 고 수율로 달성될 수 있다는 것을 확인하였다.
아울러, 리튬 브로마이드 단독 또는 이와 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (셀레나이드 또는 사마륨 요오드화물 등의 대안적인 시약 대신)의 조합을 이용한 에폭사이드의 개환으로, 중간산물인 디브롬화된 케톤 또는 알코올을 각각 고 수율로 수득하며, 이는 탈브롬화하여, 무-독성이며 저렴한 시약을 이용하여 최종 주요 화합물을 제공할 수 있다. 부가적으로, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 이용하여 수행하였을 때, 합성에 사용되는 모든 하이드록시케톤 화합물의 환원시, 소듐 보로하이드라이드 또는 기타 환원제를 이용하여 수득되는 에피머 혼합물과는 대조적으로, 단일한 부분입체이성질체 (즉, 안티디올)가 수득된다.
본 발명의 화합물은 ROR 수용체, 특히 ROR gamma 수용체에 대한 유효한 리간드 또는 모듈레이터로서 유용하다. 따라서, 이는 당뇨병 및 당뇨병성 장애, 특히 II형 당뇨병과 같은 ROR gamma 수용체의 모듈레이션에 반응을 나타내는 장애들을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.
이에, 본 발명은 ROR 수용체, 특히 ROR gamma 수용체에 대한 유효한 리간드 또는 모듈레이터로서의, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 필요한 개체에서 ROR gamma 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방, 억제 또는 완화를 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은, 필요한 개체에서 ROR gamma 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방, 억제 또는 완화를 위한, 치료학적으로 유효한 양의, 하나 이상의 식 I - VII의 ROR gamma 수용체 리간드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 용도에 관한 것으로서, 상기 질환은 당뇨병 및 당뇨병성 장애, 특히 II형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 구체적으로, 본 발명은, 당뇨병 및 당뇨병성 장애, 특히 II형 당뇨병을 치료, 예방 또는 억제하기 위한, 치료학적으로 유효한 양의, 하나 이상의 식 의 화합물 I - VII, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있으며, 다른 구현예로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 화합물이나 다른 치료학적 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 병태, 예컨대 당뇨병 및/또는 당뇨병성 장애, 특히 II형 당뇨병을 치료, 예방 및/또는 완화하는데 사용할 수 있는, (본 발명의 하나 이상의 화합물과 조합 투여하기 위한) 다른 치료학적 활성 성분의 예로는, 비제한적인 예로, 하기와 같은, 당뇨병 치료제 (anti-diabetic agent), 지질 저하제, 고혈압 치료제 및 비만 치료제를 포함한다:
(a) 당뇨병 치료제, 예컨대, (1) 글리타존 (예, 시글리타존 (ciglitazone), 다르글리타존 (darglitazone), 엔글리타존 (englitazone), 이사글리타존 (isaglitazon), 피오글리타존 (pioglitazone), 로지글리타존 (rosiglitazone), 트로글리타존 (troglitazone), 툴라리크 (tularik), BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD), 및 PPAR 리간드, 예컨대 GW-0207, LG-100641 및 LY-300512; (2) 비구아니드, 예컨대 부포르민 (buformin), 메트포르민 (metformin) 및 펜포르민 (phenformin); (3) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 저해제; (4) 설포닐우레아, 예컨대, 아세톡시헥사미드, 클로르프로파미드, 디아비네스 (diabinese), 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리피지드 (glipizide), 글리부리드 (glyburide), 글리메피리드 (glimepiride), 글리클라지드 (gliclazide), 글리펜티드 (glipentide), 글리퀴돈 (gliquidone), 글리솔아미드 (glisolamide), 톨라자미드 (tolazamide) 및 톨부타미드 (tolbutamide); (5) 메글리티니드 (meglitinide), 예컨대, 레파글리니드 (repaglinide), 나테글리니드 (nateglinide) 등; (6) α-글루코시다제 저해제, 예컨대 아카르보스 (acarbose), 아디포신 (adiposine), 카미글리보스 (camiglibose), 에미글리테이트 (emiglitate), 미글리톨 (miglitol), 보글리보스 (voglibose), 프라디미신-Q (pradimicin-Q), 살보스타틴 (salbostatin), CKD-711, MDL-25,637, MDL-73,945 및 MOR14; (7) α-아밀라제 저해제, 예컨대, 텐다미스타트 (tendamistat), 트레스타틴 (trestatin) 및 Al-3688; (8) 인슐린 분비 촉진제 (insulin secretagogue), 예컨대 리노글리리드 (linogliride), A-4166 등; (9) 지방산 산화 저해제, 예컨대 글로목시르 (clomoxir) 및 에토목시르 (etomoxir); (10) α-2 길항제, 예컨대 미다글리졸 (midaglizole), 이사글리돌 (isaglidole), 데리글리돌 (deriglidole), 이다족산 (idazoxan), 이어록산 (earoxan) 및 플루파록산 (fluparoxan); (11) 인슐린 및 인슐린 모방체, 예컨대, 비오타 (biota), LP-100, 노바라피드 (novarapid), 인슐린 데테미르 (insulin detemir), 인슐린 리스프로 (insulin lispro), 인슐린 글라르긴 (insulin glargine), 인슐린 아연 현탁물 (insulin zinc suspension) (렌트 (lente) 및 울트랄렌트 (ultralente)), Lys-Pro 인슐린, GLP-1 (73-7) (인슐린트로핀 (insulintropin)), 및 GLP-1 (7-36)-NH2; (12) 비-티아졸리딘디온 (non-thiazolidinedione), 예컨대 JT-501, 파르글리타자르 (farglitazar) (GW-2570/GI-262579), 및 무라글리타자르 (muraglitazar); PPAR 길항제, 예컨대 무라글리타자르, 및 US 6,414,002에 기술된 화합물; (13) PPAR 듀얼 작용제, 예컨대 MK-0767/KRP-297, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, L-796449, LR-90 및 SB219994; (14) 그외 인슐린 감작제 (insulin sensitizer); (15) VPAC2 수용체 작용제; (16) 글루코키나제 활성제 (glucokinase activator); 및 (17) DPP-4 저해제, 예컨대 시타글립틴 (sitagliptin) (Januvia™), 이소루신 티아졸라이디드 (thiazolidide) (P32/98); NVP-DPP-728; 빌다글립틴 (vildagliptin) (LAF 237); P93/01; 데나글립틴 (denagliptin) (GSK 823093), SYR322, RO 0730699, TA-6666 및 삭사글립틴 (saxagliptin) (BMS 477118).
(b) 지질 저하제, 예컨대, (1) 담즙산 격리제 (bile acid sequestrant), 예컨대 콜레스티라민 (cholestyramine), 콜레세벨람 (colesevelam), 콜레스티폴 (colestipol), 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체, Colestid(R), LoCholest(R), 및 Questran(R) 등; (2) HMG-CoA 리덕타제 저해제, 예컨대 아토르바스타틴 (atorvastatin), 이타바스타틴 (itavastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 리바스타틴 (rivastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 심바스타틴 (simvastatin), ZD-4522 등; (3) HMG-CoA 신타제 저해제; (4) 콜레스테롤 흡수 저해제, 예컨대 스타놀 에스테르, β-시토스테롤, 스테롤 글리코시드, 예컨대 티퀘시드 (tiqueside) 및 에제티밉 (ezetimibe)과 같은 아제티디논 (azetidinone); (5) 아실 코엔자임 A-콜레스테롤 아실-트랜스퍼라제 (ACAT) 저해제, 예컨대 아바스밉, 에플루시밉 (eflucimibe), KY505, SMP797 등; (6) CETP 저해제, 예컨대 JTT705, 토르세트라핍 (torcetrapib), CP532632, BAY63-2149, SC591, SC795 등; (7) 스쿠알렌 신타제 저해제; (8) 프로부콜 (probucol) 등의 항산화제; (9) PPAR-a 작용제, 예컨대 베클로피브레이트 (beclofibrate), 벤자피브레이트 (benzafibrate), 시프로피브레이트 (ciprofibrate), 클로피브레이트 (clofibrate), 에토피브레이트 (etofibrate), 페노피브레이트 (fenofibrate), 겜카벤 (gemcabene), 겜피브로질 (gemfibrozil), 및 그외 피브르산 유도체들, 예를 들어, GW7647, BM170744, LY518674, Atromid(R), Lopid(R) 및 Tricor(R), 및 WO 97/36579에 개시된 화합물들 등; (10) FXR 수용체 모듈레이터, 예컨대 GW4064, SR103912 등; (11) LXR 수용체 리간드, 예컨대 GW3965, T9013137, XTCO179628 등; (12) 리포단백질 합성 저해제, 예컨대 니아신 (niacin); (13) 레닌/안지오텐신 시스템 저해제 (renin/angiotensin system inhibitor); (14) PPAR-d 부분 작용제; (15) 담즙산 재흡수 저해제, 예컨대 BARI1453, SC435, PHA384640, S8921, AZD7706 등; (16) PPAR-d 작용제, 예컨대 GW501516, GW590735, 및 WO97/28149에 기술된 화합물들 등; (17) 트리글리세라이드 합성 저해제, (18) 마이크로솜 트리글리세라이드 수송 (microsomal triglyceride transport) (MTTP) 저해제, 예컨대 인플라타피드 (inplitapide), LAB687, 및 CP346086; (19) 전사 모듈레이터 (transcription modulator), (20) 스쿠알렌 에폭시다제 저해제 (squalene epoxidase inhibitor); (21) 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체 유도제; (22) 혈소판 응집 저해제; (23) 5-LO 또는 FLAP 저해제; 및 (24) 니아신 수용체 작용제; 및
(c) 고혈압 치료제, 예컨대, (1) 티아지드 (thiazide) 등의 이뇨제, 예컨대 클로르탈리돈 (chlorthalidone), 클로로티아지드, 디클로르펜아미드, 하이드로플루메티아지드, 인다파미드 (indapamide) 및 하이드로클로로티아지드; 루프 이뇨제, 예컨대 부메타니드 (bumetanide), 에타크린산 (ethacrynic acid), 푸로세미드 (furosemide) 및 토르세미드 (torsemide); 포타슘 보존제 (potassium sparing agent), 예컨대, 아밀로리드 (amiloride), 트리아테렌 (triamterene); 알도스테론 길항제, 예컨대 스피로노락톤 (spironolactone) 및 에피레논 (epirenone) 등; (2) β-교감신경 차단제 (β-adrenergic blocker), 예컨대, 아세부톨롤 (acebutolol), 아테놀롤 (atenolol), β솔롤 (betaxolol), 베반톨롤 (bevantolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 보핀돌롤 (bopindolol), 카르테올롤 (carteolol), 카르베딜롤 (carvedilol), 셀리프롤롤 (celiprolol), 에스몰롤 (esmolol), 인데놀롤 (indenolol), 메타프롤롤 (metaprolol), 나돌롤 (nadolol), 네비볼롤 (nebivolol), 펜부톨롤 (penbutolol), 핀돌롤 (pindolol), 프로판올롤, 소탈롤 (sotalol), 테르타톨롤 (tertatolol), 틸리솔롤 (tilisolol), 티몰롤 (timolol) 등; (3) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 (amlodipine), 아라니디핀 (aranidipine), 아젤니디핀 (azelnidipine), 바르니디핀 (barnidipine), 베니디핀 (benidipine), 베프리딜 (bepridil), 신알디핀 (cinaldipine), 글레비디핀 (clevidipine), 딜티아젬 (diltiazem), 에포니디핀 (efonidipine), 펠로디핀 (felodipine), 갈로파밀 (gallopamil), 이스라디핀 (isradipine), 락시디핀 (lacidipine), 레밀디핀 (lemildipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 니카르디핀 (nicardipine), 니페디핀 (nifedipine), 닐바디핀 (nilvadipine), 니모디핀 (nimodipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 마니디핀 (manidipine), 프라니디핀 (pranidipine), 베라파밀 (verapamil) 등; (4) 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해제, 예컨대 베나제프릴 (benazepril), 캅토프릴 (captopril), 클리아자프릴 (cilazapril), 델라프릴 (delapril), 에날라프릴 (enalapril), 포시노프릴 (fosinopril), 이미다프릴 (imidapril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 퀴나프릴 (quinapril), 퀴나프릴라트 (quinaprilat), 라미프릴 (ramipril), 페리도프릴 (perindopril), 페린드로프릴 (perindropril), 쿠아니프릴 (quanipril), 스피라프릴 (spirapril), 테노카프릴 (tenocapril), 트란돌라프릴 (trandolapril), 조페노프릴 (zofenopril) 등; (5) 중성 엔도펩티아제 저해제 (neutral endopeptidase inhibitor), 예컨대 오마파트릴라트 (omapatrilat), 카독사트릴 (cadoxatril), 에카도트릴 (ecadotril), 포시도트릴 (fosidotril), 삼파트릴라트 (sampatrilat), AVE7688, ER4030 등; (6) 엔도텔린 길항제, 예컨대, 보센탄 (bosentan), 테조센탄 (tezosentan), A308165, YM62899 등; (7) 혈관이완제, 예컨대 하이드랄라진 (hydralazine), 글로니딘 (clonidine), 미녹시딜 (minoxidil) 및 니코티닐 알코올; (8) 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예컨대, 칸데사르탄 (candesartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 로사르탄 (losartan), 로사르탄 및 하이드로클로로티아지드, 프라토사르탄 (pratosartan), 타소사르탄 (tasosartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 발사르탄 (valsartan), EXP-3137, FI6828K, RNH6270 등; (9) α/β-교감신경 차단제, 예컨대 니프라딜롤 (nipradilol), 아로티놀롤 (arotinolol) ? 아모술랄롤 (amosulalol); (10) a1 차단제, 예컨대, 테라조식 (terazosin), 우라피딜 (urapidil), 프라조신 (prazosin), 부나조신 (bunazosin), 트리마조신 (trimazosin), 독사조신 (doxazosin), 나프토피딜 (naftopidil), 인도라민 (indoramin), WHIP164 및 XEN010; (11) a2 작용제, 예컨대 로펙시딘 (lofexidine), 티아메니딘 (tiamenidine), 목소니딘 (moxonidine), 릴메니딘 (rilmenidine), 및 구아노벤즈 (guanobenz); (12) 알도스테론 저해제 (aldosterone inhibitor); 및
(d) 비만 치료제, 예컨대, (1) 성장 호르몬 분비 촉진제, 성장 호르몬 분비 촉진성 수용체 작용제/길항제, 예컨대, NN703, 헥사렐린 (hexarelin), MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429 및 L-163,255; (2) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 저해제; (3) 칸나비노이드 (cannabinoid) 수용체 리간드, 예컨대, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 인버스 작용제 (inverse agonist), 예컨대, 리모나반트 (rimonabant) (Sanofi Synthelabo), AMT-251, 및 SR-14778 및 SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer); (4) 항-비만 세로토닌성 제제 (anti-obesity serotonergic agent), 예컨대, 펜플루라민 (fenfluramine), 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 펜테르민 (phentermine) 및 시부트라민 (sibutramine); (5) β 3-아드레노수용체 작용제, 예컨대 AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, 트레카드린 (Trecadrine), 제네카 (Zeneca) D7114, SR 59119A; (6) 췌장 리파제 저해제, 예컨대, 오를리스타트 (orlistat) (Xenical(R)), 트리톤 WR1339, RHC80267, 립스타틴 (lipstatin), 테트라하이드로립스타틴, 테아사포닌 (teasaponin), 디에틸움벨리페릴 포스페이트 (dimethylumbelliferyl phosphate); (7) 뉴로펩타이드 Y1 길항제, 예컨대 BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (8) 뉴로펩타이드 Y5 길항제, 예컨대 GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A 및 JCF-104; (9) 멜라닌-농축 (melanin-concentrating) 호르몬 (MCH) 수용체 길항제, 예컨대, WO 01/21577 및 WO 01/21169에 기술된 물질; (10) 멜라닌 농축 호르몬 1 수용체 (MCH1R) 길항제, 예컨대 T-226296 (Takeda); (11) 멜라닌 농축 호르몬 2 수용체 (MCH2R) 작용제/길항제; (12) 오렉신(orexin)-1 수용체 길항제, 예컨대 SB-334867-A, 및 WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232 및 WO 02/51838에 개시된 물질; (13) 세로토닌 재흡수 저해제, 예컨대 플루옥세틴 (fluoxetine), 파록세틴 (paroxetine) 및 세르트랄린 (sertraline); (14) 멜라노코르틴 작용제, 예컨대, 멜라노탄 II (Melanotan II), CHIR86036 (Chiron), ME-10142, 및 ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141, 및 PT-14 (Palatin); (15) 기타 MC4R (멜라노코르틴 4 수용체) 작용제; (16) 5HT-2 작용제; (17) 5HT2C (세로토닌 수용체 2C) 작용제, 예컨대 BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065; (18) 갈라닌 길항제; (19) CCK 작용제; (20) CCK-1 작용제 (콜레사이스토키닌-A (cholecystokinin-A)) 작용제, 예컨대 AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 및 SR146131; (21) GLP-1 작용제; (22) 코르티코트로핀-방출성 호르몬 작용제; (23) 히스타민 수용체 -3 (H3) 모듈레이터; (24) 히스타민 수용체 -3 (H3) 길항제/인버스 작용제, 예컨대 히포페라미드 (hioperamide), 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐)카바메이트, 클로벤프로피트 (clobenpropit), 요오도펜프로피트 (iodophenpropit), 이모프록시판 (imoproxifan), GT2394 (Gliatech), 및 O-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로판올]-카바메이트 (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)), 피페리딘-함유 히스타민 H3-수용체 길항제 (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001), 벤조페논 유도체 및 관련 화합물들 (Sasse, A. et al., Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)), 치환된 N-페닐카바메이트 (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)), 및 프록시판 유도체 (Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000)); (25) β-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제-1 저해제 (beta-HSD-1); 26) PDE (포스포디에스테라제) 저해제, 예컨대 테오필린 (theophylline), 펜톡시필린 (pentoxifylline), 자프리나스트 (zaprinast), 실데나필 (sildenafil), 암리논 (amrinone), 밀리논 (milrinone), 실로스타미드 (cilostamide), 롤리프람 (rolipram) 및 실로밀라스트 (cilomilast); (27) 포스포디에스테라제-3B (PDE3B) 저해제; (28) NE (노르에피네프린) 수송 저해제, 예컨대 GW 320659, 데스피라아민 (despiramine), 탈수프람 (talsupram) 및 노미펜신 (nomifensine); (29) 그렐린 수용체 길항제; (30) 렙틴 (leptin), 예컨대, 재조합 인간 렙틴 (PEG-OB, Hoffman La Roche) 및 재조합 메티오닐 인간 렙틴 (Amgen); (31) 렙틴 유도체; (32) 기타 BRS3 (봄베신(bombesin) 수용체 서브타입 3) 작용제, 예컨대 [D-Phe6,beta-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14) 및 [D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)프로필아미드; (33) CNTF (섬모 신경친화성 인자 (Ciliary neurotrophic factor)), 예컨대 GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), 부타빈디드 (butabindide), PD170,292, 및 PD 149164 (Pfizer); (34) CNTF 유도체, 예컨대액소킨 (axokine) (Regeneron); (35) 모노아민 재흡수 저해제, 예컨대 시부트라민 (sibutramine); (36) UCP-1 (언커플링 단백질-1 (uncoupling protein-1)), 2, 또는 3 활성화제, 예컨대 피탄산 (phytanic acid), 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산 (TTNPB), 레티노익산; (37) 갑상선 호르몬 β 작용제, 예컨대 KB-2611 (KaroBioBMS); (38) FAS (지방산 신테타제) 저해제, 예컨대 세룰레닌 (Cerulenin) 및 C75; (39) DGAT1 (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1) 저해제; (40) DGAT2 (디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2) 저해제; (41) ACC2 (아세틸-CoA 카르복실라제-2) 저해제; (42) 글루코코르티코이드 길항제; (43) 아실-에스트로겐; (44) 디펩티딜 펩티다제 IV (DP-IV) 저해제, 예컨대 이소루신 티아졸리디드 (thiazolidide), 발린 피롤리디드 (valine pyrrolidide), NVP-DPP728, LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444 및 시타글립틴 (sitagliptin); (46) 디카르복실레이트 수송체 저해제; (47) 글루보스 수송체 저해제; (48) 포스페이트 수송체 저해제; (49) 메트포르민 (Metformin) (Glucophage(R)); 및 (50) 토피라메이트 (Topiramate) (Topimax(R)); 및 (50) 펩타이드 YY, PYY 3-36, 펩타이드 YY 유사체, 유도체, 및 단편, 예컨대 BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999)); (51) 뉴로펩타이드 Y2 (NPY2) 수용체 작용제, 예컨대 NPY3-36, N 아세틸 [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V, 및 사이클로-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) 뉴로펩타이드 Y4 (NPY4) 작용제, 예컨대 Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003)에 기술된 췌장 펩타이드 (PP), 및 그외 Y4 작용제, 예컨대 1229U91; (54) 사이클로-옥시게나제-2 저해제, 예컨대 에토리콕십 (etoricoxib), 셀레콕십 (celecoxib), 발데콕십 (valdecoxib), 파레콕십 (parecoxib), 루미라콕십 (lumiracoxib), BMS347070, 트리라콕십 (tiracoxib) 또는 JTE522, ABT963, CS502 및 GW406381, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염; (55) 뉴로펩타이드 Y1 (NPY1) 길항제, 예컨대 BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (56) 오피오이드 길항제, 예컨대 날메펜 (nalmefene) (Revex (R)), 3-메톡시날트렉손 (3-methoxynaltrexone), 날록손 (naloxone), 날트렉손 (naltrexone); (57) 11 β HSD-1 (11-β 하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 타입 1) 저해제, 예컨대 BVT 3498, BVT 2733; 및 그외 화합물, 예컨대, 아미노렉스 (aminorex); 암페클로랄 (amphechloral); 암페타민 (amphetamine); 벤즈페타민 (benzphetamine); 클로르펜테르민 (chlorphentermine); 클로벤조렉스 (clobenzorex); 클로포렉스 (cloforex); 클로미노렉스 (clominorex); 클로르테르민 (clortermine); 사이클렉세드린 (cyclexedrine); 덱스트로암페타민 (dextroamphetamine); 디페메톡시딘 (diphemethoxidine), N-에틸암페타민; 펜부트라자트 (fenbutrazate); 페니소렉스 (fenisorex); 펜프로포렉스 (fenproporex); 플루도렉스 (fludorex); 플루미노렉스 (fluminorex); 푸르푸릴메틸암페타민 (furfurylemthylamphetamine); 레밤페타민 (levamfetamine); 레보파세토페란 (levophacetoperane); 메페노렉스 (mefenorex); 메탐페프라몬 (metamfepramone); 메탐페타민 (methamphetamine); 노르슈도에페드린 (norpseudoephedrine); 펜토렉스 (pentorex); 펜디메트라진 (phendimetrazine); 펜메트라진 (phenmetrazine); 피실로렉스 (picilorex); 피토팜 57 (phytopharm 57); 조니사미드 (zonisamide), 누로메딘 U (neuromedin U) 및 이의 유사체 또는 유도체, 옥신토모듈린 (oxyntomodulin) 및 이의 유사체 또는 유도체, 뉴로키닌-1 (Neurokinin-1) 수용체 길항제 (NK-1 길항제); 및 큐넥사 (Qnexa).
본 발명의 화합물은 약학 조성물 형태로 사용될 수 있다. 즉, 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)과 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 전술한 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 전술한 무기 염기 또는 무기 산 및 유기 염기 또는 유기 산을 비롯한 약제학적으로 허용가능한 무-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다.
편리하게는, 본 발명의 화합물은 통상적인 약학 기법에 따른 약제학적 담체와의 균일한 혼합물 (intimate admixture)로 조합될 수 있다. 담체는 투여에 적합한 조제 형태 (이하 후술됨)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 ROR (감마) 수용체 리간드이며, ROR (감마) 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 당뇨병 및 당뇨병성 장애, 특히 II형 당뇨병을 치료, 통제 (control) 또는 예방하는데 유용한 것으로 입증되었다.
이에, 본 발명은, 다른 측면으로, 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의, 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분과 조합하여, 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에서 ROR gamma 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의, 하나 이상의 본 발명의 ROR gamma 수용체 리간드를, 선택적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분과 조합하여, 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에서 당뇨병 및 당뇨병성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은, 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로, 본원에 기술된 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분과 조합하여 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요한 개체에서 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 "의 투여" 또는 "투여하는"이라는 용어는 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물 (또는 본 발명의 화합물의 프로드럭) 또는 이의 약학 조성물을 제공하는 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 치료 방법을 실시하기 위한 본 발명의 화합물의 투여는, 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의, 본 발명의 화합물 (또는 조성물), 및 선택적으로, 치료학적으로 유효한 양의, 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 화합물을, 치료 또는 예방이 요구되는 개체에게 투여함으로써, 달성된다.
용어 "치료학적으로 유효한 양"은 본원에서 치료 중인 장애의 증상 완화를 비롯하여, 조직, 장기 또는 개체에서 목적한 생물학적 또는 의학적 반응을 도출시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 용어 "예방학적으로 유효한 양"은 본원에서 장애의 발병 위험인 개체에서 장애의 발병을 예방하기 위해, 조직, 장기 또는 개체에서 목적한 생물학적 또는 의학적 반응을 도출시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 특정 화합물의 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양 또는 투여량 (dosage)은 의사에 의해 결정되지만, 치료할 실제 질환, 환자가 앓고 있는 질환의 중증도 및 그외 질환이나 병태, 선정된 투여 경로, 환자에게 병용되어야 하는 다른 약물 및 치료제, 환자의 나이와 체격, 및 의사의 판단 범위에 속하는 기타 인자들과 같은 인자들에 의해 좌우된다.
개체, 특히 인간에게, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효 투여량을 제공하는데에는 모든 적합한 투여 경로가 적용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소 (topical), 비경구 (예, 피하 또는 정맥내 주입, 및 피하 또는 정맥내 주사), 눈, 폐, 코 등으로 적용될 수 있다. 제형 (dosage form)은 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 크림제, 연고제, 에어로졸제 등을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로 투여된다.
사용되는 활성 성분의 유효 투여량은 구체적인 선택 화합물, 투여 방식, 치료 중인 병태 및 치료 중인 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투여량은 당해 기술 분야의 당업자라면 쉽게 확인할 수 있을 것이다.
전형적으로, 본 발명의 화합물 (또는 이들의 조합)은 개체 체중 1 kg 당 약 0.001 mg - 약 50 mg의 1일 투여량으로 투여되며, 바람직하게는 1회 투여로, 또는 1일 2-6회의 분할 투여로, 또는 서방형 형태 (sustained release form)로 제공된다. 예를 들어, 70 kg의 성인의 경우, 1일 총 투여량은 일반적으로 약 0.07 mgs - 약 3500 mgs일 것이다. 이러한 투여량 용법은 최상의 치료학적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 경구 투여하는 경우, 적합한 투여량 범위는, 예컨대 1일(day) 당 본 발명의 화합물 약 0.01 mg - 약 1500 mg이며, 바람직하게는 약 0.1 mg/일(day) - 약 600 mg/일이며, 더 바람직하게는 약 0.1 mg/일 - 약 100 mg/일이다. 경구 투여의 경우, 치료할 환자에 대한 증상에 의한 투여량 조절을 위해, 본 조성물은 바람직하게는 활성 성분이 0.01 내지 1,000 mg, 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 600, 750, 1000, 1250 또는 1500 mg로 포함되는 정제 형태로 제공된다. 코내 투여의 경우, 적합한 투여량 범위는, 예를 들어, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 0.001 - 10 중량%로 포함하는 용액제 또는 현탁제 제형이 사용될 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 투여량 범위는 체중 kg/일 당 본 발명의 하나 이상의 화합물 약 0.001 mg - 약 50 mg, 바람직하게는 0.01 mg - 약 50 mg, 더 바람직하게는 0.1 mg - 10 mg이다.
전술한 투여량 용법은 최상의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 일부 사례들에서는 이러한 범위를 벗어난 투여량을 사용하여야 할 수도 있다. 본 발명의 하나 이상의 화합물의 치료학적 또는 예방학적 실제량은, 물론, 선택한 특정 화합물 또는 화합물들, 투여 방식, 치료 중인 병태 및 치료 중인 병태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 또한, 개개 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라서도 달라질 것이다. 이러한 투여량은 당해 기술 분야의 당업자들이라면 쉽게 알 수 있을 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 화합물과 조합하여 사용하는 것을 고려한다. 이러한 추가적인 치료학적 활성 화합물은, 이의 통상적으로 사용되는 경로와 양으로 투여될 수 있으며, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 개별적으로 또는 조합하여 (단일 또는 개별 약학 조성물로서), 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시에 사용하는 경우에, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분을 둘다 포함하는 약학 조성물이 사용될 수 있다. 즉, 본 발명은 하나 이상의 ROR gamma 수용체 리간드를 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분과 조합하여 포함하는 단일 약학 투여 제형의 투여 뿐 아니라 그 각각의 약학 투여 제형으로서의 각 활성 성분의 투여도 지칭한다. 개별 투여 제형이 사용되는 경우, 조성물의 개개 구성성분들은 필연적으로 한번에, 즉, 동시에 또는 순차적으로, 즉 조성물의 다른 성분을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 이러한 동시 또는 순차적인 처리 용법 모두를 포괄하며, 용어 "투여" 및 "투여하는"은 그에 따라 해석되어야 한다.
약학 조제물의 물질로서 일반적으로 사용되는 다양한 유기 담체 또는 무기 담체 물질들은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 담체로서 그리고 선택한 투여 경로로 사용될 수 있다. 이는, 고형 조제물의 경우, 부형제, 윤활제, 결합제 또는 붕해제로서 혼합되며, 액체 조제물의 경우, 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장제 (isotonicity agent), 완충제, 수딩제 (soothing agent) 등으로서 블랜딩된다. 필요에 따라서는, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 약학 조제물에 대한 첨가제가 사용될 수 있다.
부형제의 전형적인 예로는, 락토스, 슈크로스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 전호화 전분 (pregelatinized starch), 덱스트린, 결정질 셀룰로스 (crystalline cellulose), 저-치환성 하이드록시프로필셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 아라비아 검, 풀룰란, 라이트 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등을 포함한다. 윤활제의 전형적인 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등을 포함한다. 결합제의 전형적인 예로는 전호화 전분, 사카로스, 젤라틴, 아라비아 검, 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 슈크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀룰란, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 붕해제의 전형적인 예로는 락토스, 슈크로스, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 소듐 카르복시메틸 전분, 라이트 무수 규산, 저-치환성 하이드록시프로필셀룰로스 등을 포함한다. 용매에 대한 전형적인 예로는 주사용수, 생리 식염수 (physiological saline), 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 면실유 등을 포함한다. 가용화제에 대한 전형적인 예로는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 소듐 카보네이트, 소듐 사이트레이트, 소듐 살리실레이트, 소듐 아세테이트 등을 포함한다. 현탁화제에 대한 전형적인 예로는 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등의 친수성 폴리머; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 카스토르 오일; 등을 포함한다. 등장제에 대한 전형적인 예로는 소듐 클로라이드, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스 등을 포함한다. 완충제에 대한 전형적인 예로는 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 카보네이트 완충제, 사이트레이트 완충제 등을 포함한다. 수딩제에 대한 전형적인 예로는 벤질 알코올 등을 포함한다. 보존제에 대한 전형적인 예로는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 데하이드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다. 항산화제에 대한 전형적인 예로는 설파이트, 아스코르베이트 등을 포함한다. 착색제에 대한 전형적인 예로는 수성 식용 타르 색소 (예, 식용 염료 (foodcolor), 예를 들어 Food Color Red Nos. 2 및 3, Food Color Yellow Nos. 4 및 5, Food Color Blue Nos. 1 및 2 등.), 수 불용성 레이크 색소 (lake pigment) (예, 전술한 수성 식용 타르 색소의 알루미늄 염), 천연 색소 (예, β 카로텐, 클로로필, 적색 철 산화물 (red iron oxide) 및 노란색 산화 제2철 (yellow ferric oxide) 등을 포함한다. 감미제에 대한 전형적인 예로는 사카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트 (dipotassium glycyrrhizinate), 아스파르탐, 스테비아 (stevia) 등을 포함한다.
본 발명의 화합물에 대한 적합한 제형의 예로는, 정제 (당의정, 필름 코팅 정제, 설하 정제, 경구 붕해형 정제 포함), 캡슐제 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 에멀젼, 현탁제, 필름 (예, 구강 붕해형 필름) 등의 경구 조제물; 또는 주사제 (예, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제 및 복막내 주사제), 외용제 (external agent) (예로, 코 투여용 조제물, 경피 조제물 및 연고제), 좌제 (예, 직장 좌제 및 질 좌제), 펠렛제, 점적제, 점안제, 폐 조제물 (흡입제) 등의 비경구 조제물을 포함한다. 아울러, 이들 조제물들은 즉방형 조제물 또는 서방형 조제물과 같은 서방형 조제물 (예, 서방형 마이크로캡슐제)일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 조제 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조할 수 있다. 약학 조성물내 본 발명의 하나 이상의 화합물의 함량은 화합물의 특성, 투여 경로 (즉, 약학 조제물의 특성) 등에 따라 달라지며, 예컨대 1 내지 90 wt %, 바람직하게는 5 내지 80 wt %이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 또한, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 화합물을 포함하는 본 발명의 약학 조성물을 구비한 키트에 관한 것이다. 일 구현에에서, 본 발명에 따른 키트는 키트의 한 구획에 하나 이상의 ROR (감마) 수용체 리간드와 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분을 둘다 포함하는, 단일 경구 투여 제형을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 키트는 2 이상의 각각의 약학 조성물을 분리된 구획에 포함할 수 있는데, 이는 제1 구획에 예방학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양의, 하나 이상의 ROR (감마) 수용체 리간드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제1 단위 투여 형태 (unit dosage form), 및 제2 구획에 예방학적으로 또는 치료학적으로 유효한 양의, 하나 이상의 추가적인 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제2 단위 투여 형태이다.
본 발명은 아래 구체적인 실시예들을 들어 더욱 예시되지만, 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되진 않는다. 당해 기술 분야의 당업자는 본원에 기술된 방법을 기초로 본 발명의 부가적인 화합물들을 쉽게 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 당해 기술 분야의 당업자는 아래 분취용 공정의 조건 및 프로세스에 대한 공지된 변형들을 이용하여 이러한 화합물을을 제조할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
실시예
재료 및 방법
모든 화학제품과 용매들은 ABCR, Acros, Aldrich, J.T. Baker, Fluka, Merck, TCI, 또는 Lancaster에서 구입하였으며, 하기를 제외하고는 그대로 사용하였다: THF와 DMF는 4" x 36"의 무수 중성 A-2 알루미나 (Macherey und Nagel; N2 기류 하에 300℃에서 밤새 활성화함) 컬럼 2개를 아르곤 분위기 하에 통과시켜, 건식시켰다 (H2O 함유율 < 30 ppm, Karl-Fischer titration). 온도는 모두 다른 언급이 없는 한 ℃이다. 모든 비-수성 반응은 다른 언급이 없는 한 열 건조한 유리제품(flame dried glassware)에서 아르곤/질소 분위기하에 수행하였다. TLC는 머크 실리카 겔 60 F254 TLC 알루미늄 플레이트에서 수행하였으며, UV 형광 퀀칭 및 p-아니스알데하이드-염료로 가시화하였다. 감압하 농축은 별도의 언급이 없는 한 적정 압력에서 37℃에서 회전식 증발에 의해 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피 정제는 실리칸 겔 (60 Å, 40-64 ㎛)에서 0.3-0.5 bar 압력 하에 플래시 크로마토그래피로 수행하였다. 증류한 테크니컬 등급 (Distilled technical grade)의 용매를 사용하였다. 나타낸 수율은 정제 산물에 대한 것이다. 무보정 융점은 Buchi B-540 융점 장치에서 오픈 글래스 카필러리를 이용하여 측정하였다. NMR 데이타는 VARIAN Mercury 300 MHz, Gemini 300 MHz, Bruker ARX 300, Bruker AV 400, Bruker DRX 400 분광측정기에서 기록하였다. 측정은 별도의 언급이 없는 한 RT (ca. 22℃)에서 수행하였다. 화합물 쉬프트는 1H- 및 13C 각각에서 7.26 및 77.00 ppm에서의 [d]-클로로포름, 2.50 및 39.52 ppm에서의 d6-DMSO, 3.31 및 49.00 ppm에서의 [d]-메탄올인 내부 표준물로서의 잔류 용매 신호와 함께 ppm으로 제시된다. 다중성 (multiplicity)는 다음과 같은 약자로 표시되며: 싱글렛 (s), 더블렛 (d), 트리플렛 (t), 명확한 트리플렛 (at, apparent triplet), 더블렛-더블렛 (dd), 트리플렛-더블렛 (td), 더블렛-더블렛-더블렛 (ddd), 및 멀티플렛 (m), 커플링 상수 (coupling constant)는 Hz로 제시된다. 13C-NMR 스펙트럼은 1H-탈커플링화로 기록하였다. 적외선 스펙트럼은 박막으로서 Perkin Elmer RXI FT-IR 스펙트로포로미터에서 기록하였고, 흡광도는 파장 (cm-1)으로 나타낸다. 질량 분광측정 분석은 Dr. Zhang의 지시 하에 L. Bertschi와 O. Greter에 의해 ETH Zurich에서 Laboratorium fur Organische Chemie의 질량 분광측정 서비스를 이용하여 수행되었다. ESI와 HRMS 측정은 Bruker Daltonics maxis와 Varian IonSpec ESI FT-ICR로 4.7 Tesla에서 수행하였다. EI 측정은 Waters Micromass AutoSpec Ultima로 70 eV에서 수행하였다.
원하는 반응을 용이하게 하고 바람직하지 않은 반응을 최소화하기 위한 아민 및 카르복시산 관능기들에 대한 보호기의 사용은 잘 알려져 있다. 보호기를 제거하는데 필요한 조건들은 Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, 1991와 같은 표준 교재들에서 확인된다. CBZ BOC는 유기 합성에서 일반적으로 사용되는 보호기들이며, 이의 제거 조건은 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있다. 예를 들어, CBZ는 메탄올 또는 에탄올 등의 양성자성 용매 중에서 활성탄 상의 팔라듐과 같은 귀금속 또는 이의 산화물의 존재 하에서의 촉매적 수소첨가 반응을 통해 제거할 수 있다. 촉매적 수소 첨가 반응이 다른 잠재적인 반응성 관능기들의 존재로 인해 금지되는 경우에는, CBZ 기의 제거는 아세트산 중의 브롬화수소 용액을 처리하거나 또는 TFA 및 디메틸설파이드 혼합물을 처리함으로써 달성할 수 있다. BOC 보호기의 제거는 트리플루오로아세트산, 염산 또는 염화 수소 가그 등의 강산을 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 에틸 아세테이트 등의 용매 하에 사용하여 수행된다.
루시퍼라제 활성 분석. 형적으로, 3T3L1 세포를 24웰 디쉬에서 60-70% 컨플루언스로 배양하고, 제조사 (Invitrogen) 프로토콜에 따라 형질감염제 Fugene을 이용하여, 리포터 유전자 (pMMP3-pGL3) (0.05 ㎍), 내부 기준물질로서 pCMV-Renilla (0.05 ㎍) 및 RORgamma용 발현 벡터 (0.1 ㎍)를 형질감염시켰다. 세포를 형질감염 후 다시 48시간 배양하였다. 루시퍼라제 활성을 제조사 (Promega) 프로토콜에 따라 루시퍼라제 검출 시스템을 이용하여 측정하였다.
인슐린 내성 검사. 전형적으로, C57B6 마우스 (6살)에, 1β,3α,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오에이트 (또는 테트라올 화합물) 0.1 % 또는 0.01 %, 또는 콜린산 (또는 CA) 0.1 % 및 0.01 %가 보충된, 고지방식이 (칼로리의 60%가 지방으로부터 유래됨, Kliba)를 섭취시켰다. 6주 후, 인슐린 0.5 U/kg을 i.p.로 주사하여 인슐린 감수성을 테스트하였다. 혈당 농도를 주사 전과, 주사 후 30, 60, 90 및 120분째에 측정하였다. 시간대 값을 혈당 시작 수치로 나누어 혈당 중의 상대적인 드롭 (drop)을 각 마우스에서 계산하였다.
치료학적 효능 전형적으로, C57B6 마우스 (6살)에는 6주간 고지방식이 (칼로리의 60%가 지방으로부터 유래됨, Kliba)를 섭취시켜, 비만성 인슐린 내성을 유도하였다. 이후, 마우스를 3가지 그룹으로 나누었다: 제1 그룹은 0.01% 테트라올 화합물이 보충된 고지방식이를 계속하였고, 제2 그룹은 0.01% 콜린산이 보충된 고지방식이를 계속하였고, 마지막 그룹은 대조군으로서 고지방식이를 계속하였다. 각각의 식이로 6주 및 12주 후, 혈당을 Contour glucose monitor (Bayer AG, Diabetes Care, Switzerland)를 이용하여 측정하였으며, 순환성 인슐린 농도는 Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland, USA)에서 제공되는 랫/마우스 인슐린 분석을 이용하여 결정하였다.
실시예 1: 메틸-1β,3α,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오에이트.
(a) 메틸 3-옥소,7α,12α-디하이드록시-5β-콜란-24-오에이트.
콜린산 (50 g, 0.12 mol)을 문헌의 공정에 따라 대응되는 메틸에스테르 (51g, 98%)로 변환하였다 (Rohacova J., et al. Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 4973-4980; Tohma M. et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34 (7), 2890-2899). 수득한 메틸에스테르 (23 g, 59 mmol)의 톨루엔 (400 mL) 용액에, Ag2CO3/Celite® (40 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 TLC에서 출발 물질 (Rf = 0.27, AcOEt 100%)이 단일한 저극성(less polar) 산물 (Rf = 0.58, AcOEt 100%)로 완전히 변환된 것으로 확인될 때까지 왕성하게 교반하면서 150℃에서 가열하였다. 9시간 후, 혼합물을 RT로 냉각시키고, 고형 석출물들을 Celite® 패드를 통해 여과 제거하였다. 용매를 감암 하에 제거하여, 조산물을 수득하였으며, 이를 Et2O로 트리투레이션하여 대응되는 케톤디올(19.7 g, 87%)을 백색 고형물로 수득하였다. 분석 데이타는 보고된 수치와 완전히 일치하였다 (Rohacova J., et al. Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 4973-4980; Tohma M. et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34 (7), 2890-2899).
(b) 메틸 3-옥소,7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트.
무수 아세트산과 피리딘의 혼합물 (50% vol, 100 mL) 중의 단계 (a)의 케톤-디올 (13 g, 31 mmol) 용액에, DMAP (380 mg, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 RT에서 교반하고, 0℃로 냉각한 다음, MeOH를 점적 첨가하여 퀀칭하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해한 다음 1M HCl와 NaHCO3 (aq.)로 세척하였다. 유기상을 감압 농축하여 고형 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여, 비스 아세톡시 스테롤 (14.8 g, 95%)을 수득하였는데, 이의 분석 데이타는 보고된 수치와 완전히 일치하였다 (Tohma M. et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34 (7), 2890-2899).
(c) 메틸 7α,12α-디아세톡시-2β,4β-디브로모-3-옥소-5β-콜란-24-오에이트.
단계 (b)의 비스 아세톡시 (11.47 g, 23 mmol)를 CHCl3 (20 mL)와 아세트산 (40 mL) 혼합물에 용해하였다. 아세트산 (24 mL) 중의 Br2 (2.34 mL, 46 mmol) 용액을 점적 첨가하였다. RT에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 NaHSO3(aq)로 퀀칭하고, 감압하 농축하여 부피를 1/2로 줄였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하여, NaHCO3(aq)로 세척하였다. 유기상을 감압하 농축하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 트리튜레이션하여, 2,4-디브로모 유도체 (13.49 g, 90%)를 2종의 주 에피머들의 85 : 15 혼합물로서 수득하였으며, 이는 다음 단계에 그대로 사용하기 적합하였다. 조산물 일부를 CH2CL2/Et2O로부터 2회 결정화하여, 순수한 2,4-디브로모 유도체 (M.P. = 196℃, Lit2 = 196-98℃)를 수득하였으며, 이의 분석 및 분광측정 데이타는 개시된 것과 동일하였다 (Tohma M. et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34 (7), 2890-2899).
(d) 메틸 7α,12α-디아세톡시-3-옥소-5β-chol-1-엔-24-오에이트.
단계 (c)의 디브로모케톤 (10.6 g, 16 mmol)의 DMF (85 mL) 용액에 Li2CO3 (1.9 g, 24 mmol)와 LiBr (2.1 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 질소 하에 8시간 동안 80℃에서 교반한 후, TLC에서 출발 물질 (Rf = 0.53, 헥산/EtOAc 80 : 20)이 극성이 보다 높은 단일 스팟 (Rf = 0.35, 헥산/EtOAc 80 : 20)으로 완전히 변환된 것으로 확인되었다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl로 세척하였다. 유기상을 감압하 농축하여, 조산물을 수득하고, 이를 디이소프로필에테르로 트리튜레이션하여, 중간산물 메틸 7α,12α-디아세톡시-4β-브로모-3-옥소-5β-chol-1-엔-24-오에이트를 백색 고형물 (8.6 g, 92%)로 수득하였으며, 이는 추가적인 정제없이 다음 단계에서 반응시켰다.
앞에서 수득한 1Δ-4-브로모-에논의 아세트산 (80 mL) 용액에, Zn 미분 (4g, 63 mmol)을 첨가하였다. 30분간 RT에서 교반한 후, 출발 물질의 단일 스팟으로의 완전한 변환이 TLC (Rf = 0.54, 헥산/EtOAc, 70 : 30)에서 확인되었다. 고형물을 Celite® 패드를 통해 여과하여 제거하고, 수득되는 용액을 감압하 농축하여 부피를 1/5로 줄였다. 그런 후, 잔류물을 빙랭한 증류수 500 mL이 든 플라스크에 넣어 고형 석출물을 수득하였고, 이를 여과 제거하고, 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 70 : 30)로 정제하여, 원하는 에논 (5.6 g, 76 %)을 수득하였으며, 이의 분석 데이타는 보고된 결과와 완전히 일치하였다 (Tohma M. et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34 (7), 2890-2899).
(e) 메틸 1β-디메틸페닐실릴-7α,12α-디아세톡시-3-옥소-5β-콜란-24-오에이트.
리튬 금속 (418 mg, 59.7 mmol)을 THF (20 mL)에 현탁하고, 0℃로 냉각한 다음, 페닐디메틸클로로실란 (4.34 ml, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 계속 교반한 다음, 수득되는 적-보라색 용액을 캐뉼러를 통해 미리 -30℃로 냉각시킨 CuI (2.5 g, 13.1 mmol)의 THF (20 mL) 용액으로 이동시켰다. 30분 후, 단계 (d)의 메틸 7α,12α-디아세톡시-3-옥소-5β-chol-1-엔-24-오에이트 (d) (6 g, 11.9 mmol)의 THF (20 mL) 용액을 점적 첨가하였다. -30℃에서 30분간 교반한 후, 0.1 M HCl을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 오일성 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실릴 케톤을 수득하였다. 백색 고형물: m. p. = 162℃;= +44.9 (c = 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.43 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 5.12 (at, J = 2.7 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 5.6, 3.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 15.6, 12.7 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 15.3, 10.0, 5.2 Hz, 1H), 2.32-2.15 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00-1.75 (m, 6H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.60-1.47 (m, 3H), 1.44-1.24 (m, 4H), 1.15-1.04 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H), 0.38 (s, 3H), 0.33 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 212.2, 174.4, 170.5, 170.1, 139.3, 133.8, 133.8, 129.0, 127.9, 127.9, 75.2, 70.3, 51.5, 47.3, 45.0, 44.5, 43.5, 40.3, 38.4, 38.2, 37.5, 34.6, 32.3, 30.9, 30.7, 30.7, 30.5, 27.2, 25.8, 22.7, 22.1, 21.5, 21.3, 17.5, 12.2, -0.3, -0.4.; IR (film): ν= 2949, 2870, 1734, 1435, 1425, 1376, 1240, 1110, 1024 cm-1; HRMS (ES+): m/z: 계산치 C37H54O7NaSi (M+ + Na): 661.3531, 실측치: 661.3525.
(f) 메틸 1β,3α-디하이드록시-7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트.
퍼아세트산 (20 mL, 아세트산 중의 40%) 및 아세트산 (10 mL) 혼합중 중의 단계 (e)의 실릴-케톤 (2.5 g, 3.91 mmol) 용액에 Hg(OAc)2 (1.5 g, 4.70 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간 동안 RT에서 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, NaHSO3(40% aq)를 천천히 첨가하여 주의하면서 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, AcOEt로 희석한 다음 NaHCO3와 브린 (brine)으로 세척하였다. 용매를 감압 증발시켜, 중간산물 하이드록시케톤 조산물을 주 산물로 수득하였으며 (Rf = 0.29, 헥산s/EtOAc 4 : 3), 이는 추가적인 정제없이 다음 단계에서 반응시켰다.
조산물을 CH2Cl2/THF (1 : 2, 45 mL) 혼합물에 용해하고, 아세트산/THF (1 : 1, 10 mL) 혼합물에 NaBH4 (296 mg, 7.8 mmol)를 첨가하여 수득한, 미리 준비한 Na(OAc)3BH에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 출발 물질의 주 산물로의 완전한 변환 (Rf = 0.25, EtOAc 100%)이 관찰되었으며, 대응되는 3β 에피머는 임의의 검출가능한 양으로 존재하지 않았다 (Rf = 0.48, EtOAc 100%). 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에 용해한 다음 브린으로 헹구었다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/이소프로판올 10 : 1), 순수한 디올 (860 mg, 42%)을 수득하였으며, 이의 분석 및 분광측정 데이타는 보고된 결과와 완전히 일치하였다 (Tohma M. et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34 (7), 2890-2899).
(g) 메틸-1β,3α,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오에이트.
무수 염기 (예, 메탄올에 용해된 소듐 메톡사이드)를 이용한 아세테이트 기의 선택적인 가수분해를 수행하여 테트라하이드록시-메틸에스테르를 수득한다. 이 화합물의 정체는 대응되는 유리 산 1β,3α,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오익산의 메틸화를 통해 검증되었다. 유리 산 (7 mg, 0.016 mmol)을 아세틸 클로라이드 (1 ㎕, 0.19 mmol)가 함유된 MeOH (1 mL) 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 4시간 교반하고, 용매를 증발시켜, 원하는 메틸에스테르 (5 mg, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.93 (at, J = 2.8, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 5.0, 2.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.45-2.28 (m, 4H), 2.01 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 1.92-1.48 (m, 12H), 1.47-1.24 (m,7H), 1.19-1.02 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).
실시예 2: 이소프로필-1β,3α,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오에이트의 합성.
(a) 메틸 3α,7α,12α-트리아세톡시-5β-콜란-24-오에이트.
실시예 1(a)에 기재된 바와 같이 콜린산 (50 g, 0.12 mol)을 대응되는 메틸에스테르로 변환하였다. 무수 아세트산과 피리딘 (50% vol, 156 mL) 혼합물 중의 수득한 메틸에스테르 (30 g, 71 mmol) 용액에, DMAP (860 mg, 7.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, MeOH (60 mL)를 점적 첨가하여 퀀칭한 후 거의 건조물로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 1M HCl과 NaHCO3 (aq.)로 헹구었다. 유기상을 감압하 농축하여, 대응되는 트리아세톡시 스테롤 (39 g, 100%)을 수득하였으며, 이의 분석 특성은 문헌에 보고된 결과와 동일하였다 (Opsenica D. et al, J. Med. Chem. 2000, 43, 3274-3282).
(b) 이소프로필 3α-하이드록시,7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트.
이소프로판올 (150 mL) 중의 단계 (a)의 스테롤 (29.5 g, 54 mmol) 용액에, Na 미분 (2.5 g, 108 mmol)을 이소프로판올 (240 mL)에 용해시켜 수득한 미리 준비한 소듐 이소프로폭사이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 20분간 교반하고, KHSO4 (포화 수용액)를 첨가하여 퀀칭하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 조산물을 수득하였으며, 이를 EtOAc에 재용해한 다음 브린으로 헹구었다. 용매 증발과 조산물 잔류물의 디이소프로필 에테르를 이용한 트리튜레이션으로, 대응되는 알코올 (28.7 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.09-5.07 (m, 1H), 4.99 (sept., J = 6.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 5.5, 2.9 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.6, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.07-1.81 (m, 7H), 1.81-1.49 (m, 8H), 1.49-1.24 (m, 6H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.17-0.95 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).
(c) 이소프로필 3-옥소,7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트.
아세트산 (550 mL) 중의 단계 (b)의 알코올 (28.7 g, 54 mmol) 용액에, NaClO (218 mL, 5% (aq), 268 mmol) 용액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 교반한 다음 NaHSO3 (포화 수용액)로 퀀칭하고, 용매를 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, NaHCO3 (aq.)과 브린으로 헹구었다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 고형 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc 4 : 3), 원하는 케톤을 수득하였다 (21.6 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (at, J = 2.7 Hz, 1H), 5.04-4.95 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 15.6, 13.9 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.6, 6.9, 5.3 Hz, 1H), 2.23-2.07 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99-1.74 (m, 5H), 1.74-1.57 (m, 4H), 1.49-1.24 (m, 6H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.19-1.07 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H).
(d) 이소프로필 7α,12α-디아세톡시-2β,4β-디브로모-3-옥소-5β-콜란-24-오에이트.
단계 (c)의 케톤 (10 g, 18.8 mmol)을 아세트산 (120 mL)에 용해하였다. Br2 (1.93 mL, 37.5 mmol)의 아세트산 (100 mL) 용액을 점적 첨가하였다. RT에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 물에 부었다. 고형 석출물을 여과, 건조 및 디이소프로필 에테르로 트리튜레이션하여, 2,4-디브로모 유도체를 수득하였다 (9.2 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.18 (at, J = 2.7 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 4.99 (sept., J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.2, 5.5 Hz, 1H), 2.54 (dat, J = 15.7, 2.0 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 14.9, 9.4, 5.6 Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04-1.81 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 6H), 1.50-1.24 (m, 4H), 1.21 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.18-1.12 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H).
(e) 이소프로필 7α,12α-디아세톡시-4β-브로모-3-옥소-5β-chol-1-엔-24-오에이트.
DMF (60 mL) 중의 단계 (d)의 디브로모케톤 (9.2 g, 13.3 mmol) 용액에 Li2CO3 (1.6 g, 20 mmol)와 LiBr (1.7 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 질소 하에 8시간 동안 80℃로 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 고형 석출물을 여과, 건조 및 디이소프로필 에테르로 트리튜레이션하여, 원하는 에논을 수득하였다 (6.8 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 2H), 4.99 (sept., J = 6.2 Hz, 1H), 2.62 (dat, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.3, 9.6, 5.7 Hz, 1H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 6H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.52-1.29 (m, 4H), 1, 26 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.18-1.11 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).
(f) 이소프로필 1-에폭시-7α,12α-디아세톡시-4β-브로모-5β-콜란-24-오에이트.
DBU (1.83 mL, 12.3 mmol)이 첨가된 에탄올 (450 mL) 중의 단계 (e)의 브로모-에논 (6.8 g, 11.2 mmol)에, 우레아-H2O2 복합체 (2.6 g, 27.6 mmol)를 RT에서 교반하면서 5시간 동안 3번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 NaHSO3 (aq.)와 KHSO4 (aq.)로 퀀칭하고, 용매를 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 1M HCl과 브린으로 헹구었다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc 4: 2), 원하는 에폭사이드를 수득하였다 (4.2 g, 60 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.09 (at, J = 2.9 Hz, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.99 (sept., J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.45-2.25 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.61 (m, 8H), 1.49-1.35 (m, 3H), 1,34 (s, 3H), 1.32-1-24 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H).
(g) 이소프로필 1β-하이드록시-2α,4β-디브로모-7α,12α-디아세톡시-3-옥소-5β-콜란-24-오에이트.
아세트산 (7 mL) 중의 단계 (f)의 에폭사이드 (300 mg, 0.48 mmol) 용액에, LiBr (104 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. RT에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 백색 석출물을 여과 및 건조하여, 대응되는 하이드록시케톤을 수득하였다 (283 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.68 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.10 (at, J = 2.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 4.99 (sept., J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.13 (at, J = 4.5 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.61 (dat, J = 15.6, 2.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 12.8, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.2, 9.6, 5.2 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.95-1.66 (m, 6H), 1.51-1.25 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.15 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).
(h) 이소프로필 1β,3α-디하이드록시-2α,4β-디브로모-7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트.
아세트산 (10 mL) 중의 단계 (f)의 에폭사이드 (420 mg, 0.67 mmol) 용액에 LiBr (117 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에, 미리 준비한 아세트산 중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 용액 (0℃에서 NaBH4 30.5 mg을 아세트산 2 mL에 첨가하여 제조함)을 첨가하였다. RT에서 30분간 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해한 다음, 브린으로 헹구었다. 용매 증발 및 디이소프로필 에테르로의 트리튜레이션을 수행하여, 디브로모-디올 유도체를 수득하였다 (402 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.04 (at, J = 2.4 Hz, 1H), 4.98 (sept., J = 6.5 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.84 (at, J = 11.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 4.2, 3.1 Hz, 1H), 4.19 (br, 1H), 4.06 (dat, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.5, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.2, 9.9, 5.5 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 5H), 1.53-1.25 (m, 5H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.16-1.12 (m, 1H) 1.14 (s, 3H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H).
(i) 이소프로필 1β-하이드록시-7α,12α-디아세톡시-3-케토-5β-콜란-24-오에이트.
단계 (g)의 디브로모케톤 (100 mg, 0.14 mmol)을 THF (5 mL)에 용해하고, 소듐 아세테이트 (38 mg, 0.425 mmol)의 존재 하에 5% Pd/C (15.0 mg) 상에서 5시간 동안 주위 온도 및 기압 하에 수소 첨가 반응을 수행하였다. 촉매를 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc 40 : 60), 하이드록시케톤을 수득하였다 (35 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (at, J = 2.4 Hz, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.99 (sept., J = 6.3 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 15.5, 13.0, 1H), 2.54 (dd, J = 14.8, 2.0 Hz, 1H), 2.39-2.29 (m, 3H), 2.22-2.04 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.94-1.64 (m, 10H), 1.48-1.24 (m, 6H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.14 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H).
(j) 이소프로필 1β,3α-디하이드록시-7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트.
NaOAc (11.5 mg, 0.14 mmol)와 아세트산 (30 ㎕)이 첨가된 에탄올 (30 mL) 중의 단계 (h)의 디브로모-디올 (50 mg, 0.71 mmol)에 대해, 180 atm에서 72시간 동안 RT에서 레이니 니켈 (8 mg) 상에서 수소 첨가 반응을 수행하였다. 촉매를 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 조산물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (AcOEt 100%), 원하는 디올을 수득하였다 (18 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.06 (at, J = 2.5 Hz, 1H), 4.99 (sept., J = 6.3 Hz, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H) 2.29 (ddd, J = 15.5, 9.6, 5.6, 1H), 2.18 (dd, J = 9.5, 6.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.96-1.73 (m, 8H), 1.73-1.36 (m, 13H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.17-1.07 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H).
실시예 1(g)와 유사하게, 무수 염기 (예, 이소프로판올 중의 소듐 이소프로폭사이드)를 이용하여 아세테이트 기를 선택적으로 가수분해하여, 테트라하이드록시-이소프로필에스테르를 수득하였다.
실시예 3: 이소프로필-1β,3α-디하이드록시-2α-브로모-7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트의 합성.
(a) 이소프로필 1-에폭시-7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트.
NaOAc (52 mg, 0.64 mmol)가 함유된 THF (5 mL) 중의 실시예 2(f)에서 수득한 브로마이드 (200 mg, 0.32 mmol)에 대해, 30분간 주위 온도 및 압력에서 레이니 니켈 (20 mg) 상에서 수소 첨가 반응을 수행하였다. 촉매를 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시킨 다음, 잔류물을 EtOAc에 용해하고 브린으로 헹구었다. 유기 추출물을 감압 하에 증발시키고, 조산물 잔류물을 디이소프로필 에테르로 트리튜레이션하여, 에폭시케톤을 수득하였다 (141 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.10-5.08 (br, 1H), 5.03-4.96 (m, 2H), 3.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 19.3, 11.9 Hz, 1H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 7H), 1.71-1.60 (m, 4H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H).
(b) 이소프로필 1β-하이드록시-2α-브로모-7α,12α-디아세톡시-3-옥소-5β-콜란-24-오에이트.
아세트산 (0.7 mL) 중의 단계 (a)의 에폭시케톤 (30 mg, 0.05 mmol) 용액에, LiBr (9.53 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. RT에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 중성 pH가 될 때까지 NaHCO3를 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 하이드록시케톤을 수득하였다 (33 mg, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.13-5.10 (br, 1H), 5.03-4.93 (m, 2H), 4.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 16.4, 13.5 Hz, 1H), 2.38-2.12 (m, 7H), 2.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.96-1.61 (m, 8H), 1.41-1.23 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.15 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H).
(c) 이소프로필 1β,3α-디하이드록시-2α-브로모-7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트.
아세트산 (1 mL) 중의 단계 (a)에서 수득한 에폭시케톤 (50 mg, 0.091 mmol) 용액에, LiBr (16 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에, 미리 준비한 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 아세트산 용액 (0℃에서, 4.1 mg의 NaBH4를 0.5 mL의 아세트산에 첨가하여 제조함)을 첨가하였다. RT에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해한 다음 브린으로 헹구고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 산물을 수득하였다 (43 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.05 (at, , J = 2.6 Hz, 1H), 4.99 (sept., J = 6.2 Hz, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 2.34-2.10 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.94-1.54 (m, 10H), 1.54-1.24 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.16-1.07 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H).
후속적인 환원으로 대응되는 디올 화합물을 수득하며, 이는 각각 부분 또는 전체 가수분해를 통해 테트라하이드록시-에스테르 또는 유리 산으로 변환시킬 수 있다.
실시예 4: 1β,3α,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오익산의 제조.
단계 1(f)에서 수득한 디올 (1.5 g, 2.87 mmol)을 NaOH (1.5 g, 28.7 mmol)가 함유된 MeOH/H2O (3 : 2, 50 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 가열하고, 13시간 후, TLC에서 보다 극성이 강한 단일 스팟이 관찰되었다 (Rf = 0.48, CHCl3/MeOH/CH3COOH 5 : 1 : 0.5). 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 양이온성 교환 수지 DOWEX® 50WX2, 50-100을 중성/약산성의 pH가 될 때까지 첨가하여, 염기 과잉을 중화시켰다. 수지를 여과 제거하고, H2O/MeOH (50 : 50)로 헹군 다음 용매를 감압하에 제거하여, 원하는 유리 산-테트라올을 수득하였다 (1.1 g, 90%). 백색 고형물: m. p. = 288-290℃, Lit (Tohma M. et al., Chem. Pharm. Bull. 1986, 34 (7), 2890-2899) = 288-290℃. = +19.6 (c = 0.33 in MeOH); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.76 (at, J = 2.8 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 7H), 1.49-1.11 (m, 9H), 1.01-0.92 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.58 (s 3H); 13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): δ 175.0, 71.4, 70.9, 66.1, 64.7, 46.1, 45.5, 41.3, 39.9, 39.2, 38.7, 37.6, 35.2, 35.1, 34.6, 31.0, 30.9, 28.6, 27.7, 27.2, 22.9, 17.3, 16.9, 12.4; IR (film): ν= 3370, 2922, 2858, 2359, 2342, 1705, 1377, 1184, 1027, 1033 cm-1; HRMS (ES+): m/z: 계산치 C24H39O6 (M- - H): 423.2752, 실측치: 423.2734.
다른 예로, 단계 2(j)에서 수득한 디올-디아세테이트-이소프로필에스테르 (20 mg, 0.036 mmol)는 상기 기재된 동일 조건에서 가수분해하여, 상기에서 수득한 화합물의 것과 서로 포갤 수 있는 (superimposable) 분석 데이타를 가진 유리 산-테트라올 (13 mg, 84%)을 제공할 수 있다.
실시예 5: 메틸 3α-하이드록시-7α,12α-디아세톡시-5β-chol-1-엔-24-오에이트의 합성.
MeOH (8 mL) 중의 실시예 1(d)의 에논 (250 mg, 0.49 mmol)과 CeCl3 (278 mg, 0.75 mmol)의 현탁물을 -78℃로 냉각하고, NaBH4 (28 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 30분간 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 아세톤 (0.5 mL)으로 퀀칭하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물 EtOAc으로 희석하고, 브린으로 헹구었다. 유기상을 감압하 농축하여, 조산물을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로 트리튜레이션하여 원하는 알릴릭 알코올을 수득하였다 (244 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.55 (s, 2H), 5.06 (at, J = 2.8, 1H), 4.91 (dd, J = 5.9, 3.1 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.34 (ddd, J = 15.9, 10.6, 5.1 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.01-1.54 (m, 11H), 1.53-1.22 (m, 6H), 1.15-1.03 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).
실시예 6: 메틸-1β-에폭시-3α-하이드록시-7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트 및 메틸-1α-에폭시-3α-하이드록시-7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트의 합성.
실시예 4에서 수득한 알릴릭 알코올 (100 mg, 0.39 mmol)을 THF (3mL)와 물 (1mL)의 혼합물에 용해하고, NBS (89mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 24시간 교반한 다음, TLC에서 출발 물질이 에폭사이드들의 에피머 혼합물에 해당되는 2개의 스팟으로 완전히 변환된 것을 관찰할 수 있었다 (헥산/EtOAc 3 : 4, 각각 Rf = 0.38 및 Rf = 0.42). 혼합물을 NaHSO3로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 증발시켜, 조산물 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc 3: 4), 1β-에폭사이드를 수득하였다 (31 mg, 30%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.08 (at, J = 2.9, 1H), 4.86 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (brd, J = 3.6 Hz, 1H), 3.05 (brd, J = 3.6 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 15.4, 10.0, 4.7 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.98-1.54 (m, 12H), 1.53-1.18 (m, 6H), 1.18-1.02 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.79 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H).
추가로 용출시켜, 에피머 1α-에폭사이드를 수득하였다 (29 mg, 28%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.09 (at, J = 2.8, 1H), 4.85 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.32 (brd, J = 4.1 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 15.5, 10.3, 5.6 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.98-1.54 (m, 12H), 1.53-1.18 (m, 7H), 1.07 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H).
실시예 6: 1β,3β,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오익산의 합성.
(a) 메틸 1β,3β-디하이드록시-7α,12α-디아세톡시-5β-콜란-24-오에이트.
Tohma M. et al, Chem. Pharm. Bull. 1986, 34 (7), 2890-2899에 따라 수득한 하이드록시케톤 (100 mg, 0.19 mmol)을 THF (4 mL) 중에서 RT에서 NaBH4 (7.5 mg, 0.19 mmol) 존재 하에 환원시켰다. 10분 후, 용매를 감압 하에 증발시킨 다음, 잔류물을 EtOAc으로 희석하고, 브린으로 헹구어, TLC에서 원하는 3β 에피머(Rf = 0.48, EtOAc 100%)와 3α 에피머 (Rf = 0.25, EtOAc 100%)에 해당되는 약 1:1 비율의 2개의 스팟으로 구성된 조산물 물질을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc 40 : 60), 원하는 3β-디올을 수득하였다 (40 mg, 39.8 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.07 (at, J = 2.8, 1H), 4.94 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.40-2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.64 (m, 8H), 1.63-1.54 (m, 6H), 1.53-1.23 (m, 4H), 1.18-1.00 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H).
(b) 1β,3β,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오익산.
단계 (a)에서 수득한 3β-디올 (40 mg, 0.077 mmol)을, NaOH (31 mg, 0.77 mmol)가 포함된 MeOH/H2O (3 : 2, 3 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 가열하고, 13시간 후 RT로 냉각시킨 다음, 양이온성 교환 수지 DOWEX® 50WX2, 50-100을 중성/약산성의 pH가 될 때까지 첨가하여, 염기 과잉을 중화시켰다. 수지를 여과 제거하고, H2O/MeOH (50 : 50)로 헹군 다음 용매를 감압하에 제거하여, 원하는 1β,3β-테트라올을 수득하였다 (27 mg, 83%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 4.06 (at, J = 2.8, 1H), 3.94 (at, J = 2.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 2.64 (at, J = 14.2 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 14.8, 9.9, 4.8 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 9.4, 7.0 Hz, 1H), 2.16-1.71 (m, 12H), 1.71-1.22 (m,6H), 1.19-1.02 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).
실시예 7: 루시퍼라제 분석을 이용한 ROR 감마 활성의 억제
1β,3α,7α,12α-테트라하이드록시-5β-콜란-24-오에이트 (본원에서는 테트라올 또는 테트라올 화합물이라고도 함)를 대상으로, 타겟 유전자인 매트릭스-메탈로프로테나제 3 (MMP3) 프로모터의 RORγ에 의한 활성화를 화합물 1이 여러가지 농도로 존재하는 조건에서 테스트하는, 듀얼 루시퍼라제 분석을 이용하여, RORγ의 전사 활성을 저해하는 능력을 테스트하였다 (도 1). 3T3L1 전지방 (preadipocyte) 세포에, 리포터 유전자, RORγ용 발현 벡터 및 레닐라 루시퍼라제를 발현하는 표준 벡터 (normalization vector)를 형질감염시켰다. 감염 후, 세포에 RORγ를 1 - 25 nM 범위의 여러가지 양으로 처리하였다. 테트라올 화합물을 처리한 지 24시간 후에, 세포를 용혈시키고, 파이어플라이와 레닐라의 루시퍼라제 활성을 측정하였다. RORγ 활성의 억제를 레닐라 루시퍼라제에 대한 파이어플라이 루시퍼라제의 비로부터 계산하였다. 활성 분석에서 테트라올 화합물을 분석한 결과, RORγ 활성의 용량 의존적인 감소가 확인된다. 이는 도 2에 예시하며, 도 2에서 상대적인 저해 (RI, y 축)가 테트라올 화합물의 농도 (nM 농도, x 축) 증가에 따라 감소됨이 명확하게 확인된다.
실시예 8: 생체내 예방 효능.
테트라올 화합물의 생체내 효능을 테스트하기 위해, 6주간 마우스에 고지방식이 (칼로리의 60%가 지방으로부터 유래됨)를 섭취시켰다. 식이에는 테트라올 화합물을 0.1% 또는 0.01 %로 보충하였다 (도 3에서 각각 A 및 B). 고지방식이만 섭취한 마우스 (도 3에서 E), 0.1% 콜린산이 보충된 고지방식이를 섭취한 마우스 (도 3에서 C) 및 0.01% 콜린산이 보충된 고지방식이를 섭취한 마우스 (도 3에서 D) 각각을 대조군으로 사용하였다.
도 3은, 테트라올 화합물을 마우스에 처리하면, 인슐린 내성 검사로 측정시, 양쪽 농도에서 급격한 인슐린 감수성 개선이 이루어짐이 명확하게 나타난다.
실시예 9: 생체내 치료 효능.
테트라올 화합물의 생체내 치료 효능을 테스트하기 위해, 6주간 마우스에 고지방식이 (칼로리의 60%가 지방으로부터 유래됨)를 섭취시켰다. 이후, 비만/인슐린 내성 마우스에게 6주 또는 12주간 테트라올 0.01 % 또는 콜린산 0.01 % 중 한가지가 보충된 식이를 섭취시켰다 (도 4 및 5에서 각각 0.01% 테트라올 및 0.01% CA).
도 4 및 도 5는, 테트라올을 비만 인슐린 내성 마우스에 처리하면, 순환성 혈당 (도 4) 및 인슐린 수치 (도 5)로 측정하였을 때, 급격한 인슐린 내성 개선이 경시적으로 이루어짐이 명확하게 확인된다: gluc = 글루코스 수치, mM; ins = 인슐린 수치, pg/ml.
Claims (19)
- ROR gamma 수용체의 모듈레이터로서 사용하기 위한, 일반식 I을 가지는 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
상기 식 I에서,
R1, R2, R2'은 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1, R2는 이들이 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R3, R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R7, R8, R9은 각각 독립적으로 H이거나, 또는 이웃하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -S-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NRa-, -CO-NRa-, -NRa-CO-, -C=C-, 또는 -C≡C-로 치환될 수 있는, (C1-10)알킬이되, 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이며;
L은, 하나 이상의 CN, hal, OH, NRaRb, COORa, NO2로 치환 또는 비치환되며 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -CO-NRa-, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬과 같은 연결기이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5임. - 제1항에 있어서,
R7, R8, R9이 각각 독립적으로 H, (C1-10)알킬이며, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이며, 가장 바람직하게는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1, R2가, 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -COORa이고, 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 이들이 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R2'이 H 또는 hal인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서,
R3, R4, R5, R6가 각각 독립적으로 H, -ORa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb 또는 옥소이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서,
R1, R3, R4, R5 및 R6로부터 선택되는, 3개 이상, 바람직하게는 3개 또는 4개의 기가 -ORa 또는 옥소인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서,
R1 및/또는 R4가 -ORa 또는 옥소인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서,
식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 바람직하게는 식 IIa의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
상기 식에서,
R1, R2는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1, R2는 이들이 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2'은 H 또는 hal이며;
R3, R4, R5, R6는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
L은, 하나 이상의 CN, hal, OH, NRaRb, COORa, NO2로 치환 또는 비치환되며 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -CO-NRa-, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬과 같은 연결기이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5임. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서,
L이, 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, - CO-O-로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 불포화된, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며, 바람직하게는 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 식 IIIa, IIIc, IIId, IIIg, IIIh, IIIk의 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물:
상기 식에서,
R1은 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H, -ORa, -NRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1은 R2 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2는 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H 또는 hal이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R2는 R1 및 R1, R2 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R3, R4, R5는 각각 독립적으로 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오, 바람직하게는 H, 옥소, -ORa, -NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
R2'은 H 또는 hal이며;
L은, 인접하지 않은 하나 이상의 CH2 기가 -O-, -CO-, - CO-O로부터 선택되는 기로 독립적으로 치환될 수 있으며, 불포화된, 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며;
X는 H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORc, -CONRaRc이고; 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5임. - 제10항에 있어서,
(i) 식 IIIa의 화합물에서 R1이 -ORa이거나,
(ii) 식 IIIc 및 IIId의 화합물에서 R4가 -ORa이거나, 또는
(iii) 식 IIIg, IIIh 및 IIIk의 화합물에서 R1, R4 또는 R1와 R4 둘다가 -ORa이며,
여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한항에 있어서, 식 IV 및 V의 화합물, 및 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 바람직하게는 식 Va 및 Vb의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
상기 식에서,
R1은 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 바람직하게는 H, -ORa, -NRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며, 또는 R1은 R2 및 R1, R2가 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2는 H 또는 hal이거나, 또는 R2는 R1 및 R1, R2 결합된 C 원자와 함께 에폭시기를 형성하며;
R2'은 H 또는 hal이며;
R4는 H, hal, -ORa, -SRa, -NRaRb, -COORa, -CONRaRb, 옥소, 티오, 바람직하게는 H, 옥소, -ORa, -NRaRb이되, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬이며;
L은 직쇄 또는 분지형 C(1-12)알킬이며;
X는 H, -ORa, -COORc, -CONRaRc이고; 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬이고, Rc는 -H, -(C1-6)알킬, -NH-(CH2)n-CO2Ra 또는 -NH-(CH2)p-SO3Ra이되, 여기서 n, p는 1, 2 또는 3이고, Ra는 -H 또는 -(C1-6)알킬이며;
Ra는 H 또는 C(1-6)알킬이며;
m은 0 내지 5임. - 제12항에 있어서,
R1, R4 또는 R1과 R4 둘다 -ORa이고, 여기서 Ra는 H 또는 (C1-6)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물. - 개체에서, ROR gamma 수용체에 의해 매개되는 질환, 바람직하게는 당뇨병 및 당뇨병성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 특히 II형 당뇨병을 치료, 예방, 억제 또는 완화하는데 사용하기 위한,
제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물과, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로, 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분을 포함하는, 약학 조성물.
- 개체에서 ROR gamma 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한, 바람직하게는 당뇨병 및 당뇨병성 장애, 바람직하게는 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한,
제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제15항에 따른 약학 조성물의, 용도. - 개체에서 ROR gamma 수용체의 조절에 반응하는 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
상기 개체에게, 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체 이성질체를, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분과 조합하여, 또는 제15항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 개체에서 당뇨병 및 당뇨병성 장애, 바람직하게는 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
상기 개체에게, 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분과 조합하여, 또는 제15항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 또는 제15항에 따른 약학 조성물을 포함하는, 키트.
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