JP2014524888A - Ｎ−アルキル基を含有するジュウテリウム化化合物の製造方法 - Google Patents

Ｎ−アルキル基を含有するジュウテリウム化化合物の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ジュウテリウム源及びルテニウム(II)系触媒を使用することによる、Ｎ原子のα及び／又はβ位におけるアミンのジュウテリウム化のための方法に関する。

Description

本発明は、窒素原子へ結合されたアルキル様残基のα及び／又はβ位においてジュウテリウムを化合物中に導入するための方法に関する。
ジュウテリウム標識有機化合物の合成は、薬理学、化学及び環境の研究における特定の検出及び検査ツールとしての質量分析の広範囲の適用のために急速に関心が高まっている。
例えば、ジュウテリウム化有機化合物は、環境、動物及び人体研究由来のサンプルの検査のために医薬品開発における内部標準として広く使用されている。複雑なマトリックス（例えば、血液、尿、胆汁など）における新薬候補又は関連する代謝産物の定量的LC−MS/MS分析について、イオン抑制又はイオン増強などのマトリックス効果を回避するために、安定な同位体標識内部標準が必須と考えられる。内部MS標準の同様の適用が、毒素及び食品分析並びに食品成分の起源の表示のために必須である。
ジュウテリウム化化合物の別の重要な適用は、水素と比較して他の原子とのより強い結合を形成するジュウテリウムの性質に基づき、従って、これらは、化学的にも代謝的にも切断することがより困難である。それは、最初の代謝的酸化の部位でのジュウテリウムの選択的組み込みが、薬物の代謝を遅れさせ得、望ましくない代謝産物の形成を減らし得ることを意味する。主要代謝経路をブロックすることのさらなる意義は、より低い薬物クリアランス、従ってより長い滞留時間及び増強された効能であり得る。従って、ジュウテリウム化アプローチは、より長い作用時間、安全性プロフィールの改善、及び毒性代謝産物濃度の低下を含む、様々な有益な効果を潜在的にもたらし得る。
ジュウテリウム化有機分子に加えて、トリチウム標識化合物も、新薬候補の代謝及び薬物動態研究のために広く用いられている。
適切な市販の安定な標識された前駆体から出発する従来の合成と比較して、H/D（水素／ジュウテリウム）交換（HDE）は、特にそれが標的分子又は進んだ中間体に対して直接行われなければならない場合、コスト及び時間効率の高い代替アプローチであり得る。既存のHDE法に関する包括的なレビューが最近公表された（非特許文献１、２）。HDEについての公知の方法は、3つの異なるカテゴリーに分類することができる：1）pH依存性（酸性／塩基性）；2）不均一系金属触媒型；及び3）均一系金属触媒型。ルテニウムは、均一系及び不均一系HDE反応の両方について利用されてきた、様々な金属のうちの1つである。
窒素化合物について、不均一系ルテニウム触媒型HDEは、Ru/Cを用いてのアミン窒素に対してα位での脂肪族第一級及び第二級アミンの位置特異的ジュウテリウム化について有効であった（特許文献１、Wako Pure Chem. Industries）。反応はα位で高度に位置及び化学選択的に進行するが、β位の水素はHDEについてアクセス可能ではないか又は非特異的にのみアクセス可能である。別の不均一系HDE法は、特許文献２（Wako Pure Chem. Industries）に記載されるように、置換インドール、ピリジン及びイミダゾールなどのNヘテロ芳香族化合物のジュウテリウム化のための触媒としてPd/Cを利用する。
均一系ルテニウム触媒型HDEのための既存の方法は、主に、ジュウテリウム源としてD2Oを用いて、触媒としてRu(PPh3)3Cl2を適用する。第一級アルコール並びに第一級及び第二級アミンのα位の選択的ジュウテリウム化が非特許文献３に記載されている。反応は、185℃までの高温及び10 atmまでの高圧を必要とした。第二級アルコール及び第三級アミンは、首尾よく適用されなかった。トリヘキシルアミンを用いては、α位において少量のHDEが観察されただけであった。
基本的に、窒素含有化合物のHDEのための既存の方法は、強い反応条件、非常に長い反応時間をしばしば必要とし、窒素に対してのα及びβ選択性は通常低い。従って、窒素官能性を含有する化合物の効率的かつ選択的なジュウテリウム化のための適切な方法を開発する必要性が依然としてあり、何故ならば、これらは、多くの活性な薬学的薬物において共通の構造要素であるためである。脂肪族アミノ基のα及びβ位は、それらの代謝反応性、及び非標識アナログと比較して十分な質量差を有する内部MS標準を選択的に製造する機会に起因して、ジュウテリウム化について特に興味深い。
WO2009/005069A1 EP1561741A1
Atzrodt et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7744−7765 Junk et al., J. Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 401−406 Takahashi et al. Chem. Lett. 2005, 34, 192−193
定義
用語(C1−C12)アルキル又は(C1−C12)アルキレンは、線形、即ち、直鎖、又は分岐鎖であり得、それぞれ、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の炭素原子を有する、炭化水素残基と理解される。これはまた、アルキル基が、別の基において、例えば、アルコキシ基（O−アルキル）、チオ基（S−アルキル）又は−O(CH2)n−O−基、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基において、置換基として生じる場合にも当てはまる。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル、及び分岐鎖基、例えば、イソプロピル、イソブチル、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル、tert−ブチル又はtert−ペンチルである。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどである。1つ又はそれ以上の水素原子は、ハロゲン、特にフッ素、原子によって置換され得、即ち、アルキル基は、フッ素化され得、例えば、ペルフルオロ化され得る。フッ素化アルキル基の例は、CF3、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、又はS−CF3である。
(C1−C6)アルケニルは、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル（＝アリル）、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、5−ヘキセニル又は1,3−ペンタジエニルである。ある炭素原子が環の一部である別の炭素への二重結合を有するアルケニル、例えば、メテニル（−HC=C（Cは、環、例えば、シクロヘキサンの一部である）は、この定義に含まれる。
(C2−C6)アルキニルは、少なくとも1つの三重結合を含有するアルキル基、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル（＝プロパルギル）又は2−ブチニルである。
(C3−C10)シクロアルキル基は、置換されていてもよい及び／又は不飽和であってもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルのような、3、4、5、6、7、8、9又は10個の環炭素原子を含有する単環式又は二環式アルキル基である。特にアルキル基がアリール基へ縮合されている場合、シクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和であり得る。例えば、シクロアルキル基は、二重結合を含有しなくてもよく、1又は2個の二重結合を含有してもよい。このような不飽和基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロナフチル、α−若しくはβ−テトラロン−、インダニル−若しくはインダン−1−オン−イルである。シクロアルキル基は、ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンにおけるように、1又は2個のフェニル環へさらに縮合され得る。
それらが、例えばシクロアルキルアルキルにおいて、他の残基の置換基として生じるか、又は置換基を有する場合、これはまた当てはまる。シクロアルキル基は、任意の炭素原子を介して結合され得る。置換シクロアルキル基は、同一の又は異なる位置において置換され得る。
(C6−C10)アリール基は、芳香環、又は縮合若しくはそうでなければ連結されている2つの芳香族炭素環を含む環系、例えば、フェニル、ナフチル、又はビフェニルを意味する。フェニルが好ましい(C6−C10)アリール基である。
一置換フェニル基において、置換基は、2位、3位又は4位に位置し得、3位及び4位が好ましい。フェニル基が置換基を2個有する場合、それらは、2,3位、2,4位、2,5位、2,6位、3,4位又は3,5位に位置し得る。置換基を3個有するフェニル基において、置換基は、2,3,4位、2,3,5位、2,3,6位、2,4,5位、2,4,6位、又は3,4,5位に位置し得る。
フェニル基に関する上記記述は、非置換の又は置換された1,2−フェニレン、1,3−フェニレン又は1,4−フェニレンであり得る、フェニル基から誘導される二価基、即ち、フェニレンへ同様に適用される。上記記述はまた、アリールアルキレン基中のアリールサブ基へ同様に適用される。同様に非置換であってもよい又はアリールサブ基中において及びアルキレンサブ基中において置換されていてもよい、アリールアルキレン基の例は、ベンジル、1−フェニルエチレン、2−フェニルエチレン、3−フェニルプロピレン、4−フェニルブチレン、1−メチル−3−フェニル−プロピレンである。
用語(C3−C15)ヘテロシクロアルキルは、環の少なくとも1つにおいてヘテロ原子（O、S又はN）を少なくとも1つ有する、置換された及び非置換の非芳香族の3〜7員の単環式基、7〜11員の二環式基、及び10〜15員の三環式基を指す。ヘテロ原子を含有する(C3−C15)ヘテロシクロアルキル基の各環は、1若しくは2個の酸素若しくは硫黄原子及び／又は1〜4個の窒素原子を含有し得、但し、各環中のヘテロ原子の総数は4以下であり、さらに但し、環は少なくとも1つの炭素原子を含有する。例えば、C6−ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルの場合のように、炭素原子5個及び窒素原子1個を含有し得る。二環式及び三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有し得、飽和、部分的に飽和、又は不飽和（芳香族）であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、飽和、部分的に不飽和、混合された芳香族／飽和及び混合された芳香族／部分的に不飽和の環を含む。このような混合基についての例は、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン又は2,2,6−トリメチル−クロマンである。
窒素及び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよい。(C3−C15)ヘテロシクロアルキル基は、任意の利用可能な窒素又は炭素原子で結合され得る。
ヘテロシクロアルキル残基は、非置換であってもよく、又は同一の又は異なる位置において同一の又は異なる残基によって1、2、3又は4回、好ましくは1、2又は3回置換されて
いてもよい。置換は、フリーの炭素原子において又は窒素原子において生じ得る。
単環式基の例は、オキシラニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、例えば1,3−ジオキソラン、ジオキサニル、例えば1,4−ジオキサニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、トリアゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリダジニル、トリアジナン、例えば、1,3,5−トリアジナニル、1,2,3−トリアジナニル若しくは1,2,4−トリアジナニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラン、例えば1,3−ジチオラン、ジチアニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサチオラニル、例えば1,3−オキサチオラニル、モルホリニル又はチオモルホリニル、ジアゼパニル、例えば1,4−ジアゼパニルである。
二環式ヘテロシクロアルキル基の例は、アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、又はキニリジジニル（quinilizidinyl）を含む。三環式ヘテロシクロアルキルについての例はキサンテニルである。
これらの化合物の対応のケトン（C=O）、N−オキシド及びS−ジオキシド、例えば、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソラン及びテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニルなども包含される。
(C5−C15)ヘテロアリール残基は、環の少なくとも1つにおいてヘテロ原子（O、S又はN）を少なくとも1つ有する、(C5−C6)単環式、(C8−C10)二環式又は三環式芳香環基である。1つ又はそれ以上の環原子が、酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子である。ヘテロアリールは、1、2、3若しくは4個の窒素原子、1若しくは2個の酸素原子、1若しくは2個の硫黄原子、又は様々なヘテロ原子の組み合わせを含有し得る。ヘテロアリール残基は、全ての位置によって、例えば、1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位又は8位などによって、結合され得る。
(C5−C6)単環式ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びテトラゾリルである。
二環式(C8−C10)ヘテロアリールの例は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、プリニル、プテリジニル及びチエノチアゾリルである。
三環式ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノチアジン及びキサンテニルを含む。
これらの化合物の対応のN−オキシド及びS−ジオキシドも包含される。
一実施態様において、ヘテロアリール残基は、(C5−C10)ヘテロアリールの群を形成する単環式及び二環式ヘテロアリールの群より選択される。一実施態様において、(C5−C10)ヘテロアリール残基は、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル及びベンゾオキサジアゾリルである。
好ましい(C5−C10)ヘテロアリール残基は、(C5−C6)ヘテロアリールである。好ましい(C5−C6)ヘテロアリール残基は、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルである。
(C5−C10)ヘテロアリール残基の好ましい例は、2−若しくは3−チエニル、2若しくは3−フリル、1−、2−若しくは3−ピロリル、1−、2−、4−若しくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−若しくは5−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−若しくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−若しくは−5−イル、1−若しくは5−テトラゾリル、2−、4−若しくは5−オキサゾリル、3−、4−若しくは5−イソオキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4若しくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3若しくは−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル若しくは−5−イル、2−、4−若しくは5−チアゾリル、3−、4−若しくは5−イソチアゾリル、1,3,4−チアジアゾール−2若しくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3若しくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4若しくは−5−イル、2−、3−若しくは4−ピリジル、2−、4−、5−若しくは6−ピリミジニル、3−若しくは4−ピリダジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−若しくは7−インドリル、1−、2−、4−若しくは5−ベンゾイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−若しくは7−インダゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−若しくは8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−若しくは8−イソキノリル、2−、4−、5−、6−、7−若しくは8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−若しくは8−シンノリニル、2−、3−、5−、6−、7−若しくは8−キノキサリニル、1−、4−、5−、6−、7−若しくは8−フタラジニルである。
それぞれのn−オキシド、例えば、1−オキシ−2−、−3−若しくは−4−ピリジルも包含される。ヘテロアリール残基は、非置換であってもよく、又は同一の又は異なる残基によって、1、2、3又は4回、好ましくは1、2又は3回置換されていてもよい。
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
発明の詳細な説明
シクロペンタジエニル−ルテニウム−錯体の群内で、(1−ヒドロキシ−テトラフェニルシクロペンタジエニル−(テトラフェニル−2,4−シクロペンタジエン−1−オン)−μ−ヒドロテトラカルボニルジルテニウム(II)（下記の図1の式1を参照）又はその誘導体である、いわゆるShvo触媒が、有機化合物中のN原子のα及び／又はβ位におけるH/D交換のための方法において首尾よく使用され得ることが、今回わかった。
Shvo触媒は、記載されており、様々な目的のために既に使用されている（Conley et al. Chem. Rev. 2010, 110, 2294−2312及びKarvembu et al. Coord. Chem. Rev. 2005, 249, 911-918）。
前記触媒は、その二量体(1)、脱水素化(1a)及び水素化(1b)単量体形態で記載され得（図1）、これらは全て前記触媒の範囲内に含まれる。触媒の命名及びネーミング目的のために、1に示される構造を使用する。
Figure 2014524888
水和及び脱水成分を含有するその二金属構造に基づいて、Shvo触媒は、アルコールの接触酸化（例えば、Csjernijk et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 1657-1662）又はラセミアルコールの動的分離（例えば、Verzijl et al. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 1603-1610）におけるような様々な目的のために過去に使用された。
最近になって、Shvo触媒が、アミンの活性化のために使用され、従ってインドールのN−アルキル化のため（Bahn et al. Chem. Eur. J. 2010, 16, 3590-3593）、第二級アミンを製造するための第一級アミンのアルキル化のため（Bahn et al. Adv. Synth. Catal.
2008, 350, 2099−2103）、及びモノアルキル化アリールアミンの選択的合成のため（Hollmann et al. Chem. Commun. 2008, 3199-3201; Hollmann et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8291-8294）に使用された。
この触媒を使用してのジュウテリウム化化合物の製造は、これらの刊行物のいずれにおいても記載も示唆もされておらず、特に、本発明に従う化合物の製造は、記載も示唆もされていない。
Shvo触媒が本発明の方法において使用され得ることがわかった。さらに、ジュウテリウム化反応を行う一般的な能力に影響を与えないこの触媒の誘導体が、本発明の方法における使用のための触媒の範囲内に含まれる。
従って、ルテニウム核、4個の中程度に結合された配位子（L）（例えば、CO、CN又はCOD）及びH、(C1−C6)アルキル又はフェニル（式中、フェニルは、ハロゲン、好ましくはF又はClによって、1回又はそれ以上、好ましくは1〜3回、場合により置換されている）より互いに独立して選択される4個の置換基Zで場合により置換されているシクロペンタジエン配位子、及びOH/＝O、NHR5/C＝NR5（式中、R5は、(C1−C6)アルキル、フェニル、ベンジルである）又はSH/＝Sである）のような酸化対（UH/U）を有する基を有する、その二量体プレ触媒形態（式2）及びその不均化形態（式2a及び2b）で下記に記載のShvo触媒又はその誘導体は、選択的H/D交換を開始するために同一の様式で機能すると考えられる：
Figure 2014524888
従って、式(2)の触媒
1−UH−テトラ−Z−シクロペンタジエニル−(テトラ−Z−2,4−シクロペンタジエニル−1−U)−μ−ヒドロ−テトラ−L−ジルテニウム(II) (2)
は、本発明の方法における触媒として有用であり得、
式中、
UHは、OH、NHR5、又はSHであり、
Uは、O、NR5又はSであり、
R5は、(C1−C6)アルキル、フェニル又は−CH2−フェニルであり、
Zは、互いに独立して、(C1−C6)アルキル又はフェニルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、好ましくはF又はClによって、1回又はそれ以上、好ましくは1〜3回場合により置換されており、
Lは、CO、CN又はCODである。
Shvo触媒又はその誘導体は、例えばエチル又はエチレンなどの、窒素へ結合された炭素原子を少なくとも2個含むアルキル又はアルキレン基のような、N−C−C構造要素を含有する置換基を少なくとも1個含有する化合物中のN原子のα及び／又はβ位のジュウテリウム化において使用され得ることが、今回わかった。
一実施態様において、本発明は、芳香環系の一部ではない式N−C−Cの構造要素を少なくとも1個含有するジュウテリウム化化合物(II)の製造方法に関し、
ここで、構造要素のα位の炭素原子及び／又はβ位の炭素原子でのジュウテリウムの量が少なくとも1％であり、
少なくとも1つのH原子が構造要素の各炭素原子に存在し、N−C−C要素は芳香環系の一部ではない、構造要素N−C−Cを少なくとも1個含有する残基を含む化合物(I)を、
式(2)の触媒
1−UH−テトラ−Z−シクロペンタジエニル−(テトラ−Z−2,4−シクロペンタジエン−1−U)−μ−ヒドロ−テトラ−L−ジルテニウム(II) (2)
式中、
UHは、OH、NHR5、又はSHであり；
Uは、O、NR5又はSであり；
R5は、(C1−C6)アルキル、フェニル又は−CH2−フェニルであり；
Zは、互いに独立して、(C1−C6)アルキル又はフェニルであり、ここで、各フェニルは、(C1−C6)アルキル又はフェニルによって場合により置換されており、ここで、フェニルは、ハロゲン、好ましくはF又はClによって、1回又はそれ以上、好ましくは1〜3回場合により置換されており；
Lは、CO、CN又はCODである
の存在下でジュウテリウム源と反応させることを特徴とする。
式N−C−Cの構造要素を本明細書以下において「構造要素」とも呼ぶ。本発明の方法において使用され得る化合物(I)の構造は限定されない。従って、ジュウテリウム化され得る化合物の構造及び構成は大きく異なり得る。唯一の要件は、化合物が、前に記載したように少なくとも構造要素を含有する残基又は置換基を含むこと、及びこの要素が直接的に芳香環系の一部ではないことである。用語、置換基及び残基は、同一の意味を有し、本明細書において交換可能に使用される。化合物は残基を1個又はそれ以上含み得、ここで、各残基は、前記構造要素を少なくとも1回含有し得る。
構造要素において、Nでの残りのもう2つの結合及びN原子の隣の（α）C原子での2つのさらなる結合及び第2（β）炭素での他の3つのさらなる結合は、示されてない。構造要素の各C原子へ結合されたHを少なくとも有することに加えて（即ち、構造要素は化合物(I)
中においてN−CH−CHである）、少なくとも構造要素を1回含有する残基を完成させるために必要とされる、それぞれ、α炭素又はβ炭素へ結合された他の1又は2個の置換基は、互いに独立して、H、又は任意のさらなる有機残基、例えばアルキル、アリール、シクロアルキルなどより選択され得る。同じことがN原子に当てはまる。構造要素はまた、以下により詳細に説明されるように環式環系の一部であり得る。
当然ながら、使用される熱反応条件下で安定であることなどの、他の通常の条件も同様に満たされる必要がある。従って、化合物は、構造要素を3回含有する、トリブチルアミンなどのアミンであり得るが、構造要素はまた、表1に示されるオキシコドンなどの複雑な多環式分子の一部であり得、又は例えば、フェキソフェナジン又はスニチニブを含む、実施例において示されるような一緒に連結された様々な残基を有する巨大分子の一部であり得る。
一実施態様において、化合物(I)中の構造要素はN−C(H)m−C(H)nであり、式中、mは1又は2であり、nは1、2又は3であり、好ましくはnは1又は2である。そのより具体的な実施態様において、化合物(I)中の構造要素は、N−CH−CH、N−CH2−CH、NCH−CH2又はN−CH2−CH2である。特定の実施態様において、それはN−CH2−CH2である。
記載したように、N原子の隣のC原子（α）及び／又は第2のC原子（β）にたった1個のHが存在し得る。このような要素についての例は、N−CHR−CHH−、N−CHR−CHR又はN−CH2−CHR−であり、式中、例として、任意の残基又は残基の一部であり得るがHではない別の残基Rが示されている。例は、2−ジエチルアミノ−1−フェニル−プロパン−1−オール（実施例15を参照）又は3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルピペラジン（実施例20を参照）である。
構造要素は、第一級、第二級又は第三級アミンの一部であり得、従って、N原子でのさらなる置換基の種類に応じて、1回、2回又は3回存在し得る。例えば、第三級アミンにおいて、フェニル−N((C1−C6)アルキル)2は2個のアルキル基を含み、従って、構造要素が2回含まれる。構造要素を含有する1個の、2個の又は3個もの残基へ結合されたN原子を含むアミン基が、同様に分子中に1回、2回又はそれ以上の回数さえ存在し得、従って、生成物は、構造要素を含有する前記アミン基が存在する分子中において様々な位置でジュウテリウム化され得る。
一実施態様において、化合物(I)中の構造要素を含む残基は、N(C2−12)アルキレン、−NH(C2−C12)アルキル、−N((C1−C12)アルキル)((C2−C12)アルキル)、−(C2−C12)アルキレン−N((C1−C12)アルキル)2、−(C1−C12)アルキレン−N((C1−C12)アルキル)((C2−C12)アルキル)又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルである。
より具体的には、構造要素を含む化合物(I)中の残基は、−NH(C2−C12)アルキル、好ましくは−NH(C2−C6)アルキルである。別の実施態様において、残基は、−N((C1−C12)アルキル)((C2−C12)アルキル)、好ましくは−N((C1−C6)アルキル)((C2−C6)アルキル)である。別の実施態様において、残基は、−(C1−C12)アルキレン−N((C1−C12)アルキル)((C2−C12)アルキル))、好ましくは−(C1−C6)アルキレン−N((C1−C6)アルキル)((C2−C6)アルキル)である。
別の実施態様において、構造要素を含む化合物(I)中の残基は、(C3−C15)ヘテロシクロアルキルである。
本発明の方法の別の実施態様において、化合物(I)中の構造要素を含有する残基は、以下より選択される：
Figure 2014524888
別の実施態様において、本発明は、芳香環系の一部ではない式N−C−Cの構造要素を少なくとも1個含有するジュウテリウム化化合物(II)の製造方法に関し、
ここで、構造要素のα位の炭素原子及び／又はβ位の炭素原子でのジュウテリウムの量が少なくとも1％であり、
少なくとも1つのH原子が構造要素の各炭素原子に存在し、N−C−C要素は芳香環系の一部ではない、構造要素N−C−Cを少なくとも1個含有する残基を含む式(I)の化合物を、本明細書において定義されるような式
1−UH−テトラ−Z−シクロペンタジエニル−(テトラ−Z−2,4−シクロペンタジエン−1−U)−μ−ヒドロ−テトラ−L−ジルテニウム(II) (2)
の触媒の存在下でジュウテリウム源と反応させ、ここで、式(I)の化合物が
R1−L1−V−L2−W−L3−X−L4−Y (I)
であり、
式中、
R1は、
H、
OH、
C(O)−(C1−C6)アルキル、
C(O)−V、
C(O)OR8、
OC(O)−(C1−C6)アルキル、
OC(O)NR7R8、
OC(O)−V、
C(O)NR7R8、
Si−R7、
OSiR7、
NR7−C(O)−(C1−C6)アルキル、
NR7−C(O)O(C1−C6)アルキル、
NR7−C(O)−V、
C(O)2R8、
NR7−C(O)−NR7R8、
NR7R8、
SR8、
S(O)−(C1−C6)アルキル、
S(O)−V、
S(O)2NR7R8、
NR7−SO2−(C1−C6)アルキル、
NR7−SO2−(C1−C6)アルキレン−V、
NR7−SO2−V、
S(O)2−(C1−C6)アルキル、
S(O)2−OR8、又は
OS(O)2−R8であり；
R7は、H、(C1−C12)アルキル、又はフェニルであり；
R8は、H、(C1−C12)アルキルであり；
L1は、
結合、
(C1−C12)アルキレン、好ましくは(C1−C6)アルキレン、
(C1-C6)アルケニレン、又は
(C2−C6)アルキニレンであり；
L2、L3、又はL4は、互いに独立して基R2−R3−R4であり、式中、
R2及びR4は、互いに独立して、
結合、
O、
C(O)、
C(O)CO、
C(O)NR7、
NR7C(O)、
N(C(O)R7)、
C(O)O、
OC(O)、
NR7、
S、
S(O)、
S(O)2、
S(O)2−O、
OS(O)2、
S(O)2NR7、又は
NR7S(O)2より選択され；
R3は、
結合、
(C1−C12)アルキレン、
(C1−C6)アルケニレン、又は
(C2−C6)アルキニレンであり；
但し、R3が結合である場合、R2又はR4は結合であり；
V、W、X及びYは、
結合、
(C3−C8)シクロアルキル、
(C5−C15)ヘテロアリール、
(C6−C10)アリール、又は
(C3−C15)ヘテロシクロアルキルより選択され、
式中、該(C6−C10)アリール、(C5−C14)ヘテロアリール、(C3−C15)ヘテロシクロアルキル又は(C3−C8)シクロアルキルは、R9より互いに独立して選択される基によって1、2、3又は4回場合により置換されており；
YはまたHであってもよく、
R9は、
ハロゲン、
オキソ、
OH、
NO2、
CN、
SO2−N=CH−N[(C1−C6)アルキル]2、
SF5、
CF3、
C(NH)(NH2)、
PO3(R7)1-3、
R1、
L1−R1、
O−L1−R1、
V、
L1−V、又は
O−L1−Vであり；
R9中のV置換基はV置換基によってさらに置換されてはならず；
ここで、任意のアルキル又はアルキレン置換基において、1つ又はそれ以上の炭素原子は、Oによって場合により置き換えられており、但し、2つの酸素は互いへ直接連結されておらず、ここで、任意のアルキル又はアルキレンが、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、O(C1−C6)アルキル、S(C1−C6)アルキル、フェニル、O−フェニル、ベンジル、OC(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル又はC(O)OH
より互いに独立して選択される1、2又は3個の残基によって場合により置換されていることを特徴とする。
式(II)のジュウテリウム化化合物は、定義される構造要素を少なくとも1個含有する残基中にジュウテリウムが組み込まれていることが異なる、式(I)の1つに対応する。
式(I)の化合物の一実施態様において、R1はNR7R8である。
一実施態様において、R7及びR8は、(C1−C12)アルキル、好ましくは(C1−C6)アルキルである。
さらなる実施態様において、L1は、結合又は(C1−C12)アルキレンであり、好ましくはL1は、(C1−C12)アルキレン、より好ましくは、(C1−C6)アルキレンである。
別の実施態様において、R1−L1−は、−NH(C1−C12)アルキル、−N((C1−C12)アルキル)2、−(C1−C12)アルキレン−N((C1−C12)アルキル)2又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルである。より具体的な実施態様において、R1−L1−は、−NH(C1−C6)アルキルである。別の実施態様において、R1−L1−は、N((C1−C12)アルキル)2、好ましくは−N((C1−C6)アルキル)2である。別の実施態様において、R1−L1−は、−(C1−C12)アルキレン)−N((C1−C12)アルキル)2、好ましくは−(C1−C6)アルキレン)−N((C1−C6)アルキル)2である。
別の実施態様において、R1−L1は、(C1−C12)アルキル、好ましくは(C1−C6)アルキルである。
別の実施態様において、構造要素はまた環状残基の一部であり得、ここで、(C3−C15)ヘテロシクロアルキル残基中におけるように、N原子はその環状残基の一部である。このような残基は、V、W、X及びY残基のいずれかの一部であり得る。
本発明の方法の別の実施態様において、式(I)の化合物中の残基V、W、X又はYの1つ又はそれ以上は、構造要素N−C−Cを含み得る。
一実施態様において、V、W、X又はYの1つ又はそれ以上は、(C3−C15)ヘテロシクロアルキルである。
そのさらなる実施態様において、V、W、X又はYの1つ又はそれ以上は、互いに独立して、
Figure 2014524888
 より選択される。
置換基L1、L2、L3及びL4は、任意の炭素又はN原子で結合され得る。
より好ましくは、V、W、X又はYの1つ又はそれ以上は、互いに独立して、
Figure 2014524888
 より選択され、
ここで、L1、L2、L3又はL4は、結合（−）によって示されるように結合され得、例えば、
Figure 2014524888
 を与える。
式(I)の化合物の別の実施態様において、R2は、結合、O、CO、C(O)O、NH、N(C(O)R7)、C(O)NH又はNHC(O)である。
別の実施態様において、R3は、結合；OH、ハロゲン、C(O)O(C1−C6)アルキル、OC(O)(C1−C6)アルキル又は場合により置換されたフェニルによって1、2又は3回互いに独立して場合により置換された(C1−C6)アルケニレン又は(C1−C6)アルキレンである。
別の実施態様において、R4は、結合、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、S(O)2、NH、NHC(O)又はC(O)NHである。
方法の別の実施態様において、L2、L3又はL4は、互いに独立して、結合、CO、NH；OH、ハロゲン、C(O)O(C1−C6)アルキル又は場合により置換されたフェニル（or is optionally substituted phenyl）によって、1、2又は3回場合により置換された(C1−C6)アルケニレン又は(C1−C6)アルキレンである。
一実施態様において、V、W、X及びYの1つ又はそれ以上は、(C6−C10)アリール、好ましくはフェニルである。
別の実施態様において、R1はNR7R8であり、L1は(C1−C6)アルキレンであり、V、W及びXは結合であり、L2、L3及びL4は結合であり、YはHである。
式(I)の化合物のさらなる実施態様において、R1はH、OH又はNR7R8であり；
L1は結合又は(C1−C6)アルキレンであり；
Vは、結合、(C6−C10)アリール 好ましくはフェニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C15)ヘテロアリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキル、好ましくは
Figure 2014524888
 であり、
L2、L3及びL4の各々がR2−R3−R4であり、式中、
R2は、結合、O、S(O)2、C(O)、C(O)O、OC(O)、NH、NHC(O)、N(C(O)R7)又はC(O)NHであり；
R3は、結合；(C1−C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アルキル、OH、OC(O)−(C1−C6)アルキル、又は(C6−C10)アリール 好ましくはフェニルより選択される基によって1、2又は3回場合により置換された(C1−C6)アルケニレン又は(C1−C6)アルキレンであり、ここで、(C6−C10)アリールは、R9によって1、2、3回場合により置換されており；
R4は、結合、O、S(O)2、NH、NHC(O)、C(O)NH、C(O)又はC(O)Oであり、但し、R3が結合である場合、R2又はR4は結合であり；
W及びXは、互いに独立して、結合、(C6−C10)アリール 好ましくはフェニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C15)ヘテロアリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルであり、
Yは、H、(C6−C10)アリール 好ましくはフェニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C15)ヘテロアリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルであり；
L1及びR3における任意の(C1−C6)アルキレンは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、OH、OC(O)−(C1−C6)アルキル、又はフェニルより選択される基によって1、2又は3回場合により置換されており、及び／又は1つ又はそれ以上の炭素原子が、Oによって場合により置き換えられており；
L1、R3、V、W、X及びYにおいて、任意の(C6−C10)アリール、(C5−C15)ヘテロアリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルは、R9によって1、2、又は3回場合により置換されている。
別の実施態様において、R1はNR7R8であり、L1及びVは結合であり、
L2は、R2−R3−R4であり、式中、R2は結合であり、R3は、(C1−C6)アルキル；C(O)−(C1−C6)アルキル；OH、OC(O)−(C1−C6)アルキル、及びフェニルより互いに独立して選択される基によって1、2又は3回場合により置換された(C1−C6)アルキレンであり、ここで、フェニルは、R9によって1、2、3回場合により置換されており；R4は、結合、NHC(O)又はC(O)NHであり；
Wは、R9より独立して選択される基によって1、2、3又は4回場合により置換された、(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C15)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルであり；
Xは、結合又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルであり、L3及びL4は結合であり、YはHである。
式(I)の化合物のさらなる実施態様において、R1はH又はOHであり；L1は結合又は(C1−C6)アルキレンであり；
Vは、フェニル又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキル、好ましくは
Figure 2014524888
 であり；
L2、L3及びL4の各々がR2−R3−R4であり、式中、
R2は、結合、O、NHC(O)又はC(O)NHであり、
R3は、結合、又はR9によって1、2、3回場合により置換されたフェニル；(C1−C6)アルキル；C(O)−(C1−C6)アルキル；OH又はOC(O)−(C1−C6)アルキルより選択される基によって1、2又は3回場合により置換された(C1−C6)アルキレンであり、
R4は、結合、O、S(O)2、NHC(O)、又はC(O)NHであり、但し、R3が結合である場合、R2又はR4は結合であり；
W及びXは、互いに独立して、結合、フェニル、(C5−C15)ヘテロアリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルであり、
Yは、H、結合、フェニル、(C5−C15)ヘテロアリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、フェニル、(C5−C15)ヘテロアリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルは、R9によって1、2、3回場合により置換されている。
一実施態様において、R9は、F、Cl、OH、NH2、NH((C1−C6)アルキル)、N((C1−C6)アルキル)2、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、CF3、CN、SCH3、(C0−C6)アルキル−SO2NHCH3、又はPO3(R7)1-3である。さらなる実施態様において、R9はF、Cl、CN、OH、NH2、CF3、(C1−C6)アルキル又はO(C1−C6)アルキルである。
本発明のさらなる実施態様及び本発明の方法に従ってアミン中にジュウテリウムを導入するための条件を、以下に概説する。
本発明の方法に従う一実施態様において、UHがOHであり、UがOである、式(2)の触媒を触媒として使用する。別の実施態様において、UHはNHR5であり、UはNR5である。一実施態様において、R5はフェニルである。別の実施態様において、各Zは、場合により置換されたフェニルであり、即ち、触媒は、シクロペンタジエニルでテトラフェニル基を含有する。さらなる実施態様において、前記フェニルは、置換されていない。別の実施態様において、Zは非置換フェニルであり、UHはOHであり、UはOであり、LはCOであり、触媒として1−ヒドロキシ−テトラフェニルシクロペンタジエニル−(テトラフェニル−2,4−シクロペンタジエン−1−オン)−μ−ヒドロテトラカルボニルジルテニウム(II)を与える。
Shvo触媒は市販されている。触媒及びその誘導体はまた、2日などの一定時間の間、メタノールなどの適切な溶媒中において、Ru3(CO)12及びテトラフェニルシクロペンタジエノン又は対応の置換シクロペンタジエノンを還流させることによって（Casey et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 109）、又はe−EROS, Encycl. Reagents Org. Synth. 2009,
7, 5557−5564、Mays et al. Organometallics 1989, 8, 1162−1167、Conley et al. Chem. Rev. 2010, 110, 2294−2312などの文献に記載の方法によって、又はL. LewisによってJ. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 743−749に記載される方法と同様に、製造され得る。
方法に使用される触媒の量は重要ではない。本発明の方法の様々な実施態様において、使用される触媒の量は、変動し得、反応性基質（substrate）として使用される化合物に対して、通常、それぞれ、0.1 mol％〜500 mol％、1 mol％〜100 mol％、1〜50 mol％、5 mol％〜50mol ％又は5〜25 mol％の範囲内にある。必要とされる触媒の量は、基質及び意図される反応時間に依存し、簡単なプレテストによって決定され得る。
方法がα及び／又はβ位についてほぼ特異的であることが、有利である。本発明の方法に従って製造された化合物において、ジュウテリウム化された分子は、α位（N原子へ結合された炭素（C）原子）に少なくとも1つのD原子及び／又はβ位に少なくとも1つのD原子を含有する。両方の位置がジュウテリウム化される場合、化合物（生成物）は、構造要素がN−CD−CD、N−CD2−CD、N−CD−CD2、又はN−CD2−CD2である分子を含有し得る。一方の位置がジュウテリウム化される場合、N−CD−C、N−C−CD、N−CDD−C又はN−C−CDDを含有する分子が得られ得る。第2炭素でH以外にさらなる結合を有さない残基としてエチル基を有する化合物中において、N−C−CDDD、NCD−CDDD又はN−CDD−CDDDジュウテリウム化パターンを有する分子がさらに与えられ得る。
最終的に得られた化合物中において、これらの分子の全てがその混合物として存在し得る。β位に対してα位に導入されるD原子の量並びにα及びβ位に導入されるジュウテリウムの量は、本発明の方法において反応のための基質として使用される全体的な分子の構造に応じて変動し得る。
ジュウテリウムに富む化合物を得るために、ジュウテリウムの天然存在度（0.015％）に起因して既に存在しているものと比べてより多くのジュウテリウムを含有する化合物を得ることができる方法を有することが必要である。本発明の方法の一実施態様において、α及び／又はβ位にジュウテリウムを少なくとも1％有する化合物が得られる。これは、構造要素のα位にジュウテリウムを少なくとも1％又はβ位に1％有する分子、並びに構造要素のαに1 ％パーセント及びβ位に1％を有するものを含む。
本発明の方法によって製造された化合物のさらなる実施態様において、N−C−C要素中の一方又は両方の炭素原子でのジュウテリウムの量（α及び／又はβ位における）は、α又はβ位で独立して、少なくとも10％である。他の実施態様において、α及び／又はβ位におけるジュウテリウムの量は、各位置で独立して、それぞれ、少なくとも20％、30％、40％、50、60％、70％、80％、又は90％である。ある実施態様において、ジュウテリウムの量は100％であり得る。例として、ジュウテリウム化化合物は、構造要素のα位においてジュウテリウムを少なくとも20％及び／又はβ位においてジュウテリウムを少なくとも50％含有し得る。
ジュウテリウムのパーセンテージは、それぞれ、α及びβ位におけるH原子の総数に対して与えられる。
本発明の方法の特定の実施態様において、構造要素中のα及びβ位がジュウテリウム化されている化合物(II)が製造される。
本発明のさらなる実施態様は、本発明の方法に従って製造された、化合物(II)のような、ジュウテリウム化化合物である。
本発明に従う方法は、高価なジュウテリウム化出発物質、例えば、D2ガス又はNaBD4若しくはLiAlD4のようなジュウテリウム化物を用いる多段階合成、不釣り合いな量の溶媒、又は他のコストの高いプロセス段階を必要とせず、従って、大規模に使用され得る。方法は、様々な官能基を許容し、複雑な有機分子構造、例えば、薬学的に活性な化合物並びに植物保護用の化合物へ適用され得る。
本発明の方法において、重水素源として有用なジュウテリウム化溶媒の例は、重水素がジュウテリウムである場合、酸化ジュウテリウム（D2O）、ジュウテリウム化脂肪族アルコール、例えば、ジュウテリウム化メタノール、ジュウテリウム化エタノール（例えば、エタノール−d1、−d5、−d6）、ジュウテリウム化プロパノール、ジュウテリウム化イソプロパノール（例えば、イソプロパノール−d1及び−d8）、ジュウテリウム化ブタノール、ジュウテリウム化tert−ブタノール、ジュウテリウム化ペンタノール、ジュウテリウム化ヘキサノール、ジュウテリウム化ヘプタノール、ジュウテリウム化オクタノール、ジュウテリウム化ノナノール、ジュウテリウム化デカノール、ジュウテリウム化ウンデカノール及びジュウテリウム化ドデカノール、ジュウテリウム化環状アルコール、例えば、ジュウテリウム化シクロペンタノール及びジュウテリウム化シクロヘキサノール、ジュウテリウム化ジオール、例えば、ジュウテリウム化エチレングリコール、ジュウテリウム化プロパンジオール、ジュウテリウム化ブタンジオール、ジュウテリウム化ペンタンジオール、ジュウテリウム化ケトン、例えば、ジュウテリウム化アセトン、ジュウテリウム化メチルエチルケトン、ジュウテリウム化メチルイソブチルケトン、ジュウテリウム化ジエチルケトン、ジュウテリウム化ジプロピルケトン、ジュウテリウム化ジイソプロピルケトン及びジュウテリウム化ジブチルケトン、ジュウテリウム化シクロペンタノン、ジュウテリウム化シクロヘキサノンである。一実施態様において、酸化ジュウテリウム及びジュウテリウム化アルコールが使用される。別の実施態様において、酸化ジュウテリウム、ジュウテリウム化イソプロパノール及びジュウテリウム化tert−ブタノールが使用される。さらに別の実施態様において、酸化ジュウテリウムが使用される。
別の実施態様において、トリチウムも同様に組み込まれ得る。トリチウム源の具体例は、酸化トリチウム（T2O）、トリチウム化イソプロパノールなどを含む。従って、本発明の方法に従って式(II)のトリチウム含有化合物を製造することもまた、本発明の目的である。
ジュウテリウム化溶媒は、分子中の少なくとも1つの水素原子がジュウテリウム化されているものであり得、例えば、少なくともヒドロキシル基中の水素原子がジュウテリウム化されているジュウテリウム化アルコール、又は少なくともα−水素原子がジュウテリウムで置き換えられているケトンが本発明の方法において使用され得る。溶媒分子中の全ての水素原子がジュウテリウム化されている溶媒が特に好ましい。
使用されるジュウテリウム化溶媒の量を増加させる場合、本発明に従うジュウテリウム化はさらに進む傾向がある。しかし、費用を考慮して、ジュウテリウム化溶媒の量は、下限として、一般的に等モル以上の、好ましくは10モル倍、20モル倍、30モル倍及び40モル倍以上の程度の量で使用され、理論的に限度はないが、ジュウテリウム化溶媒中に含有される重水素原子の上限は、基質中においてジュウテリウムによって置き換えられ得る水素原子と比べて、約250モル倍、好ましくは150モル倍である。
本発明の方法において、ジュウテリウム源を希釈せずに、水素ジュウテリウム交換（HDE）を行うことが好ましい。しかし、本発明の方法において反応性基質としてのアミン官能性を有する化合物が、ジュウテリウム化溶媒中において沈殿するか、又はジュウテリウム化溶媒中において固体でありほとんど溶解しない場合、必要に応じて、ジュウテリウム化溶媒と組み合わせて共溶媒が使用され得る。
使用される共溶媒の例は、ジュウテリウム化されていない有機溶媒を含み、エーテル、例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、オキシラン、1,4−ジオキサン、ジヒドロピラン及びテトラヒドロフラン；脂肪族炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン及びシクロヘキサン；芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン；ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム及びクロロベンゼン；又は他の一般的な溶媒、例えば、ジメトキシエタン ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はN−メチルピロリドンを含む。
ジュウテリウム化されている場合はジュウテリウム源として使用され得るが、非ジュウテリウム化形態で共溶媒としても使用され得る他の有機共溶媒は、水、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデカノール及びドデカノール；カルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸およびピバル酸；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、ジプロピルケトン、ジイソプロピルケトン及びジブチルケトンより選択される。プロトン性溶媒の場合、ジュウテリウム化形態、例えば、CH3OHの代わりにCH3ODを用いることが望ましい。
共溶媒の量は、基質に応じて変動し得、通常、使用される溶媒の総量に対して10〜90 ％ (w/w)の範囲内にある。
反応混合物は、溶媒としてのジュウテリウム源と、式(I)の化合物と、場合により、水性、水性−有機性又は純粋に有機性であり得る共溶媒とを含み、従って、混和性に応じて、反応混合物は、均一又は不均一であり得る。
反応の最適なパフォーマンスのために、強酸性又は強塩基性条件を避けることが助言される。反応混合物のpHを緩衝化することが有利であり得る。適切なpH範囲はpH 3〜12である。有効なジュウテリウム化のために化合物をその遊離塩基形態で使用することが望ましい。従って、化合物の塩（例えば、塩酸塩）は、ジュウテリウム化の前に遊離塩基へ好ましくは変換される。
反応は、密閉されたガラスフラスコ、反応容器、密閉された圧力管又は密閉されたマイクロ波フラスコ中において、最も好ましくは密封された圧力管又は密封されたマイクロ波フラスコ中において行われ得る。本発明の方法において、使用される反応温度は、100〜200℃の範囲内、好ましくは110〜160℃の範囲内、特に好ましくは120〜150℃の範囲内にある。反応温度は、油浴のような古典的な手段によって、加熱マントルを使用することによって、又はマイクロ波を利用することによって、調節され得る。しかし、加熱の種類は、所定の基質について同様のジュウテリウム組み込みを達成するために必要とされる反応時間に影響を与え得る。本発明の方法における反応時間は、変動し得、通常、30分〜100時間、好ましくは1〜50時間、より好ましくは1〜30時間、より好ましくは3〜30時間の範囲内にある。通常、古典的な加熱は、マイクロ波促進反応と比較して遥かにより長い反応時間を必要とする。
ジュウテリウム組み込みのインプロセス制御及び測定は、標準のLC−MS及びNMR分析によって行われ得る。
特定の高度なジュウテリウム化が意図される場合、溶媒及びジュウテリウム化試薬の使用済みの混合物を除去し、溶媒及びジュウテリウム源の新しい混合物を用いてHDE反応を繰り返すことが有利であり得る。所定の窒素基質についてのジュウテリウム化度はまた、反応時間、温度及びジュウテリウム化源を変更することによって調節され得る。
反応の完了後、ジュウテリウム化化合物、特に式(II)の化合物は、抽出、結晶化、蒸留などの通常の後処理手順によって、又はクロマトグラフィー法、例えば、シリカゲルでのクロマトグラフィー又は分取HPLCを適用することによって、単離され得る。
本発明に従う方法を行うための例として、適切な圧力又はマイクロウェーブ管にアルゴン雰囲気下で基質及びShvo触媒を入れる。ジュウテリウム化溶媒を添加し、続いて、反応系を密閉し、油浴中で約6〜100時間又はマイクロ波中で30分〜約24時間撹拌しながら反応させる。反応の完了後（例えば、プロセス制御としてLC−MSを使用する）、反応混合物を室温へ冷却する。有機層を分離し、水相を適切な有機溶媒で抽出する。次いで、合わせた有機層の溶媒を真空中で除去し、粗生成物を必要に応じてさらに精製する。生成物をNMR及び質量スペクトル測定によって構造解析する。
構造要素N−C−Cにおいて、Nが1又は2個のHによって場合により置換されている、即ち、式H2N−C−C又はHN−C−Cの基である、本発明に従う方法において、アミン中のN原子へ結合された水素又は両方の水素は、ジュウテリウム化が行われる前に適切なN保護基で互いに独立して保護され得る（適切な保護基については、P. G. M. Wuts, T. W. Greene; Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, Wiley−Interscienceを参照のこと）：例えば、N−メチル−、N−t−ブチル−、N−ジフェニルメチル−、N−トリフェニルメチル−、N−アリル−、N−プロパルギル−、N−3−アセトキシプロピル−、N−メトキシメチル−、N−ベンジル−、N−4−メトキシベンジル−、N−2,4−ジメトキシ−ベンジル−、N−メトキシフェニル−、N−9−フェニル−フルオレニル−、N−ジフェニルメチレン−、N−ベンジリデン−、N−1,1−ジメチルチオメチレン−、2,5−ジメチルピロール(J. Organic Cemistry 1998, 63, 4570)、1,2−ビス(ジメチルシリル)ベンゼン(Tetrahedron Letters 1990, 31, 6725)。
さらなる実施態様において、様々な実施態様において構造要素N−C−Cを含有する、その式及び国際一般名（INN）によって以下に示されるような下記の公知の薬学的活性化合物が、本発明の方法に従って、N原子に対してα及び／又はβ位においてジュウテリウムに富むように製造され得る。
Figure 2014524888
Figure 2014524888
Figure 2014524888
Figure 2014524888
これらの化合物の一部のジュウテリウム化も実施例に記載する。
ジュウテリウム化のために、これらの化合物は、当技術分野において記載される方法によって前に製造することができる。
下記の実施例において、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されない。
実施例
一般法A：熱的条件下でのアミンのジュウテリウム化
圧力管中へ、Shvo触媒（1−ヒドロキシ−テトラフェニルシクロペンタジエニル−(テトラフェニル−2,4−シクロペンタジエン−1−オン)−μ−ヒドロテトラカルボニルジルテニウム(II)）0.025 mmol（5 mol％；基質に対して）を置き、フラスコをアルゴンで満たした。次いで、基質0.5 mmol、トルエン0.1〜2 mL及びジュウテリウム源（例えば、D2O）0.5〜5 mLを添加した。反応容器を密閉し、110〜170℃で数時間(h)加熱した。室温へ冷却した後、有機層を分離した。水相をメチル−tertブチルエーテル(MTBE)によって3回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
ある実験において、触媒及び基質の比率を変えた。ある実験において、トルエンを別の共溶媒で置き換えたか又は省略した。
一般法B：マイクロ波条件下でのアミンのジュウテリウム化
マイクロ波フラスコ中へ、Shvo触媒0.05 mmol（10 mol％、基質に対して）を置き、フラスコをアルゴンで満たした。次いで、基質0.5 mmol、それぞれ、トルエン0.1〜2 mL及びジュウテリウム源（例えば、D2O）0.5〜5 mLを添加した。反応容器を密閉し、110〜170℃で1〜2時間マイクロ波（例えば、CEM Corporation: Discover SP）中において加熱した（ダイナミックモード, Tmax 170℃, Pmax 300 W, pmax 17 bar, 撹拌: 高）。室温へ冷却した後、有機層を分離した。水相をメチル−tertブチルエーテル(MTBE)によって3回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
ある実験において、触媒及び基質の比率を変えた。ある実験において、トルエンを別の共溶媒で置き換えたか又は省略した。
ジュウテリウム化度の測定
下記の実施例において、単離された化合物の各位置における水素原子のジュウテリウム化比率を示す。ジュウテリウム化比率は、反応の完了後に単離された化合物中のジュウテリウム化可能な水素原子の量に対するジュウテリウム化された原子の量の比率を意味する。ジュウテリウム化比率を、式中に存在する構造要素中のα及びβ位での[％]で提供する。
それぞれの質量m, m+1, …, m+nを有するn個のアイソトポログを含有する混合物の1分子当たりのジュウテリウムの平均量を質量分析によって測定した。生成物混合物の平均分子量からジュウテリウム化されていない出発物質の平均分子量を引くことによって、定量化を行ったが、得られた質量差は、1分子当たりの組み込まれたジュウテリウムの平均量に等しい。質量スペクトルから誘導された対応のmi/z値を乗じた所定のアイソトポログの相対的シグナル強度Aiの合計として、平均分子量を計算した。
さらに又は代わりに、ジュウテリウム化はNMR法によって測定され得る。シグナルの帰属（ジュウテリウムの位置）を、ジュウテリウム化及び非ジュウテリウム化化合物の1H NMRスペクトルの比較によって決定した。ある場合には（重複するシグナル又は複雑なスペクトル）、13C NMR及び二次元NMRスペクトル（それぞれ、COSY、NOESY、及びプロトン−炭素相関スペクトル）が、帰属を証明するために記録されなければならなかった。交換された水素の値を、アニス酸又はジオキサンなどの内部標準を使用して、残りのプロトンシグナルの積分によって決定した。非ジュウテリウム化基のシグナルが存在する場合、1H NMRスペクトル中のこれらのシグナルは標準として使用することができた。内部標準を使用する定量化は、以下の方法で行うことができた：先ず、非標識出発物質の1H−NMRスペクトルを測定し、全てのシグナルについての1H−NMRシフトを決定した。次に、等モル量のジュウテリウム化生成物及び内部標準、例えば、各々5μmolをNMR管中へ計量し、適切なジュウテリウム化有機溶媒、例えば、DMSO−d6、CDCl3、CD2Cl2などに溶解させた。得られた1H−NMRスペクトルにおけるパーセントジュウテリウム組み込みの計算のために、ジュウテリウム化された位置についてのシグナルのピーク面積を、内部標準由来のそれと比較した。
例として、N(CH2−CH2−CH2−CH3)3（実施例1を参照）は、N原子のα位にH原子を6個及びβ位に6個含有する。従って、これらの位置の各々において可能なジュウテリウム化の最大値は6 Dであり、又は、両方を考慮すると、12 Dである。92％のジュウテリウム化比率がα位において得られ（平均5.5 Dに対応する）、DへのHのほぼ完全な交換が、窒素の隣の全ての位置において行われた（実施例1を参照）。β位において得られた97％ジュウテリウム化を考慮して、最終的に単離された化合物中の分子の約89 ％が、α及びβ位において完全にジュウテリウム化された（100％ジュウテリウム化）。
実施例において、収率は、化合物がジュウテリウム化されているか否かに関係なく、反応及び後処理の完了後に単離された化合物の収率を意味する。
材料
((1−ヒドロキシ−テトラフェニルシクロペンタジエニル−(テトラフェニル−2,4−シクロペンタジエン−1−オン)−μ−ヒドロテトラカルボニルジルテニウム(II))とも命名される、Shvo触媒を、Aldrichから商業的に得たか、又は文献に記載の公知の方法によって製造することができた。
特に記載されない限り、実施例で使用した化合物は、Aldrich若しくはAcrosなどの商業的供給源から得たか、又は当技術分野において公知の方法によって製造することができた。
実施例１：トリブチルアミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (119μL) トリブチルアミン, 0.025 mmol (21.7 mg) Shvo,
1 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 61％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 197 (6), 196 (3), 185 (0) [M0]+, 153 (11), 152 (100), 151 (41), 108 (28), 107 (9), 64 (6), 48 (5).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 9H), 1.35−1.47 (m, 4H), 1.48−1.52 (m, 0.2H), 2.30−2.35 ppm (m, 0.3H).
実施例２：トリヘキシルアミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (134μL) トリヘキシルアミン, 0.025 mmol (21.7 mg) Shvo,
1 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 70％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 280 (3), 279 (3), 269 (0) [M0]+, 209 (7), 208 (57), 207 (100), 206 (67), 205 (21), 136 (6), 135 (11), 134 (9), 133 (5), 105 (5), 46 (6), 45 (6), 44 (6), 43 (5).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 9H), 1.39−1.54 (m, 18.2H), 2.48−2.55 ppm (m, 1.1H).
実施例３：トリオクチルアミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (176μL) トリオクチルアミン, 0.025 mmol (21.7 mg) Shvo,
1 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 65％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 364 (3), 363 (3), 362 (2), 353 (0) [M0]+, 265 (1
0), 264 (63), 263 (100), 262 (4), 261 (27), 163 (5), 162 (5), 43 (6).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 9H), 1.34−1.51 (m, 30.5H), 2.42−2.54 ppm (m, 1.1H).
実施例４：トリイソペンチルアミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (145μL) トリイソペンチルアミン, 0.025 mmol (21.7 mg) Shvo,
1 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 75％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 238 (3), 237 (7), 236 (9), 235 (6), 227 (0) [M0]+, 234 (3), 180 (12), 179 (51), 178 (100), 177 (99), 176 (48), 175 (19), 122 (8), 121 (25), 120 (38), 119 (33), 118 (16), 117 (7), 64 (9), 63 (21), 62 (24), 61 (16), 60 (7), 47 (7), 46 (11), 45 (13), 44 (9), 43 (13), 42 (5), 41 (7).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 18H), 1.21−1.34 (m, 1.52H), 1.51 (p, 3H), 2.25−2.44 ppm (m, 2.1H).
実施例５：トリス−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−アミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (160μL) トリス−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−アミン,
0.025 mmol (21.7 mg) Shvo , 1 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 58％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 323 (0) [M0]+, 244 (33), 243 (61), 242 (100), 241 (88), 240 (64), 239 (29), 238 (8), 108 (6), 107 (9), 106 (12), 105 (8), 63 (5), 62 (7), 61 (8), 60 (10), 59 (70), 58 (6), 46 (7), 45 (18), 31 (10), 29 (11).
MS (ESI) m/z (％): 324 (0) [M0+H]+, 328 (2), 329 (10), 330 (14), 331 (20), 332 (19), 333 (16), 334 (14), 335 (5), 336 (1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.29−3.38 (m, 9H), 3.42−3.64 ppm (m, 15.8H).
実施例６：ブチルジエチルアミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (86μL) ジエチルブチルアミン, 0.025 mmol (21.7 mg) Shvo,
1 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 57％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 143 (7), 142 (6), 129 (0) [M0]+, 125 (5), 99 (6), 98 (100), 97 (73), 96 (16), 81 (13), 80 (8), 66 (9), 65 (8), 46 (8), 34 (9), 30, (7).
1H NMR (300 MHz, i−PrOH−d8): δ = 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.08−1.16 (m, 0.2H), 1.42 (tq, J = 7.1 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47−1.60 (m, 0.2H), 2.50 (s, 0.2H), 2.59 ppm (s, 0.3H).
実施例７：(1−エチル−プロピル)−ジイソプロピル−アミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (108μL) (1−エチル−プロピル)−ジイソプロピル−アミン,
0.025 mmol (21.7 mg) Shvo , 3 mL i−PrOH−d8, 150℃, 24 h. 収率: 47％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 189 (4), 188 (8), 187 (6), 171 (5) [M0]+, 170 (9), 169 (5), 159 (14), 158 (61), 157 (100), 156 (48), 155 (7), 111 (6), 110 (17), 109 (14), 97 (6), (96 (6), 90 (6), 63 (13), 62 (20), 61 (8), 49 (10), 46 (9), 45 (7).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 0.90−0.99 (m, 1.4H), 1.20−1.47 (m, 2H), 2.21−2.38 ppm (m, 0.4H).
実施例８：ブチルシクロヘプチルアミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (145μL) ブチルシクロヘプチルアミン, 0.025 mmol (21.7 mg) Shvo,
1 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 49％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 167 (7), 166 (8), 165 (3), 155 (0) [M0]+, 123 (7), 122 (100), 121 (95), 120 (32), 64 (12), 63 (11), 46 (9), 45 (7), 44 (6).
1H NMR (300 MHz, i−PrOH−d8): δ = 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47−1.62 (m, 0.2H), 1.70 (s, 4H), 1.72−1.80 (m, 0.1H), 2.48−2.56 (m, 0.1H), 2.64−2.73 ppm (s, 0.2H).
実施例９：N,N−ジメチル−(2−フェニルエチル)アミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (84μL) N,N−ジメチル−(2−フェニルエチル)アミン
0.025 mmol (21.7 mg) Shvo, 1 mL トルエン, 3 mL i−PrOH−d8, 150℃, 24 h. 収率: 29％;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.30 (s, 5.4H), 2.45−2.57 (m, 0.4H), 2.71−2.80 (m, 0.2H) 7.15−7.24 (m, 3H), 7.24−7.34 ppm (m, 2H).
実施例10：N,N−ジベンジルエチルアミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (145μL) N,N−ジベンジルエチルアミン, 0.025 mmol (21.7 mg) Shvo,
1 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 69％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 231 (4), 230 (10), 229 (5), 225 (0) [M0]+, 214 (5), 213 (23), 212 (54), 211 (10), 181 (6), 153 (7), 93 (6), 92 (24), 91 (100), 65 (11).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.01 (br s, 0.4H), 2.45 (s, 0.2H), 3.56 (s, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.37 ppm (m, 4H).
実施例11：1−フェニル−ピロリジン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (119μL) 1−フェニル−ピロリジン, 0.025 mmol (21.7 mg) Shvo,
1 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 80％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 154 (3), 153 (20), 152 (63), 151 (100), 150 (99), 149 (65), 148 (19), 147 (4) [M0]+, 123 (7), 122 (9), 121 (6), 120 (5), 107 (6), 106 (11), 105 (14), 94 (25), 93 (51), 92 (23), 79 (7), 78 (21), 77 (22), 52 (6), 51 (10).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.82−1.96 (m, 3H), 3.12−3.23 (m, 1.8H), 6.48 (m,
1.5H), 6.48 (m, 0.9H) 7.09−7.18 ppm (m, 2H).
実施例12：1−フェニル−ピペリジン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (125μL) 1−フェニル−ピペリジン, 0.025 mmol (21.7 mg) Shvo,
1 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 73％;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.42−1.54 (m, 2H), 1.55−1.67 (m, 2.6H), 2.94−3.16 (m, 2.6H), 6.73 (m, 0.9H), 6.85 (m, 2H), 7.09−7.18 ppm (m, 2H).
実施例13：N,N−ジブチルフェニルアミン
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
1 mmol (125μL) N,N−ジブチルフェニルアミン, 0.01 mmol (10.9 mg) Shvo,
2 mL D2O, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 62％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 208 (4), 207 (10), 206 (18), 205 (26) [M0]+, 165
(8), 164 (24), 163 (45), 162 (100), 122 (7), 121 (36), 120 (67), 107 (18), 106 (59), 105 (7), 104 (12), 91 (6), 79 (6), 78 (5), 77 (26), 57 (5), 50 (5), 41 (10), 29 (8).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.16−1.35 (m, 4H), 1.38−1.56 (m, 3.4H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 3.5H), 6.45−6.62 (m, 3H), 7.06−7.15 ppm
(m, 2H).
実施例14：1,1−ジフェニル−3−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オール
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (125μL) 1,1−ジフェニル−3−ピペリジン−1−イル−プロパン−1−オール, 0.025 mmol (21.7 mg) Shvo , 3 mL i−PrOH−d8, 150℃, 24 h. 収率: 67％;
MS (EI, 70 eV) m/z (rel. int.): 304 (2), 303 (3), 302 (2), 295 (0) [M+], 181 (7), 180 (9), 179 (8), 178 (6), 121 (6), 120 (8), 119 (6), 107 (30), 106 (89), 105 (100), 104 (40),103 (11), 93 (7), 92 (11), 91 (10), 90 (6), 78 (7), 77 (16), 60 (5), 45 (5), 44 (5). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.51 (br s, 2H), 1.63−1.78 (m, 0.8H), 2.62−2.72 (m, 1.9H), 2.86−2.95 (m, 1.6H), 3.21 (m, 1.8H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.33 ppm (m, 3.6H).
実施例15：2−ジエチルアミノ−1−フェニル−プロパン−1−オール
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.5 mmol (125μL) 2−ジエチルアミノ−1−フェニル−プロパン−1−オール,
0.025 mmol (21.7 mg) Shvo; 3 mL i−PrOH−d8, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 57％;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.74−0.82 (m, 0.9H), 1.13 (s, 0.5H), 2.40 (s, 0.2H), 2.67−2.79 (m, 0.2H), 4.20−4.27 (m, 0.6H), 4.85−6.00 (br s, 0.9H), 7.28−7.45 ppm (m, 5H).
実施例16：2−(4−[1−ヒドロキシ−4−[4−(3−ヒドロキシ−3,3−ジフェニル−プロピル)−ピペリジン−1−イル]−ブチル]−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸, フェキソフェナジン (INN)
Figure 2014524888
 一般法Aに従って反応を行った：
0.3 mmol (151 mg) フェキソフェナジン (例えば、USP No. 4,254,129),
0.015 mmol (16.3 mg) Shvo, 3 mL i−PrOH−d8, 1 mL トルエン, 150℃, 24 h. 収率: 48％;
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 1.28−1.68 (m, 8.5H), 1.83−1.89 (m, 0.2H), 2.00−2.05 (m, 0.1H), 2.34−2.39 (m, 1H), 2.92−2.96 (m, 0.1H), 4.56 (br s, 0.1H), 7.12 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.37 (m, 2H) , 7.48 ppm (m, 4H).
実施例17：2−ジエチルアミノ−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−アセトアミド；リドカイン (INN)
Figure 2014524888
 一般法Bに従って反応を行った：
0.25 mmol (58.6 mg) リドカイン, 0.025 mmol (27.1 mg) Shvo,
25 mmol (1911μL) i−PrOH−d8, 500μL トルエン, 170℃, 2 h. 収率: 84％;
MS (EI) m/z (％): 242 (1), 241 (2), 240 (2), 239 (1), 234 (0) [M0]+, 121 (3), 120 (4), 119 (2), 118 (2), 95 (8), 94 (34), 93 (83), 92 (100), 91 (61), 90 (15), 89 (3), 79 (3), 78 (3), 77 (8), 76 (2), 65 (2), 64 (2), 63 (5), 62 (6), 61 (4), 60 (3), 59 (2), 46 (2), 45 (3), 44 (2), 33 (4), 32 (7), 31 (4), 30 (2).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (br m, 3.3H), 2.23 (s, 6H), 2.69 (br s, 1.1H), 3.24 (br s, 0.7H), 7.00−7.15 (br m, 3H), 8.97 ppm (br s, 1H).
実施例18：4−アミノ−5−クロロ−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−メトキシ−ベンズアミド, メトクロプラミド (INN)
Figure 2014524888
 一般法Bに従って反応を行った：
0.25 mmol (75.0 mg) メトクロプラミド, 0.025 mmol (13.6 mg) Shvo,
400 mmol (1800μL) D2O, 150℃, 4 h. 収率: 23％;
LC−MS (ESI) m/z (％): 300 (0) [35Cl−M0+H]+, 302 (0) [37Cl−M0+H]+, 310 (1), 311 (5), 312 (20), 313 (31), 314 (23), 315 (13), 316 (6), 317 (1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.18 (br m, 0.1H), 2.82 (br s, 0.1H), 2.90 (br s, 0.1H), 3.66−3.74 (m, 0.6H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.37 ppm (br s, 1H).
実施例19：(R)−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−[1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−4−イル]−メタノール
Figure 2014524888
 一般法Bに従って反応を行った：
0.1 mmol (38 mg) 基質 (例えば、USP No. 5,134,149を参照), 0.01 mmol (10.9 mg) Shvo, 40 mmol (3057μL) i−PrOH−d8, 200μL トルエン, 150℃, 4 h.収率: 71％;
LC−MS (ESI) m/z (％): 374 (0) [M0+H]+, 384 (2), 385 (10), 386 (27), 387 (41), 388 (15), 389 (3), 390 (1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.21−1.55 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.04 (m, 0.2H), 2.50−2.67 (m, 1.6H), 2.80 (m, 1H), 2.95−3.10 (m, 0.2H), 3.86, 3.86 (2 s, 6H), 4.65 (d, J = 8.2 Hz, 0.8H), 6.84 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J =
7.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.04 ('t', J = 8.0 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 ppm (m, 2H).
実施例20：3−(4−フルオロフェニル)−1−メチルピペラジン
Figure 2014524888
 一般法Bに従って反応を行った：
0.15 mmol (29.1 mg) 基質 0.015 mmol (16.3 mg) Shvo,
5 mmol (2348μL) t−BuOD, 1 mL トルエン, 150℃, 2 h. 収率: 74％;
MS (EI) m/z (％): 202 (1), 201 (4), 200 (2), 194 ( 0) [M0]+, 155 (6), 154 (3), 140 (2), 139 (6), 138 (4), 137 (2), 125 (12), 124 (11), 123 (12), 122 (28), 111 (7), 97 (6), 63 (19), 62 (100), 61 (26), 46 (9), 45 (14), 44 (6), 43 (9).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 2.00 (br, 0.1H), 2.13−2.22 (m, 0.2H), 2.28−2.34 (m, 2.9H), 2.79−2.95 (m, 0.3H), 3.00−3.11 (m, 0.2H), 3.79 (br s, 0.1H), 7.06 (m, 2H), 7.39 ppm (m, 2H).
実施例21：N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−[(Z)−(5−フルオロ（fluor）−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−インドール−3−イリデン)−メチル] −2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド；スニチニブ (INN)
Figure 2014524888
 一般法Bに従って反応を行った：
0.1 mmol (39.8 mg) 基質, 0.01 mmol (10.8 mg) Shvo, 40 mmol (3005μL) t−BuOD, 150℃, 4 h. 収率: 67％;
LC−MS (ESI) m/z (％): 399 (0) [M0+H]+, 409 (2), 410 (5), 411 (14), 412 (28), 413 (30), 414 (17), 415 (4), 416 (1).
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6): δ = 0.77−0.95 (m, 0.7H), 2.42, 2.44 (2s, 6H), 2.44−2.47 (m, 0.2H), 3.25 (d, J = 5.5 Hz, 0.1H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 9.5 Hz, J = 8.5 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 10.89 (s, 1H), 13.68 ppm (s, 1H).
実施例22：4−エトキシ−N−[4−[4−(6−トリフルオロメチル−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル]−ベンズアミド
Figure 2014524888
 一般法Bに従って反応を行った：
0.15 mmol (75.8 mg) 基質 (WO 02/066469 A2, 実施例27に記載されるのと同様に得ることができた), 0.015 mmol (16.7 mg) Shvo, 30 mmol (2817μL) tBuOD, 1 mL トルエン, 150℃, 2 h. 収率: 66％;
LC−MS (ESI) m/z (％): 506 (0) [M0+H]+, 514, (1), 515 (2), 516 (6), 517 (18), 518 (34), 519 (26), 520 (9), 521 (3), 522 (2).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (t, J = 6.9 Hz, 2.4H), 2.49 (br m, 0.6H), 2.67 (br m, 0.8H), 3.10 (br s, 0.5H), 3.47 (m, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.55 (br t, 1H), 6.75 (s, 0.9H), 6.89 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 ppm (br m, 1H).
実施例23：((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イル)−ジフェニル−メタノール
Figure 2014524888
 一般法Bに従って反応を行った：
0.075 mmol (20.1 mg) 基質, 0.0075 mmol (8.7 mg) Shvo,
30 mmol (541μL) D2O, 2 mL トルエン, 150℃, 1 h. 収率: 52％;
LC−MS (ESI) m/z (％): 268 (0) [M0+H]+, 269 (4), 270 (13), 271 (22), 272 (22), 273 (16), 274 (14), 275 (7), 276 (1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.47−1.67 (m, 0.7H), 1.74 (s, 2.7H), 1.76−1.89 (m, 0.3H), 2.24−2.38 (m, 0.2H), 2.93−3.06 (m, 0.2H), 3.49−3.62 (m, 0.4H), 3.81−5.29 (br s, 0.9H), 7.00−7.10 (m, 2H), 7.14−7.23 (m, 4H), 7.41−7.50 (m, 2H), 7.52−7.61 ppm (2H).
実施例24：1−[5−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン
Figure 2014524888
 一般法Bに従って反応を行った：
0.57 mmol (200 mg) 基質, 0.017 mmol (20 mg) Shvo,
55 mmol (1 mL) D2O, 13 mmol (1 mL) i−PrOH−d8, 150℃, 1.5 h. 収率: 76％;
LC−MS (ESI) m/z (％): 351 (0) [M0+H]+, 355, (1), 356 (3), 357 (22), 358 (60), 359 (100), 360 (100), 361 (73), 362 (32), 363 (15), 364 (6), 365 (1).
1H NMR (500 MHz, ACN−d3): δ = 1.10 (s, 9H), 2.70 (br m, 1.6H), 3.05 (br s, 0.2H), 3.28 (m, 1.2H), 3.83 (m, 1.8H), 4.60 (br s, 1H, NH), 6.51 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 ppm (d, J = 3.0 Hz, 1H).
実施例25：1−(5−ベンジル−チアゾール−2−イル)−4−メチル−ピペラジン
Figure 2014524888
 一般法Bに従って反応を行った：
0.18 mmol (50 mg) 基質, 0.004 mmol (5 mg) Shvo,
30 mmol (541μL) D2O, 6.5 mmol (500μL) i−PrOH−d8, 150℃, 18 h. 収率: 58％;
LC−MS (ESI) m/z (％): 274 (36) [M0+H]+, 275, (90), 276 (100), 277 (80), 278 (40), 279 (25), 360 (100), 280 (8), 281 (3).
1H NMR (500 MHz, ACN−d3): 2.23 (s, 3H), 2.38 (br m, 2.5H), 3.35 (br s, 3.5H), 3.97 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.23−7.30 ppm (m, 5H).
最適化実験
実施例26
マイクロ波フラスコ中へ、Shvo触媒0.05 mmol (5 mol％, 5.4 mg)を置き、フラスコをアルゴンで満たした。次いで、基質0.1 mmol、トルエン200μL及びジュウテリウム源（例えば、D2O）100当量を添加した。反応容器を密閉し、150℃で2時間、マイクロ波（例えば、CEM Corporation: Discover SP）中において加熱した（ダイナミックモード, Tmax 150℃, Pmax 300 W, pmax 17 bar, 撹拌: 高）。室温へ冷却した後、反応混合物をLC−MSによって分析した。
a）この実験において、ジュウテリウム化に対するジュウテリウム源の影響を調べた。
Figure 2014524888
その結果を表１に示す。
Figure 2014524888
実施例27
この実験において、アセトン−d6及びイソプロパノール−d8の異なるD源比率の効果を調べた。
Figure 2014524888
その結果を表２に示す。
Figure 2014524888

Claims (20)

  1. 芳香環系の一部ではない式N−C−Cの構造要素を少なくとも１個含有し、構造要素のα位の炭素原子及び／又はβ位の炭素原子でのジュウテリウムの量が少なくとも１％である、ジュウテリウム化化合物(II)の製造方法であって、
    少なくとも１つのＨ原子が構造要素の各炭素原子に存在し、N−C−C要素は芳香環系の一部ではない、構造要素N−C−Cを少なくとも１個含有する残基を含む化合物(Ｉ)を、
    式(2)の触媒
    1−UH−テトラ−Z−シクロペンタジエニル−(テトラ−Z−2,4−シクロペンタジエン−1−U)−μ−ヒドロ−テトラ−L−ジルテニウム(II) (2)
    ［式中、
    UHは、OH、NHR5、又はSHであり；
    Uは、O、NR5又はSであり；
    R5は、(C1−C6)アルキル、フェニル又は−CH2−フェニルであり；
    Zは、互いに独立して、(C1−C6)アルキル又はフェニルであり、ここで、各フェニルは、(C1−C6)アルキル又はフェニルによって場合により置換され、ここで、フェニルは、ハロゲンによって１回又はそれ以上場合により置換され、
    Lは、CO、CN又はCODである］
    の存在下でジュウテリウム源と反応させることを特徴とする、上記方法。
  2. 化合物(Ｉ)中の構造要素がN−C(H)m−C(H)nであり、mは１又は２であり、ｎは１、２又は３である、請求項１に記載の方法。
  3. 化合物(Ｉ)中の構造要素がN−CH2−CH2である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
  4. 化合物(Ｉ)中の構造要素を含む残基が、−N(C2−12)アルキレン、−NH(C2−C12)アルキル、−N((C1−C12)アルキル)((C2−C12)アルキル)、−(C2−C12)アルキレン−N((C1−C12)アルキル)2、−(C1−C12)アルキレン−N((C1−C12)アルキル)((C2−C12)アルキル))又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 化合物(Ｉ)が、式(Ｉ)の化合物
    R1−L1−V−L2−W−L3−X−L4−Y (Ｉ)
    であり、
    式中、
    R1は、
    H、
    OH、
    C(O)−(C1−C6)アルキル、
    C(O)−V、
    C(O)OR8、
    OC(O)−(C1−C6)アルキル、
    OC(O)NR7R8、
    OC(O)−V、
    C(O)NR7R8、
    Si−R7、
    OSiR7、
    NR7−C(O)−(C1−C6)アルキル、
    NR7−C(O)O(C1−C6)アルキル、
    NR7−C(O)−V、
    C(O)2R8、
    NR7−C(O)−NR7R8、
    NR7R8、
    SR8、
    S(O)−(C1−C6)アルキル、
    S(O)−V、
    S(O)2NR7R8、
    NR7−SO2−(C1−C6)アルキル、
    NR7−SO2−(C1−C6)アルキレン−V、
    NR7−SO2−V、
    S(O)2−(C1−C6)アルキル、
    S(O)2−OR8、又は
    OS(O)2−R8であり；
    R7は、H、(C1−C12)アルキル、又はフェニルであり；
    R8は、H、(C1−C12)アルキルであり；
    L1は、
    結合、
    (C1−C12)アルキレン、
    (C1-C6)アルケニレン、又は
    (C2−C6)アルキニレンであり；
    L2、L3、又はL4は、互いに独立して基R2−R3−R4であり、式中、
    R2及びR4は、互いに独立して、
    結合、
    O、
    C(O)、
    C(O)CO、
    C(O)NR7、
    NR7C(O)、
    N(C(O)R7)、
    C(O)O、
    OC(O)、
    NR7、
    S、
    S(O)、
    S(O)2、
    S(O)2−O、
    OS(O)2、
    S(O)2NR7、又は
    NR7S(O)2より選択され；
    R3は、
    結合、
    (C1−C12)アルキレン、
    (C1−C6)アルケニレン、又は
    (C2−C6)アルキニレンであり；
    但し、R3が結合である場合、R2又はR4は結合であり；
    V、W、X及びYは、
    結合、
    (C3−C8)シクロアルキル、
    (C5−C15)ヘテロアリール、
    (C6−C10)アリール、又は
    (C3−C15)ヘテロシクロアルキルであり、
    式中、該(C6−C10)アリール、(C5−C14)ヘテロアリール、(C3−C15)ヘテロシクロアルキル又は(C3−C8)シクロアルキルは、R9より互いに独立して選択される基によって１、２、３又は４回場合により置換され；
    YはまたHであってもよく、
    R9は、
    ハロゲン、
    オキソ、
    OH、
    NO2、
    CN、
    SO2−N＝CH−N[(C1−C6)アルキル]2、
    SF5、
    CF3、
    C(NH)(NH2)、
    PO3(R7)1-3、
    R1、
    L1−R1、
    O−L1−R1、
    V、
    L1−V、又は
    O−L1−Vであり；
    R9中のV置換基はV置換基によってさらに置換されてはならず；
    ここで、任意のアルキル又はアルキレン残基において、１つ又はそれ以上の炭素原子は、Ｏによって場合により置き換えられ、但し、２つの酸素は互いに直接連結されておらず、ここで、任意のアルキル又はアルキレンが、
    ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、O(C1−C6)アルキル、S(C1−C6)アルキル、フェニル、O−フェニル、ベンジル、OC(O)(C1−C6)アルキル、C(O)(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル又はC(O)OH
    より互いに独立して選択される１、２又は３個の残基によって場合により置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. R1がNR7R8である、請求項５に記載の方法。
  7. R7及びR8が(C1−C12)アルキルである、請求項５又は６に記載の方法。
  8. L1が結合又は(C1−C6)アルキレンである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. R1−L1が(C1−C12)アルキルである、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. V、W、X又はYの１つ又はそれ以上が構造要素N−C−Cを含む、請求項５〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. V、W、X又はYの１つ又はそれ以上が(C3−C15)ヘテロシクロアルキルである、請求項１０に記載の方法。
  12. V、W、X又はYの１つ又はそれ以上が、互いに独立して、
    Figure 2014524888
     より選択される、請求項１０又は１１に記載の方法。
  13. R2が、結合、O、CO、C(O)O、NH、N(C(O)R7)、C(O)NH又はNHC(O)である、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. R3が、結合；OH、ハロゲン、C(O)O(C1−C6)アルキル、OC(O)(C1−C6)アルキル又は場合により置換されたフェニルによって１、２又は３回互いに独立して場合により置換された(C1−C6)アルケニレン又は(C1−C6)アルキレンである、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. R4が、結合、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、S(O)2、NH、NHC(O)又はC(O)NHである、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  16. R1がH、OH又はNR7R8であり；
    L1が結合又は(C1−C6)アルキレンであり；
    Vが、結合、(C6−C10)アリール 好ましくはフェニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C15)ヘテロアリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキル、好ましくは
    Figure 2014524888
     であり、
    L2、L3及びL4の各々がR2−R3−R4であり、式中、
    R2は、結合、O、S(O)2、C(O)、C(O)O、OC(O)、NH、NHC(O)、N(C(O)R7)又はC(O)NHであり；
    R3は、結合；(C1−C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アルキル、OH、OC(O)−(C1−C6)アルキル、又は(C6−C10)アリール 好ましくはフェニルより選択される基によって１、２又は３回場合により置換された(C1−C6)アルケニレン又は(C1−C6)アルキレンであり、ここで、(C6−C10)アリールは、R9によって１、２、３回場合により置換され；
    R4は、結合、O、S(O)2、NH、NHC(O)、C(O)NH、C(O)又はC(O)Oであり、但し、R3が結合である場合、R2又はR4は結合であり；
    W及びXは、互いに独立して、結合、(C6−C10)アリール 好ましくはフェニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C15)ヘテロアリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルであり、
    Yは、H、(C6−C10)アリール 好ましくはフェニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C5−C15)ヘテロアリール又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルであり；
    L1及びR3における任意の(C1−C6)アルキレンは、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アルキル、C(O)O(C1−C6)アルキル、OH、OC(O)−(C1−C6)アルキル、又はフェニルより選択される基によって１、２又は３回場合により置換され、及び／又は１つ又はそれ以上の炭素原子が、Oによって場合により置き換えられ；
    L1、R3、V、W、X及びYにおいて、任意の(C6−C10)アリール、(C5−C15)ヘテロアリール
    又は(C3−C15)ヘテロシクロアルキルは、R9によって１、２、又は３回場合により置換される、
    請求項５〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 触媒が、1−ヒドロキシ−テトラフェニルシクロペンタジエニル−(テトラフェニル−2,4−シクロペンタジエン−1−オン)−μ−ヒドロテトラカルボニルジルテニウム(II)である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 触媒を１〜５０mol％の量で使用する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. N−C−C構造要素中の各炭素原子でのジュウテリウムの量が少なくとも１０％である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法に従って製造されたジュウテリウム化化合物。
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