JP2014523858A

JP2014523858A - エステルからのヒドロキシアルキルアミドの合成

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Publication number: JP2014523858A
Application number: JP2014508365A
Authority: JP
Inventors: マハデバン・シブクマル; ベンカタスバン・クニシ
Original assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Priority date: 2011-04-27
Filing date: 2012-03-30
Publication date: 2014-09-18
Also published as: WO2012148624A1; US20120277444A1; TW201311617A; EP2702038A1; CN103492360A

Abstract

エステルから合成されるヒドロキシアミドが提供される。ヒドロキシアルキルアミドの製造方法には、無水溶液中の触媒の存在下で、エステルと式Ｈ_２Ｎ−Ｒ_３−ＯＨを有するヒドロキシアルキルアミンとを反応させてヒドロキシアルキルアミドを生成することを含み、式中、Ｒ_３は、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ５アルキルである。高分子物品の形成に好適なモノマーに、これらのヒドロキシアミドを利用することができる。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、エステルからのヒドロキシアルキルアミドの合成という題目で２０１２年３月８日に出願された米国特許出願第１３／４１５，２３５号及び２０１１年４月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／４７９，４４６号に対して優先権を主張し、これらの内容を参照により本明細書に組み込むものである。

（発明の分野）
本発明は、エステルからヒドロキシアミドを合成する方法に関する。

エステルの穏やかなアミノ分解は望ましい変換法である。官能基を付加したアミド誘導体によって、化合物が更に誘導体化され、新たな合成標的分子を調製する機会がもたらされる。このような反応によって、化合物が、コンタクトレンズなどの様々な高分子物品用のモノマーとして使用できるようになる。ヒドロキシアルキルアミド化合物は、化合物のヒドロキシル基が更に官能化されてアルデヒド、カルボン酸、エステルなどを形成する場合の一例である。ヒドロキシル基の官能化によって調製され得るモノマーのいくつかの例としては、メタクリレート、アクリレート、及びオレフィンがある。

しかしながら、エステルのアミノ分解は、一般的には容易な反応ではない。通常、この変換を達成するためには、強塩基又は金属による高温下での触媒作用などの、厳しい反応条件が必要とされる。次に、このような条件は、一般的に、影響を受けやすい官能基の存在する場合に望ましくない副反応を導く。

当該技術分野では、コンタクトレンズなどの眼科機器のような医療物品用の高分子材料の合成に使用するのに望ましい官能基を有するアミドを生成し得る、有効な方法が引き続き必要とされている。

エステルからヒドロキシアルキルアミドを合成する化学反応が提供される。ヒドロキシアルキルアミドの使用方法も提供される。第１の態様では、ヒドロキシアルキルアミドの製造方法は、無水溶液中、触媒の存在下で、エステルと式Ｈ_２Ｎ−Ｒ_３−ＯＨを有するヒドロキシアルキルアミンとを反応させて、ヒドロキシアルキルアミドを生成することを含み、式中、Ｒ_３は、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ５アルキルである。他の態様としては、ヒドロキシアミドを利用する高分子物品に好適なモノマーを調製することを含む。

未反応アミン、及び実施形態の様々な条件下で得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応アミン、及び実施形態の様々な条件下で得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応アミン、及び実施形態の様々な条件下で得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応アミン、及び実施形態の様々な条件下で得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。実施形態に従って得られた、触媒反応による反応混合物、及び未触媒反応による反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応アミン、及び実施形態に従って得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応アミン、及び実施形態に従って得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応比較例アミン、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応比較例アミン、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応比較例アミン、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応比較例アミン、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応比較例アミン及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応比較例アミン及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトルを。実施形態に従って得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。実施形態に従って得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。実施形態に従って得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。実施形態に従って得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。実施形態に従って得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。実施形態に従って得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応エステル、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応エステル、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応エステル、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応エステル、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応エステル及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応エステル及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応エステル、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応エステル、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応エステル、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応エステル、及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応比較例エステル及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。未反応比較例エステル及び得られた反応混合物のＮＭＲスペクトル。

ヒドロキシアルキルアミドの製造方法及び使用方法が提供される。大まかにいって、この方法は、触媒の存在下で、エステルとヒドロキシアルキルアミンとを反応させてヒドロキシアルキルアミドを生成することを含む。触媒は、不均一系触媒であってよく、すなわち固体触媒が液体反応溶媒中に分散しているものであってよい。本方法に関し、触媒には、無水溶液中のアルカリ金属塩が含まれ得る。かかる反応にはメタノール及びエタノールなどの極性プロトン性溶媒が好ましいが、この反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＮ，Ｎ−ジメチルスルホアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で進行し得る。一般的に、この反応条件は穏やかである。周囲条件下で、２４時間後に、大量のヒドロキシアルキルアミドが生成され得る。揮発性エステルの誘導体は、濾過後、減圧下で揮発性成分を蒸発させることで容易に得ることができるため、製造体制のエネルギー及び労働効率を良くすることが可能となる。

アルコールによるエステルのエステル交換は、穏やかな条件下で起こり、アルコール溶媒中で不均一触媒を使用して行うこともできる。ヒドロキシアルキルアミノ化合物は、例えば、メタノール性炭酸ナトリウムの存在下で、穏やかな条件下で、エステルからヒドロキシアルキルアミドを生成するのに使用され得ることが分かっている。理論に束縛されるものではないが、提案される機序は、はじめにエステル交換を行い、続いて分子内転位を行って所望のアミドを生成することを含む。代表的なスキームは、式（Ｉ）で示される。

反応は、典型的には、穏やかな条件下で２４時間で完了する。ヒドロキシアルキルアミドは、無水条件下で実質的に定量的に生じ、所望の生成物は不均一触媒を濾過で取り除き、減圧下で全ての揮発物を蒸発させることで回収する。この方法により、蒸留又は分留による更なる物理的分離を必要とせずに、穏やかな条件下で最終生成物が得られる。加えて、固体触媒を乾燥して、以降の反応に再利用することができる。

第１の態様では、無水溶液中の触媒の存在下で、エステルと式Ｈ_２Ｎ−Ｒ_３−ＯＨを有するヒドロキシアルキルアミンとを反応させてヒドロキシアルキルアミドを生成することを含み、式中、Ｒ_３は、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ５アルキルである、ヒドロキシアルキルアミドの製造方法が提供される。「置換された」という表現は、アルキルから水素原子が除かれ、典型的にはアルキル、アリールなどの水素原子以外のものに代わることを意味する。「非置換の」という表現は、除かれるＨ原子がないことを意味する。

エステルは、式Ｒ_１−ＣＯ_２−Ｒ_２を有する。Ｒ_２は、実質的に立体障害されていない、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル基を含み得る。具体的には、式中、Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ１０（又はＣ１〜Ｃ５、又は更にはＣ１〜Ｃ３）置換又は非置換のアルキルを含み得る。特定の実施形態では、Ｒ_２は、非置換Ｃ１〜Ｃ５一級アルキルを含む。

一般的に、Ｒ_１は、エステル交換及び転移反応と競合しないように、非求核性であり得る（すなわち、Ｒ_１は、ヒドロキシル基とアミンとの組み合わせを含有しない）。すなわち、Ｒ_１は、炭化水素、アルコール、カルボン酸、エーテル、リン酸塩、スルホン酸塩及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。特定の実施形態では、エステルは、酢酸エチル又はシステイン酸のメチルエステル、若しくはその組み合わせを含み得る。Ｒ_１構造により、所望の官能性を有する化合物を製造するのに有用なヒドロキシアルキルアミンを生成するにあたり実用的でありかつ必要とされる官能基が提供され得る。かかる化合物の例としては、コンタクトレンズなどの医療機器に有用であり、生体適合性があり、親水性（水和球）であり、沈殿しにくいモノマーがある。界面活性剤（イオン性又は非イオン性）であるモノマーは、特に有用である。アミン及びアルコールに反応するシロキサン、アルデヒド、ハロゲン化アルキル、ケトン、及び他の官能基は、一般的に本方法には適さない。

１つ以上の実施形態では、ヒドロキシアルキルアミンは、３−アミノプロパノール又は２−アミノエタノール、又はこれらの組み合わせを含む。

他の実施形態では、不均一触媒である触媒が提供される。触媒は、アルカリ金属塩を含み得る。アルカリ金属塩には、炭酸塩、アルコキシド、又はこれらの組み合わせが含まれ得る。アルカリ金属塩は、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、リチウムイオン（Ｌｉ＋）、セシウムイオン（Ｃｓ＋）、又はこれらの組み合わせを含み得る。アルカリ金属塩は、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、又はこれらの組み合わせを含み得る。他の実施形態では、Ｎ−アルキルアンモニウム炭酸塩又はＮ−アルキルアンモニウムアルコキシドを含む触媒が提供される。

所望により、無水溶液には、メタノール、エタノール、プロパノール又はこれらの組み合わせを含ませてもよい。

ヒドロキシアルキルアミドは、３−ヒドロキシプロピルアセトアミド、２−ヒドロキシエチルアセトアミド、システイン酸のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、安息香酸エチルのヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、メチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）−フラン−２−カルボン酸塩のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、メチルインドール−３−酢酸塩のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、あるいはこれらの組み合わせからなる群から選択されることが、実施形態で詳述される。

他の態様では、高分子物品に好適なモノマーの製造方法が提供され、この方法は、ヒドロキシアミドを提供し、ヒドロキシアルキルアミドを含むモノマー混合物を調製することを含む。ヒドロキシアルキルアミドは、化合物を更に誘導体化して、新たな合成標的分子を調製する機会を提供するのに特に好適である。かかる反応によって、化合物が、様々な高分子物品用のモノマーとして使用できるようになる。ヒドロキシアルキルアミド化合物は、化合物のヒドロキシル基が更に官能化されてアルデヒド、カルボン酸、エステルなどを形成する場合の一例である。ヒドロキシル基の官能化によって調製され得るモノマーのいくつかの例としては、メタクリレート、アクリレート、及びオレフィンがある。高分子物品には、医療機器が含まれ得る。本明細書で使用するとき、「医療機器」とは、哺乳動物の組織又は体液中若しくはその表面上で使用されるように設計された任意の物品のことである。これらの機器の例としては、限定されるものではないが、カテーテル、インプラント、ステント、並びに眼内レンズ及びコンタクトレンズなどの眼科用機器が挙げられる。

大まかにいって、触媒の存在下での、エステルとヒドロキシアルキルアミンとの反応によるヒドロキシアルキルアミドの合成は、所望の、従来の製造方法と変わらない温度及び圧力のもとで行うことができる。反応は、室温（典型的には、約１９〜２５℃の範囲内）及び周囲圧力にて、これらをそれ以上上昇させずとも実施することが可能であるが、反応が完了するまでの時間を短縮させるために、より高温（約２５℃〜８０℃）にすることもできる。これらの合成の際には無水溶液が好ましい。

揮発性エステルを使用する際、エステルは、通常は限定試薬であるアミンを加えたアルコール溶液として提供され得る。しかしながら、加える順番は、製造時の必要性に合わせて変更することができる。減圧下において、蒸発により未反応のエステルが除去され得る。必要に応じて、アミンを滴加するか、又は一度に加えることができる。混合は、混合物が確実に十分に均一となるような条件下で行われる。温度幅広く変動させることができ、反応は、周囲条件の温度及び圧力下で、あるいは高温に対して熱感受性を示す反応物又は生成物が存在しない場合には還流溶媒中で行われ得る。エステルは過剰量で使用されるか、限定試薬として使用されてよく、両種類の例が提供される。エステル対アミンのモル比は、約０．１：１〜１０：１程度の範囲内であり得る。

エステルを限定試薬として使用する場合、所望の生成物は、触媒から生成混合物を濾過し、揮発性要素を蒸発させ、続いて酸性の水層に過剰量のアミンを抽出することによって、あるいは当業者に既知の他の方法によって精製され得る。

十分なヒドロキシアルキルアミドが生成され、好ましくは全ての限定試薬が消費された時が合成の終点である。反応／合成混合物及び得られた反応混合物は、転化率及び収率を決定するために分析され得る。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡｄｖａｎｃｅ３００ＭＨｚ装置を使用して得られ、未処理のデータをカリフォルニア州リバモア（Livermore）のＡｃｏｒｎＮＭＲ，Ｉｎｃ．で開発されたＮＭＲｕｔｉｌｉｔｉｅｓＴｒａｎｓｆｏｒｍＳｏｆｔｗａｒｅ（ＮＵＴＳ）を使用して処理した。

質量分析
ＴｈｅｒｍｏＬＣＱＡｄｖａｎｔａｇｅＩｏｎＴｒａｐＬＣ−ＭＳｓｙｓｔｅｍを使用して、各生成物／生成混合物に関係する成分の分子量を得た。ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘのＳｙｎｅｒｇｉカラム（５０×４．６ｍｍ×４ｕ）を使用し、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いる逆相ＨＰＬＣの後、エレクトロスプレーイオン化により分離及び分析を行った。プロトン化分子イオン（Ｍ＋Ｈ^＋）の存在によって構造が確定される。

本発明の代表的な実施形態をいくつか記載する前に、本発明は、以下に記載される構造又は方法の詳細に限定されないことが理解される。本発明は他の実施形態が可能であり、様々な方法によって実行又は実施することが可能である。

特定のエステルを有する様々なアミン（ヒドロキシル化及び非ヒドロキシル化）の反応を調べた。

（実施例１）
メタノール性炭酸ナトリウムの存在下、５ｇ量の酢酸エチル（５６．８ミリモル）と２０ミリモルの２−アミノエタノールとを、以下のように設定条件を変動させて反応させた：周囲条件において２４時間、並びに６０℃での還流下において２４時間及び３６時間。必要に応じて室温まで混合物を冷却し、濾過によって炭酸ナトリウムを取り除いた。減圧下において未反応の酢酸エチル及びメタノールを蒸発させて反応生成物を得た。得られたアミド、すなわち２−ヒドロキシエチルアセトアミドの収率は、出発物質の回収率をもとにして、周囲条件において２４時間後では７３％の転化率で９８％であった。６０℃において、得られたアミド、すなわち２−ヒドロキシエチルアセトアミドの収率は、出発物質の回収率をもとにして、２４時間後では９０％の転化率で９５％であり、３６時間後では１００％の転化率で９５％であった。

実施例１のＮＭＲスペクトルが図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄで提供され、ここで、スペクトル１１０Ａ、１１０Ｂ、１１０Ｃ、及び１１０Ｄは２−アミノエタノールであって、スペクトル１２０Ａ、１２０Ｂ、１２０Ｃ、及び１２０Ｄは、周囲条件下での２４時間後の反応混合物である。スペクトル１３０Ａ及び１３０Ｂは、６０℃において２４時間後に得られた反応混合物である。スペクトル１３５Ｃ及び１３５Ｄは、６０℃において３６時間後に得られた反応混合物である。また、生成物の２−ヒドロキシエチルアセトアミドの構造を質量分析法によって確認した。

（実施例２）
比較例
触媒の非存在下、５ｇ量の酢酸エチル（５６．８ミリモル）と２０ミリモルの２−アミノエタノールとを、周囲条件において２４時間反応させた。得られたアミド、すなわち２−ヒドロキシエチルアセトアミドの収率は、出発物質の回収率をもとにして、周囲条件において２４時間後では、３７％の転化率で９８％であった。

実施例２のＮＭＲスペクトルが図２で提供され、ここで、スペクトル１２０Ｂは、周囲条件下での２４時間後の反応混合物である（図１Ｂ）。スペクトル２００は、触媒の非存在下、周囲条件のもと２４時間後に得られた反応混合物である。また、生成物の２−ヒドロキシエチルアセトアミドの構造を質量分析法によって確認した。

（実施例３）
メタノール性炭酸ナトリウムの存在下、５ｇ量の酢酸エチル（５６．８ミリモル）と２０ミリモルの３−アミノプロパノールとを、以下のように設定条件を変動させて反応させた：周囲条件及び６０℃での還流下の両方において２４時間。必要に応じて室温まで混合物を冷却し、濾過によって炭酸ナトリウムを取り除いた。減圧下において未反応の酢酸エチル及びメタノールを蒸発させて反応生成物を得た。得られたアミド、すなわち２−ヒドロキシプロピルアセトアミドの収率は、出発物質の回収率をもとにして、周囲条件において２４時間後では７４％の転化率で９１％であった。６０℃において、得られたアミド、すなわち２−ヒドロキシエチルプロピルアセトアミドの収率は、出発物質の回収率をもとにして、２４時間後では９０％の転化率で９２％であった。

実施例３のＮＭＲスペクトルが図３Ａ及び３Ｂで提供され、ここで、スペクトル３１０Ａ及び３１０Ｂは３−アミノプロパノールであって、スペクトル３２０Ａ及び３２０Ｂは、周囲条件下での２４時間後の反応混合物である。スペクトル３３０Ａ及び３３０Ｂは、６０℃において２４時間後に得られた反応混合物である。また、生成物の２−ヒドロキシプロピルアセトアミドの構造を、質量分析法によって確認した。

（実施例４）
比較例
炭酸ナトリウムメタノール溶液の存在下、５ｇ量の酢酸エチル（５６．８ミリモル）と２０ミリモルのＮ−アリルアミンとを、周囲条件及び６０℃での還流下での両方において２４時間反応させた。必要に応じて室温まで混合物を冷却し、濾過によって炭酸ナトリウムを取り除いた。減圧下において未反応の酢酸エチル及びメタノールを蒸発させて反応生成物を得た。得られたアミド、すなわちアリルアセトアミドの単離収率は、周囲条件において２２％及び６０℃で５０％であった。

実施例４のＮＭＲスペクトルが図４Ａ及び４Ｂで提供され、ここで、スペクトル４１０Ａ及び４１０ＢはＮ−アリルアミンであって、スペクトル４２０Ａ及び４２０Ｂは、周囲条件で２４時間後の反応混合物であり、スペクトル４３０Ａ及び４３０Ｂは、６０℃における２４時間後の反応混合物である。また、生成物のアリルアセトアミドの構造を、質量分析法によって確認した。

（実施例５）
比較例
炭酸ナトリウムメタノール溶液の存在下、５ｇ量の酢酸エチル（５６．８ミリモル）と２０ミリモルのシステアミンとを周囲条件及び６０℃での還流下での両方において反応させた。必要に応じて室温まで混合物を冷却し、濾過によって炭酸ナトリウムを取り除いた。減圧下において未反応の酢酸エチル及びメタノールを蒸発させて反応生成物を得た。本実施例では、いずれの温度においてもいかなるアミド系生成物の収量も測定不能であった。

実施例５のＮＭＲスペクトルが図５Ａ及び５Ｂで提供され、ここで、スペクトル５１０Ａ及び５１０Ｂは未反応のシステアミンであって、スペクトル５２０Ａ及び５２０Ｂは、周囲条件における２４時間後の反応混合物であり、スペクトル５３０Ａ及び５３０Ｂは、６０℃における２４時間後の得られた反応混合物である。アセチルシグナルを含むいくつかの未知の誘導体が、図５Ｂのスペクトル５３０Ｂに現れた。

（実施例６）
比較例
炭酸ナトリウムメタノール溶液の存在下、５ｇ量の酢酸エチル（５６．８ミリモル）と２０ミリモルのプロピルアミン（アミノプロパンとも呼ばれる）とを、周囲条件及び６０℃での還流下において反応させた。必要に応じて室温まで混合物を冷却し、濾過によって炭酸ナトリウムを取り除いた。減圧下において未反応の酢酸エチル及びメタノールを蒸発させて反応生成物を得た。得られたアミド、すなわちＮ−プロピルアセトアミドの単離収率は、周囲条件において２５％及び６０℃で６５％であった。

実施例６のＮＭＲスペクトルが図６Ａ及び６Ｂで提供され、ここで、スペクトル６１０Ａ及び６１０Ｂはプロピルアミンあって、スペクトル６２０Ａ及び６２０Ｂは、周囲条件における２４時間後の反応混合物であって、スペクトル６３０Ａ及び６３０Ｂは、６０℃における２４時間後の得られる反応混合物である。また、生成物のＮ−プロピルアセトアミドの構造を、質量分析法によって確認した。

（実施例７）
分析
ヒドロキシアルキルアミン（実施例１及び３）の反応によるアミドの収率は、非ヒドロキシアルキル化アミン（比較例４〜６）によるアミドの収率より著しく高いことが分かる。つまり、検討されたヒドロキシアルキルアミン（３−アミノプロパノール及び２−アミノエタノール）によって、所望のアミド誘導体の定量的な収率がもたらされる。６０℃での還流下での３６時間後、２−アミノエタノールは対応するアセトアミドへの転化を完全に完了した。

しかしながら、Ｎ−アリルアミン及びアミノプロパン（Ｎ−プロピルアミン）の場合では、ヒドロキシアルキルアミンの場合よりも、生成物の単離収率が著しく低かった。２−アミノエタンチオール（システアミン）の場合では、所定の条件下で生成物はほとんど又は全く生成されなかった。反応後、ほとんどの出発物質が未反応のまま回収された。

触媒の存在に関しては、実施例２の非触媒反応によって３７％の転化率で９８％の収量が得られたのに対して、実施例１の触媒反応によって７３％の転化率で９８％の収率がもたらされた。

アミドの収率が増加したかどうかを決定するために、還流温度（公称温度６０℃）において非ヒドロキシル化アミンも検討した。所望の生成物の収率は上昇したものの、残されたヒドロキシル化誘導体と比較して、収率には著しい差があった。

（実施例８）
メタノールに対する溶解度が低いエステルもまた、ヒドロキシアミノ化合物を有するヒドロキシアミドを高収率で生成する。本実施例では、高水溶性エステル（酢酸エチルなど）と同様の条件下で、システイン酸のメチルエステルが、高収率でそのヒドロキシエチルアミド誘導体に転化したこの反応に提案される機序は、以下の式（ＩＩ）で提供される。

１．６ｇ（０．０１５モル）の炭酸ナトリウム及び１．２２ｇ（０．０２モル）の２−アミノエタノール（エタノールアミン）の存在下、４０℃で、２０ｍＬのメチルアルコール中でシステイン酸のメチルエステル（１．８３ｇ、０．０１モル）を一晩（約１８時間）加熱した。室温まで冷却する際、溶液を濾過し、６０ｍＬのアセトニトリルを加えて生成物を沈殿させた。白色固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空炉において５０℃で乾燥させた。単離物は、以下の構造を有していた：

本実施例のＮＭＲスペクトルは、図７Ａ及び７Ｂの通りである。

（実施例９）
本実施例では、高水溶性エステル（酢酸エチルなど）と同様の条件下で、システイン酸のメチルエステルのアミド誘導体を、高収率でそのヒドロキシエチルアミド誘導体に転化させた。具体的には、４８時間以上かけてメタノール性炭酸塩の還流下で、システイン酸メチルエステルのデカンアミド誘導体を、対応するヒドロキシエチルアミドへと高収率で転化した。トリエチルアミン及び必要量の酸塩化物の存在下、メチルエステルを所望のアミドに転化して、ワンポットでシークエンスを実行し、続けて、炭酸塩及びエタノールアミンを加えて、第２の転化を行った。

３．６６ｇのシステイン酸メチルエステル（０．０２モル）及び５．０５ｇトリエチルアミン（０．０５モル）を６０ｍＬの無水メチルアルコールに溶解した。温度を４０℃未満に維持したまま、溶液にデカン酸クロリド（４．７７ｇ、０．０２５モル）を滴加し、一級アミンを対応するデカンアミドに転化した。混合物を室温まで冷却し、３．１８ｇの炭酸ナトリウム（０．０３モル）及び１．８３ｇのエタノールアミン（０．０３モル）を加えた。次に、混合物を加熱して４８時間還流した。

減圧下で揮発性成分を蒸発させ、残留固体を酢酸エチルで洗浄した。メチルアルコールを用いるソックスレー抽出、若しくは、水、メチルアルコール、又は他の適切な溶媒中での再結晶化によって生成物を更に精製した。分離物は、以下の構造を有していた：

本実施例において、ソックスレー抽出によって精製されたものについてのＮＭＲスペクトルが、図８Ａ及び８Ｂに提供される。本実施例において、再結晶によって精製されたものについてのＮＭＲスペクトルが、図９Ａ及び９Ｂに提供される。

（実施例１０）
炭酸ナトリウム（１グラム）メタノール溶液（７ｍＬのメタノール）の存在下、以下のように設定条件を変動させて、２．３ミリモル量のメチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）−フラン−２−カルボン酸塩と３．４ミリモルのエタノールアミンとを反応させた：周囲条件及び６０℃の両方で２４時間。必要に応じて室温まで混合物を冷却し、濾過によって炭酸ナトリウムを取り除いた。減圧下でメタノールを蒸発させて反応生成物を得た。エステル及び得られたアミドを以下に示す。

実施例１０のＮＭＲスペクトルが、図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ、及び１０Ｄに提供される。図１０Ｃ及び１０Ｄのスペクトルは、周囲条件下における約７５％（１０Ｃのシグナル２：４）（１０Ｄのシグナル３：５）転化、及び６０℃における定量反応を示すものである。

（実施例１１）
炭酸ナトリウム（１グラム）のメタノール溶液（７ｍＬのメタノール）の存在下、以下のように設定条件を変動させて２．３ミリモル量の安息香酸エチルを３．４ミリモルのエタノールアミンと反応させた：周囲条件及び６０℃において２４時間。必要に応じて室温まで混合物を冷却し、濾過によって炭酸ナトリウムを取り除いた。減圧下でメタノールを蒸発させて反応生成物を得た。エステル及び得られたアミドを以下に示す。

実施例１１のＮＭＲスペクトルが、図１１Ａ及び１１Ｂで提供される。このスペクトルは、周囲条件及び６０℃下で、安息香酸エチルから所望の生成物に完全に転化したことを示している。

（実施例１２）
炭酸ナトリウム（１グラム）のメタノール溶液（７ｍＬのメタノール）の存在下、以下のように設定条件を変動させて２．２５ミリモル量のメチルインドール−３−酢酸塩を３．４ミリモルのエタノールアミンと反応させた：周囲条件及び６０℃において２４時間。必要に応じて室温まで混合物を冷却し、濾過によって炭酸ナトリウムを取り除いた。減圧下でメタノールを蒸発させて反応生成物を得た。エステル及び得られたアミドを以下に示す。

実施例１２のＮＭＲスペクトルが、図１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ、及び１２Ｄに提供される。このスペクトルは、周囲条件下で２４時間後に、出発物質から所望の生成物に完全に転化したことを示している。更に副生成物が見られた場合には、６０℃で反応を行う。図１２Ｃ及び１２Ｄでは、芳香族領域により、周囲条件下での２４時間後に出発物質が残っていないこと、所望の生成物に完全に転化したことが示される。

（実施例１３）
比較例
炭酸ナトリウム（１グラム）のメタノール溶液（７ｍＬのメタノール）の存在下、以下のように設定条件を変動させて２．２３ミリモル量のメチルジャスモネートを３．４ミリモルのエタノールアミンと反応させた：周囲条件及び６０℃での還流下の両方において２４時間。必要に応じて室温まで混合物を冷却し、濾過によって炭酸ナトリウムを取り除いた。減圧下でメタノールを蒸発させて反応生成物を得た。エステル及び予想される得られるアミドを以下に示す。

この反応では、いずれの温度においても、所望の２−ヒドロキシアミド誘導体に完全に転化した証拠はなかった。理論に束縛されるものではないが、アミンとケトンとの反応の結果、副生成物が生じたと考えられる。

実施例１３のＮＭＲスペクトルが、図１３Ａ及び１３Ｂで提供される。

本明細書を参照すると、「１つの実施形態」、「特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」又は「実施形態」とは、実施形態に関係して記載される特定の特徴、構造、材料、又は特性は、少なくとも１つの本発明の実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所に見られる「１つ以上の実施形態では」、「特定の実施形態では」、「１つの実施形態では」、「実施形態では」などの語句は、必ずしも本発明の同じ実施形態を指しているわけではない。更に、特定の特徴、構造、材料、又は特性は、１つ以上の実施形態において、任意の好適な方法で組み合わせることができる。

本発明について本明細書において特定の実施形態を参照して説明してきたが、これらの実施形態は、本発明の原理及び用途を説明するものに過ぎないことが理解されよう。本発明の主旨又は範囲から逸脱することなく、本発明の方法及び装置に様々な修正及び変更を実施できることが当業者に明白であろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内であるとして、そのような修正及び変更を包含することが意図される。

〔実施の態様〕
（１）ヒドロキシアルキルアミドの製造方法であって、約１９℃〜約８０℃の範囲内の温度で、無水溶液中、不均一触媒の存在下で、エステルと、式Ｈ_２Ｎ−Ｒ_３−ＯＨを有するヒドロキシアルキルアミンとを反応させてヒドロキシアルキルアミドを生成することを含み、式中、Ｒ_３は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ５アルキルである、方法。
（２）前記エステルが、式Ｒ_１−ＣＯ_２−Ｒ_２を有し、式中、Ｒ_１は、アミンとヒドロキシル基との組み合わせを有さず、Ｒ_２は、実質的に立体障害のない置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル基である、実施態様１に記載の方法。
（３）Ｒ_１が、炭化水素、アルコール、カルボン酸、エーテル、リン酸塩、スルホン酸塩、又はこれらの組み合わせを含む、実施態様２に記載の方法。
（４）Ｒ_２が、Ｃ１〜Ｃ５置換又は非置換のアルキルを含む、実施態様１に記載の方法。
（５）Ｒ_２が、Ｃ１〜Ｃ５の非置換一級アルキルを含む、実施態様１に記載の方法。

（６）前記エステルが、酢酸エチル又はシステイン酸のメチルエステル、又はこれらの組み合わせを含む、実施態様１に記載の方法。
（７）前記ヒドロキシアルキルアミンが、３−アミノプロパノール、２−アミノエタノール、又はこれらの組み合わせを含む、実施態様１に記載の方法。
（８）前記触媒が、アルカリ金属塩を含む、実施態様１に記載の方法。
（９）前記アルカリ金属塩が、炭酸塩、アルコキシド、又はこれらの組み合わせを含む、実施態様８に記載の方法。
（１０）前記アルカリ金属塩が、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、リチウム（Ｌｉ）、セシウム（Ｃｓ）、又はこれらの組み合わせを含む、実施態様８に記載の方法。

（１１）前記アルカリ金属塩が、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、又はこれらの組み合わせを含む、実施態様１０に記載の方法。
（１２）前記触媒が、Ｎ−アルキルアンモニウム炭酸塩又はＮ−アルキルアンモニウムアルコキシドを含む、実施態様１に記載の方法。
（１３）前記無水溶液が、メタノール、エタノール、プロパノール、又はこれらの組み合わせを含む、実施態様１に記載の方法。
（１４）前記ヒドロキシアルキルアミドが、３−ヒドロキシプロピルアセトアミド、２−ヒドロキシエチルアセトアミド、システイン酸のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、安息香酸エチルのヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、メチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）−フラン−２−カルボン酸塩のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、メチルインドール−３−酢酸塩のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様１に記載の方法。
（１５）高分子物品に好適なモノマーの製造方法であって、
実施態様１にしたがって製造されたヒドロキシアルキルアミドを用意することと、
前記ヒドロキシアルキルアミドを含むモノマー混合物を製造することと、を含む、モノマーの製造方法。

（１６）前記ヒドロキシアルキルアミドが、３−ヒドロキシプロピルアセトアミド、２−ヒドロキシエチルアセトアミド、システイン酸のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、安息香酸エチルのヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、メチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）−フラン−２−カルボン酸塩のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、メチルインドール−３−酢酸塩のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施態様１５に記載の方法。
（１７）前記アルカリ金属塩が、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、又はこれらの組み合わせを含む、実施態様１５に記載の方法。

Claims

ヒドロキシアルキルアミドの製造方法であって、約１９℃〜約８０℃の範囲内の温度で、無水溶液中、不均一触媒の存在下で、エステルと、式Ｈ_２Ｎ−Ｒ_３−ＯＨを有するヒドロキシアルキルアミンとを反応させてヒドロキシアルキルアミドを生成することを含み、式中、Ｒ_３は、置換又は非置換のＣ２〜Ｃ５アルキルである、方法。
前記エステルが、式Ｒ_１−ＣＯ_２−Ｒ_２を有し、式中、Ｒ_１は、アミンとヒドロキシル基との組み合わせを有さず、Ｒ_２は、実質的に立体障害のない置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル基である、請求項１に記載の方法。
Ｒ_１が、炭化水素、アルコール、カルボン酸、エーテル、リン酸塩、スルホン酸塩、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２に記載の方法。
Ｒ_２が、Ｃ１〜Ｃ５置換又は非置換のアルキルを含む、請求項１に記載の方法。
Ｒ_２が、Ｃ１〜Ｃ５の非置換一級アルキルを含む、請求項１に記載の方法。
前記エステルが、酢酸エチル又はシステイン酸のメチルエステル、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
前記ヒドロキシアルキルアミンが、３−アミノプロパノール、２−アミノエタノール、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
前記触媒が、アルカリ金属塩を含む、請求項１に記載の方法。
前記アルカリ金属塩が、炭酸塩、アルコキシド、又はこれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。
前記アルカリ金属塩が、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、リチウム（Ｌｉ）、セシウム（Ｃｓ）、又はこれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。
前記アルカリ金属塩が、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載の方法。
前記触媒が、Ｎ−アルキルアンモニウム炭酸塩又はＮ−アルキルアンモニウムアルコキシドを含む、請求項１に記載の方法。
前記無水溶液が、メタノール、エタノール、プロパノール、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
前記ヒドロキシアルキルアミドが、３−ヒドロキシプロピルアセトアミド、２−ヒドロキシエチルアセトアミド、システイン酸のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、安息香酸エチルのヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、メチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）−フラン−２−カルボン酸塩のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、メチルインドール−３−酢酸塩のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
高分子物品に好適なモノマーの製造方法であって、
請求項１にしたがって製造されたヒドロキシアルキルアミドを用意することと、
前記ヒドロキシアルキルアミドを含むモノマー混合物を製造することと、を含む、モノマーの製造方法。
前記ヒドロキシアルキルアミドが、３−ヒドロキシプロピルアセトアミド、２−ヒドロキシエチルアセトアミド、システイン酸のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、安息香酸エチルのヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、メチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）−フラン−２−カルボン酸塩のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、メチルインドール−３−酢酸塩のヒドロキシプロピルアミド及びヒドロキシエチルアミド並びにその誘導体、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
前記アルカリ金属塩が、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１５に記載の方法。