JP2014520085A - Dotap塩化物の安定な結晶改質物 - Google Patents
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Abstract
Description
197974−73−58(ラセミ体、一水和物)
428506−51−8(2S形態)、328250−28−8(2R形態)。
(R)−または(S)−1−クロロ−2,3−ジオレオイルオキシプロパンを介して、
(R)−または(S)−1−LG−2,3−ジオレオイルオキシプロパン及びイオン交換を介して(LG=脱離基)、又は
(R)−または(S)−1−ジメチルアミノ−2,3−ジオレオイルオキシプロパンを介して得ることができる。WO 2006/056312を参照されたい。
例えば、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテルなどのエーテル類、
例えば、アセトン、2−ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトンなどのケトン類、
例えば、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート及び1,3−ジオキソリジン−2−オンなどのエステル類、である。
例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、2−ブタノール、tert−ブタノール、3−メチル−1−ブタノール、エチレングリコール、メトキシエタノール、エトキシエタノールなどのアルコール類である。
実験条件に関する一般備考:
結晶質物質の沈殿を最適化するために、結晶化及び再結晶化の間は非常にゆっくりと冷却することが重要である。
回折:透過
モノクロメータ:湾曲ゲルマニウム(111)
線波長:1.54060 Cu
検出器:リニア位置感知型検出器
スキャンモード:デバイ−シェラー/移動位置検出器/固定オメガ
反射か透過か、又はキャピラリかウィンドウか等の異なる装置又は記録方法が利用される場合、あるいは異なる記録条件(例えば、大気湿度または温度)が使用されている場合、各バンドのわずかな違いが発生する可能性があることが、X線粉末回折研究において一般的である。当業者は、そのようなわずかな違いに非常に精通しており、容易に使用される方法を考慮した所定のX線粉末回折パターンに近似した一致により、所与の物質を識別することができるであろう。
結晶質ラセミ体(2R,S)−DOTAP塩化物[(R,S)−1,2−ジオレオイル−3−プロピルトリメチルアンモニウムクロライド]の製造:
出発物質
以下の化学物質が使用された:
・シグマアルドリッチ社からのN,N’−カルボニルジイミダゾール、ロット1252812。
・RCA社からのオレイン酸、ロットOA 11.G.01.2007、99.1面積%(HPLC)。アッセイ(assay)は、オレイン酸よりもUVにおいてはるかに高い応答を示すリノール酸(主要不純物)として、99.5%又はより高いかもしれない。
・MERCK EPROVA社からの(R,S)−3−(ジメチルアミノ)−1,2−プロパンジオール、ロットMSCH−103−A、0.11%の水、99.4%(GC)。
・シグマアルドリッチ社からの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ロット1076841、99.7%(GC)。
・LINDE社からの塩化メチル、ロット61448。
・シグマアルドリッチ社からのヨウ化ナトリウム、ロット1336385、0.27%水。
・シグマアルドリッチ社からの酸化アルミニウム、ロット1336643。
・ICC社からのアセトニトリル、ロット0000426130、100.0%(GC)、<0.015%の水。
・BRENNTAG SCHWEIZERHALL社からのn−ヘプタン、ロット0000278245、96.4%(GC)。
・THOMMENN FURLER社からの2−プロパノール:、ロット070920211487、99.96%(GC)、0.03%水。
・THOMMENN FURLER社からのアセトン、ロット080609324212、99.98%(GC)、0.16%の水。
2.41kgのN,N’−カルボニルジイミダゾールを室温で、6.33kgの乾燥アセトニトリルに溶解する。得られた溶液を25℃まで加熱する。次いで、添加速度の変更により反応温度を35℃以下に規制しつつ、4.0kgのオレイン酸を60分間にわたって溶液にポンプで送る(二酸化炭素ガスの生成)。添加が完了した後、反応溶液を30℃でさらに90分間撹拌する(ガスの発生が終了)。次いで、11gの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを添加し、次に乾燥アセトニトリル0.37kg中0.83kgのラセミ体(R,S)−3−(ジメチルアミノ)−1,2−プロパンジオールの溶液を加える。30℃での攪拌を21時間継続する。得られたエマルションを25℃に冷却し、攪拌を停止する。2つの層が現れる。下層を分離し、1 mbar/25℃で200分間脱気し、最終的に、11.7kgのn−ヘプタンで希釈する。溶液に、塩基性酸化アルミニウムの1.21kgを添加し、懸濁液を0℃で3時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過残渣を予め0℃に冷却したn−ヘプタン1.5kgで洗浄する。合わせた濾液を均質化して、純粋な(2R,S)−DODAP4.08kgのn−ヘプタン溶液15.9kgを得る(ロットNo.MBA−116、アッセイ:25.7%、収率:88.9%)。
純粋な(2R,S)−DODAP3.52kgのn−ヘプタン溶液23.4kg(ロットNo.MBA−116の15.9kgとロットNo.MBA−117の7.5kg)を反応容器に投入し、n−ヘプタンを60℃のジャケット温度で減圧蒸留する。真空が8mbarで安定した時、ジャケット温度を25℃に調整する。次に、7.0kgの2−プロパノール、次いで3.1gのヨウ化ナトリウムを加える。次に、反応温度を30℃に調整し、窒素雰囲気を1200mbarの一定の絶対圧で塩化メチル雰囲気に置き換える。この反応混合物は(2R,S)−DODAPの(2R,S)−DOTAP塩化物へのメチル化反応が終了するまで137時間にわたってこれらの条件下で撹拌する(96%の転化率)。塩化メチルの消費量は1.39kgである。
上記のように調製された(2R,S)−DOTAP塩化物の2−プロパノール溶液を、乾燥アセトン35.8kgを用いて25℃で希釈する。2−プロパノールの量は、上記のように、7kgであり、溶液中のDOTAP塩化物の量は計算に基づいて3.64kgである。透明な溶液は毎分0.05℃の冷却速度でゆっくり−12℃まで冷却する、すなわち、12 1/3時間(12時間20分)の期間にわたって冷却が行われる。得られた懸濁液はさらに14時間−12℃に維持し、その後予冷フィルタ(−15℃)で濾過する。粗(2R,S)−DOTAP塩化物を、冷乾燥アセトン(−18℃)の6.0kgで2回洗浄する。
湿った粗(2R,S)−DOTAP塩化物を乾燥アセトン44.1kgと2−プロパノール3.5kgの混合物に密閉フィルタ中、35℃で溶解する。その溶液を反応容器に移し、0℃とする。溶液を毎分0.004℃の冷却速度、すなわち、50時間かけてゆっくり−12℃まで冷却する。得られた懸濁液を−12℃でさらに16時間保持し、その後冷却したフィルタドライヤー(−15℃)で濾過する。濾過残渣は0.8kgの冷乾燥アセトン(−18℃)で2回洗浄し、真空乾燥する。乾燥中にフィルタドライヤーを室温まで温める。真空度が7.9mbarで安定したら、乾燥が完了する。収量:3.46kgの結晶ラセミ(2R,S)−DOTAP塩化物(結晶質(2R,S)−DOTAP、ロットNo.MBA−118、アッセイ:100.0%、収率:(R,S)−3−(ジメチルアミノ)−1−プロパンジオールを参照として37.8%、HPLC純度:99.9%面積)。
結晶質の鏡像異性的に純粋な(2R)−DOTAP塩化物[(R)−1,2−ジオレオイル−3−プロピルトリメチルアンモニウムクロライド]の製造:
出発物質
以下の化学物質が使用された:
・シグマアルドリッチ社からのN,N’−カルボニルジイミダゾール、ロット1252812。
・ACME SYNTHETIC CHEMICALS社からのオレイン酸、ロット060528、97.8%(HPLC)。
・DAISO社からの(R)−3−(ジメチルアミノ)−1,2−プロパンジオール、ロットRMA062151、0.11%の水、99.6%(GC)。
・シグマアルドリッチ社からの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ロット1076841、99.7%(GC)。
・LINDE社からの塩化メチル、ロット61448。
・シグマアルドリッチ社からのヨウ化ナトリウム、ロット1336385、0.27%水。
・シグマアルドリッチ社からのアセトニトリル、ロット7219K、100.0%(GC)、0.005%の水。
・BRENNTAG SCHWEIZERHALL社からのn−ヘプタン、ロット0000278245、96.4%(GC)。
・THOMMENN FURLER社からの2−プロパノール、ロット070629176434、99.96%(GC)、0.016%の水。
・THOMMENN FURLER社からのアセトン、ロット061201101946、99.98%(GC)、0.10%の水。
N,N’−カルボニルジイミダゾール1.63kgを、室温で、4.3kgの乾燥アセトニトリル中に溶解する。溶液を25℃まで加熱する。添加速度の変更により反応温度を35℃以下に規制しつつ、オレイン酸2.7kgを60分かけて溶液にポンプで送る(二酸化炭素ガスの生成)。添加が完了した後、反応溶液を30℃でさらに105分間撹拌する(ガスの発生終了)。次に、7.5gの1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを、次いで、乾燥アセトニトリル0.25kg中0.56kgの鏡像異性的に純粋な(R)−3−(ジメチルアミノ)−1,2−プロパンジオールの溶液を添加した。30℃での攪拌を19時間継続する。得られたエマルションを10℃に冷却し、攪拌を停止する。2つの層が現れる。下層は分離し、0.1 mbar/20℃で30分間脱気し、最後にn−ヘプタンの9.7kgで希釈した。この懸濁液を0℃で1.5時間撹拌し、濾過して、2.66kgの純粋な(2R)−DODAPのn−ヘプタン溶液12.3kgを得る(ロットNo.MBR−001、アッセイ:21.6%、収率:88.4%)。
2.66kgの純粋な(2R)−DODAPのn−ヘプタン溶液12.2kg(ロットNo.MBR−001)を反応容器に投入し、n−ヘプタンを60℃のジャケット温度で減圧下に留去する。真空度が1mbarで安定したら、ジャケット温度を20℃に調整する。次に、2−プロパノール3.26kgを、次いで1.4gのヨウ化ナトリウムを添加する。次いで、反応温度を30℃に調整し、窒素雰囲気を1250mbarの一定の絶対圧で塩化メチル雰囲気に置き換える。反応混合物を、(2R)−DODAPの(2R)−DOTAP塩化物のメチル化反応が終了するまで(97%転化率)、330時間にわたってこれらの条件下で撹拌する。塩化メチルの消費量は0.58kgである。
上記のように調製された(2R)−DOTAP塩化物の2−プロパノール溶液を、25℃で16.2kgの乾燥アセトンで希釈する。2−プロパノールの量は、上述したように、3.26kgであり、計算に基づく溶液中のDOTAP塩化物の量は2.78kgである。
透明な溶液を−12℃まで毎分0.05℃の冷却速度、すなわち、12 1/3時間かけてゆっくりと冷却する。得られた懸濁液はさらに1時間、−12℃に保たれ、その後、予め冷却したフィルタ(−12℃)を通して濾過する。粗(2R)−DOTAP塩化物を、冷乾燥アセトン(−18℃)3.2kgで2回洗浄する。結晶生成物は、結晶質(2R)−DOTAPの結晶である。
湿った粗(2R)−DOTAP塩化物を乾燥アセトン20.5kgと2−プロパノール1.63kgの混合物に密閉フィルタ中、35℃で溶解する。その溶液を反応容器に移し、25℃とする。溶液を、毎分0.05℃の冷却速度、すなわち、12時間20分かけてゆっくり−12℃まで冷却する。得られた懸濁液を−12℃でさらに9時間保持し、その後冷却したフィルタドライヤー(−12℃)で濾過する。濾過残渣を3.2kgの冷乾燥アセトン(−18℃)で2回洗浄し、真空乾燥する。乾燥中にフィルタドライヤーを室温まで温める。真空度が0.6mbarで安定したら、乾燥が完了する。収量:1.47kgの鏡像異性的に純粋な結晶質(2R)−DOTAP塩化物(ロットNo.MBR−002、アッセイ:99.7%、収率:(R)−3−(ジメチルアミノ)−1−プロパンジオールを参照して44.7%、HPLC純度:99.9%面積)。
鏡像異性的に純粋な結晶質(2S)−DOTAP塩化物[(S)−1,2−ジオレオイル−3−プロピルトリメチルアンモニウムクロライド]の調製:
(2S)−DOTAP塩化物[(S)−1,2−ジオレオイル−3−プロピルトリメチルアンモニウムクロライド]は、鏡像異性的に純粋な出発物質の(S)−3−(ジメチルアミノ)−1−プロパンジオール(DAISO社からのロットSMA062281、0.14%の水、GC:99.8%、他のすべての化学物質が一致)から開始して(R)−DOTAP塩化物(上記参照)と同じ方法で製造され、1.67kgの鏡像異性的に純粋な結晶質(2S)−DOTAP塩化物(ロットNo.MBS−002、アッセイ:99.6%、収率:50.4%[(S)−3−(ジメチルアミノ)−1,2−プロパンジオール参照]、HPLC純度:100.0%面積)として得る。
安定性
結晶質(2R,S)−DOTAP塩化物の安定性を決定するために、物質は25℃、相対湿度60%(表1)又は40℃、相対湿度70%(表1a)で空気を排除して保存する。
(2R,S)−DOTAP塩化物の残量を周期的な間隔で測定し、初期値と比較して引用している。
カラム:ODS−3:150x3mm、3μm、GIサイエンス社:イナートシル
溶離液A:0.085%H3PO4水溶液中の10mMペンタンスルホン酸ナトリウム塩
溶離液B:0.085%H3PO4水溶液を含む94%アセトニトリル中の3.85mMのペンタンスルホン酸ナトリウム塩
グラジエント:0分 75%B
1分 75%B
6分 90%B
7分 100%B
20分 100%B
25分 75%B
ポスト時間: 5分 75%B
ランタイム:25分
流量:1.5ml/分
圧力:約220バール
カラム温度:50℃
注入量:10μl
以下の値が検出された:
安定性判定は任意の時点で繰り返すことができ、表1及び表1aに示される値が再現可能である。
36ヶ月後でさえ、25±2℃で保存されたサンプルに有意な低下は認められなかった。
加速された条件でさえ、40±2℃で保存されたサンプルに12ヶ月後では有意な低下は認められなかった。
粉末X線図
結晶質DOTAP塩化物の構造的特徴(結晶改質物)の特性評価のために、これらの物質の粉末X線回折図(回折スペクトル)が記録される。
融点と融解エンタルピー
結晶質DOTAP塩化物の融点と融解エンタルピーは、示差走査熱量測定(DSC)(30〜350℃、5.0℃/分、N2 80ml/分)で決定される。
相転移温度とエンタルピー
結晶質DOTAP塩化物の相転移温度とエンタルピーが、示差走査熱量測定(DSC)(30〜350℃、5.0℃/分、N2 80ml/分)で決定される。
結晶質で鏡像異性的に純粋なDOTAP塩化物及び結晶質のラセミDOTAP塩化物の結晶改質物は区別される。
相対湿度に依存する吸水率
DOTAP塩化物の吸水率は、Projekt Messtechnik社製 SPS 11−100n水蒸気吸着分析器を使用して動的蒸気吸着(Dynamic Vapor Sorption:DVS)によって決定される。
DVS曲線の比較(図12参照、第1サイクルを実線、第二サイクルを破線)は、結晶質と非晶質のサンプル間の特性差を指摘している。結晶質のサンプル(図12の左図)は、低湿度で安定質量を示すが、対して非晶質のサンプル(図12の右図)の質量は既に0%r.h.を超えるとすぐに増加している。また、開始時に結晶であったサンプルについて、かなり大きなヒステリシスが両サイクルにおいて観察される。違いはまた、ラセミ体サンプル(図12の上図)と鏡像異性的に純粋なサンプル(図12の下図)との間に観察することができる。ラセミ体サンプルは約10〜15%r.h.で含水量の急激な増加を示すのに対し、異性体的に純粋なサンプルは約20〜25%r.h.で、このステップを示す。
ここでのフェルグナーらの再現実験において、すべての実験条件は、米国特許5,264,618(フェルグナーら)のカラム27、15−47行の例5に緊密に準拠するように選択された。
カラム:直径4cm、高さ60cm
フロー:約8ml/分
移動相としてまず1,500mlの塩化メチレン(画分1−27)、次いで、1,000mlの塩化メチレン/メタノール95:5(画分28−47)、最後に1,000mlのメタノールを使用した。画分は、それらのTLC分析に従って採取混合した。それで画分4−33を減圧下に一緒に濃縮した。HPLCにより測定した65.6%のw/wの(2R,S)−DODAP含量を有する褐色のオイル(SM−0318−B)10.8gが得られた。そして画分34−42は、HPLCにより測定した54.2%w/wの(2R,S)−DODAP含量を有する褐色のオイル(SM−0318−D)12.6gをもたらした。
データは、米国特許5,264,618(フェルグナーら)の、カラム27、47〜15行の実施例5にしたがって、上記手順で得られた1,2−ジオレオイル−3−プロピルトリメチルアンモニウムクロライド((2R,S)−DOTAP塩化物)は、結晶形態で得ることができないことを示す。
フェルグナーらの実験の更なる再現は、上記と同様の知見を確認して準備した。
シリカゲル:200gシリカゲル及び42.6g海砂(DODAPの量に対して計算)
フロー:約7 ml/分
上記で製造した材料(SM 0364 A)15gを、シリカゲルカラムに滴下し、50mlのクロロホルムですすいだ。カラムはまず1,000mlのクロロホルムで、次いで、1,000mlのクロロホルム/メタノール 95/5で、次いで、1,250mlのクロロホルム/メタノール 90/10、最後に2,500mlのメタノールで溶出した。画分を、体積比50/15/5/5/2のクロロホルム/アセトン/メタノール/酢酸/水で展開し、ヨウ素で検出するシリカゲルプレート(メルク社製、60 F254)上での薄層クロマトグラフィー分析に従って採取混合した。減圧下で濃縮した後、以下すべてHPLCにより測定した73.2%w/wのDODAP含量を有する混合画分11−17の4.88g(SM 0364 B)、68.2%w/wのDODAP含量を有する画分18−27の7.24g(SM 0364 C)、40.4%w/wのDODAP含量を有する画分28−31の1.9グラム(SM 0364 D)をもたらした。合計で93.5%の質量バランスをもたらした。
上記のように米国特許5,264,618(フェルグナーら)の最も近接した実施形態を再現しても、非晶質(2R,S)−DOTAP塩化物しか得られなかった。
Claims (15)
- 結晶質(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物であって、
結晶質(2R,S)−DOTAP塩化物は、以下の特徴のうちの1つを有する:
少なくとも約12.6,約19.5、約20.2、約21.5及び約25.2の値を含む2シータ値;
少なくとも約6.5、約12.6、約13.4、約19.5、約20.2、約21.5、約25.2及び約29.8の値を含む2シータ値;又は
図1に示されているパターンに対応するX線粉末回折パターン、
結晶質(2S)−DOTAP塩化物は、以下の特徴のうちの1つを有する:
少なくとも約12.8、約19.5、約19.8、約20.2及び約21.6の値を含む2シータ値;
少なくとも約6.5、約12.8、約19.5、約19.8、約20.2、約20.7、約21.6及び約25.3の値を含む2シータ値;又は
図2に示されているパターンに対応するX線粉末回折パターン、
または
結晶質(2R)−DOTAP塩化物は、以下の特徴のうちの1つを有する:
少なくとも約12.8、約19.5、約19.8、約20.3及び約21.6の値を含む2シータ値;
少なくとも約6.6、約12.8、約19.5、約19.8、約20.3、約20.8、約21.6及び約25.3の値を含むシータ値;又は
図3に示されたパターンに対応するX線粉末回折パターン。 - 25℃で36ヶ月間又は40℃で12ヶ月間保存した時に、質量基準及びHPLCにより測定した面積%基準にて99%より高い安定性を有する結晶質(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物。
- HPLCによって測定される、少なくとも約95%の化学的純度を有する結晶質(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物。
- 160℃よりも高い融点及び−130J/gを超える融解エンタルピーを有する請求項1〜3の一つ以上に記載の結晶質(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物。
- 請求項1〜4の一つ以上に記載の結晶質(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- さらに、ペプチド、ヌクレオチド、抗原、細胞増殖抑制剤、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子又はマイクロエマルションの1種又はそれ以上、またはそれらの混合物を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 1種又はそれ以上の非プロトン性溶媒から(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物を結晶化することを含む請求項1〜4の一つ以上に記載の(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物の結晶形の製造方法。
- 1種又はそれ以上の非プロトン性溶媒は、1種又はそれ以上のプロトン性溶媒を含む、請求項7に記載の方法。
- 結晶化が不活性雰囲気下で行われることを含む、請求項7または8に記載の方法。
- 結晶化が毎分0.001℃〜0.1℃の速度で5〜200時間、徐冷することによって行われる請求項7〜9の一つ以上に記載の方法。
- 前記徐冷は約10〜100時間の期間である請求項10に記載の方法。
- 結晶化は、先行精製することなく、(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物の製造工程からの反応溶液から直接実施される請求項7〜11の一つ以上に記載の方法。
- さらに、結晶質(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物の再結晶を含む、請求項7〜12の一つ以上に記載の方法。
- 請求項7〜13の一つ以上に記載の方法によって得られる結晶質(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物。
- 請求項1〜4の一つ以上に記載の結晶質(2R,S)−、(2S)−または(2R)−DOTAP塩化物を細胞に投与することを含む、細胞に形質移入する方法。
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