JP2014517308A - ゴーシェ病の診断のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、対象におけるゴーシェ病を診断するための方法、対象におけるゴーシェ病の経過を決定するための方法、ゴーシェ病に罹患していることまたはゴーシェ病の発症リスクがあることについての試験結果が陽性であった対象に適用された少なくとも1つの治療の有効性を決定するための方法、ゴーシェ病を治療するための化合物の有効性を決定するための方法、バイオマーカーを検出するための質量分析の使用、ゴーシェ病のバイオマーカーの使用、対象に由来する試料中のバイオマーカーの存在を決定するためのキット、およびソフトウェア製品に関し、バイオマーカーは遊離lyso-Gb1である。
ライソゾーム蓄積症は本明細書においてライソゾーム蓄積障害またはLSDとも呼ばれ、ライソゾーム機能の欠陥に起因する稀な遺伝性代謝障害の一群である。身体細胞内の特定の細胞小器官-ライソゾームが機能不全になった時にLSDが生じる。よく知られているライソゾーム蓄積症のいくつかがゴーシェ病およびファブリー病である。
a) 対象に由来する試料中の遊離lyso-Gb1であるバイオマーカーを検出する工程。
b) 試料中に存在するバイオマーカーのレベルを決定する工程。
c) 対象がゴーシェ病に罹患しているかどうか、または対象がゴーシェ病を発症するリスクがあるかどうかの診断に基づいて、療法を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程。
d) c)の工程における療法を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程の後に、対象に由来する試料中のバイオマーカーを検出する工程。
e) c)の工程における療法を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程の後に、対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを決定する工程。
f) 工程b)において決定されたバイオマーカーのレベルが、工程e)において決定されたバイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程。
g) f)の工程に基づいて、療法を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程。
i) 内部標準を、対象に由来する試料に添加する工程であって、対象に由来する試料が血漿、血清、および血液を含む群より選択される、工程;
ii) 任意での、内部標準を含有する試料を混合する工程;
iii) 試料をタンパク質沈殿工程に供する工程であって、それによって、試料からタンパク質が沈殿され、試料の上清が得られる、工程;
iv) 任意での、上清を得る第1の分離工程に試料の上清を供する工程であって、好ましくは、第1の分離工程が遠心分離工程である、工程;
v) 工程c)もしくは工程d)の上清またはその一部を第2の分離工程に供する工程であって、第2の分離工程が、上清の一部をHPLC-MS/MSシステムに注入する工程およびHPLCカラムと勾配型の酸性水:アセトニトリル/アセトンを使用する工程を含み、HPLCカラムが、好ましくは、C8およびC18 HPLCカラムを含む群より選択されるHPLCカラムであり、第2の分離工程によって、分離された試料が得られる、工程;
vi) 分離された試料をMS/MSに供する工程であって、MS/MSはエレクトロスプレーイオン化および多重反応モニタリング(Multiple Reacting Monitoring)を含む、工程。
ここで、前記方法は、好ましくは、第1の局面の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、および第24の態様のいずれか1つに記載の方法であり、かつ
a) 対象に由来する試料中の遊離lyso-Gb1であるバイオマーカーを検出する工程;
および任意で、
b) 試料中に存在するバイオマーカーのレベルを決定する工程
をさらに含む。
a) 対象に由来する試料中に存在する遊離lyso-Gb1であるバイオマーカーのレベルを、いくつかの時点において決定する工程。
b) 対象がゴーシェ病に罹患しているかどうか、または対象がゴーシェ病を発症するリスクがあるかどうかの診断に基づいて、療法を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程。
c) b)の工程における療法を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程の後に、対象に由来する試料中のバイオマーカーを検出する工程。
d) b)の工程における療法を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程の後に、対象に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを決定する工程。
e) 工程a)において決定されたバイオマーカーのレベルが、工程d)において決定されたバイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程。
f) e)の工程に基づいて、療法を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程。
a) 対象に由来する試料中に存在する遊離lyso-Gb1であるバイオマーカーのレベルを、いくつかの時点において決定する工程。
b) バイオマーカーのレベルの減少に基づいて、対象に適用された少なくとも1つの治療を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程。
c) 対象に由来する試料中のバイオマーカーを検出する工程であって、b)の工程における少なくとも1つの治療を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程の後、治療開始前に試料が採取されている、工程。
d) 工程a)において決定されたバイオマーカーのレベルが、工程c)において決定されたバイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程。
e) d)の工程に基づいて、対象に適用された少なくとも1つの治療を適用する、維持する、軽減する、向上させる、または適用しない工程。
a) ゴーシェ病を有する対象におけるバイオマーカーのレベルを決定する工程;
b) 該対象に該化合物を投与する工程;
c) 該対象におけるバイオマーカーのレベルを再び決定する工程;および
d) 工程a)において決定されたバイオマーカーのレベルが、工程c)において決定されたバイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程。
ここで、工程a)において決定されたバイオマーカーのレベルより低い、工程c)において決定されたバイオマーカーのレベルは、該化合物の有効性を示し、かつバイオマーカーは遊離lyso-Gb1である。
a) バイオマーカーの相互作用パートナー;
b) 任意での、バイオマーカーに結合する少なくとも1種類の捕捉用試薬を付着させて含む固体支持体;および
c) バイオマーカーを検出するために固体支持体を使用するための説明書
を含み、バイオマーカーは遊離lyso-Gb1である。
a) ゴーシェ病を診断する;
b) 対象におけるゴーシェ病の経過を決定する;および/または
c) 対象に適用された少なくとも1つの治療の有効性を決定する
ためのものである。
ここで、a)、b)、および/またはc)において適用される方法は、好ましくは、第1の局面の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、および第24の態様、第2の局面の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、および第19の態様、第3の局面の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、および第23の態様、第4の局面の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、および第23の態様、ならびに第5の局面の第1、第2、および第3の態様のいずれか1つに記載の方法である。
a) 試料に起因するデータにアクセスするコードであって、データが試料中の少なくとも1つのバイオマーカーの検出を含み、バイオマーカーが遊離lyso-Gb1、キトトリオシダーゼ、およびCCL18を含む群より選択される、コード;ならびに
b) 検出の関数として試料のゴーシェ病の状況を分類する分類アルゴリズムを実行するコード
を含むソフトウェア製品によって、第9の局面の第1の態様でもある第9の局面において解決される。
酵素補充療法は本明細書においてERTとも呼ばれ、真っ先に選ばれる療法である。しかしながら、首尾良い骨髄移植は、活性β-グルコシダーゼをもつ単球集団を導入するので疾患の非神経学的症状を治癒することがある。この処置には大きなリスクがあり、ゴーシェ病患者では稀にしか行われないことに言及することは重要である。患者の貧血がひどければ、または肥大した臓器が患者の快適さに影響を及ぼす場合、脾臓を除去する外科手術(脾摘出術)がごくまれに必要とされることがある。輸血が一部の貧血患者の利益になることがある。移動性および生活の質を改善するために他の患者は関節置換術を必要とすることがある。他の治療選択肢には、感染症の場合には抗生物質、発作の場合には抗てんかん薬、骨病変の場合にはビスホスホネート、および肝移植が含まれる。
を有する。
ゴーシェ細胞はキトトリオシダーゼを分泌し、症状を示すゴーシェ病患者の血漿中にあるキトトリオシダーゼは平均して数百倍高いことが以前に見出されている(Hollak et al. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest. 1994;93: 1288-1292)。したがって、血漿キトトリオシダーゼはゴーシェ病発現の代用マーカーとして用いられ、診断、疾患発症の早期決定、および治療効力のモニタリングに用いられる(Hollak et al. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest. 1994; 93: 1288-1292; Mistry et al. A practical approach to diagnosis and management of Gaucher's disease. Baillieres Clin Haematol. 1997; 10: 817-838; Cox et al. Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet. 2000; 355: 1481-1485; Hollak et al. Clinically relevant therapeutic endpoints in type I Gaucher disease. J Inherit Metab Dis. 2001; 24: 97-105)。
グルコシルセラミドを含むマクロファージまたはゴーシェ細胞はCCL18の主な供給源である。ゴーシェ病患者の血漿中のCCL18レベルは有意に高い(Boot, R.G. et al. 2004. Marked elevation of the chemokine CCL18/PARC in Gaucher disease: a novel surrogate marker for assessing therapeutic intervention. Blood 103:33-39.)。したがって、適用された療法の成功をモニタリングするための代用マーカーとして血漿中のCCL18レベルを使用する試みがなされた。それにもかかわらず、高レベルのCCL18が、様々なタイプの癌ならびに関節、肺、および皮膚の炎症などの様々な疾患に関連することも見出された。例えば、卵巣癌腫患者の腹水は、卵巣癌腫のない患者(バッド・キアリ症候群)と比較して有意に高いレベルのCCL18を含有する(Schutyser, E. et al. 2002. Identification of biologically active chemokine isoforms from ascitic fluid and elevated levels of CCL18/pulmonary and activation-regulated chemokine in ovarian carcinoma. J Biol. Chem. 277:24584-24593.)。CCL18は特定の免疫細胞を引きつけ、活性化するので、腫瘍抑制において役割を果たす。さらに、急性リンパ球性白血病を有する小児は高レベルのCCL18を示すことが見出されたのに対して、急性骨髄性白血病を有する小児は高い血清レベルのCCL18を示さない(Struyf, S et al. 2003. ARC/CCL18 is a plasma CC chemokine with increased levels in childhood acute lymphoblastic leukemia. Am J Pathol. 163: 2065-2075.)。さらにまた、血漿CCL18レベルはある特定の臨床症状を反映せず、ゴーシェ細胞の全身体負荷を反映する。前記から分かるように、CCL18はゴーシェ病の診断について極めて低い特異度を示し、したがって、主に、キトトリオシダーゼ活性欠損患者の「補助的な」代用マーカーとして適用される。
a) 対象に由来する試料中に存在するバイオマーカーのレベルを決定する工程であって、バイオマーカーが遊離lyso-Gb1である、工程、および
b) 例えば、対象における遊離lyso-Gb1レベル、好ましくは、本発明の方法によって決定された対象における遊離lyso-Gb1レベルを臨床スコアと比較することによって、ゴーシェ病の重篤度を決定する工程。
図1Aは、ng/ml血漿の単位で遊離lyso-Gb1レベルを示したボックスプロットである;
図1Bは、対象の性別によってグループ分けされたng/ml血漿の単位で遊離lyso-Gb1レベルを示したボックスプロットである;
図2Aは、遊離lyso-Gb1およびキトトリオシダーゼの受信者動作特性(ROC)曲線を示したグラフである;
図2Bは、遊離lyso-Gb1およびCCL18の受信者動作特性(ROC)曲線を示したグラフである;
図3Aは、計20人のドイツ人ゴーシェ病患者の時間の関数としてng/ml血漿の単位で遊離lyso-Gb1を示した図である;
図3Bは、計24人の未治療ゴーシェ病患者(10人のドイツ人患者、14人のイスラエル人患者)の時間の関数としてng/ml血漿の単位で遊離lyso-Gb1を示した図である;
図3Cは、療法開始前後の計9人のイスラエル人ゴーシェ病患者の時間の関数としてng/ml血漿の単位で遊離lyso-Gb1を示した図である;
図3Dは、療法開始前後のイスラエル人ゴーシェ病患者およびドイツ人ゴーシェ病患者の時間の関数としてng/ml血漿の単位で遊離lyso-Gb1の回帰に基づいた値を示した図である;
図4は、2個の高頻度変異について遊離lyso-Gb1レベルの中央値を示した表である;
図5Aは、健常対象の遊離lyso-Gb1およびISのピーク強度を示したHPLC-質量分析クロマトグラムである;
図5Bは、ゴーシェ病患者の遊離lyso-Gb1およびISのピーク強度を示したHPLC-質量分析クロマトグラムである;
図5Cは、ゴーシェ病患者の遊離lyso-Gb1およびISのピーク強度を示したHPLC-質量分析クロマトグラムである。
1.70mgのLyso-Gb1(Matreyaによって送付された)を5mLのMeOHに溶解することによってLyso-Gb1原液を調製した。
溶液V1-A-534または高濃度の対照試料をブランクマトリクスにスパイキングすることによって対照試料を調製した。
ブランクマトリクスとして健常対象のヒト血漿を使用した。当業者であれば、健常対象に由来する前記血漿が天然の遊離lyso-Gb1レベルを含有することを認めるであろう。前記の天然の遊離lyso-Gb1レベルは本発明の方法によれば約1.4ng/mlである。したがって、前記の天然の遊離lyso-Gb1レベルを含むブランクマトリクスのスパイキングによって調製された対照試料が、濃縮溶液または高濃度の対照試料によるスパイキングによって得られた遊離lyso-Gb1レベルに加えて、前記の天然の遊離lyso-Gb1レベルも含むことは明らかである。したがって、対照試料中の遊離lyso-Gb1レベルは以下の通りである。
QC-A1-534 1ng/mL+ブランクマトリクスにおける天然濃度
QC-B1-534 5ng/mL+ブランクマトリクスにおける天然濃度
QC-C1-534 50ng/mL+ブランクマトリクスにおける天然濃度
内部標準の調製
Lyso-Gb2(Matreyaによって送付された)1.00mgをDMSO/MeOH(1/1;vol/vol)2mLに溶解することによって内部標準(IS1)原液を調製した。
対照試料または試験試料を-20℃より低い温度ですぐに保管した。または、アリコートを新しいガラスバイアルに移した後に、同じ条件下で保管した。
分析バッチにおいて使用する全ての試料を、以下の通り分析のために調製した:
凍結試料を、周囲条件から選んだ水浴中で約20〜25℃で解凍した。解凍後、試料を混合した。
50μLの試料を試料バイアルに移した。
100μLの内部標準標準溶液(EtOH中)を試料に添加した。
この後に、このように得られた混合物を、DVX-2500マルチチューブボルテックス装置を用いて2500rpmで約30秒間、混合した。
相分離のために、このように得られた混合物を4000rpmで2分間、遠心分離した。
注入目的に十分な一定体積(約100μL)の上清を適切な(コニカル)オートサンプラーバイアルに移した。
前記の明記された方法を用いて得られた結果を評価および計算するために、以下のプロトコールを適用した。
クロマトグラフィーデータシステム(CDS)に送り出され、取り出された濃度データを有効数字5桁に丸めた。さらに、スプレッドシートの中の計算値を完全な計算精度まで行い、その後に、報告しようとする有効桁/小数位に丸めた。したがって、丸めによって、中間結果のずれが引き起こされたかもしれない。正確度および変動係数(CV)をそれぞれ小数第1位および小数第2位で報告する。
較正標準に基づいて、データ処理ソフトウェアを用いて、ピーク面積比(対象に由来する試料に含まれる遊離リゾ物質のピーク面積/内部標準のピーク面積)によって較正曲線フィッティングを証明した。遊離リゾ物質濃度を、内部標準法A二次方程式(y=ax2+bx+c)回帰モデルを用いて評価した。評価しようとする全てのバッチにある、それぞれの分析物の濃度を計算するために、重み係数(weighting factor)1/conc.を使用する。濃度を以下の式
によって計算した。
Green, J.R., Statistical Treatment of Experimental Data (Elsevier, New York, 1977), page 210 ff.
Lothar Sachs, Angewandte Statistik - Anwendung statistischer Methoden (Springer, Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo 1984)
に記載されている。
データ習得、データ処理、統計値および計算は、Analyst(登録商標)ソフトウェア1.4.2以上(AB SCIEX, USA/Canada)ならびにLotus 1-2-3 97以上(Lotus Corp, USA)を用いて行った。
- ハンドブック
Arbeiten mit SmartSuite 97(Lotus Development Corp., 1997)
- 使用したソフトウェアドキュメンテーション
Documentation of Analyst(登録商標) Software (AB SCIEX, USA/Canada):
Operator's Manual & Operator's Manual Addendum 「New Functionality in Analyst 1.2」およびOnline Help System Analyst 1.4(またはそれ以上)
試験参加への患者の同意を得た後に、患者をグルコセレブロシダーゼ遺伝子変異の遺伝子検査に供した。したがって、Seeman et al.(Seeman et al., 1995)に従って、5〜10mlのEDTA血液を配列決定した。さらに、特に、対照において、グルコセレブロシダーゼ遺伝子に加えて適切な他の遺伝子を配列決定した。さらに、前述された24bp重複を検出するためにキトトリオシダーゼ遺伝子を配列決定した。前記遺伝子検査を、年齢および性別が同じ対照患者の試験試料を用いて調整した。
1.) ゴーシェ病を有する患者:診断のためのゴールドスタンダードは、ホモまたは複合ヘテロのいずれかのグルコセレブロシダーゼ遺伝子内の2個の病原性変異を検出することであった(図中では「ゴーシェ」という名で群を呼んだ)。
2.) グルコセレブロシダーゼ遺伝子内の1個の変異のヘテロ保因者である患者(典型的には罹患患者の親類)(図中では「ヘテロ」という名で群を呼んだ)。
3.) 対照として他のライソゾーム蓄積障害を有する患者(図中では「他のLSD」という名で群を呼んだ)。これは、スフィンゴミエリナーゼ欠損(ニーマン・ピック病A/B)、クラッベ病、およびニーマン・ピック病C1を有する患者を含む。診断は全て2個の病原性変異の検出によって証明された。
4.) 年齢および性別が同じ健常対照(図中では「対照」という名で群を呼んだ)。以下の表1aは、前記の遺伝子検査の結果による前記群への患者の分類を示す。
キトトリオシダーゼ活性は、本質的にHollak et al.(Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, Aerts JM. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest. 1994 Mar;93(3):1288-92)に記載のように、EDTA血漿または血清10μlを、基質として、McIlvain緩衝液(0.1Mクエン酸/0.2Mリン酸ナトリウム, pH5.2)に溶解した0.022mM蛍光発生基質4-メチルウンベリフェリル-fl-D-NN,N'-トリアセチルキトトリオース(4MU-キトトリオシド; Sigma Aldrich, ST. Louis, MO, USA)100μlと37℃でインキュベートすることによって測定した。ゴーシェ病患者では、インキュベーションの前に、試料を脱塩水で50x希釈した。30分後、0.5Mグリシン/NaOH緩衝液(pH10.5)200μlを用いて室温で混合することによって反応を止めた。キトトリオシダーゼによる基質加水分解によって蛍光分子4-メチルウンベリフェロンが生成される。蛍光分子4-メチルウンベリフェロンを、蛍光計(Tecan Group Ltd., Mannedorf, Switzerland)を用いて励起366nmおよび発光446nmで定量し、標準的な4-メチルウンベリフェロン較正曲線と比較した。キトトリオシダーゼ活性を、インキュベートされた血清1ミリリットルにつき1時間に加水分解される基質のナノモルで表した。
血漿中のCCL18は、R&D Systems, Minneapolis, MN, USAから購入したDuoSet ELISA Developmentキットを用いて製造業者の説明書に従って定量した。方法の感度は5pg/mlであった。
前記の実施例1に記載したプロトコールを用いて、253人の対象に由来する485個の血液試料のHPLC-質量分析クロマトグラムを作成した。2人のゴーシェ病患者および1人の健常対照者に由来する3個の試料の遊離lyso-Gb1およびISのピーク強度を示す例示的なHPLC-質量分析クロマトグラムを、図5A、図5B、および図5Cに図示した。
本実施例に関連して使用した方法および患者は、実施例1〜3に記載の方法および患者であった。
Claims (16)
- a) 対象に由来する試料中の遊離lyso-Gb1であるバイオマーカーを検出する工程
を含む、対象におけるゴーシェ病を診断するためのインビトロ方法。 - 遊離lyso-Gb1が、対象に存在しているlyso-Gb1であり、対象に由来する前記試料を操作した結果ではない、請求項1記載の方法。
- b) 試料中に存在する前記バイオマーカーのレベルを決定する工程
をさらに含む、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。 - 前記バイオマーカーのレベルによって、対象がゴーシェ病に罹患しているかどうか、または対象がゴーシェ病を発症するリスクがあるかどうかが示される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 対象に由来する試料中の少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーを検出する工程をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、キトトリオシダーゼおよびCCL18を含む群より選択される、請求項5記載の方法。
- 前記バイオマーカーおよび/または前記少なくとも1種類のさらなるバイオマーカーが、イムノアッセイ、質量分析、バイオチップアレイ、機能性核酸、および/または遊離lyso-Gb1の蛍光誘導体によって検出される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記バイオマーカーが質量分析によって検出される、請求項7記載の方法。
- b)の工程が、対象に由来する試料中の前記バイオマーカーのレベルをカットオフレベルと比較することをさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 対象に由来する試料中の前記バイオマーカーのレベルがカットオフレベルより高い場合、これによって、対象がゴーシェ病に罹患していることまたはゴーシェ病を発症するリスクがあることが示される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- カットオフレベルが5.0ng/mlであり、かつ試料が血清試料または血漿試料である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- a) 対象に由来する試料中に存在する遊離lyso-Gb1であるバイオマーカーのレベルを、いくつかの時点において決定する工程
を含む、対象におけるゴーシェ病の経過を決定するための方法。 - a) 対象に由来する試料中に存在する遊離lyso-Gb1であるバイオマーカーのレベルを、いくつかの時点において決定する工程
を含む、ゴーシェ病に罹患していることまたはゴーシェ病の発症リスクがあることについての試験結果が陽性であった対象に適用された少なくとも1つの治療の有効性を決定するための方法。 - a) ゴーシェ病を有する対象におけるバイオマーカーのレベルを決定する工程;
b) 該対象に化合物を投与する工程;
c) 該対象における該バイオマーカーのレベルを再び決定する工程;
d) 工程a)において決定された該バイオマーカーのレベルが、工程c)において決定された該バイオマーカーのレベルより低いかどうかを決定する工程
を含む、ゴーシェ病を治療するための化合物の有効性を決定する方法であって、
工程c)において決定された該バイオマーカーのレベルが、工程a)において決定された該バイオマーカーのレベルより低い場合、これによって該化合物の有効性が示され、かつ
該バイオマーカーが遊離lyso-Gb1である、
前記方法。 - 遊離lyso-Gb1であるバイオマーカーを検出するための質量分析の使用。
- a) バイオマーカーの相互作用パートナー;
b) 任意での、該バイオマーカーに結合する少なくとも1種類の捕捉用試薬を付着させて含む固体支持体;および
c) 該バイオマーカーを検出するためにキットを使用するための説明書
を含む、対象に由来する試料中のバイオマーカーの存在を決定するためのキットであって、
該バイオマーカーが遊離lyso-Gb1である、
前記キット。
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