JP2014517025A - グリア芽腫阻害化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Xはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾンであり;
Yはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾンであり;
R1は水素、置換アルキル、アシル(RaCO)、カルバミル(RbRcNCO)またはスルホニル(RdSO2)であり;ここで、Raは水素、置換低級アルキル、置換アリール、置換低級アラルキル基またはN−スクシンイミジルであり;RbおよびRcは、独立して、水素、置換ヘテロアルキル、置換低級アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは置換低級アラルキル基であり;
R2はプレニルまたは水素であり;および
R3は、あるとすれば、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノを意味する]
で示される化合物に関する。
a)該患者の腫瘍組織または腫瘍細胞のサンプル中のCD133の発現レベルを測定する工程;
b)工程a)で測定した発現レベルを、基準値と比較する工程;および
c)式I、IIまたはIIIで示される化合物を利用する治療が、工程b)での比較結果に基づいて適しているかどうかを決定し、ここで過剰発現は該治療が該患者に適していることを示す工程;
を含む方法に関する。
Xはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾン、好ましくはカルボニルであり;
Yはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾン、好ましくはカルボニルであり;
R1は水素、置換アルキル、アシル(RaCO−)またはカルバミル(RbRcNCO−)であり;ここで、Raは水素、置換低級アルキル、置換アリール、置換低級アラルキル基またはN−スクシンイミジルであり;RbおよびRcは、独立して、水素、置換ヘテロアルキル、置換低級アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは置換低級アラルキル基、好ましくは水素であり;
R2はプレニルまたは水素、好ましくはプレニルであり;および
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノ、好ましくは水素を意味する]
で示される化合物またはその塩である。
本発明の組成物中の化合物または本発明にて利用可能な化合物は、塩またはエステルとして、特に医薬上許容される塩またはエステルとして存在しうる。本発明の化合物の医薬上許容される塩は、その適当な酸または塩基付加塩を包含する。適当な医薬上許容される塩は、Bergeら、J Pharm Sci、66、1-19(1977)に概説されている。塩は、例えば、鉱酸、例、硫酸、リン酸または塩酸などの無機強酸で;置換されていないか、置換されている(例、ハロゲンで)炭素数1〜4のアルカンカルボン酸、例えば酢酸などの有機強酸で;飽和または不飽和の二カルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテトラフタル酸で;ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸で;アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸で;安息香酸で;または置換されていないか、(例、ハロゲンで)置換されている(C1−C4)−アルキル−またはアリール−スルホン酸、例えばメタン−またはp−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸で形成される。
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する一または複数の原子で、天然に存在しない割合の原子同位体を含有してもよい。本発明の剤またはその医薬上許容される塩の同位体変形は、少なくとも一つの原子が自然界で通常認められる原子量と異なる原子量であるが、同じ原子番号を有する原子と置き換えられているものとして定義される。該剤およびその医薬上許容される塩に組み込むことのできる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。該剤およびその医薬上許容される塩の特定の同位体変形、例えば3Hまたは14Cなどの放射性同位元素が組み込まれている変形は、薬物および/または基質の組織分散実験にて有用である。トリチウム化水素、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14C同位元素がその調製および検出特性の容易性から特に好ましい。さらには、ジュウテリウム、すなわち2Hなどの同位元素での置換は、より大きな代謝安定性よりもたらされるある治療有利性、例えばインビボでの半減期の増加または必要用量の減少を提供し、そのために状況次第では好ましい可能性がある。本発明の剤およびその医薬上許容される塩の同位体変形は、一般に、適当な試薬の適切な同位体変形を用いる通常の操作により調製され得る。
本発明はまた、組成物に含まれる化合物または本発明に従って使用可能な一般式(I)ないし(III)で示される化合物の溶媒和形態を包含する。特許請求の範囲で使用される語はこれらの形態を包含する。
本発明はさらには、その種々の結晶形、多形体および(無)水和形の、本発明の組成物中に含まれる化合物または本発明に従って使用可能な式(I)で示される化合物に関する。かかる化合物の合成にて使用される溶媒からの精製および/または単離方法を少し変形することで、化合物がかかるいずれかの形態で単離され得ることは、製薬産業の分野で十分に確立されている。
本発明の化合物は、経口、直腸、胃内、脳内および非経口投与、例えば静脈内、筋肉内、鼻腔内、皮内、皮下および同様の投与経路を含む、種々の周知経路により投与され得る。非経口投与、特に静脈内投与、好ましくはデポー注射が好ましい。投与経路に応じて、異なる医薬製剤が必要とされ、そのいくつかは保護コーティングが薬物製剤に塗布されており、例えば消化管での本発明の化合物の分解が妨げられることを必要とする。
a)結合剤、例えば乳糖、マンニトール、結晶性ソルビトール、二塩基性リン酸塩、リン酸カルシウム、糖類、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等;
b)滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ロイシン、グリセリドおよびステアリルフマル酸ナトリウム;
c)崩壊剤、例えばデンプン、クロスカルメロース、ナトリウムメチルセルロース、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等。
a)患者の腫瘍組織または腫瘍細胞のサンプル中の、CD133、ATP結合カセットサブファミリーGメンバー2(ABCG2)、アルデヒド脱水素酵素1(ALDH1A1)、ムサシホモログ1(MSI−1)、ネスチンおよび性決定領域Y−ボックス2(SOX−2)からなる群より選択される遺伝子の発現レベルを測定し;
b)工程a)で測定された発現レベルと、対照値とを比較し;
c)工程b)の比較結果に基づいて、式I、IIまたはIIIで示される化合物を用いる治療が患者に適しているかどうかを決定し、ここで過剰発現は該治療が患者に適していることを示す、方法に関する。
組織サンプル
腫瘍組織をボン大学、メディカルセンターの脳神経外科でのGBM手術より得た。実験は地域倫理委員会により承認され;患者はすべてインフォームド・コンセントを受けた。すべての生検サンプルの組織分類は世界保健機関の最新の区分(Louisら、ActaNPT2007)に基づいて実施され、ボン大学、メディカルセンターの脳神経外科(the National Reference Center of Neuropathology)にいる独立した2人の神経病理学者により確認された。
生検サンプルは切除した30〜60分後に受け取り、その後で該組織を滅菌条件下で3種の表示フラクションに切断した。1のフラクションを組織解析用に4%パラホルムアルデヒド(PFA)で固定し、第二フラクションを分子解析用に液体窒素での即時凍結(snap freezing)に供し、第三フラクションを0.25%トリプシン緩衝溶液および先端熱加工されているパスツール・ピペットを用いて緩やかにトリチュレート(titurate)し、単個細胞懸濁液を調製した。該単個細胞懸濁液を6cmのラミニン/ポリ−L−オルニチンをコートしたプラスチック皿に入れた増殖性培地(PROL;Leeら、2006に記載の組成)にて細胞増殖のための接着性培養条件でプレーティングさせた。プレーティングの際に20ng/mlのEGF/bFGFが付与され、その後は一日おきに10ng/mlのEGF/bFGFが添加された。接着細胞を4−7日毎に1:2または1:3の割合で連続継代することで繁殖させた。
以前の研究(Schefflerら、2005)に基づいて、1x104細胞/cm2の単個細胞懸濁液を、20ng/mlのEGF/bFGFが付与されている1%メチルセルロース含有のPROL培地に稀釈させ、非接着性培養皿に接種した。ついで、一日おきに10ng/mlのEGF/bFGFを添加した。ニューロスフェアを培養して21日目に定量し、単個細胞懸濁液にトリチュレートし、それを同じ条件下でプレーティングし、第二またはより高度のニューロスフェアの形成を解析するために使用した。多能性を解析するために、3°ニューロスフェアの表示フラクションを用いた。ニューロスフェアをラミニン/ポリ−L−オルニチンをコートしたガラス製カバースリップ上にプレーティングし、結合した後に、ミトゲンを欠くPROL培地を提供し、2−3週間培養して分化させ、PFA固定および免疫蛍光解析に供した。
培養細胞の免疫蛍光解析は、4%PFA固定のサンプルについて、pIIIチュブリン(Promega, Mannheim, Germany;マウスモノクローナル、1:1000)、CNPase(Millipore, Schwalbach, Germany;マウスモノクローナル、1:300)およびGFAP(DAKO, Hamburg, Germany;ウサギポリクローナル、1:600)に対する抗体を用いて、標準プロトコル(Schefflerら、2005;Goetzら、2006)に従って行われた。細胞核をDAPI(Sigma)で標識化することで可視化した。
細胞を指示される濃度の化合物と一緒に24時間インキュベートした。細胞の抽出物を記載(Wiechenら、2001)に従って調製し、処理した。ウェスタンブロットの膜を、サイクリン−D1(1:1000; BD Pharmingen、 Heidelberg、 Germany)、Hsp−70(1:1000)、開裂したノッチ1(cleaved-Notch 1)(1:1000)、ホスホ−S6蛋白(1:1000)、pIkB(1:1000)、ホスホ−カテニン(Ser33/37/Thr41)(1:1000)、ホスホ−IKBa(Ser32)(1:1000)およびp85/p55−PI3K抗体(1:1000;すべてCell signaling、Frankfurt am Main, Germany)と一緒に4℃で一夜インキュベートした。広範に洗浄した後、ペルオキシダーゼ結合第二抗体(SantaCruz、Heidelberg、Germany)を1時間添加した。洗浄後、ブロットをECLシステム(AmershamPharmacia、Buckingshamshire、UK)を用いて発色させた。均等な負荷を確認するのに、ブロットをp−アクチン抗体(Sigma、Deisenhofen、Germany)で再び証明した。
6cm皿で処理した5日後に、47,000個の生活細胞を3.5cmのラミニン/ポリ−L−オルニチンをコートしたプラスチック製皿にプレーティングした。プレーティングの際に20ng/mlのEGF/bFGFが付与され、その後は一日おきに10ng/mlのEGF/bFGFが添加された。4ないし6日後に、接着細胞をトリプシン処理に付し、収穫し、計数し、4.7x104個の細胞の密度でプレーティングした。この操作を4〜5継代繰り返した。平均値を標準誤差と共に示す。
6cm皿で化合物処理した4日後に細胞を集めた。1x105個の細胞を遠心分離により堆積させ、100μlのアネキシンV緩衝液(BD Bioscience、Heidelberg、Germany)に再び懸濁させ、5μlのアネキシンV−FITC(BD Bioscience、Heidelberg、Germany)と共に室温で1時間インキュベートした。生存細胞と死亡細胞を分けるのに、1.2μg/mlのビスベンズイミドH33258(Invitrogen, Karlsruhe, Germany)での標識化を利用した。FACSDivaソフトウェア(BD Bioscience, Heidelberg, Germany)を備えたLSRIIにおいて標準条件を用いて発現を測定した。各々の測定では、20,000個の細胞を計数した。アネキシンV陽性細胞、アネキシンVおよびH33258陽性細胞ならびにH33258陽性細胞は非生活細胞(avital cell)と称された。
Microsource Discovery Systems, Inc.、Gayordsville, CT, USAより入手された種々の化合物をスクリーニングに付した。スクリーニングの前に、各細胞株を別々に細胞数について滴定し、細胞増殖が実験を通して線形対数期に残るようにした。2−3x103個の細胞/ウェルをラミニン/ポリ−L−オルニチンをコートした96−ウェルプレートに播種した24時間後に、初代培養物を2nM、1μMまたは10μMの各化合物(DMSO中10mMストック溶液)で処理した。対照として、本発明者らは細胞を50μMおよび500μMのテモゾロマイド(TMZ、SigmaAldrich, Taufkirchen, Germany;DMSO中100mMのストック溶液)で処理した。対照細胞を0.5−0.01%DMSOで処理した。処理した6日後に、細胞の生存をアラマーブルー(登録商標)アッセイを用い、製造業者(Invitorgen, Karlsruhe, Germany)の指示に従って測定した。蛍光をインフィナイト(Infinite)200マイクロプレートリーダー(Tecan, Crailsheim, Germany)を用い、Xex=540nmおよびXem=590nmで測定した。実験は各サンプルについて3回重複して行われた。
細胞毒性および細胞増殖抑制性化合物を同定するために、本発明者らは4つの異なる患者に特異的な初代GBM培養にてインビトロ薬物スクリーニング検定を行った(研究標体の基本的な特性評価については表1を参照のこと)。
プリスチメリンは、ニシキギ科(Celastraceae)およびトチノキ科(Hippocrateaceae)にて見出すことのできる天然に存するトリテルペノイドである(Buffa Filhoら、2002; Chenagら、2003;Niampokaら、2005)。それは抗炎症、抗酸化、抗マラリアおよび殺虫プロセスを誘発しうる(Sassaら、1994、Dirschら、1997;Figueiredoら、1998;Avillaら、2000;Luoら、2005)。用量応答様式にて、トリテルペノイドは細胞保護性、腫瘍分化誘導、細胞増殖停止およびアポトーシス作用(Suhら、1999;Suhら、2003;Jiら、2006)。プリスチメリンは骨髄腫のNF−κBシグナル伝達作用を遮断しうる(Tiedemannら、2009;Luら、2010)。NF−κBシグナル伝達作用は細胞増殖、炎症、遊走およびアポトーシスに関連付けられ、NF−κBシグナル伝達経路の構造的活性化作用はGBMのホールマーク特性として記載されている(Yamamotoら、2000;Nozellら、200)。また、放射線療法および化学療法の細胞機構における関連性も報告されている(EylerおよびRich、2008)。かくして、本発明者らはプリスチメリンがNF−κBシグナル伝達カスケードの阻害を介して抗GBM活性を発揮すると仮定した。
総合的に、本発明のデータは、31種の化合物がGBM療法にて新規候補体としての可能性があることを確立する。これらの化合物のうち、検証実験には、12種の化合物(すなわち、ガンボギン酸アミド、ガンボギン酸、プリスチメリン、塩酸エピルビシン、エメチン、ウアバイン、塩酸アンシタビン、塩酸キナクリン、ニクロサミド、アムサクリン、塩酸アクラビン、ピクロポドフィロトキシン)が特に適していた。とりわけ、ガンボギン酸、ガンボギン酸アミド、プリスチメリン、塩酸エピルビシン、エメチンおよびニクロサミドが極めて効果的な抗GBM治療剤である。プリスチメリンは原発性および再発性疾患のセッティングにおけるGBM療法にて優れた新規な候補化合物を示す。ヒト患者に特異的なGBM細胞の効果的な阻害は約1μMの濃度で発揮され得る。プリスチメリンは幹細胞特性のある、またはないGBM細胞にてアポトーシスを誘発し、NF−κBシグナル伝達を阻害し、Hsp70の発現を誘発する。
2つの構造的に関連する分子、すなわちガンボギン酸アミド(GAA)およびガンボギン酸(GA)を検証に選択した。GAAおよびGAは共に、1μMの濃度で適用した場合に、患者に特異的な原発性ヒトグリア芽腫細胞(pGBM)の細胞生存性を対照の50%以下のレベルまで阻害しうることを示した。
以下の試薬はこの実験のために購入された:アラマーブルー(alamarBlue)(登録商標)、ヨウ化プロピジウム、LIVE/DEAD(登録商標)固定可能な死細胞株染色キットおよびヘキスト33342(Life Technologies);ガンボギン酸(Sigma-Aldrich);ガンボギン酸アミド(Enzo Life Sciences)。
ボン大学、メディカルセンターの倫理委員会は動物を含むあらゆる実験を承認した。Rag2Il2rg−/−マウスを、the National Institute of Allergy and Infectious Diseases' investigators(Caoら、1995)の請負業者である、Taconic Farm Inc.より入手した。
腫瘍組織はGBMの手術に由来した。患者の特徴は追加表1に詳細に記載されている。地域倫理委員会は該実験を個々に承認しており;患者はすべてインフォームド・コンセントを受けた。組織診断および分類は世界保健機関の最新の区分(Louisら、2007)に基づき、ボン大学、メディカルセンターの脳神経外科(the National Reference Center of Neuropathology)にいる独立した2人の神経病理学者により確認された。
新たな生検の処理およびpGBMの誘導化(Glasら、2010)は、最近の記載に従って行われた。pGBMサンプルの培地条件が記載されている(Glasら、2010;Leeら、2006)。データは7〜10回の培養継代で得られた。
薬力学的解析のために、5x104個の細胞を12ウェルのプレートに24時間プレーティングし、一連の化合物を適用した。処理を行った5日目に、アラマーブルー(登録商標)をベースとする解析を行った。実験は3回繰り返して行われた。IMC50は対照の症状と比べて代謝活性を50%まで減少させる化合物の濃度として規定され、グラフパッド・プリズム(GraphPad Prism)4.0のデータ解析を通して決定された。
細胞(5x104個/ウェル)を12−ウェルプレートで増殖させ、表示される時点で処理した後に集めた。細胞をリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)に再び懸濁させ、氷冷メタノールで固定し、4℃で少なくとも24時間インキュベートした。細胞ペレットを遠心分離により集め、50μg/mlのヨウ化プロピジウムおよび50μg/mlのRNaseを含有する、PBS溶液に再び懸濁させた。37℃で30分間インキュベートした後、細胞をFACSキャリブル・フローサイトメーター(calibur flow cytometer)(BD Bioscience)を用いてDNA含量について解析した。
1x105個の細胞を化合物を加えた5日目に集め、遠心分離で沈殿させ、100μlのLIVE/DEAD固定可能な死細胞株染色FarRedに再び懸濁させ、4℃で30分間インキュベートした。ついで、細胞を氷冷したPBS中4%(w/v)パラホルムアルデヒドに10分間固定し、0.5%トリトンX−100で5分間透過化処理した。次に、細胞懸濁液をFITC結合したcPARP抗体(BD Bioscience;1:5稀釈)を用いて室温で30分間染色した。生細胞と死細胞を分けるのに、1.2μg/mlのヘキスト(Hoechst)33258を用いる標識化を利用した。FACSDivaソフトウェア(BD Bioscience)を備えたLSRIIで標準条件を用いて発現を測定した。測定に付き20.000個の細胞を計数した。
確立されたプロトコル(Glasら、2010;Schefflerら、2005)に基づいて、自己複製性クローン形成細胞の度数を推測するのに、ニューロスフェア検定を行った。ニューロスフェアを培養して21日目に定量し、単個細胞懸濁液にトリチュレートし、第二または第三のニューロスフェアを解析するために再びプレーティングした。3°ニューロスフェアの表示フラクションをラミニン/ポリ−L−オルニチンをコートしたガラス製カバースリップ上にプレーティングし、2−3週間分化させ、4%パラホルムアルデヒド(PFA)に固定することで多能性を決定した。
免疫蛍光解析は、PFA固定のサンプルについて、bIIIチュブリン(Promega;モノクローナルマウス、1:1000)およびGFAP(DAKO;ポリクローナルウサギ、1:600)に対する抗体を用いて、標準プロトコル(Schefflerら、2005)に従って行われた。細胞核をDAPI(Sigma)を用いて可視化した。
蛍光励起細胞分離(FACS)のために、細胞をCD133/2−PEまたはCD133/2−APC(共に1:20;Miltenyi Biotech)で染色し、BD FACS DiVa Cell Sorter(Becton Dickinson)で分取した。
細胞を収穫し、カウントして、0.1%DNase/PBSに再び懸濁させた。細胞生存性はトリパンブルー色素排除法を介して確認された。106個のDMSO対照−、ガンボギン酸またはガンボギン酸アミド−で前処理されたpGBMを12週齢のRag2Il2rg−/−マウスの線条体中に定位的に注射した(前部0.8mm、側部2mm、深部3mm)。マウスを毎日モニター観察し、苦痛/神経学的徴候の兆しまたは有意な体重喪失が示されればマウスを殺した。その後の組織学的解析のために、脳を摘出し、凍結防止剤で処理し、クリオスタット(Leica)上で20μm厚に連続して切断した。腫瘍形成の組織学的解析のために、5個の切片毎に慣用的なH&E染色操作に供した。
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Claims (13)
- 式I、IIまたはIII:
Xはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾンであり;
Yはカルボニル、メチレン、ヒドロキシメチニル、アルコキシメチニル、アミノメチニル、オキシム、ヒドラゾン、アリールヒドラゾンまたはセミカルバゾンであり;
R1は水素、置換アルキル、アシル(RaCO−)またはカルバミル(RbRcNCO−)であり;ここで、Raは水素、置換低級アルキル、置換アリール、置換低級アラルキル基またはN−スクシンイミジルであり;RbおよびRcは、独立して、水素、置換ヘテロアルキル、置換低級アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールまたは置換低級アラルキル基であり;
R2はプレニルまたは水素であり;および
R3は、あるとすれば、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノを意味する]
で示される、グリア芽腫の治療に用いるための化合物またはその塩。 - (i)式Iで示される化合物であって、R1が水素、R2がプレニル、Xがカルボニル、およびYがカルボニルであるか;
(ii)式IIで示される化合物であって、R1が水素、R2がプレニル、R3が水素、ならびにXおよびYがヒドロキシメチニルであるか;
(iii)式Iで示される化合物であって、R1が水素、R2がプレニル、Xがカルボニル、およびYがヒドロキシメチニルであるか;
(iv)式Iで示される化合物であって、R1がアセチル、R2がプレニル、Xがカルボニル、およびYがカルボニルであるか;または
(v)式IIIで示される化合物であって、R1が水素、R2がプレニル、およびXがカルボニルである、請求項1記載の化合物。 - 治療されるグリア芽腫が、原発性グリア芽腫、再発性グリア芽腫、O6−メチルグアニン−メチルトランスフェラーゼ(MGMT)遺伝子のプロモーターのメチル化が増大したグリア芽腫、MGMTのプロモーターのメチル化が増大していないグリア芽腫、p53の変異したグリア芽腫、p53の変異していないグリア芽腫、B−細胞インヒビターにおけるカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサー(NFKBIA)をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、NFKBIAをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、上皮細胞成長因子受容体(EGFR)をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、EGFRをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、血小板由来成長因子受容体(PDGFRA)をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、PDGFRAをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、イソクエン酸脱水素酵素1(IDH1)をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、IDH1をコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、1型神経線維腫(NF1)をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、およびNF1をコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫からなる群より選択される、請求項1または2記載の化合物。
- グリア芽腫が、CD133、ATP結合カセットサブファミリーGメンバー2(ABCG2)、アルデヒド脱水素酵素1(ALDH1A1)、ムサシホモログ1(MSI−1)、ネスチンおよび性決定領域Y−ボックス2(SOX−2)からなる群より選択される遺伝子を過剰発現または発現する細胞を含む、請求項1または2記載の化合物。
- グリア芽腫が幹様細胞の一部を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 投与から10日まで間、グリア芽腫細胞の細胞成長を遅らせる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- X、Y、R1、R2およびR3が請求項1の記載と同意義である、式I、IIまたはIIIに記載の化合物を含む、グリア芽腫の治療のための医薬組成物。
- (i)化合物が、式Iで示され、R1が水素、R2がプレニル、Xがカルボニル、およびYがカルボニルであるか;
(ii)化合物が、式IIで示され、R1が水素、R2がプレニル、R3が水素、ならびにXおよびYがヒドロキシメチニルであるか;
(iii)化合物が、式Iで示され、R1が水素、R2がプレニル、Xがカルボニル、およびYがヒドロキシメチニルであるか;
(iv)化合物が、式Iで示され、R1がアセチル、R2がプレニル、Xがカルボニル、およびYがカルボニルであるか;または
(v)化合物が、式IIIで示され、R1が水素、R2がプレニル、およびXがカルボニルである、請求項7記載の医薬組成物 - 治療されるグリア芽腫が、原発性グリア芽腫、再発性グリア芽腫、O6−メチルグアニン−メチルトランスフェラーゼ(MGMT)遺伝子のプロモーターのメチル化が増大したグリア芽腫、MGMTのプロモーターのメチル化が増大していないグリア芽腫、p53の変異したグリア芽腫、p53の変異していないグリア芽腫、B−細胞インヒビターにおけるカッパ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサー(NFKBIA)をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、NFKBIAをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、上皮細胞成長因子受容体(EGFR)をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、EGFRをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、血小板由来成長因子受容体(PDGFRA)をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、PDGFRAをコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、イソクエン酸脱水素酵素1(IDH1)をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、IDH1をコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫、1型神経線維腫(NF1)をコードする遺伝子の改変しているグリア芽腫、およびNF1をコードする遺伝子の改変していないグリア芽腫からなる群より選択される、請求項7または8記載の医薬組成物。
- グリア芽腫が、CD133、ATP結合カセットサブファミリーGメンバー2(ABCG2)、アルデヒド脱水素酵素1(ALDH1A1)、ムサシホモログ1(MSI−1)、ネスチンおよび性決定領域Y−ボックス2(SOX−2)からなる群より選択される遺伝子を過剰発現または発現する細胞を含む、請求項7または8記載の医薬組成物。
- 抗癌活性を有する少なくとも一つのさらなる化合物を付加的に含む、請求項7〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも一つのさらなる化合物がテモゾロマイドまたはその塩である、請求項11記載の医薬組成物。
- X、Y、R1、R2およびR3が請求項1の記載と同意義である、式I、IIまたはIIIで示される化合物を用いる治療が、患者に適しているかどうかを決定する方法であって、
a)患者の腫瘍組織または腫瘍細胞のサンプル中の、CD133の発現レベルを測定する工程;
b)工程a)で測定された発現レベルと、対照値とを比較する工程;
c)工程b)の比較結果に基づいて、式I、IIまたはIIIで示される化合物を用いる治療が患者に適しているかどうかを決定する工程を含み、ここで過剰発現は該治療が患者に適していることを示す、方法。
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