JP2014515749A - 修飾された可変ドメイン分子及びその製造及び使用の方法b - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、「修飾された可変ドメイン分子及びその製造方法3」と題する2011年4月21日に出願されたオーストラリア特許出願第2011901522及び「修飾された可変ドメイン分子及びその製造方法4」と題する2011年11月21日に出願されたオーストラリア特許出願第2011904856の優先権を主張する。これらの出願の内容全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
本出願は電子形式にて配列表と共に出願される。配列表の内容全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
(i)Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むVLと
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むVH
を含む単離されたタンパク質を提供し、該タンパク質は抗原に特異的に結合することが可能である。
(i)Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むVLと
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むVH
を含む単離されたタンパク質を提供し、該タンパク質は抗原に特異的に結合することが可能である。
(i)Kabatの番号付け方式に従う50と51;
(ii)Kabatの番号付け方式に従う50と52;
(iii)Kabatの番号付け方式に従う50と53;
(iv)Kabatの番号付け方式に従う51と52;
(v)Kabatの番号付け方式に従う52と53;
(vi)Kabatの番号付け方式に従う50と51と53;
(vii)Kabatの番号付け方式に従う51と52と53;
(viii)Kabatの番号付け方式に従う50と52と53;
(ix)Kabatの番号付け方式に従う50と51と52と53
から成る群から選択される。
(i)Kabatの番号付け方式に従う24位;
(ii)Kabatの番号付け方式に従う29位;
(iii)Kabatの番号付け方式に従う30位と31位;
(iv)Kabatの番号付け方式に従う31位と32位
から成る群から選択される。
(i)VLの未修飾の形態がその位置にて負に荷電したアミノ酸を含まない、Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む修飾されたVL;と
(ii)VHの未修飾の形態がその位置にて負に荷電したアミノ酸を含まない、Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む修飾されたVH
を含むタンパク質を提供し、その際、修飾されたタンパク質は抗原に特異的に結合することが可能である。
(i)Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での1以上の位置にて少なくとも1つの負に荷電したアミノ酸を含むVL;と
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて少なくとも1つの負に荷電したアミノ酸を含むVH
を含むように修飾されたタンパク質を提供し、その際、未修飾のタンパク質は、VLにて負に荷電したアミノ酸及びVHにて負に荷電したアミノ酸を含まず、修飾されたタンパク質は抗原に特異的に結合することが可能である。
(a)Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むVLと、
(b)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むVHを含む。
(i)上記で議論した位置にて負に荷電したアミノ酸を含むVLを含む複数のタンパク質をコードするアミノ酸を入手すること又は作製することと;
(ii)以下の操作可能に連結された核酸:
(a)プロモータ、
(b)(i)にて入手した又は作製した核酸、及び
(c)細胞又は粒子にてVLを含有するタンパク質の発現を円滑にするポリペプチドをコードする核酸を含む発現構築物を作製することと;
(iii)細胞又は粒子にて発現されるように発現構築物によってコードされたタンパク質を発現することを含む。
(i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸と、
(ii)Kabatの番号付け方式に従うVHの残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸
を含むようにタンパク質を修飾することを含み、修飾前のタンパク質は、VL及びVHのその位置にて負に荷電したアミノ酸を含まない。
(i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での1以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVLを修飾することと、
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVHを修飾すること
を含む。
(i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸と、
(ii)Kabatの番号付け方式に従うVHの残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸
を含むようにタンパク質を修飾することを含み、修飾前のタンパク質は、VL及びVHのその位置にて負に荷電したアミノ酸を含まない。
(i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での2以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVLを修飾することと、
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される2以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVHを修飾すること
を含む。
(i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸と
(ii)Kabatの番号付け方式に従うVHの残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むようにタンパク質を修飾することを含み、その際、修飾前のタンパク質は、VL及びVHのその位置にて負に荷電したアミノ酸を含まず、産生される可溶性タンパク質のレベルは、負に荷電したアミノ酸を欠くタンパク質の産生レベルに比べて高められる。
(i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での1以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVLを修飾することと、
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVHを修飾すること
を含む。
(i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸と
(ii)Kabatの番号付け方式に従うVHの残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むようにタンパク質を修飾すること、及びクロマトグラフィを実施することを含み、その際、修飾前のタンパク質は、VL及びVHのその位置にて負に荷電したアミノ酸を含まず、タンパク質を回収するのに必要とされる溶液の体積は、負に荷電したアミノ酸を欠くタンパク質の体積と比べて低下する。
(i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での1以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVLを修飾することと、
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVHを修飾すること
を含む。
(i)タンパク質が抗原に結合するように本開示のタンパク質又は組成物を対象に投与することと、
(ii)生体内で検出可能な標識を局在化する又は検出することを含み、
タンパク質は検出可能な標識に抱合される。
配列番号1はDPK9のVLのアミノ酸配列である。
配列番号2はDPK9のVLをコードするヌクレオチド配列である。
配列番号3はVLkVLのアミノ酸配列である。
配列番号4はVLkVLをコードするヌクレオチド配列である。
配列番号5は対照scFvのアミノ酸配列である。
配列番号6は対照scFvをコードするヌクレオチド配列である。
配列番号7はアダリムマブ由来のVLのアミノ酸配列である。
配列番号8はアダリムマブ由来のVLをコードするヌクレオチド配列である。
配列番号9はアダリムマブ由来のscFvのアミノ酸配列である。
配列番号10はアダリムマブ由来のscFvをコードするヌクレオチド配列である。
配列番号11は対照4D5由来のVLのアミノ酸配列である。
配列番号12は対照4D5由来のVLをコードするヌクレオチド配列である。
配列番号13は対照4D5由来のVHのアミノ酸配列である。
配列番号14は対照4D5由来のVHをコードするヌクレオチド配列である。
配列番号15は対照4D5由来のscFvのアミノ酸配列である。
配列番号16は対照4D5由来のscFvを
コードするヌクレオチド配列である。
この明細書全体を通して、具体的に言及されない限り又は文脈が要求しない限り、単一工程、内容の組成、工程の群又は内容の組成の群に対する参照は、それらの工程、内容の組成、工程の群又は内容の組成の群の1つ及び複数(すなわち、1以上)を包含するように解釈されるべきである。
本明細書で使用されるとき、「凝集」は、自然の状態に又は非凝集状態にタンパク質を折り畳み直す剤でタンパク質を処理しないと元に戻せないタンパク質間の会合又はタンパク質の結合を意味する。そのような凝集は機能の喪失、自然の折り畳みの喪失、及び/又は細胞傷害性若しくは免疫原性の獲得を招き得る。この定義には、生体内で形成される有害で非機能的なタンパク質の集合体及び生物医学研究及びバイオテクノロジーにて試験管内で形成される非機能的なタンパク質の集合体が含まれる。しかしながら、それには、等電点析出又は「塩析」析出は含まれず、そこでは、天然様の緩衝液条件に移すと構成しているタンパク質は直ちにその可溶性の天然の状態に戻る。
本開示は、1以上の抗原に特異的に又は選択的に結合し、任意の実施例に従って本明細書で記載されるように修飾される免疫グロブリンの軽鎖可変ドメインを含むタンパク質を熟考する。用語「免疫グロブリン」はKabatの番号付け方式に一致する免疫グロブリンスーパーファミリーのタンパク質を含むように技量のある熟練者によって理解されるであろう。免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーの例にはT細胞受容体が挙げられる。
本明細書の記載に基づいて技量のある熟練者に明らかなように、本開示のタンパク質は、本明細書で記載される位置にて負に荷電したアミノ酸を含むように修飾された抗体の1以上のVL(及び場合によっては、修飾することができるが、必ずしも本明細書で記載されるように修飾されないVH)を含むことができる。そのようなタンパク質には抗体(たとえば、全体としての又は完全長の抗体)が挙げられる。そのような抗体は、先ず当該抗原に対する抗体を作出し、その抗体を修飾する(たとえば、組換え手段を用いて)ことによって又は予め作出した抗体を修飾することによって作出され得る。或いは、本開示のVLを含むタンパク質を作出し、次いでそのタンパク質を修飾して又は使用して抗体を作出する。
本開示のタンパク質はヒト化抗体又はヒトの抗体又はそのVLであってもよい。用語「ヒト化抗体」は、一般に組換え法を用いて調製され、非ヒト種由来の抗体に由来する抗原結合部位及びヒト抗体の構造及び/又は配列に基づいた分子の残りの抗体構造を有するキメラタンパク質を指すように理解されるべきである。抗原結合部位は、ヒト抗体の可変ドメインにおける適当なFR(すなわち、CDR以外のVLにおける領域)に植え込まれた非ヒト抗体に由来するCDR及びヒト抗体に由来する残りの領域を含む。抗原結合部位は、野生型であってもよく又は1以上のアミノ酸置換によって修飾されてもよい。一部の例では、ヒト抗体のフレームワーク残基は相当する非ヒト残基によって置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、受け入れたCDR又はフレームワークの配列にも見られない残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、非ヒト抗体のCDR及びヒト抗体のFR領域又はそのコンセンサス配列のすべて又は実質的にすべてを含むであろう。非ヒト抗体をヒト化する方法は当該技術で既知である。ヒト化は、US5225539、US6054297又はUS5585089の方法に従って実質的に実施することができる。抗体をヒト化する他の方法は排除されない。
単一ドメイン抗体
一例では、本開示のタンパク質は単一ドメイン抗体(用語「ドメイン抗体」又は「dAb」と相互交換可能に使用される)である。単一ドメイン抗体は、抗体の軽鎖可変ドメインのすべて又は一部を含む単一ポリペプチド鎖である。特定の例では、単一ドメイン抗体はヒトの単一ドメイン抗体である(Domantis, Inc., Waltham, MA; たとえば、US6,248,516; WO90/05144; WO2003/002609 and/or WO2004/058820を参照)。一例では、単一ドメイン抗体は、抗原に特異的に結合することが可能であり、本開示に従って修飾することが可能である抗体の軽鎖可変ドメインのすべて又は一部から成る。本開示はまた、別の分子、たとえば、別のドメイン抗体又はFc領域に融合されたドメイン抗体も熟考する。
VLを含む例となるタンパク質は、WO98/044001及びWO94/007921に記載されたもののような二価抗体、三価抗体、四価抗体及びさらに高次のタンパク質複合体である。
技量のある熟練者は、scFvが単一ポリペプチド鎖にてVHとVLの領域を含むことに気付くであろう。好ましくは、ポリペプチド鎖はさらに、scFvが抗体結合にとって所望の構造を形成するのを可能にするVHとVLの間でポリペプチドリンカーを含む(すなわち、単一ポリペプチド鎖のVHとVLが互いに会合してFvを形成できるように)。これは、異なるポリペプチド鎖に由来する可変ドメインが互いに会合する又は結合する二価抗体又はさらに高次の多量体とは異なる。たとえば、リンカーは12を超えるアミノ酸残基を含み、(Gly4Ser)3はscFvにとってさらに都合の良いリンカーの1つである。
技量のある熟練者は、小型抗体が抗体のCH2及び/又は3/4 3ドメインに融合された抗体のVHドメイン及びVLドメインを含むことに気付くであろう。任意で、小型抗体はVHとVLの間のヒンジ領域及びCH2及び/又はCH3のドメインを含み、この立体構造はFlex小型抗体と呼ばれることもある(Hu et al., 1996)。小型抗体はCH1又はCLを含まない。好ましくは、VH及びVLのドメインは抗体のヒンジ領域及びCH3ドメインに融合される。領域のそれぞれは、同一抗体に由来し得る。或いは、VH及びVLのドメインは1つの抗体に由来し、ヒンジ及びCH2/CH3は別の抗体に由来し、又はヒンジ及びCH2/CH3は異なる抗体に由来することもできる。本開示はまた、1つの抗体に由来するVHとVL及び別の抗体に由来するVHとVLを含む多重特異性の小型抗体も熟考する。
US5731168は、一対のFvの界面を組換え細胞の培養から回収されるヘテロダイマーの比率を最大化するように操作し、それによって二重特異性のタンパク質を作出する分子を記載している。好まれる界面はCH3ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第1のタンパク質の界面に由来する1以上の小型アミノ酸鎖がさらに大きな側鎖(たとえば、チロシン又はトリプトファン)で置き換えられる。大きなアミノ酸側鎖をさらに小さなもの(たとえば、アラニン又はスレオニン)で置き換えることによって第2のタンパク質の界面上に、大きな側鎖と同じ又は類似するサイズの代償性の「空洞」が創られる。
本開示は、開示の修飾されたVLと定常領域(たとえば、Fc)又はそのドメイン、たとえば、CH2及び/又はCH3ドメインを含むタンパク質を包含する。たとえば、本開示は、小型抗体(上記で議論したような)又はドメイン抗体−Fcの融合又はscFv−Fcの融合又は二価抗体−Fcの融合又は三価抗体−Fcの融合又は四価抗体−Fcの融合又はドメイン抗体−CH2の融合又はSCFC−CH2の融合又は二価抗体−CH2の融合又は三価抗体−Cn2の融合又は四価抗体−CH2の融合又はドメイン抗体−CH3の融合又はSCFV−CH3の融合又は二価抗体−CH3の融合又は三価抗体−CH3の融合又は四価抗体−CH3の融合を提供する。これらのタンパク質のいずれかがリンカー、好ましくは可変ドメインと定常領域又は定常ドメインとの間での抗体のヒンジ領域を含み得る。好ましくは、そのようなFc融合タンパク質はエフェクター機能を有する。
本開示はまた脱免疫化タンパク質も熟考する。脱免疫化タンパク質は1以上のエピトープ、たとえば、B細胞エピトープ又はT細胞エピトープを排除し(変異させ)、それによって対象がタンパク質に対する免疫応答を生じる可能性を減らす。脱免疫化タンパク質を作出する方法は当該技術で既知であり、たとえば、WO00/34317、WO2004/108158及びWO2004/064724に記載されている。たとえば、方法は、タンパク質にてエピトープを予測するコンピュータによる解析を行い、予測されたエピトープにおける1以上の残基を変異させ、それによってその免疫原性を低減することを含む。次いでコンピュータで又は試験管内で又は生体内でタンパク質を解析し、それが抗原に結合する能力を保持することを保証する。たとえば、変異が抗原結合を減らすことが疑わしい限り、CDR内の存在するエピトープは変異させない。エピトープを予測する方法は当該技術で既知であり、たとえば、Sahaら(2004)に記載されている。
本開示はまた、本開示に従って修飾された複数のVL(及び任意でVH)を含むタンパク質のライブラリも熟考し、たとえば、ライブラリは異なる結合特性を有する複数のタンパク質を含む。
突然変異誘発
当該技術の常法を用いて、可変ドメインを含むタンパク質をコードするDNAを単離する。たとえば、当該領域に隣接する可変ドメイン内で保存された領域をアニーリングするようにプライマーを設計し、次いでそれらのプライマーを用いて、たとえば、PCRによって介在する核酸を増幅する。好適な方法及び/又はプライマーは当該技術で既知であり、たとえば、Borrebaeck(ed),1995及び/又はFroyenら、1995にて記載されている。そのような増幅法のための鋳型DNAの好適な供給源は、たとえば、ハイブリドーマ、トランスフェクトーマ及び/又は本明細書で記載されるような可変ドメインを含むタンパク質を発現する細胞に由来する。
(i)51位におけるアミノ酸はアラニンではない;
(ii)52位におけるアミノ酸はセリンではない;
(iii)53位におけるアミノ酸はアスパラギン又はセリンではない;
(iv)54位におけるアミノ酸はロイシンではない;及び/又は
(v)56位におけるアミノ酸はスレオニン又はセリンではない。
(i)51位におけるアミノ酸はアラニンではない;
(ii)52位におけるアミノ酸はリジンではない;
(iii)54位におけるアミノ酸はロイシンではない;
(iv)55位におけるアミノ酸はヒスチジンではない;及び/又は
(v)56位におけるアミノ酸はスレオニン又はセリンではない。
(i)51位におけるアミノ酸はアラニンではない;
(ii)52位におけるアミノ酸はリジンではない;
(iii)53位におけるアミノ酸はアスパラギン又はセリン又はスレオニンではない;
(iv)54位におけるアミノ酸はロイシン又はアルギニン又はトリプトファン又はリジンではない;及び/又は
(v)56位におけるアミノ酸はスレオニン又はセリン又はフェニルアラニンではない。
組換えタンパク質の場合、それをコードする核酸は好ましくは発現ベクターに配置され、次いで宿主細胞、好ましくはジスルフィド架橋又はジスルフィド結合を作出できる細胞、たとえば、大腸菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、又はたとえば、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞若しくは免疫グロブリンタンパク質を産生しない骨髄腫細胞のような哺乳類細胞に形質移入して組換え宿主細胞にてタンパク質の合成を得る。抗体をコードするDNAの細菌における組換え発現に関する概説論文にはSkerraら(1993)及びPluckthun,(1992)が挙げられる。これらの目的を達成するための分子クローニング技法は当該技術で既知であり、たとえば、Ausubelら(1987)及びSambrookら(2001)にて記載されている。組換え核酸の構築には多種多様なクローニング及び試験管内での増幅の方法が好適である。組換え抗体を作出する方法も当該技術で既知である。US4816567を参照のこと。
本開示のタンパク質は好ましくは単離される。「単離される」によって、タンパク質がその天然に存在する環境から精製される又は取り出される、たとえば、不均質な環境にあることを意味する。「実質的に精製される」によってタンパク質が混入物質を実質的に含まない、たとえば、混入物質を少なくとも約70%又は75%又は80%又は85%又は90%又は95%又は96%又は97%又は98%又は99%含まないことを意味する。
たとえば、BOC又はFMOC化学法を用いた標準の技法を用いて、決定されたアミノ酸配列から本開示のタンパク質が容易に合成される。合成ペプチドは、固相、液相、又はペプチド縮合又はそれらの組み合わせの既知の技法を用いて調製され、天然及び/又は非天然のアミノ酸を含むことができる。ペプチド合成に使用されるアミノ酸は、Merrifield,1963の元々の固相法の脱保護、中和、結合及び洗浄のプロトコールを伴った標準Boc(Na−アミノ保護Nct−t−ブチルオキシカルボニル)アミノ酸樹脂、又はCarpino及びHan,1972によって記載された塩基に不安定なNa−アミノ保護9―フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノ酸であり得る。Fmoc及びBocのNa−アミノ保護アミノ酸は種々の商業的供給源、たとえば、Fluka、Bachem、Advanced Chemtech、Sigma、Cambridge Research Biochemical、Bachem、又はPeninsula Labsから入手することができる。
本開示のタンパク質又は組成物の凝集耐性は、当該技術で既知の方法を用いて解析することができる。当業者に許容可能な凝集耐性パラメータを採用し得る。例となるパラメータを以下でさらに詳細に記載する。一部の例では、熱による再折り畳み性を評価する。一部の例では、本開示のタンパク質の発現レベル(たとえば、%収率によって測定されるような)を評価する。他の例では、本開示のタンパク質の凝集レベルを評価する。特定の例では、本開示のタンパク質又は組成物の凝集耐性を好適な対照のそれと比較する。
本開示はまた、別の化合物に抱合された本開示のタンパク質、たとえば、異なる部分、たとえば、直接又は間接的にタンパク質に結合する治療剤に抱合された本開示のタンパク質を含む抱合体(免疫抱合体)も提供する。他の部分の例には、酵素、蛍光色素分子、細胞毒素、放射性同位元素(たとえば、ヨウ素−131、イットリウム−90又はインジウム−111)、免疫調節剤、抗血管形成剤、抗血管新生、及び/又は他の血管新生剤、毒素、増殖抑制剤、アポトーシス促進剤、化学療法剤及び治療用核酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示のタンパク質は、研究、診断/予後診断、工業及び治療への適用を含む種々の適用に有用である。タンパク質が結合する抗原に応じて、それは、化合物を細胞に送達するのに、たとえば、細胞を殺傷する又は増殖を抑制する及び/又は画像診断するのに及び/又は試験管内のアッセイに有用であり得る。一例では、タンパク質は画像診断する及び細胞傷害剤を細胞に送達することの双方に有用であり、すなわち、それは、検出可能な標識及び細胞傷害剤に抱合され、又は組成物はその一部が細胞傷害剤に抱合され、一部が検出可能な標識に抱合されるタンパク質の混合物を含む。
本開示は、本明細書における任意の実施例、実施例又はクレームにて具体的に除外されるもの以外の抗原に特異的に結合することが可能である本開示に従って修飾された少なくとも1つのVL(及び任意でVH)を含むタンパク質を熟考し、すなわち、本開示の例は特定の抗原を要求することとは対照的に一般的である。
本開示のタンパク質(同義語:有効成分)は、予防療法及び治療療法のための非経口、外用、経口又は局所の投与、エアゾール投与又は経皮投与に有用である。医薬組成物は、投与方法に応じて種々の単位投与形態で投与することができる。たとえば、経口投与に好適な単位投与形態には、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル、及びトローチが挙げられ、又は非経口投与による。本開示の医薬組成物は経口で投与される場合、消化から保護されるべきであることが認識される。このことは通常、組成物によってタンパク質を複雑にし、それを酸性及び酵素性の加水分解に耐性にすることによって、又はリポソームのような適宜耐性のキャリアに化合物を包み込むことによって達成される。消化からタンパク質を保護する手段は当該技術で既知である。
一例では、本開示のタンパク質は、化合物に抱合されていても抗原に結合する。すでに存在するタンパク質(たとえば、抗体)に由来するタンパク質の場合、本開示のタンパク質は、それが由来するタンパク質と少なくとも同様に抗原に結合し得る。或いは、本開示のタンパク質は、それが由来するタンパク質の又は負に荷電したアミノ酸を欠くタンパク質の形態の親和性又は結合活性の少なくとも10%又は20%又は30%又は40%又は50%又は60%又は70%又は80%又は90%で抗原に結合する。
本開示のタンパク質はまた生体内での安定性及び/又は有効性についても調べることができる。たとえば、本開示のタンパク質を対象に投与し、ELISAを用いて又はタンパク質に抱合された検出可能な標識を検出することによって経時的にタンパク質の血清レベルを検出する。これによって本開示のタンパク質の生体内での安定性の判定が可能になる。
一例では、本開示は状態を診断する又は予後予測する方法を提供する。
前述のことから技量のある熟練者には明らかなように、本開示はまた本開示のタンパク質を用いた画像診断法も熟考する。画像診断のために、本開示のタンパク質を検出可能な標識に抱合させ、それは、画像診断によって検出可能であるシグナルを放出することができる分子又は剤であることができる。たとえば、検出可能な標識は、タンパク質、放射性同位元素、蛍光色素分子、可視光放出蛍光色素分子、赤外光放出蛍光色素分子、金属、強磁性物質、電磁気放出物質、特定の磁気共鳴(MR)分光識別特性を持つ物質、X線を吸収する又は反射する物質、又は音響を変える物質であってもよい。
本開示はまた、本開示のタンパク質を含む製造物品又は「キット」も提供する。製造物品は、容器と、たとえば、任意の実施例に従って本明細書で記載される方法にて本開示のタンパク質を使用するための指示書を提供する、容器上の又は容器に伴ったラベル又は添付文書を含むことができる。好適な容器には、たとえば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が挙げられる。容器はたとえば、ガラス又はプラスチックのような種々の素材から形成され得る。容器は本開示の組成物のタンパク質を保持し、無菌のアクセスポートを有し得る(たとえば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射用針による穴開け可能なストッパーを有するバイアルであり得る)。代わりに又はさらに、製造物品はさらに、たとえば、静菌注射用水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学上許容可能な緩衝液を含む第2(又は第3)の容器を含み得る。それはさらに、他の緩衝液、希釈剤、充填剤、針及びシリンジを含む、商業的な及びユーザーの見地から望ましい他の物質を含み得る。キットはまた、又は代わりに本開示のタンパク質を検出するための及び/又は本開示のタンパク質を抱合するための試薬を含み得る。
1.1:変異V L 及びscFvの生成
Kunkelら(1987)によって導入された改変を伴ったZoller及びSmith(1987)によって記載されたような方法を用いてヒト可変ドメインの変異体を生成した。この目的で、所望の変異をコードする合成オリゴヌクレオチドをウラシル含有の一本鎖鋳型DNA(dU−ssDNA)にアニーリングし、酵素的に伸長し、連結して共有結合で閉環した環状DNAを形成した。単一のヒト軽鎖可変(VL)ドメイン(DPK9:配列番号2)又はアダリムマブのVL(配列番号8)又は4D5のVL(配列番号12)をコードするDNA断片をApaLl及びNotl部位を用いてファージディスプレイベクターFdMycにクローニングすることによって鋳型を生成した。エレクトロポレーションによってung+大腸菌株TGIを共有結合で閉環した環状DNAにて形質転換し、非変異のdU−ssDNAの優先的な破壊を生じた。構築した変異体の配列はDNA配列の解析によって確認した。
ファージELISA形式(McCafferty et al., 1990; Jespers et al., 2004)にて加熱インキュベートの後のシグナルの保持を測定することによってクローンの凝集耐性を解析した。炭酸緩衝液(pH9.6)中のプロテインA、プロテインL又は標的抗原によってNuncのMaxisorp免疫プレートのウェルを一晩被覆した。プレートをPBSで1回洗浄し、PBSで希釈した約4%の粉ミルク(MPBS)でブロックした。単一のコロニーを寒天プレートから取り出し、約15μg/mlのテトラサイクリンを補完した2×TY培地(約16g/lのトリプトン、約10g/lの酵母抽出物、約5g/lのNaClを含有する、pH7.0)にて一晩、約30℃で振盪しながら増殖させた。遠心によって細胞を取り除き、ビオチン−PEO4−N−ヒドロキシスクシンイミド(Pierce、約50μMの最終濃度)を加えることによって培養上清中でファージを直接ビオチン化した。100mMのトリスHCl、pH7.5を用いて過剰のビオチン化剤を失活させた。加熱選抜については、上清を先ず約80℃で10分間インキュベートし、次いで約4℃で10分間インキュベートした。上清をブロックしたELISAのウェルに加えた。PBSで3回洗浄した後、エクストラビジン-HRP抱合体(Sigma)及び3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質を用いて、結合したファージ粒子を検出した。450nm及び650nmでの測定値を差し引くことによって吸収を算出した。
天然の及び変異体のVLの可溶性発現のレベルを確定するために実験を実施した。この目的で、Sail及びBamHl部位を用いて、ドメインをコードするDNA断片を発現ベクターpET12にクローニングした。大腸菌BL21−Gold(クローンDE3)をプラスミドで形質転換し、イソプロピルβ−D−1−チオガラクトピラノシド(IPTG;最終濃度1mM)の添加によって可溶性タンパク質の発現を誘導した。次いで、24時間後再誘導工程と共に細胞を30℃にて48時間増殖させた。遠心によって細胞を取り除き、発現されたタンパク質を含有する上清を濾過した(0.22μm)。VLドメインの上清をrプロテインL樹脂(Genscript)に加え、4℃で一晩インキュベートした。PBSで洗浄する前に上清が樹脂を通過できる重力カラムにプロテインL樹脂を加えた。0.1Mのグリシン/HCl、pH2.7を加えることによってVLドメインを溶出し、0.1MトリスHCl、pH8.0を加えることによって分画を中和した。PBSに対してドメインを透析し、濃縮した。4〜12%のビス−トリスゲル(Invitrogen)上でのSDS−PAGEによってタンパク質の純度を評価した。
タンパク質LのELISAを用いて各VL変異体の可溶性発現のレベルを決定したが、その際、可溶性ドメインの濃度は同一精製タンパク質の検量線に対して測定した。この目的で、3つの別々のコロニーで新しく形質転換した大腸菌BL21−Goldを上述のように増殖させ、48時間発現を誘導した。遠心によって細胞を取り除き、ビオチン−PE04−N−ヒドロキシスクシンイミド(Pierce,最終濃度50μM)を加えることによって培養上清にて断片を直接ビオチン化した。5μg/mlのプロテインL(Sigma)によって一晩被覆し、PBS中の4%(w/v)の脱脂乳粉でブロックした96穴のMacisorp免疫プレート(Nunc)に、培養上清と既知濃度での同じ変異体のビオチン化した精製断片を加えた。PBSTで3回洗浄した後、エクストラビジン−HRP抱合体(Sigma)及びTMB基質を用いて、結合した抗体断片を検出した。吸収は450nm(参照650nm)にて測定し、線形回帰解析を用いて検量線から各試料の濃度を推定した。
サイズ排除クロマトグラフィによってVLの溶出体積及び加熱後の再折り畳み性の収率を決定した。この目的で、20mMのPO4(pH7.4)中の100μMでの精製VL変異体を85℃で20分間加熱し、その後4℃で10分間置き、又は加熱しなかった。加熱した及び非加熱の試料は双方とも16,000×gで10分間遠心し、その後、PBSで平衡化し、AKTA清浄器(GE Healthcare)に接続されたSuperdex−G75カラム(GE Healthcare)にて解析した。500μlの体積にて0.5ml/分の流速で試料を注入した。加熱試料の曲線下面積を測定することによって各変異体の回収を確定し、非加熱試料の比率として表した。
加熱しながら、精製断片の360nmでの吸収を測定することによって、変異体生殖細胞系列VL及びscFvの断片を含有する溶液の濁度の測定を実施した。各断片型の条件は以下のとおりだった:生殖細胞系列VL変異体は85℃にて20mMのPO4(pH7.4)中100μMであり;scFv変異体は85℃にてリン酸緩衝化生理食塩水中で10μMだった。測定は、QS−24石英キュベットを用い、1cmのパス長さにてVarian Cary50BioUV−Vis分光光度計(Agilent Technologies)にて行った。
SK−BR−3ヒト乳癌細胞株にて全IgGとして4D5変異体を用いた全細胞結合アッセイを行った。この目的で、CDR−H1(30位)、CDR−L2(52位)又はその双方に変異を含有するヒトIgG1としての4D5の様々な濃度を、氷上にて1時間2つ組の細胞(2.5×104個/試料)に加えた。1%BSAを含有するPBSで洗浄した後、氷上にて30分間、二次抗体抗ヒトIgG−FITC(Sigma)を加えた。FACSCalibur(BD Biosciences)を用いて生細胞集団の蛍光強度を記録し、FlowJo7.6.5ソフトウエア(Tree Star)を用いて解析した。
SK−BR−3細胞は、10%ウシ胎児血清(FBS)で補完したRPMI−1640(カリフォルニア州、カールスバッドのInvitrogen)にて維持した。0.05%のトリプシン/EDTA(Invitrogen)を用いて細胞を剥がし、2×104個/mlにて完全培地に浮遊させた。500μlのアリコートを48穴細胞培養プレート(マサチューセッツ州、ローエルのCorning)に加え、30分間付着させた後、最終濃度10μg/mlで4D5IgG変異体を加えた。7日後、細胞をRPMI培地(FBSなし)で洗浄し、剥がし(上記のように)、生細胞を数えた。IgGの非存在下で増殖した細胞の比率として細胞増殖のレベルを算出した。
表面プラスモン共鳴(BIAcore、GE Healthcare)を用いて4D5scFv変異体の結合親和性を測定した。ビオチン化したHER2の細胞外ドメインをストレプトアビジンセンサーチップに不動化した。各scFv変異体の連続希釈を流速20μl/分で注入し、曲線を1:1のラングミュア結合モデルに適合させた。
DPK9のCDR1に単一又は複数の負に荷電したアミノ酸を導入する効果を調べるために実験を実施した。上記で詳述した(材料及び方法の項を参照)ように変異体VLを構築し、凝集耐性について調べた。手短には、ファージで表示させたVLを80℃で10分間加熱し、その後、4℃で10分間冷却した。タンパク質LのELISAによって正しく折り畳まれたVLを捕捉し、処理した試料の吸収シグナルを未処理の試料の比率として算出した。
DPK9のCDR2及び隣接するFR2残基に単一又は複数の負に荷電したアミノ酸を導入する効果を調べるために実験を実施した。
表面に露出したCDR残基を無作為化し、抗体のレパトアにおける天然のアミノ酸分布を模倣することによってVH及びVLの変異体のライブラリを作出した。VHの32位及び33位及びVLの52位及び53位におけるアスパラギン酸塩の導入は、ライブラリの平均の凝集耐性を有意に高めた(図3)。見られた効果が他のCDR残基とは無関係に高かったということは、ホットスポットの位置での変異の優勢な効果を強調している。
代表的なタンパク質変異体を単一ドメインとして発現させて可溶性タンパク質としてその凝集傾向を評価した。生殖細胞系列のVH及びVLドメインは、その溶融温度を上回って加熱すると容易に凝集する。VL(50、51、52又は53位を含む)内での単一の負の電荷の導入は凝集に対する耐性を控えめに高めた(図4)。50〜53位から選択した2以上の位置での電荷は凝集耐性をさらに高めた(図4A及び4B)。負の電荷の導入数の増加も抗体可変ドメインの他の生物物理的特性の範囲を改善する(表1及び図5)。変異の数がゼロから3に増えるにつれて発現レベルはVLドメインについて2倍に増加する。たとえば、ゲル濾過における溶出体積及び再折り畳み収率のような他の一般的な測定も顕著に改善する(表1及び図5)。
上記で詳述した(材料及び方法の項を参照)ように、LCDR2の中での単一又は複数の位置にて負に荷電したアミノ酸を導入するようにアダリムマブのVLを変異させ、ファージの表面に発現させ、凝集耐性について調べた。手短には、ファージを80℃で10分間加熱し、その後、4℃で10分間冷却した。正しく折り畳まれたVLをタンパク質LのELISAによって捕捉し、処理した試料の吸収シグナルを未処理の試料の比率として算出した。タンパク質LのELISAの結果を図6に示す。手短には、調べた負に荷電したアミノ酸及びその組み合わせはすべて、野生型(非変異体)のVLに比べて加熱した後、タンパク質LへのVLの結合を高めた。50位と52位での負に荷電したアミノ酸の組み合わせは最高レベルの凝集耐性を提供した。
4D5のVLのCDR2に単数又は複数の負に荷電したアミノ酸を導入する効果を調べるために実験を実施した。
scFvの構成にてリンカーを介して4D5のVL及びVHを対合させた(実験の詳細については材料及び方法の項を参照のこと)。さらに、CDR1又はCDR2の中の単一又は複数の位置にて負に荷電したアミノ酸を導入するようにVLを変異させた。上記で詳述したように(材料及び方法の項を参照のこと)、単鎖Fvをファージの表面に発現させ、凝集耐性について調べた。手短には、ファージを80℃で10分間加熱し、その後、4℃で10分間冷却した。正しく折り畳まれたscFvをタンパク質LのELISA又は不動化したHer2を用いたELISAによって捕捉し、処理した試料の吸収シグナルを未処理の試料の比率として算出した。
4D5のVL及びVHをscFvとして発現させた。VLのCDR2内で1以上の負に荷電したアミノ酸及びVHのCDR1内で1以上の負に荷電したアミノ酸を含有するこれらscFvの変異体形態も作出した。上記で詳述したように(材料及び方法の項を参照のこと)、単鎖Fvをファージの表面に発現させ、凝集耐性について調べた。手短には、ファージを80℃で10分間加熱し、その後、4℃で10分間冷却した。正しく折り畳まれたscFvをタンパク質AのELISA又はタンパク質LのELISA又は不動化した抗原を用いたELISAによって捕捉し、処理した試料の吸収シグナルを未処理の試料の比率として算出した。
モデル系としてHER2を結合する治療用抗体、4D5の変異体形態を検討した。4D5のHCDR1の30位及び/又はLCDR2の52位及び/又は53位のいずれか又は双方にて負に荷電したアミノ酸に置換し、抗体断片として発現させた。凝集に対する耐性を調べるために、4D5変異体を高濃度で加熱し、濁度を測定した。変異の数が増えるにつれて耐性は相当に改善し、単なる視覚的検査によってさえ明瞭な差異は明らかだった。この傾向は4D5のVH及びVLドメインの双方で見られた。scFv断片の構成にてドメイン間リンカーを介してドメインを対合させた場合も、単一ドメインの構成で見られたのに類似する結果が見られた(図15)。
完全長抗体の他の特性に対する負に荷電したアミノ酸の効果を検討するために、CDR−H1(31〜33DED)、CDR−L2(50,52〜53DDD)又は双方のドメイン一緒(31〜33DED/50,52〜53DDD)にてアスパラギン酸塩及び/又はグルタミン酸塩の置換を伴う生殖細胞系列VHドメインDP47及び生殖細胞系列VLドメインDPK9を含有するヒトIgG1分子をサイズ排除クロマトグラフィによって解析した。結果を図17Aに示す。溶出特性は、VH及びVLドメインの双方にて(31〜33DED/50,52〜53DDD)3つの負に荷電したアミノ酸を含有するIgGが、VH(31〜33DED/WT)又はVL(WT/50,52〜53DDD)のみに三重の変異を含有するIgGよりも少ない体積で溶出したが、それは、同様に負に荷電した変異を伴わないIgG(WT/WT)よりもはるかに少ない体積で溶出した。
DPK9又は4D5に由来するVLの野生型及び変異形態を可溶性タンパク質として発現させ、プロテインL樹脂を用いたアフィニティクロマトグラフィによって精製した。図4Bは、加熱し、冷却した後、51位にて単一の負に荷電したアミノ酸又は50〜53位にて複数の負に荷電したアミノ酸を含有する変異体VLが濁度によって測定したとき、野生型(非変異体)VLに比べて高い凝集耐性を有することを示す。50〜53位の間での負に荷電したアミノ酸の組み合わせは最高レベルの凝集耐性を提供した。
濃縮(すなわち、凍結乾燥又は透析濾過)に続く凝集に対する耐性における負に荷電したアミノ酸の効果を検討するために、CDR−L2におけるアスパラギン酸塩の置換(50、52〜53DDD)を伴う又は置換を伴わない(対照)DPK9に相当するVLドメインを解析した。
Claims (43)
- 単離されたタンパク質であって、Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、前記タンパク質が抗原に特異的に結合することが可能であるタンパク質。
- Kabatの番号付け方式に従う残基49、50、51、52、53及び56から成る群から選択される位置にて2以上の負に荷電したアミノ酸を含む請求項1に記載のタンパク質。
- 単離されたタンパク質であって、
(i)Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)と
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む抗体の重鎖可変ドメイン(VH)を含み、
前記タンパク質が抗原に特異的に結合することが可能であるタンパク質。 - Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む、又はKabatの番号付け方式に従うVHの残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む請求項3に記載のタンパク質。
- 単離されたタンパク質であって、
(i)Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)と
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む抗体の重鎖可変ドメイン(VH)を含み、
前記タンパク質が抗原に特異的に結合することが可能であるタンパク質。 - VLが、Kabatの番号付け方式に従う残基49、50、51、52、53及び56から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む請求項3又は4に記載のタンパク質。
- VLがさらにCDR1にて1以上の負に荷電したアミノ酸を含み、及び/又はVHがさらにKabatの番号付け方式に従う残基26、39、40、50、52、52a及び53から成る群から選択される1以上の残基で負に荷電したアミノ酸を含む請求項3〜6のいずれか1項に記載のタンパク質。
- タンパク質が10μMを超える親和性で抗原に特異的に結合することが可能である請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離されたタンパク質。
- 負に荷電したアミノ酸を伴わないタンパク質に比べて凝集する傾向が低下した請求項1〜8のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 負に荷電したアミノ酸を伴わないタンパク質に比べて、少なくとも約60℃に加熱した後、凝集する傾向が低下した請求項1〜9のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 少なくとも約60℃に加熱した後、抗原に特異的に結合する能力を有する請求項1〜9のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 濃縮、及び任意で希釈又は再構成の後、凝集する傾向が低下した請求項1〜11のいずれか1項に記載のタンパク質。
- ヒトタンパク質に結合することが可能である請求項1〜12のいずれか1項に記載のタンパク質。
- ヒトの状態に関連する又はヒトの状態の原因となるタンパク質に結合することが可能である請求項1〜13のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 負に荷電したアミノ酸がアスパラギン酸である請求項1〜14のいずれか1項に記載のタンパク質。
- ヒトのものである又はヒト化される又は脱免疫化される又はヒトのタンパク質又はその領域に融合される請求項1〜15のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 抗原に特異的に結合することが可能な修飾された抗体軽鎖可変ドメイン(VL)を含むタンパク質であって、VLが、Kabatの番号付け方式に従う残基49、51、52、53及び56から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含み、VLの未修飾の形態が負に荷電したアミノ酸を含まないタンパク質。
- 55位にて負に荷電したアミノ酸をさらに含む請求項17に記載のタンパク質。
- 抗原に特異的に結合することが可能な修飾された抗体軽鎖可変ドメイン(VL)を含むタンパク質であって、VLが、Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含み、VLの未修飾の形態がその位置で2以上の負に荷電したアミノ酸を含まないタンパク質。
- タンパク質であって、
(i)VLの未修飾の形態がその位置にて負に荷電したアミノ酸を含まない、Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での位置にて負に荷電したアミノ酸を含む修飾された抗体軽鎖可変ドメイン(VL);と
(ii)VHの未修飾の形態がその位置にて負に荷電したアミノ酸を含まない、Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む修飾された抗体重鎖可変ドメイン(VH)を含み、
修飾されたタンパク質が抗原に特異的に結合することが可能であるタンパク質。 - Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49、50、51、52、53及び56から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む請求項19又は20に記載のタンパク質。
- タンパク質が、
(i)抗体;
(ii)単一ドメイン抗体;
(iii)単鎖Fv(scFv)を含有するタンパク質;
(iv)二価抗体、三価抗体又は四価抗体;
(v)(ii)〜(iv)のいずれか1つと抗体のFcドメイン又はそのドメインを含む融合タンパク質;及び
(vi)(ii)〜(iv)のいずれか1つと免疫エフェクター細胞に結合することが可能であるタンパク質を含む融合タンパク質
から成る群から選択される請求項1〜21のいずれか1項に記載のタンパク質。 - 化合物に抱合される請求項1〜22のいずれか1項に記載のタンパク質。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載のタンパク質と、薬学上許容可能なキャリアを含む組成物。
- 請求項1〜24のいずれか1項に記載のタンパク質を複数含むライブラリ。
- 抗体の軽鎖可変ドメイン(VL)を含むタンパク質を含むライブラリであって、VLがKabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むライブラリ。
- VLが2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含む請求項26に記載のライブラリ。
- 抗体軽鎖可変ドメイン(VL)及び抗体重鎖可変ドメイン(VH)を含むタンパク質を含むライブラリであって、前記タンパク質が
(a)Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での1以上の位置にて少なくとも1つの負に荷電したアミノ酸を含むVLと、
(b)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むVHを含むライブラリ。 - タンパク質がライブラリの少なくとも30%を構成する請求項26〜28のいずれか1項に記載のライブラリ。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載のタンパク質を単離する方法であって、請求項26〜28のいずれか1項に記載のライブラリを抗原に接触させることと、それに結合するタンパク質を単離することを含む方法。
- 抗体軽鎖可変ドメイン(VL)を含むタンパク質の凝集耐性を高める方法であって、Kabatの番号付け方式に従う残基49、50、51、52、53及び56から成る群から選択される1以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVLを修飾することを含む方法。
- 抗体軽鎖可変ドメイン(VL)を含むタンパク質の凝集耐性を高める方法であって、Kabatの番号付け方式に従う残基49〜56の間での2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸を含むようにVLを修飾することを含み、未修飾のタンパク質が2以上の負に荷電したアミノ酸を含まない方法。
- 抗体軽鎖可変ドメイン(VL)と抗体重鎖可変ドメイン(VH)を含むタンパク質の凝集耐性を高める方法であって、前記方法は、前記タンパク質が、
(i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸と、
(ii)Kabatの番号付け方式に従うVHの残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置にて負に荷電したアミノ酸
を含むように前記タンパク質を修飾することを含み、修飾前のタンパク質は、VL及びVHのその位置にて負に荷電したアミノ酸を含まない方法。 - (i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での1以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVLを修飾することと、
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される1以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVHを修飾すること
を含む請求項33に記載の方法。 - 抗体軽鎖可変ドメイン(VL)と抗体重鎖可変ドメイン(VH)を含むタンパク質の凝集耐性を高める方法であって、前記方法は、前記タンパク質が、
(i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸と、
(ii)Kabatの番号付け方式に従うVHの残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される2以上の位置にて負に荷電したアミノ酸
を含むように前記タンパク質を修飾することを含み、修飾前のタンパク質は、VL及びVHのその位置にて負に荷電したアミノ酸を含まない方法。 - (i)Kabatの番号付け方式に従うVLの残基49〜56の間での2以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVLを修飾することと、
(ii)Kabatの番号付け方式に従う残基28、30、31、32、33及び35から成る群から選択される2以上の位置でのアミノ酸を負に荷電したアミノ酸で置換することによってVHを修飾すること
を含む請求項35に記載の方法。 - VLがさらにCDR1にて1以上の負に荷電したアミノ酸を含み、及び/又はVHがさらにKabatの番号付け方式に従う残基26、39、40、50、52、52a及び53から成る群から選択される1以上の残基で負に荷電したアミノ酸を含むようにタンパク質を修飾することをさらに含む請求項33〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 医療における請求項1〜23のいずれか1項に記載のタンパク質又は請求項24に記載の組成物の使用。
- 対象における状態を治療する又は予防する方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜23のいずれか1項に記載のタンパク質又は請求項24に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 化合物を細胞に送達する方法であって、前記細胞を請求項23に記載のタンパク質又は請求項24に記載の組成物に接触させることを含み、前記タンパク質は前記化合物に抱合される方法。
- 対象における状態を診断する又は予後予測する方法であって、タンパク質が抗原に結合し、複合体を形成するように対象に由来する試料を請求項1〜23のいずれか1項に記載のタンパク質又は請求項24に記載の組成物に接触させること及び前記複合体を検出することを含み、前記複合体の検出が対象における状態の診断又は予後予測である方法。
- 複合体のレベルを決定することを含み、前記複合体の増強されたレベル又は軽減されたレベルが対象における状態の診断又は予後予測である請求項41に記載の方法。
- 対象において抗原を局在化する又は検出する方法であって、対象にて請求項23に記載のタンパク質又は請求項24に記載の組成物を検出する又は局在化することを含み、前記タンパク質が検出可能な標識に抱合される方法。
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