JP2014515002A - 反対の電荷をもつ２つのポリアミノ酸のうちの一方が電荷過剰であるナノ粒子を製造する方法 - Google Patents

反対の電荷をもつ２つのポリアミノ酸のうちの一方が電荷過剰であるナノ粒子を製造する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、５００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子の製造方法において、（１）疎水性側鎖基を有する電荷を帯びた状態の第一のポリ電解質のナノ粒子を含む水性溶液を用意すること；（２）該溶液（１）を該第一のポリ電解質の極性と反対の極性の少なくとも１の第二のポリ電解質と一緒にすること、ただし、該カチオン性ポリ電解質がアニオン性ポリ電解質の溶液に添加されて、過剰のアニオン性電荷を有する混合物を形成する；又は該アニオン性ポリ電解質がカチオン性ポリ電解質の溶液に添加されて過剰のカチオン性電荷を有する混合物を形成する、及び（３）このようにしてナノ粒子を形成すること；からなる段階を少なくとも含み、ただし、− 該アニオン性及びカチオン性ポリ電解質はポリアルキレングリコール側鎖基のないポリアミノ酸直鎖骨格を有し、２，０００以下の重合度を有し；− 該２つのポリ電解質の混合物における、カチオン性基の数：アニオン性基の数のモル比Ｚは０．１〜０．７５又は１．３〜２の間に含まれ；かつ− ポリ電解質の総質量濃度Ｃは該混合物の１ｇ当たり厳密に２ｍｇ未満である、前記製造方法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、適切な場合には活性成分と結合されていてもよい、反対の極性を有する２つのポリ電解質の特定の混合物からナノ粒子を製造する新規方法に関する。
活性成分の配合物は、ある数の許容基準に適合し、かつ小さな直径を有する針、例えば２７−から３１−ゲージの針、を通しての容易な注入を許すために低い粘度を有するが、活性成分の十分な濃度を有していなければならない。
この分野において、出願人の会社は、国際公開第２００８／１３５５６１号パンフレットに示されているように、活性成分を含むミクロ粒子により構成された、低い粘度を有する安定な懸濁物を開発することに成功した。これらのミクロ粒子は、延長された期間に亘って該活性成分を放出することができ、より特に反対の極性の２つのポリ電解質ポリマー（ＰＥ１）及び（ＰＥ２）であってそれらのうち少なくとも１は疎水性基を有している該２つのポリ電解質ポリマーの特定の条件下での混合物から形成される。この混合物は１〜１００μｍに含まれるサイズのミクロ粒子をもたらす。
しかし、ミクロ粒子の配合物は、静脈投与には適切ではなく、皮下ルートによる投与の枠組み内で過敏症（ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）の問題を有し得る。
結果的に、非経口的、特に静脈又は皮下の、ルートによる活性成分の投与の観点から、ずっと小さいサイズ、特にナノメートルスケールのサイズの粒子の懸濁物を有することが好ましい。
従って、非経口、特に静脈の、ルートによる投与に特に適切である、活性成分のナノ粒子の安定な懸濁物を製造する方法に対する需要がまだある。
本発明は、特に、そのようなナノ粒子の懸濁物が得られることを許す新規な方法を提案することを目的としている。
すべての期待と反対に、本発明者らは、特定のポリ電解質の特定の混合物から、適切な場合には活性成分を含むナノ粒子の流動性配合物を得ることが可能であることを見出した。
より正確には、その第一の特徴に従うと、本発明は、５００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子の製造方法において、
（１）疎水性側鎖基を有する、電荷を帯びた状態の第一のポリ電解質のナノ粒子を含む水性溶液を用意すること；
（２）該溶液（１）を、該第一のポリ電解質の極性と反対の極性の少なくとも１の第二のポリ電解質と一緒にすること、ただし、過剰のアニオン性電荷を有する混合物を形成するためには該カチオン性ポリ電解質がアニオン性ポリ電解質の溶液に添加され；又は、過剰のカチオン性電荷を有する混合物を形成するためには該アニオン性ポリ電解質がカチオン性ポリ電解質の溶液に添加される、及び
（３）このようにしてナノ粒子を形成すること；
からなる段階を少なくとも含み、ただし、
− 該アニオン性及びカチオン性ポリ電解質はポリアミノ酸の直鎖の骨格を有し、ポリアルキレングリコール側鎖基はなく、２，０００以下の重合度を有し；
− 該２つのポリ電解質の混合物における、カチオン性基の数：アニオン性基の数のモル比Ｚは０．１〜０．７５又は１．３〜２の間に含まれ；かつ
− ポリ電解質の総質量濃度Ｃは該混合物の１ｇ当たり厳密に２ｍｇ未満である、
前記製造方法に関する。
特定の実施態様に従うと、本発明の方法は、特に接線方向の又は正面の超ろ過（ｆｒｏｎｔａｌ ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、遠心分離、蒸発又は凍結乾燥による１以上の濃縮の段階（４）を段階（３）の後に含む。
本発明の方法の変形の実施態様に従うと、Ｚは０．１〜０．７５の間に含まれる。言い換えると、ポリ電解質の最終混合物が過剰のアニオン電荷を有するとき、段階（１）は、アニオン性ポリ電解質のナノ粒子の水性溶液を用意することからなる。次に段階（２）は、カチオン性ポリ電解質、特に水性溶液の形のカチオン性電解質を、好ましくは中くらいの撹拌下に置かれた第一のポリ電解質の溶液に添加することからなる。
逆に、Ｚが１．３〜２の間に含まれる場合、言い換えると、ポリ電解質の最終混合物が過剰のカチオン性電荷を有するとき、段階（１）は、カチオン性ポリ電解質のナノ粒子の水性溶液を用意することからなる。次に、段階（２）は、アニオン性ポリ電解質、特に水性溶液の形のポリ電解質を、好ましくは中くらいの撹拌下に置かれた第一の電解質の溶液に添加することからなる。
本発明の方法は、その段階（２）の特徴に関して、本発明に従わない粒子、すなわち、厳密に５００ｎｍより大きい平均直径を有する粒子の形成を妨げるために特に有利である。
特に有利な実施態様に従うと、段階（１）の水性溶液のナノ粒子は活性成分と非共有結合的に結合されている。
活性成分のナノ粒子のそのような水性溶液は第一のポリ電解質の水性コロイド状溶液に該活性成分を添加することにより得られ、該活性成分は該第一のポリ電解質のナノ粒子と非共有的に結合する。
本発明の方法の終わりに得られたナノ粒子の配合物はいくつかの点において有利であることが分かった。
第一に、本発明の方法により得られた粒子のナノメートルのサイズは特に静脈又は皮下ルートによる活性剤の配合物の投与に適切である。即ち、本発明は癌の治療のために使用される活性剤の非経口投与に関して特に有利であることが分かる。
さらに、本発明の方法において使用される該ポリ電解質は生体適合性である。それらは完ぺきに耐性（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ）があり、素早く即ち数日〜数週間のタイムスケールで分解する。
活性成分と結合された、本発明の方法により得られたナノ粒子は、活性成分、特にタンパク質のペプチド活性成分を運搬する及び／又は低分子量の活性成分を溶解させるのに特に有利であることが分かった。
特に、これらのナノ粒子は、延長された期間に亘って活性成分を放出することができる。
本発明の方法に従って得られた活性成分を含むナノ粒子は、有利には高い密度を有する。そのような密度は、立体障害効果（マトリックス効果）、活性成分とポリ電解質のナノ粒子との非共有結合的結合に加えての効果、により放出が遅くされることを許す。
さらに、本発明に従うナノ粒子の懸濁物は有利に優れた安定性を有する。次に、本発明の方法の最後に得られる混合物は、該懸濁物の物理化学的性質を、特に粘度、粒子サイズ、コロイド又は化学的安定性の点において損なうことなく、特に接線方向又は正面の超ろ過、遠心分離、蒸発又は凍結乾燥による１以上の濃縮段階に付される。即ち、本発明に従って、流動性があり、かつ十分に濃縮されたナノ粒子の安定な懸濁物を得ることが可能である。
さらに、本発明に従うナノ粒子の懸濁物は、上記のように製造された２つの液状懸濁物を単純に混合することにより投与の時にその場で形成されることができる。即ち、ナノ粒子のこれらの懸濁物は簡単に貯蔵されることができ、産業スケールでの制限された製造コストが想定されることを許す。
最後に、該活性成分は過剰な温度、かなりの剪断、界面活性剤又は有機溶媒を必要としない水性法において使用され、このことは活性成分の可能性のある分解を避けることを有利に可能にする。そのような特徴は、ある種の活性成分、例えば、上記の条件に付されたとき分解される潜在的な可能性があるペプチド及びタンパク質、に関して特に有利であるようである。
他の特徴、利点、及び本発明に従う方法の実施態様は、以下の記載を読むとより明らかになる。
本文の残りにおいて、表現「〜と〜との間に含まれる」、「〜から〜の範囲」及び「〜から〜まで変化する」は、等価であり、別に特定されない限り、限界値が含まれることを意味する。
ポリ電解質
上記のように、本発明の方法は、反対の極性の少なくとも２のポリ電解質、言い換えると少なくとも１のアニオン性ポリ電解質及び少なくとも１のカチオン性ポリ電解質、の混合物を使用する。
「ポリ電解質」により、本発明の意味内において水、特に５〜８の範囲のｐＨにおける水、においてイオン化して、ポリマー上に電荷を作り出すことのできる基を有するポリマーを意味する。即ち、極性溶媒、例えば水における溶液において、ポリ電解質は解離して、その骨格上に電荷が、及び溶液中に対イオンが現れるようにする。
例えば、ポリ電解質のカルボン酸とアミン官能基は、溶液のｐＨに依存してそれぞれ−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯ−及びＮＨ２又はＮＨ３ ＋の形の下でおり、溶液中に存在する対カチオン及び対アニオンにより中性が保証される。
ポリ電解質が酸基を含む場合、該化合物は塩の形であり得る。塩の選択は当業者の能力の範囲内である。例えば、対カチオンは、特に一価の金属カチオン、好ましくはナトリウム又はカリウムイオンであることができる。ポリ電解質がアミン基を含む場合、対アニオンは、特に塩化物イオン、アセテートイオン、又はアンモニウムイオンであることができる。
本発明に従うポリ電解質は、一組の同じ又は異なるポリ電解質基を含むことができる。
別に特定されない限り、ポリ電解質は、本説明の残りを通して、本発明の方法の段階（２）の間に該アニオン性及びカチオン性ポリ電解質の混合物のｐＨ値において現れると記載される。「カチオン性」又は「アニオン性」のような基の記載は、例えば、該アニオン性及びカチオン性ポリ電解質の混合物のこのｐＨ値においてこの基が持つ電荷に照らして、考慮される。同様に、ポリ電解質の極性はこのｐＨ値においてこの電解質が持つ総電荷に照らして定義される。
より特に、「アニオン性ポリ電解質」により２つのポリ電解質の混合物のｐＨ値において負の総電荷を有するポリ電解質が意味される。
同様に、「カチオン性ポリ電解質」により２つのポリ電解質の混合物のｐＨ値において正の総電荷を有するポリ電解質が意味される。
ポリ電解質の「総電荷」により、この電解質が持つ正及び負の電荷のすべての代数的合計が意味される。
好ましくは、ナノ粒子の形成をもたらす、アニオン性及びカチオン性ポリ電解質の混合物のｐＨ値は、５〜８、好ましくは６〜７．５である。
特に好ましい実施態様に従うと、水性溶液（１）は、５〜８、特に６〜７．５の範囲のｐＨ、より特に約７のｐＨを有する。
特定の実施態様に従うと、本発明の方法の段階（２）は、少なくとも：
− 特に５〜８の範囲のｐＨ、有利には水性溶液（１）のｐＨ値と同じであるｐＨ、を有する、第二のポリ電解質の水性溶液を用意すること；そして
− 第二のポリ電解質の該水性溶液を該水性溶液（１）と混合すること
を含む。
本発明の特徴の一つに従うと、第一のポリ電解質は疎水性の側鎖基を有する。このポリ電解質は、特に、５〜８の範囲のｐＨを有する水性媒体、特に水に分散されたときに、ナノ粒子を自発的に形成することができる。
理論に拘束されることを望まないが、疎水性の領域を形成する疎水性基の超分子の組み合わせがナノ粒子の形成をもたらすことを示唆することができる。即ち、各ナノ粒子は、これらの疎水性領域の周囲で多かれ少なかれ濃縮された１以上のポリ電解質鎖により構成されている。
好ましくは、疎水性側鎖基を有する第一のポリ電解質により形成されるナノ粒子は、１０〜１００ｎｍ、特に１０〜７０ｎｍ、より特に１０〜５０ｎｍの範囲の平均直径を有する。
別の特定の実施態様に従うと、本発明の方法の段階（２）の第二のポリ電解質もまた疎水性基を有する。それもまた、５〜８のｐＨを有する水性媒体、特に水、に分散されたときに、ナノ粒子を形成することができる。
ポリアミノ酸の直鎖の骨格
上記のように、本発明に従って考慮されるポリ電解質は、ポリアミノ酸の直鎖の骨格を有する、即ちアミノ酸残基を含む。
有利には、本発明に従うポリ電解質は生分解性である。
本発明の意味内において、用語「ポリアミノ酸」は、天然のポリアミノ酸及び合成のポリアミノ酸の両方を包含する。
ポリアミノ酸は直鎖のポリマー、有利にはペプチド結合により結合されたアルファアミノ酸からなる。
ブロック又はランダムコポリマー、マルチ鎖ポリマー、及びアミノ酸の特定の配列を含むポリマーを形成するたくさんの合成技術がある（ポリマーの科学と工学の百科事典、第１２巻、第７８６頁；ジョンワイリー＆サンズを参照のこと）。
当業者は、その知識のおかげで、これらの技術を実施して、本発明に適するポリマーを得ることができる。特に、国際公開第９６／２９９９１号パンフレット、国際公開第０３／１０４３０３号パンフレット、国際公開第２００６／０７９６１４号パンフレット、国際公開第２００８／１３５５６３号パンフレット、及びＫａｎｇら（Ｌａｎｇｍｕｉｒ、２００１年、第１７巻、第７５０１〜７５０６頁）の教示も参照されたい。
好ましい実施態様の変形に従うと、該ポリアミノ酸鎖はアルファ−Ｌ−グルタメート又はアルファ−Ｌ−グルタミン酸のホモポリマーにより構成されている。
別の実施態様の変形に従うと、該ポリアミノ酸鎖はアルファ−Ｌ−アスパルテート又はアルファ−Ｌ−アスパラギン酸のホモポリマーにより構成されている。
別の実施態様の変形に従うと、該ポリアミノ酸鎖は、アルファ−Ｌ−アスパルテート／アルファ−Ｌグルタメート、アルファ−Ｌ−アスパラギン酸／アルファ−Ｌ−グルタミン酸、アルファ／ベータ−Ｌ−アスパルテート又はアルファ／ベータ−Ｌ−アスパラギン酸のコポリマーにより構成されている。
別の実施態様の変形に従うと、該ポリアミノ酸鎖はポリ−Ｌ−リシンのホモポリマーにより構成されている。
そのようなポリアミノ酸は、特に、国際公開第０３／１０４３０３号パンフレット、国際公開第２００６／０７９６１４号パンフレット、及び国際公開第２００８／１３５５６３号パンフレットに記載されており、これらの内容は参照することにより取り込まれる。これらのポリアミノ酸は、国際公開第００／３０６１８号パンフレットに記載されているタイプのものでもあることができる。
これらのポリマーは、当業者に公知の方法により得られることができる。
本発明に従って使用されることのできるある数のポリマー、可変の質量を有する例えば、ポリ（アルファ−Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（アルファ−Ｄ−グルタミン酸）、ポリ（アルファ−Ｄ，Ｌ−グルタメート）、ポリ（ガンマ−Ｌ−グルタミン酸）及びポリ（Ｌ−リシン）タイプである。
ポリ（Ｌ−グルタミン酸）は、フランス国特許出願公開第２８０１２２６号に記載のルートの従って合成されることもまたできる。
特に有利な実施態様に従うと、本発明に従って考慮されるアニオン性ポリ電解質は、以下の式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のものである。
Figure 2014515002
ここで、
− Ｒａは、水素原子、直鎖のＣ２〜Ｃ１０アシル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アシル基、ピログルタメート基又は以下で定義される疎水性基Ｇを表し；
− Ｒｂは−ＮＨＲ５基又は、窒素により結合されかつそのカルボキシルは任意的に−ＮＨＲ５アルキルアミノ基又は−ＯＲ６アルコキシにより置換されていてもよいところの末端アミノ酸残基を表わし、ここで
・Ｒ５は水素原子、直鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アルキル基、又はベンジル基を表し；
・Ｒ６は、水素原子、直鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アルキル基、ベンジル基、又は基Ｇを表し；
− Ｇは、オクチルオキシ−、ドデシルオキシ−、テトラデシルオキシ−、ヘキサデシルオキシ−、オクタデシルオキシ−、９−オクタデセニルオキシ−、トコフェリル−、及びコレステリル−から選択された疎水性基、好ましくはアルファ−トコフェリル−を表し；
・ｓ１は中性ｐＨにおいてアニオン性である、非グラフト化グルタメートモノマーの平均数に該当し、
・ｐ１は、疎水性の基Ｇを有するグルタメートモノマーの平均数に該当し、
ｐ１は任意的にゼロであってもよく、
− 重合度ＤＰ１＝（ｓ１＋ｐ１）は２，０００以下、特に７００未満、より特に４０〜４５０、特に４０〜２５０、特に４０〜１５０の範囲であり、
− 該一般式（Ｉ）のモノマーの鎖形成は、ランダム、モノブロック又はマルチブロックタイプである。
本発明の特に好ましい実施態様に従うと、式（Ｉ）の該アニオン性ポリ電解質は、ｘｐ１＝ｐ１／（ｓ１＋ｐ１）が２〜２２％、特に４〜１２％を変動するように疎水性基を有するモノマーのモルフラクションｘｐ１を有する。
本発明の第二の実施態様に従うと、本発明に従って考慮される該アニオン性ポリ電解質は、以下の式（Ｉ´）のもの又は薬学的に許容されるその塩の一つである。
Figure 2014515002
ここで、
− Ｇ´は、オクチル−、ドデシル−、テトラデシル−、ヘキサデシル−、オクタデシル−、９−オクタデセニル−から選択される疎水性基を表し；
・ｓ１＝（ｓ１´＋ｓ１´´）は、中性ｐＨにおいてアニオン性である非グラフト化アスパルテートモノマーの平均数に該当し、
・ｐ１＝（ｐ１´＋ｐ１´´）は、疎水性基Ｇ´を有するアスパルテートモノマーの平均数に該当し、任意的にゼロであってもよく、
− 重合度ＤＰ１＝（ｓ１＋ｐ１）は２，０００以下、特に７００未満、より特に２０〜４５０、特に２０〜２５０、特に２０〜１５０の範囲であり、
− 該一般式（Ｉ´）のモノマーの鎖形成は、ランダム、モノブロック又はマルチブロックタイプである。
本発明の第二の特に好ましい実施態様に従うと、式（Ｉ´）の該アニオン性ポリ電解質は、ｘｐ１＝ｐ１／（ｓ１＋ｐ１）が２〜２２％、特に４〜１２％を変動するように疎水性基を有するモノマーのモルフラクションｘｐ１を有する。
特に有利な実施態様に従うと、本発明に従う該カチオン性ポリ電解質は、以下の式（ＩＩ）のもの又は薬学的に許容されるその塩の一つである。
Figure 2014515002
ここで、
− Ｒａは、水素原子、直鎖のＣ２〜Ｃ１０アシル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アシル基、ピログルタメート基又は以下で定義される疎水性基Ｇを表し；
− Ｒｂは−ＮＨＲ５基又は、窒素により結合されかつそのカルボキシルは−ＮＨＲ５アルキルアミノ基又は−ＯＲ６アルコキシにより任意的に置換されていてもよいところの末端アミノ酸残基を表し、ここで
・Ｒ５は水素原子、直鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アルキル基、又はベンジル基を表し；
・Ｒ６は、水素原子、直鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アルキル基、ベンジル基、又は基Ｇを表し；
− Ｇは、オクチルオキシ−、ドデシルオキシ−、テトラデシルオキシ−、ヘキサデシルオキシ−、オクタデシルオキシ−、９−オクタデセニルオキシ−、トコフェリル−、及びコレステリル−から選択された疎水性基、好ましくはアルファ−トコフェリル−を表し；
− Ｒ２は、カチオン性基、特に、アミン官能基により結合されたアルギニンアミドを表し；
− Ｒ３は、アミン官能基により結合されたヒドロキシエチルアミノ−、ジヒドロキシプロピルアミノから選択された中性基を表し；
・ｓ２は中性ｐＨにおいてアニオン性である、非グラフト化グルタメートモノマーの平均数に該当し、
・ｐ２は、疎水性基Ｇを有するグルタメートモノマーの平均数に該当し、
・ｒ２は、カチオン性基Ｒ２を有するグルタメートモノマーの平均数に該当し、
・ｔ２は、中性基Ｒ３を有するグルタメートモノマーの平均数に該当し、
ｓ２、ｐ２及びｔ２は任意的にゼロであってもよく、 かつ
− 重合度ＤＰ２＝（ｓ２＋ｐ２＋ｒ２＋ｔ２）は２，０００以下、特に７００未満、より特に、４０〜４５０、特に４０〜２５０、特に４０〜１５０の範囲であり、
− 該一般式（ＩＩ）のモノマーの鎖形成は、ランダム、モノブロック又はマルチブロックタイプであることができる。
もちろん、式（ＩＩ）に該当するカチオン性ポリ電解質はポリ電解質の総電荷（ｒ２−ｓ２）が正であるようなものである。
本発明の特に好ましい実施態様に従うと、式（ＩＩ）のカチオン性ポリ電解質は、ｘｐ２＝ｐ２／（ｓ２＋ｐ２＋ｒ２＋ｔ２）が２〜２２％、特に４〜１２％を変動するように疎水性基を有するモノマーのモルフラクションｘｐ２を有する。
もちろん、本発明の方法において使用されるアニオン性及びカチオン性ポリ電解質の性質は、該２つのポリ電解質の少なくとも１つが疎水性の側鎖基Ｇを有するようなものである。
ポリ電解質の平均分子量及び重合度並びに各単位に相当するモルフラクションの測定
本発明の意味において、ポリマーの平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィーデバイスに接続された静的光散乱検出器により測定される。保持された該平均分子量はピークの分子量（Ｍｐ）である。
グラフト化されたポリ（グルタミン酸）の場合、該分析は以下の条件において行われる。
水性溶液中のグラフト化されたポリ（グルタミン酸）の試料は、０．１Ｎの塩酸を添加することにより沈殿され、凍結乾燥され、その後Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解され、分析される。
平均ピーク分子量は、３つの連続するポリスチレン−コ−ジビニルベンゼンクロマトグラフィーのカラム（５μｍ／１０００００Å、５μｍ／１００００Å、及び５μｍ／１０００Å）を含む、Ｎ−メチルピロリドン中のサイズ排除クロマトグラフィーに接続された１８角（ＭＡＬＬＳ）静的光散乱検出器により測定される。
該ポリ電解質を構成する（グラフト化されている又はされていない）モノマー単位ＡＡｉのそれぞれに対応するモルフラクションｘｉは、適切な溶媒中でプロトンＮＭＲにより測定される。当業者はポリ電解質のための適切な溶媒を選択して、分析しかつ分析条件を決めることができる。
式（Ｉ）に対応するグラフト化されたポリ（グルタミン酸）の場合、ポリマー試料は凍結乾燥され、重水素化トリフルオロ酢酸に溶解され、その後プロトン１Ｈプローブを備えられた３００ＭＨｚＮＭＲ分光計により分析される。
特に、疎水性基中の平均モルグラフト化率に相当する、疎水性基でグラフト化されたモノマーにおけるモルフラクションｘｐ、アニオン性モノマー単位におけるモルフラクションｘａ及びカチオン性モノマー単位におけるモルフラクションｘｃがこのようにして測定される。
平均重合度ＤＰは、上記のようにサイズ排除クロマトグラフィーにより測定されたポリマー鎖の平均分子量をポリ電解質のモノマー単位の平均分子量ＭＡＡｍにより除することにより計算される：ＤＰ＝Ｍｐ／ＭＡＡｍ。
ある単位のこの平均分子量は、ポリ電解質を構成する単位の分子量の平均であり、それぞれはこの単位のモルフラクションにより加重されている。即ち、それぞれ、分子量ＭＡＡｉ及びモルフラクションｘｉの、ｎ個の異なるモノマー単位ＡＡｉを有するポリ電解質の場合、平均重量ＭＡＡｍは以下の式により与えられる。
Figure 2014515002
本発明の特徴の一つに従うと、本発明の方法において使用される該アニオン性及びカチオン性ポリ電解質の量及び性質は、２つのポリ電解質の混合物におけるカチオン性基の数：アニオン性基の数のモル比（Ｚと表示される）は０．１〜０．７５、又は１．３〜２の間に含まれるようなものである。
好ましくは、モル比Ｚは、０．３〜０．７５、より好ましくは０．５〜０．７５、又は１．３〜１．５の間に含まれる。
モル比Ｚは、本発明の方法に従うナノ粒子の製造の間に導入されるポリ電解質の量と性質とに関して、以下の式により定義されることができる。
Figure 2014515002
ここで
− ｍ１及びｍ２は、アニオン性ポリ電解質及びカチオン性ポリ電解質を混合する前の溶液の質量をそれぞれ表し、（混合する前の）ポリマーのそれぞれの質量濃度はＣ１及びＣ２である；
− ＤＰ１及びＤＰ２は、それぞれ該アニオン性ポリ電解質及び該カチオン性ポリ電解質の重合度を表し；
− Ｍ１及びＭ２は、それぞれ、該アニオン性ポリ電解質及びカチオン性ポリ電解質のモル質量を表し；
− ｘｃ２は、該カチオン性ポリ電解質においてカチオン性基を有するモノマーのモルフラクションを表し；
− ｘａ１及びｘａ２は、それぞれ、該アニオン性ポリ電解質及び該カチオン性ポリ電解質のアニオン性基を有するモノマーのモルフラクションを表す。
本発明の別の特徴に従うと、本発明において使用される該アニオン性及び該カチオン性ポリ電解質の量及び性質は、ポリ電解質の総質量濃度が厳密に２ｍｇ／混合物１ｇ未満であるようなものである。
特に、ポリ電解質の総質量濃度Ｃは０．５〜１．８ｍｇ／混合物１ｇ、特に１〜１．５ｍｇ／混合物１ｇに含まれる。
水性溶液においてポリ電解質を使用する枠組みにおいて、本発明に従うポリ電解質の総質量濃度Ｃは、本発明の方法の段階（２）の終わりに得られる水性溶液の１ｇ当たり、厳密に２ｍｇ未満である。
ポリ電解質の総質量濃度は、
Ｃ＝（ｍ１・Ｃ１＋ｍ２・Ｃ２）／（ｍ１＋ｍ２）
により定義されることができる。ｍ１、ｍ２、Ｃ１及びＣ２は前に定義されたとおりである。
第一の実施態様に従うと、該アニオン性及び該カチオン性ポリ電解質は
・該アニオン性及び該カチオン性ポリ電解質の重合度が５０〜２２０に含まれ；
・該アニオン性ポリ電解質は、ランダムに分布された４〜１２モル％の疎水性側鎖を有するようなものである。
第二の実施態様に従うと、該アニオン性及び該カチオン性ポリ電解質は、
・ 該アニオン性及び該カチオン性ポリ電解質の重合度が５０〜２２０に含まれ；
・ ｔ２はゼロであり、即ち、該カチオン性ポリ電解質は中性基を有さない；
・ 該カチオン性ポリ電解質及び該アニオン性ポリ電解質の両者は、ランダムに分布された４〜１２モル％の疎水性側鎖を有する
ようなものである。
第三の実施態様に従うと、該アニオン性及び該カチオン性ポリ電解質は
・ 該アニオン性及び該カチオン性ポリ電解質の重合度が５０〜２２０に含まれ；
・ 該アニオン性ポリ電解質は、ランダムに分布された４〜１２モル％の疎水性側鎖を有し；かつ
・ 該カチオン性ポリ電解質は、３０〜６０モル％のカチオン性側鎖、特にアルギニンを有する
ようなものである。
第四の実施態様に従うと、該アニオン性及び該カチオン性ポリ電解質は、
・ 該アニオン性及び該カチオン性ポリ電解質の重合度が５０〜２２０に含まれ；
・ 該アニオン性ポリ電解質は、ランダムに分布された１８〜２２モル％の疎水性側鎖を有する
ようなものである。
ナノ粒子
前記のように、本発明に従って形成されるナノ粒子は、５００ｎｍ以下の平均直径を有している。
好ましくは、該ナノ粒子のサイズは２０〜３００ｎｍ、特に５０〜２００ｎｍを変動することができる。
該ナノ粒子のサイズは準弾性光散乱により測定されることができる。
準弾性光散乱による粒子サイズを測定するための試験
粒子サイズは、当業者に周知である測定方法に従って、例えば、ＡＬＶ ＣＧＳ−３タイプを使用して、得られた体積平均流体力学直径により特徴づけられる。
一般的に、測定は０．１５ＭＮａＣｌ媒体中において１ｍｇ／ｇの濃度において調製され、２４時間撹拌されたポリマーの溶液を用いて行われる。次に、これらの溶液は、０．８〜０．２μｍ上でろ過され、動的光散乱法により分析される。
波長６３２．８ｎｍの、垂直方向に偏光されたＨｅ−Ｎｅレーザービームで操作するＡＬＶ ＣＧＳ−３タイプのデバイスを使用するとき、散乱角は１４０°であり、信号収集時間は１０分である。測定は溶液の２つの試料について３回繰り返される。結果は６回の平均である。
本発明の意味内において、「アニオン性ナノ粒子」により、中性のｐＨにおいてはその総電荷が負であるナノ粒子が、そして「カチオン性ナノ粒子」により、中性のｐＨにおいてその総電荷が正であるナノ粒子が意味される。
活性成分
前に述べたように、本発明の方法は少なくとも１の活性成分をもまた使用することができる。
即ち、本発明の方法により得られるナノ粒子の配合物は、活性成分を運搬する目的のために使用されることができる。
特に好ましい実施態様に従うと、該活性成分は段階（１）の水性溶液において使用される。有利には、該活性成分は段階（１）の水性溶液のナノ粒子と非共有結合的に結合する。
１以上の活性成分とポリ電解質の間の関係を記載するために使用される用語「結合」又は「結合された」は、該活性成分が該ポリ電解質と非共有結合的物理的相互作用、特に疎水性相互作用、及び／又は静電的相互作用及び／又は水素結合及び／又は該ポリ電解質による立体的カプセル化により結合されていることを意味する。
この活性成分は、治療的、化粧料的又は予防的な利益又はイメージングの利益のある分子であることができる。
それは、タンパク質、グリコタンパク質、１以上のポリアルキレングリコール鎖［好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）］に共有結合的に結合されたタンパク質、ペプチド、多糖類、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、合成の医薬品物質、及びそれらの混合物を含む群から好ましくは選択される。
より好ましくは、該活性成分は、エリスロポイエチン類、ヘモグロビンラフィマー、それらの類縁体又は誘導体；オキシトシン、バソプレッシン、副腎皮質刺激性ホルモン、成長因子、血液因子類、ヘモグロビン、チトクローム類、アルブミン類プロラクチン、ルリベリン（黄体組織を作るホルモン放出ホルモン即ちＬＨＲＨ）、又はその類縁体、例えばロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン；ＬＨＲＨ拮抗剤類、ＬＨＲＨコンペティター類、ヒト、ブタ、又はウシの成長ホルモン類（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、インシュリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン類、又はこれらの混合物、インターフェロン類、例えばインターフェロンアルファ、アルファ−２ｂ、ベータ、ベータ−１ａ、又はガンマ；ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン類、エンドモルフィン類、アンジオテンシン類、チロトロピン放出因子（ＴＲＦ），腫瘍壊死因子（ＴＮＦ），神経成長因子（ＮＧＦ），成長因子類、例えばベクラペルミン、トラフェルミン、アンセスチム、ケラチン生成細胞成長因子、顆粒白血球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒白血球−マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ），マクロファージ−コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ），ヘパリナーゼ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ），ｈＡＮＰ，グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−Ｉ）その類縁体類及びアゴニスト類、特にエクセナチド、ＶＥＧ−Ｆ，組換Ｂ型肝炎アンチゲン（ｒＨＢｓＡｇ），レニン、サイトカイニン類、ブラジキニン、バシトラシン類、ポリミキシン類、コリスチン類、チロシジン、グラミシジン類、エタネルセプト、イミグルセラーゼ、ドロトレコギンアルファ、シクロスポリン類及びその合成類縁体類、並びに酵素類、サイトカイニン類、抗体類、アンチゲン類、及びワクチン類、抗体類の薬学的に活性な変性物及び破片例えばリツキシマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、トシツモマブ、エファリツマブ及びセツキシマブを含むサブグループから選択される。
他の活性成分は、多糖類（例えばヘパリン）及びオリゴ若しくはポリヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｉＲＮＡ、抗生物質及び生細胞、リスペリドン、ズクロペンチキソール、フルフェナジン、ペルフェナジン、フルペンチクソール、ハロペリドール、フルスピリレン、クエチアピン、クロザピン、アミスルプリド、スルピリド、ジプラシドン等である。
より特に、該活性成分は成長ホルモン、インターフェロンアルファ、カルシトニン、及びフルベストラントから選択される。
有利に、本発明の方法に従って得られたナノ粒子の懸濁物は、非経口ルート、特に静脈ルートによる投与に適切である。
好ましくは、該懸濁物は、２０℃、１０秒−１の剪断において測定されて、１〜５００好ましくは２〜２００ｍＰａ．ｓ．の粘度を有する。
該粘度は、標準的な装置、例えばコーン及びプレートタイプの形状（４ｃｍ及び角度２°）を有する、強制された応力レオメーター（Ｇｅｍｉｎｉ，Ｂｏｈｌｉｎ）を使用して、製造業者の説明書に従って２０℃において測定されることができる。
特定の実施態様に従うと、上記の本発明に従う方法の段階（２）の終わりに得られるナノ粒子の懸濁物は、特に接線方向又は正面の超ろ過、遠心分離、蒸発又は凍結乾燥による１以上の濃縮の段階に付される。
別の実施態様の変形に従うと、次に、本発明の方法は、乾燥粉末の形で粒子を得るために、得られた粒子の懸濁物を脱水する段階（例えば凍結乾燥又は霧状化）を含むことができる。
有利に、本発明に従うナノ粒子は凍結乾燥された形において安定である。その上、それらは凍結乾燥後に再分散させるのが容易である。即ち、本発明に従って得られたナノ粒子の懸濁物は、得られるナノ粒子の性質に影響を及ぼすことなく、凍結乾燥されて、次に、水性溶液において再構成されることができる。
本発明の方法は、本発明に従う組成物から製造された新規な医薬品、植物検疫、食品、化粧料又はダイエット食品の調合を許すことができる。
即ち、本発明の段階（２）の終わりにおいて得られたナノ粒子の懸濁物は、粉末、溶液、懸濁物、錠剤又はゼラチンカプセルの形の組成物を製造するために、１以上の次の転化の段階を経ることができる。
本発明の方法の最後に得られた組成物は、特に医薬品の製造に意図されることができる。
該組成物は、経口ルート又は非経口ルート、特に非経口ルート、より特に皮下ルートによる投与のために意図されることができる。
本発明は、説明のために与えられた以下の実施例により、よりよく説明される。
実施例１
アニオン性ポリ電解質ＰＡ：ビタミンＥでグラフトされたポリグルタメート（ＰＡ １ 〜ＰＡ ５ ）の合成
そのようなポリマーの合成は、特に本出願人の国際公開第０３／１０４３０３号パンフレットに記載されている。
ドデカノールでグラフトされたポリグルタメート（ＰＡ ６ ）
そのようなポリマーの合成は、特に本出願人の国際公開第００／３０６１８号パンフレットに記載されている。
オクタデシルアミンでグラフトされたポリアスパルテート（ＰＡ ７ ）
ステップ１：ポリサクシンイミドがＬ−アスパラギン酸を使用して「ポリマー」１９９７年、第３８巻、第１８号、第４７３３〜４７３６頁に記載されたプロトコルに類似するプロトコルに従って製造される。
ステップ２：「ラングミュアー」２００１年、第１７巻、第７５０１頁に記載のプロトコルに類似するプロトコルに従って、ステアリルアミンでのアミノ分解次に残っているポリサクシンイミド基の加水分解。
下の表１は、アニオン性ポリ電解質ＰＡの特徴を記載する（ｐ１及びｓ１の表記は詳細な説明の式（Ｉ）及び（Ｉ´）をさし、ｘｐ１、ｘａ１、ＤＰ１の表記は発明の詳細において定義されたものである。）
Figure 2014515002
実施例２
カチオン性ポリ電解質ＰＣ：ビタミンＥ及びアルギニンでグラフトされたポリグルタメート（ＰＣ １ 、ＰＣ ２ 及びＰＣ ３ ）の合成
これらのポリマーの合成は、特に本出願人の国際公開第２００８／１３５５６３号パンフレットに記載されている。
ビタミンＥ、アルギニン及びエタノールアミンでグラフトされたポリグルタメート（ＰＣ ４ 及びＰＣ ５ ）
このポリマーの合成は、ポリマーＰＣ１、ＰＣ２及びＰＣ３の合成と似ており、さらにエタノールアミンのグラフト化の段階を含む。このグラフト化段階は、本出願人の国際公開第２００６／０７９６１４号パンフレットに記載されている。
ポリリシン（ＰＣ ６ ）
この生成物は、市販されており、特にシグマアルドリッチの参照番号Ｐ２６５８で入手可能である。
下記の表２は、カチオン性ポリ電解質ＰＣの特徴を記載する（表記ｐ２、ｒ２、ｓ２及びｔ２は詳細な説明の式（ＩＩ）を指し、表記ＤＰ２、Ｍ２、ｘｐ２、ｘａ２、及びｘｃ２は発明の詳細において上記で定義されたものである）。
Figure 2014515002
実施例３
Ｚの異なる値のための、２つのポリ電解質ＰＡ及びＰＣに基づく粒子の製造
アニオン性ポリ電解質ＰＡは、ＮａＣｌの１０ｍＭ溶液において希釈され、濃度Ｃ１を有する溶液を得る。
カチオン性ポリ電解質ＰＣは、ＮａＣｌの１０ｍＭ溶液において希釈され、濃度Ｃ２を有する溶液を得る。
そうすると、本方法は、求められる最終混合物が過剰のアニオン電荷又は過剰のカチオン電荷を有するかに依存して、添加の順序において異なる。
− 過剰のアニオン電荷を有するところの、求められている混合物の場合（下記の表において試験ｅ１．１〜ｅ１．９）、濃度Ｃ１における質量ｍ１のアニオン性ポリ電解質ＰＡが、穏やかな撹拌下、ビーカーに入れられ、次に濃度Ｃ２における質量ｍ２のカチオン性ポリ電解質ＰＣが添加される。
− 過剰のカチオン電荷を有するところの、求められている混合物の場合（下記の表において試験ｅ１．１０及びｅ１．１１）、濃度Ｃ２における質量ｍ２のカチオン性ポリ電解質ＰＣが穏やかな撹拌下、ビーカーに入れられ、次に濃度Ｃ１における質量ｍ１のアニオン性ポリ電解質ＰＡが添加される。
得られたナノ粒子の直径は上記の準弾性光散乱法により測定される。
総ゼータ電荷は、中性のｐＨにおけるゼータポテンシャルの測定により測定される。
比Ｚ（カチオン基／アニオン基のモル比）、混合物中のポリ電解質の総質量濃度Ｃ、直径、及び２つのポリ電解質ＰＡ及びＰＣの溶液の種々の混合物について形成されたナノ粒子のゼータポテンシャルの種々の値が下記の表３に示される。
Figure 2014515002
該結果は、本発明に従って、アニオン性ＰＡ及びカチオン性ＰＣポリ電解質の混合物から本発明に従う５００ｎｍ以下のサイズのナノ粒子を得ることが可能であることを示す。
実施例４（比較）
混合後に２ｍｇ／ｇ超の総ポリマー濃度を有する又は厳密に０．７５超及び１．３未満の電荷モル比Ｚを有する配合物
使用されたアニオン性及びカチオン性ポリ電解質は上記のポリ電解質から選択される。
ＮａＣｌの１０ｍＭ溶液における濃度Ｃ１における、実施例１に記載されたアニオン性ポリ電解質ＰＡの、量ｍ１の溶液が、ＮａＣｌの１０ｍＭ溶液における濃度Ｃ２における、実施例２に記載されたカチオン性ポリ電解質ＰＣの、量ｍ２の溶液に添加される。
Figure 2014515002
結果は、本発明に従わない比Ｚ又は濃度においてポリ電解質を混合した後に得られたナノ粒子は、本発明に従わない５００ｎｍより大きいことを明確に示す。
実施例５
超ろ過により濃縮された本発明に従う配合物
１．６５ｍｇ／ｇの総ポリマー濃度を有する実施例３の配合物ｅ１．９は、１０ｋＤａのカットオフを有する膜上で正面の超ろ過により約８倍濃縮される。得られた最終的なポリマー濃度（乾燥抽出物により測定された）は１３．４ｍｇ／ｇである。濃縮後の粒子のサイズ（平均体積直径）は３３２ｎｍであり、ゼータポテンシャルは−３７ｍＶである。
従って、この実施例は、この配合物を構成する粒子のサイズ及びゼータポテンシャルを有意に変えることなく、得られた配合物を超ろ過により濃縮することが可能であることを示す。
実施例６
サケのカルシトニン（ｓＣＴ）を活性成分として取り込んだ本発明に従う配合物
ｓＣＴはまず、アニオン性ポリ電解質ＰＡと混合され、次に、このようにして得られたＰＡ／ｃＳＴ錯体はカチオン性ポリ電解質ＰＣと混合される。
より正確には、該アニオン性ポリ電解質ＰＡは１０ｍＭのホスフェートバッファの溶液において希釈され、１０ｍｇ／ｇのｓＣＴを含む溶液と混合されて（ポリペプチドラボラトリーズ ＡＢ）、濃度Ｃ１のアニオン性ポリ電解質ＰＡ及び濃度Ｃｐ１のタンパク質ｓＣＴを有するＰＡ／ｓＣＴ混合物を得る。該混合物は環境温度において１時間穏やかに撹拌される。
前もって濃度Ｃ２に希釈された、質量ｍ２のカチオン性ポリ電解質ＰＣが、穏やかな撹拌下で保持された、質量ｍ１の、前記の混合物ＰＡ／ｓＣＴに添加される。
最終混合物は、総ポリマー濃度Ｃ及びタンパク質濃度Ｃｐを有する。
ポリ電解質と結合されていない活性成分の濃度は、３０ｋＤａのカットオフを有する超フィルター上での超遠心分離による分離及びＨＰＬＣによるろ液の分析の後に測定される。全ての場合において、該濃度は、厳密に５％未満である。
この実施例にために使用される該アニオン性及びカチオン性ポリ電解質の特徴は、実施例１及び２に記載されている。
Figure 2014515002
結果は、サケのカルシトニン及び本発明に従うポリ電解質を取り込んだ本発明に従う配合物は、５００ｎｍより小さいナノ粒子からなることを示す。
実施例７
活性成分としてサケのカルシトニン（ｓＣＴ）を取り込んでいる本発明に従う配合物
まずｓＣＴはアニオン性ポリ電解質ＰＡと混合されて、次に、このようにして得られたＰＡ／ｓＣＴ錯体がカチオン性ポリ電解質ＰＣと混合される。
より正確には、該アニオン性ポリ電解質ＰＡは１０ｍＭのＮａＣｌの溶液において希釈され、１０ｍｇ／ｇのｓＣＴを含む溶液と混合されて（ポリペプチドラボラトリーズ ＡＢ）、濃度Ｃ１のアニオン性ポリ電解質ＰＡ及び濃度Ｃｐ１のｓＣＴタンパク質を有するＰＡ／ｓＣＴ混合物を得る。該混合物は環境温度において１時間穏やかに撹拌される。
１０ｍＭのＮａＣｌの溶液において、前もって濃度Ｃ２に希釈された、質量ｍ２のカチオン性ポリ電解質ＰＣが、穏やかな撹拌下で保持された、質量ｍ１の、前記のＰＡ／ｓＣＴ混合物に添加される。
最終混合物は、総ポリマー濃度Ｃ及びタンパク質濃度Ｃｐを有する。
ポリ電解質に結合されていない活性成分の濃度は、３０ｋＤａのカットオフを有する超フィルター上での超遠心分離による分離及びＨＰＬＣによるろ液の分析の後に測定される。全ての場合において、該濃度は、厳密に５％未満である。
この実施例にために使用される該アニオン性及びカチオン性ポリ電解質の特徴は、実施例１及び２に記載されている。
Figure 2014515002
結果は、サケのカルシトニン及び本発明に従うポリ電解質を取り込んだ本発明に従う配合物は、５００ｎｍより小さいナノ粒子からなることを示す。
実施例８
インターフェロンα−２ｂ（ＩＦＮα）を活性成分として取り込んだ本発明に従う配合物
まずＩＦＮαはアニオン性ポリ電解質ＰＡと混合されて、次に、このようにして得られたＰＡ／ＩＦＮα錯体がカチオン性ポリ電解質ＰＣと混合される。より正確には：
該アニオン性ポリ電解質ＰＡはＮａＣｌの１０ｍＭ溶液において希釈される。次に、２．３ｍｇ／ｇのＩＦＮα（バイオシダス）を含む溶液が添加されて、濃度Ｃ１のアニオン性ポリ電解質ＰＡ及び濃度Ｃｐ１のＩＦＮαタンパク質を有するＰＡ／ＩＦＮα混合物を得る。この混合物は環境温度において１４時間穏やかな撹拌下に保たれる。
ＮａＣｌの１０ｍＭ溶液において、前もって濃度Ｃ２に希釈された、質量ｍ２のカチオン性ポリ電解質ＰＣが、撹拌下で保持された、質量ｍ１の、前記のＰＡ／ＩＦＮα混合物に添加される。次に該混合物は１時間撹拌される。
最終混合物は、総ポリマー濃度Ｃ及びタンパク質濃度Ｃｐを有する。
この実施例にために使用される該アニオン性及びカチオン性ポリ電解質の特徴は、実施例１及び２に記載されている。
Figure 2014515002
結果は、ＩＦＮα及び本発明に従うポリ電解質を取り込んだ本発明に従う配合物は、２００ｎｍより小さいナノ粒子からなることを示す。
実施例９
フルベストラントを取り込んだ本発明に従う配合物
まずフルべストランはアニオン性ポリ電解質ＰＡ５と混合されて、次に、このようにして得られたＰＡ５／フルベストラント錯体がカチオン性ポリ電解質ＰＣ１と混合される。
より正確には、該アニオン性ポリ電解質ＰＡ５はＮａＣｌの１０ｍＭ溶液において希釈され、粉末の形のフルベストラント（ＳｃｉｍｏＰｈａｒｍ 台湾）と混合されて、濃度Ｃ１のアニオン性ポリ電解質ＰＡ５及び濃度Ｃｐの活性成分を有するＰＡ５／フルベストラント混合物を得る。該混合物は３０℃において２４時間穏やかな撹拌下に保たれる。
ＮａＣｌの１０ｍＭ溶液において、前もって濃度Ｃ２に希釈された、質量ｍ２のカチオン性ポリ電解質ＰＣが、穏やかな撹拌下で保持された、質量ｍ１の、前記のＰＡ５／フルベストラント混合物に添加される。
最終混合物は、総ポリマー濃度Ｃ及び活性成分濃度Ｃｐを有する。
Figure 2014515002

Claims (15)

  1. ５００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子の製造方法において、
    （１）疎水性側鎖基を有する、電荷を帯びた状態の第一のポリ電解質のナノ粒子を含む水性溶液を用意すること；
    （２）上記溶液（１）を、該第一のポリ電解質の極性と反対の極性の少なくとも１の第二のポリ電解質と一緒にすること、ただし、過剰のアニオン性電荷を有する混合物を形成するためにはカチオン性ポリ電解質がアニオン性ポリ電解質の溶液に添加され；又は、過剰のカチオン性電荷を有する混合物を形成するためには、アニオン性ポリ電解質がカチオン性ポリ電解質の溶液に添加される、及び
    （３）このようにしてナノ粒子を形成すること；
    からなる段階を少なくとも含み、ただし、
    − 上記アニオン性及びカチオン性ポリ電解質はポリアミノ酸の直鎖の骨格を有し、ポリアルキレングリコール側鎖基はなく、２，０００以下の重合度を有し；
    − 該２つのポリ電解質の混合物におけるカチオン性基の数：アニオン性基の数のモル比Ｚは０．１〜０．７５又は１．３〜２の間に含まれ；かつ
    − ポリ電解質の総質量濃度Ｃは該混合物の１ｇ当たり厳密に２ｍｇ未満である、
    前記製造方法。
  2. 上記アニオン性及びカチオン性ポリ電解質の混合物におけるカチオン性基の数：アニオン性基の数のモル比Ｚが０．３〜０．７５、より特に０．５〜０．７５、又は１.３〜１.５の間に含まれることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 該混合物におけるポリ電解質の総質量濃度Ｃが、０．５〜１．８ｍｇ／ｇ、特に１〜１．５ｍｇ／ｇの間に含まれることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 該混合物が、５〜８、特に６〜７．５の範囲のｐＨにおいて製造されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 段階（２）が、少なくとも：
    − 特に５〜８の範囲のｐＨ、有利には段階（１）の水性溶液のｐＨ値と同じであるｐＨ、を有する、第二のポリ電解質の水性溶液を用意すること；そして
    − 該第二のポリ電解質の上記水性溶液を段階（１）の該水性溶液と混合すること
    を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 該ナノ粒子のサイズが２０〜３００ｎｍ、好ましくは５０〜２００ｎｍの範囲であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 疎水性側鎖基を有する上記ポリ電解質が、５〜８の範囲のｐＨを有する水性媒体、特に水、に分散されたとき、自発的にナノ粒子を形成することができることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 上記アニオン性ポリ電解質が、以下の式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩のものであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法、
    Figure 2014515002
    ここで、
    − Ｒａは、水素原子、直鎖のＣ２〜Ｃ１０アシル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アシル基、ピログルタメート基又は以下で定義される疎水性基Ｇを表し；
    − Ｒｂは−ＮＨＲ５基又は、窒素により結合されかつそのカルボキシルは任意的に−ＮＨＲ５アルキルアミノ基又は−ＯＲ６アルコキシにより置換されていてもよいところの末端アミノ酸残基を表し、ここで
    ・Ｒ５は水素原子、直鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アルキル基、又はベンジル基を表し；
    ・Ｒ６は、水素原子、直鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アルキル基、ベンジル基、又は基Ｇを表し；
    − Ｒ１は、水素原子又は１価の金属カチオン、好ましくはナトリウム又はカリウムイオンを表わし；
    − Ｇは、オクチルオキシ−、ドデシルオキシ−、テトラデシルオキシ−、ヘキサデシルオキシ−、オクタデシルオキシ−、９−オクタデセニルオキシ−、トコフェリル−、及びコレステリル−から選択された疎水性基、好ましくはアルファ−トコフェリル−を表し；
    ・ｓ１は中性ｐＨにおいてアニオン性である、非グラフト化グルタメートモノマーの平均数に該当し、
    ・ｐ１は、疎水性の基Ｇを有するグルタメートモノマーの平均数に該当し、
    ｐ１は任意的にゼロであってもよく、
    − 重合度ＤＰ１＝（ｓ１＋ｐ１）は２，０００以下、特に７００未満、より特に４０〜４５０、特に４０〜２５０、特に４０〜１５０の範囲であり、
    − 上記一般式（Ｉ）のモノマーの鎖形成は、ランダム、モノブロック又はマルチブロックタイプである。
  9. 上記アニオン性ポリ電解質は、以下の式（Ｉ´）のもの又はその薬学的に許容される塩の一つである請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法、
    Figure 2014515002
    ここで、
    − Ｇ´は、オクチル−、ドデシル−、テトラデシル−、ヘキサデシル−、オクタデシル−、９−オクタデセニル−から選択される疎水性基を表し；
    ・ｓ１＝（ｓ１´＋ｓ１´´）は、中性ｐＨにおいてアニオン性である非グラフト化アスパルテートモノマーの平均数に該当し、
    ・ｐ１＝（ｐ１´＋ｐ１´´）は、疎水性基Ｇ´を有するアスパルテートモノマーの平均数に該当し、任意的にゼロであってもよく、
    ｐ１は任意的にゼロであってもよく、
    − 重合度ＤＰ１＝（ｓ１＋ｐ１）は２，０００以下、特に７００未満、より特に２０〜４５０、特に２０〜２５０、特に２０〜１５０の範囲であり、
    − 上記一般式（Ｉ´）のモノマーの鎖形成は、ランダム、モノブロック又はマルチブロックタイプである。
  10. 上記カチオン性ポリ電解質が、以下の式（ＩＩ）のもの又はその薬学的に許容されるその塩の一つであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法、
    Figure 2014515002
    ここで、
    − Ｒａは、水素原子、直鎖のＣ２〜Ｃ１０アシル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アシル基、ピログルタメート基又は以下で定義される疎水性基Ｇを表し；
    − Ｒｂは−ＮＨＲ５基又は、窒素により結合されかつそのカルボキシルは−ＮＨＲ５アルキルアミノ基又は−ＯＲ６アルコキシにより任意的に置換されていてもよいところの末端アミノ酸残基を表し、ここで
    ・Ｒ５は水素原子、直鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アルキル基、又はベンジル基を表し；
    ・Ｒ６は、水素原子、直鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基、分岐状のＣ３〜Ｃ１０アルキル基、ベンジル基、又は基Ｇを表し；
    − Ｇは、オクチルオキシ−、ドデシルオキシ−、テトラデシルオキシ−、ヘキサデシルオキシ−、オクタデシルオキシ−、９−オクタデセニルオキシ−、トコフェリル−、及びコレステリル−から選択された疎水性基、好ましくはアルファ−トコフェリル−を表し；
    − Ｒ２は、カチオン性基、特にアルギニンを表し、
    − Ｒ３は、ヒドロキシエチルアミノ−、ジヒドロキシプロピルアミノから選択された中性基を表し；
    ・ｓ２は中性ｐＨにおいてアニオン性である、非グラフト化グルタメートモノマーの平均数に該当し、
    ・ｐ２は、疎水性基Ｇを有するグルタメートモノマーの平均数に該当し、
    ・ｒ２は、カチオン性基Ｒ２を有するグルタメートモノマーの平均数に該当し、
    ・ｔ２は、中性基Ｒ３を有するグルタメートモノマーの平均数に該当し、
    ｓ２、ｐ２及びｔ２は任意的にゼロであってもよく、かつ
    − 重合度ＤＰ２＝（ｓ２＋ｐ２＋ｒ２＋ｔ２）は２，０００以下、特に７００未満、より特に４０〜４５０、特に４０〜２５０、特に４０〜１５０の範囲であり、
    − 上記一般式（ＩＩ）のモノマーの鎖形成は、ランダム、モノブロック又はマルチブロックタイプであることができる。
  11. 該水性溶液（１）の該第一のポリ電解質の上記ナノ粒子が、活性成分と非共有結合的に結合されていることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 上記活性成分が治療的、化粧料的、又は予防的な利益又はイメージングの利益のある分子であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
  13. 該水性溶液（１）は、特に５〜８の範囲のｐＨ値を有する、該第一の電解質の水性コロイド状溶液に該活性成分を添加することにより得られ、上記活性成分は上記第一のポリ電解質のナノ粒子と非共有結合的に結合することを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 特に接線方向の又は正面の超ろ過、遠心分離、蒸発又は凍結乾燥による、濃縮の１以上の段階を段階（３）の後に含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 得られた粒子、特に凍結乾燥又は霧状化により得られた粒子、の懸濁物を脱水する段階を、段階（３）の後に含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
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