JP2014503317A - 円錐角膜治療のためのイオン導入によるリボフラビンの角膜送達装置及び方法 - Google Patents

Abstract

単に眼の上に配置されるのに適する、リボフラビン溶液を含有する容器（８）と、該容器（８）内又は上に置かれる活性電極（２）と、被験者の皮膚上、身体の他の部分、好ましくは眼に近接した場所、例えば、額、頬又は首に配置されるのに適する不活性電極と、ＵＶ光などの好適な光を角膜表面に照射して、薬物又はリボフラビンの送達後に角膜の架橋結合を得るための手段（１０）と、を組み合わせて具備する、リボフラビン溶液などのいかなるイオン化薬剤溶液をも角膜に送達するための眼用イオン導入装置であって、該容器（８）及び該活性電極（２）がＵＶ光及び／又は可視光及び／又はＩＲ光に対して透過性である、眼用イオン導入装置。請求項１〜２４のいずれかに記載の眼用イオン導入装置を使用して、円錐角膜又はその他の拡張角膜疾患を治療するため又は角膜基質構造を補強するためにリボフラビン溶液などの任意のイオン化薬物溶液を角膜に送達するための方法であって、前記イオン導入装置を治療すべき眼の上に配置する工程であって、前記装置がリボフラビン溶液を含有する容器を具備する工程と、２ｍＡ以下の強度で０．５〜５分間印可されるカソード電流によって溶液の動きを駆動する工程と、電流印可の終了直後に、３〜３０ｍＷ／ｃｍ^２の出力で５〜３０分間ＵＶ光を角膜表面に照射することにより、リボフラビンの角膜クロスリンキングを得る工程と、を含む方法。

Description

本発明は、好適な眼用組成物の角膜架橋結合による、円錐角膜又は他の拡張角膜疾患の治療の実施に際して、角膜基質の吸収を得るために角膜上皮の除去（非上皮化）にまで進行する必要なく角膜基質を吸収するように設計された、好ましくはリボフラビンを含有する眼用組成物（特に洗眼剤）を送達する新規なイオン導入用装置に関する。

円錐角膜は眼の変性疾患であり、角膜内の構造変化によって、角膜が薄くなったり、通常の緩やかな湾曲よりもっと円錐形状に変化したりする。円錐角膜は、一般的には１０歳〜２０歳の若者の１００，０００人中およそ５０人（年間）が罹患する非炎症性進行性ジストロフィーに存する遺伝疾患である。女性において疾患頻度がより高いので、円錐角膜の病因は内分泌腺（脳下垂体及び甲状腺）の機能障害と関連があると思われる。円錐角膜は、およそ８５％の症例で両眼に発生する可能性があり、その進化は被験者によって異なり得る。

この疾患が発症すると、角膜の屈折力を変化させる不規則な曲率が現れ、像の歪みや近・遠見視力の混乱が生じるようである。患者は、いかなる場合にも視力、とりわけ遠見視力の低下を訴える。視力は不可逆的に退行し続け、結果的には頻繁に眼鏡を変えることが必要となり、このため、最初は乱視に関連する近視と間違われる場合がある。

前記疾患による角膜基質の先天性構造的虚弱のため、数年後、角膜は着実に摩耗し、頂点に向かって薄くなる傾向がある。その後、角膜の曲率が不規則になり、その球状が失われ、特徴的な円錐形となる（円錐角膜）。

生物顕微鏡を用いると、円錐角膜頂部の角膜厚がかなり減少していることに気付くであろう。時間とともに、円錐角膜の頂部は、角膜のその部分の栄養分の変化によって不透明となり、最も急性型では、６２Ｄを上回る角膜曲率を呈し、４４６μｍ（通常の角膜中央の厚さは５００〜７００μｍである）もの角膜厚に達することがある。

この疾患を放置すると、頂部が潰瘍化してその結果角膜の穿孔を招き、痛み、流涙及び瞼の痙攣が現れる。円錐角膜に起因するこれらの角膜変化は、角膜タンパク質の性質を変化させ、更に像を歪ませて、時として光の通過を妨げる微細な瘢痕を生じさせ、これにより、とりわけ１日の中で太陽が水平線の低い位置にある（日の出や日没）時に厄介な眩惑感覚を引き起こす。

既に述べたように、視力を矯正するために、頻繁に眼鏡を変えることが必要になる。眼鏡の使用効果が十分でないことが判明した時のみ、より軽度な場合にはハードコンタクトレンズが適用され得る。

円錐角膜に罹患している角膜が相当薄化した場合、又は、角膜表面の裂傷により瘢痕化した場合に真の問題が生じ、角膜の外科的移植（角膜移植）さえ必要になる。

２００２年、円錐角膜治療のためにイタリアでいわゆる層状角膜移植が導入された。これは、実際には角膜全体を交換するのではなく、外側の厚み、すなわちこの疾患に罹患している部分だけを交換するものである。

しかしながら、ドイツでは既に１９９７年までに、ドレスダのカール・グスタフ・カールス大学の眼科クリニックにおいて、より安全且つより低侵襲性の新たな技術が開発された。この技術は「角膜クロスリンキング（ＣＸＬ）」と呼ばれ、特に紫外線レーザーにより活性化されるリボフラビンを使用する。２００５年、この技術はイタリアでも試験され、今ではイタリアの様々な眼科で成功裏に広く使用されている。

角膜クロスリンキングは最低侵襲性の方法であり、紫外線レーザー（３６５〜３７０ｎｍ）により活性化されるリボフラビンを使用する。この方法は無痛であり、外来病院で行われる。クロスリンキング（架橋）は、角膜コラーゲンの繊維間の連結（クロスリンキング）の増大及び織り込みにより、円錐角膜に罹患している角膜の構造を補強することができる。臨床的研究により、ＣＸＬが円錐角膜に関連する乱視を低減させる他に、病変発生を遅らせ又は食い止め、それにより角膜移植の必要性を回避することができることが判明した。また、角膜拡張症を特徴とする他の疾患も、クロスリンキング法を使用する治療から恩恵を受ける。

角膜クロスリンキングは通常、直径８〜９ミリの角膜上皮の摩滅部を形成（非上皮化）するための角膜の局所麻酔を実行することで実施される。０．１％のリボフラビンを基剤とする眼用溶液の頻繁な滴下注入を１５分間続け、紫外線（ＵＶ−Ａ）放射器で３０分間照射し、照射作業の間中リボフラビン溶液を滴下する。

リボフラビン（分子量３７６、貧水溶性）、より好ましくは角膜クロスリンキングに一般的に用いられるリン酸リボフラビンナトリウム（分子量４５６、負に帯電）は、上皮通過拡散性、ひいては角膜基質到達性に乏しい、親水性の光感作性及び光重合性の分子である。

したがって、ＵＶ−Ａ照射開始前に、角膜上皮の除去（非上皮化）によってその吸収及び角膜基質の完全な含浸を促進することが必要である。この手法は、眼科医にとってより困難な処置であることに加えて、稀ではあるが、角膜レベルでの合併症及び痛みを伴い得る。

したがって、角膜上皮の除去を必要とすることなく、リボフラビンの吸収を向上させることにより、麻酔を排除または減少させた非侵襲的な角膜クロスリンキング、及び、結果として痛みや起こり得る合併症のない迅速な治療を得ることが望ましい。

イオン導入は、高濃度のイオン化分子（例えば薬物）を電流により駆動される生体組織内に浸透させる非侵襲的方法として知られており、実際、イオン性物質に電流を印可すると生体表面を横切るその移動性が増大する。３つの基本的な力は、電流により生じるフラックスを支配する。主な力は、組織を通って同じ電荷種を推進させる電気化学的反発力である。電流が電解質と帯電材料（例えば、活性医薬成分）とを含有する水溶液を通過する際、以下の幾つかの事象が起こる：
（１）電極がイオンを生じる；
（２）新たに生じたイオンが同様の帯電粒子（典型的には送達される薬物）に近づく／衝突する；
（３）新たに生じたイオン間の電気反発力が、溶解／懸濁した帯電粒子を、電極に隣接する（組織）表面内に押し込む及び／又は表面を通過させる。

電流を連続して印可することにより、活性医薬成分が、単純な局所投与により達成されるよりもかなり遠くの組織内に運ばれる。イオン導入の程度は、印可された電流及び処置時間に比例する。

イオン導入は水系調製物において行われ、ここではイオンが電極によって容易に生じ得る。２種類の電極を使用してイオンを発生させることができる：（１）不活性電極及び（２）活性電極。

それぞれの種類の電極は電解質を含有する水性媒体を必要とする。不活性電極によるイオン導入は、印可電流が発生させ得る水の加水分解の程度によって制御される。電界反応は、水酸化物ＯＨ⁻（カソード）又はヒドロニウムＨ_３Ｏ^＋（アノード）イオンのいずれかを生じる。幾つかの処方物には緩衝液が含有されており、これらのイオンにより引き起こされるｐＨシフトを軽減することができる。特定の緩衝液の存在は、電解で生じたイオンのための薬物製品と競合し得る同様の荷電イオンを導入し、薬物製品の送達を減少させ得る（及び故に、所要の印可時間を増大させ得る）。薬物送達電極の電気極性は、薬物製品の化学的性質、具体的にはそのｐＫ_ａ（ｓ）／等電点及び初期投薬溶液ｐＨに依存する。薬物製品を組織内に運ぶのは、主に、電解により生じたイオン間の電気化学的反発力及び薬物製品の電荷である。よって、イオン導入は、薬物吸収を増大させるという点において、局所薬物適用を超える大きな利点を与える。薬物送達速度は、当業者によって印可電流を変更することにより調節され得る。

イオン導入プロセスは、より迅速な薬剤適用を許容するだけでなく、より局在化され且つより高濃縮された薬物適用を許容する。そのため眼科医は、イオン導入プロセスの非常に効果的な投与方法により、治療分子の眼への送達及び眼の病変治療におけるイオン導入の価値を長い間認識してきた。

幾つかの眼用イオン導入装置が開発され、文献において報告され、従来技術から知られている。

米国特許第３，１２２，１３７号（１９６１年１０月３０日出願）は、非導電性材料の眼鏡フレーム型構造にあり、装置が眼表面に直接接触できないような方法で、眼窩周辺領域によって支持されるように適合された電源を包含する眼用イオン導入装置を記載している。このような装置には、その基礎的構造及び設計特徴により、物質投与精度が欠けている。

米国特許第４，５６４，０１６号（１９８４年８月１３日出願）は、眼との係合部分を有し、強膜上に適用される小さな適用表面（直径１ｍｍ）からなり、限局性イオン導入のために非常に高い電流密度を許容する装置を記載している。このような装置及び関連する方法は、特に、結膜上皮及び色素上皮などの網膜を保護する細胞壁を横切ってイオン化薬物を眼の後方部分内に導入するように適合されているが、この方法によって印可された電流は、該当する組織にとって確実に有毒である。

ごく最近では、米国特許第６，３１９，２４０号（１９９９年５月２５日出願）が、瞼の下にある強膜（適用表面上に半透過性膜を備える）上に適用され、電流の影響下で放出される薬剤が充填されている密封容器などの格納要素の存在を特徴とする、以前の装置の改良型を提案している。

米国特許第６，４４２，４２３号（１９９９年２月５日出願）に記載されている発明の独特の特徴は、薬物が装填されている交換可能なヒドロゲルキャリアを保持する受容部分を有するアプリケーターである。この発明が提供する溶液により、イオン導入プロセスの間、流体薬物溶液は確実に眼と接触した状態で維持されるが、流体が漏れ出て、イオン導入プロセスの効率を低下させる気泡を形成するため、実際には、眼表面との接触を確実にするように流体を取り扱うことは困難である。

米国特許第６，１５４，６７１号（１９９９年１月４日出願）に記載されている発明は、容器内の活性電極を特徴とするイオン導入によって活性医薬成分を眼球内に移動させる装置に関するものであり、この活性電極は、角膜周辺にある眼組織に面して配置される表面電極である。この場合、このシステムによって達成される移動は、広い適用領域全体の角膜周辺にある１以上の眼組織を通じて起こる。

米国特許第７，１６４，９４３号（２００４年６月３日出願）に開示されている発明事項は、眼への適用時間を低減させ、結果として刺激を低減させることを可能とするような特徴によってもたらされる刺激低減眼用イオン導入装置に関する。

更に、過去数十年間のイオン導入分野における次の技術進歩は、特に装置や機器に関して発生したものであり、現在では研究開発において、主に、眼用イオン導入による送達に適する幾つかの処方物及びその使用方法に焦点を当ててきた。

おそらくは、円錐角膜又は他の拡張角膜疾患の治療における角膜クロスリンキングのためのリボフラビンに関連する眼用組成物の使用が記載されており、国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＴ２００９／０００３９２号及び関連する優先特許出願ＲＭ２００８Ａ００４７２の主題である。このような開示されたリボフラビンを基剤とする化合物は、角膜ＣＸＬに関連する上皮吸収を促進し、角膜の非上皮化に頼らず、非侵襲的な角膜の麻酔排除又は減少、及び、結果として患者にとって痛みや起こり得る合併症のない迅速な治療を可能にする。

米国特許第３，１２２，１３７号 米国特許第４，５６４，０１６号 米国特許第６，３１９，２４０号 米国特許第６，４４２，４２３号 米国特許第６，１５４，６７１号 米国特許第７，１６４，９４３号 国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＴ２００９／０００３９２号 優先特許出願ＲＭ２００８Ａ００４７２

しかしながら、関連分野における近年の進歩にもかかわらず、円錐角膜治療のための角膜クロスリンキングの実施に際し、角膜基質を吸収する眼用組成物を放出するためのより効果的な送達システムに対するニーズ並びにより効果的な角膜イオン導入適用に適合されるべく特定的に処方される円錐角膜治療に適する眼用組成物に対するニーズがいまだある。

以下に記載されるのは、イオン導入を利用してリボフラビンを基剤とする化合物を哺乳類の眼に活性的に送達する新規装置及び方法である。本発明の方法及び装置は、ＣＸＬを行って円錐角膜を治療する際に用いられるリボフラビン処方物及びその使用の開発に焦点を当てている。

角膜の架橋結合に一般的に用いられるリン酸リボフラビンナトリウムは、低分子量の水溶性かつ負に帯電した分子であり、このような一連の特徴により、図１に示すようなカソードイオン導入の潜在的に好適な標的となる。

既に先に示したように、イオン導入は、実質的には、電界を形成する低電流の印可による、生体膜を横切る帯電物質の移動の促進であり、３つの輸送機構、つまり以下のネルンスト−プランク方程式に明示される、化学フラックス、電気フラックス及び電気浸透フラックスの結果である。
Ｆｌｕｘ_{ｔｏｔａｌ}＝Ｆｌｕｘ_{ｐａｓｓｉｖｅ}＋Ｆｌｕｘ_{ｅｌｅｃｔｒｉｃ}＋Ｆｌｕｘ_{ｏｓｍｏｔｉｃ}
Ｆｌｕｘ_{ｔｏｔａｌ}＝−Ｄ／（ｄｃ／ｄｘ）＋（Ｄ．ｚ．Ｖ．Ｆ．Ｃｉ）／（ｋ．Ｔ）＋／−Ｃ．ｕ
式中、
Ｄ：拡散係数（生体膜の特性）
ｄｃ／ｄｘ：濃度勾配
ｚ：価数
Ｖ：電界
Ｆ：ファラデー定数
ｋ：ボルツマン定数
Ｔ：温度
Ｃｉ：イオン化薬物濃度
Ｃ：薬物濃度
ｕ：水の対流。

簡略化のため、消極的寄与は無視できるほど僅かであると仮定する（実験値については、プラウスニッツの「角膜、強膜及び結膜の浸透性：眼への薬物送達のための文献分析」医薬科学ジャーナル／１４７９ 第８７巻第１２号、１９９８年１２月を参照のこと）。

電気反発流は、電荷（価数）、電界Ｖ及び濃度Ｃｉに依存し、これらは電流密度Ｉに比例し、且つ、流体ｕ（Ｉ＝ｕ．ｚ．Ｖ．Ｃｉ）中のイオン移動性に反比例する。イオン移動性は、濃度、イオン種間及びイオン間の相互作用、並びに溶媒分子、荷電薬物分子のサイズ、溶媒の極性などの幾つかの要因に依存する。

電気浸透流は、電界が膜を横切って印可されると発生し、溶媒ストリームを伴ってイオン種又は中性種を担持する溶媒自体のバルク運動を生じる。薬剤のイオン種及び中性種の両濃度に比例する。

これから、ネルンスト−プランク方程式を以下のように簡略化できる。
Ｆｌｕｘ_{ｔｏｔａｌ}＝＋（Ｄ．Ｉ．Ｃｉ）／（ｕ．ｋ．Ｔ）＋／−Ｃ．ｕ

懸案事項の１つは、電気浸透流の方向、並びに、反発流及び受動流と比較した当該流の相対的重要性である。

電気浸透流は、膜電荷の対イオンの方向に流れる。生理的ｐＨ（７．４）では、角膜及び強膜を含めた生体膜の大半と同様に、皮膚は負に帯電している。故に、電気浸透流が正に帯電した薬物のアノード（＋）送達を向上させつつ、負に帯電した薬物のカソード（−）送達が妨害される。

角膜及び強膜の等電点値は４であると考えられ（Ｈｕａｎｇらの生物物理学ジャーナル参照）、３〜４の範囲にある皮膚表面のｐＩ値に匹敵するが、ｐＩを超える低ｐＨでは、表面は陽性になり、電気浸透流が反転する。そのことは緩衝の重要性を説明するものであり、その事実に加え、結膜及び角膜の損傷を保護する（眼はかなり広いｐＨ域を許容することができ、点眼液はｐＨ４．５〜１１．５の範囲にあり得るが、角膜の損傷を防止するのに有用な範囲は６．５〜８．５である）が、一定レベルでの各流の相対的寄与を保つ。さらに、電流印加時間を短めに維持すれば、溶液中のイオン種を適切な数にすることが保証される。

上記事項を鑑みると、本発明の目的は、ＣＸＬに関係する角膜吸収及び角膜基質タンパク質のクロスリンキングを得るための後続のＵＶ治療に適合される特定の製品処方物を送達するための革新的なイオン導入装置を提供することである。

本発明の別の目的は、より容易にイオン化可能な形態で、イオン導入により角膜を通してその導入を最大にすると共に、必要な治療時間を劇的に減少させるように最適化したリボフラビン溶液を伴う前記革新的な装置を使用する眼用イオン導入法を提案することである。

請求項１に記載の発明。

この眼用イオン導入に基づくアプローチは、ＣＸＬにより治療すべき角膜にリボフラビンを導入する伝統的なリボフラビン投与法により達成されるものよりも良好な結果につながり、はるかに効率的で新規な非侵襲的方法である。特に、移動効率の向上により投与時間が大幅に削減されるので、当該処置は患者にとってはるかに快適なものとなる。

本発明の装置の全体図である。 電極の構成を表す図である。 （Ａ）〜（Ｃ）は、種々の電極構造を表す図である。 電極構造がメッシュ又は十分な数の穴を備えている表面を有する場合の実施形態を表す図である。 電極構造が環形状であり、透明な発散レンズをその中央に有する場合の実施形態を表す図である。 電極構造が環状の発散レンズに囲まれたディスクである場合の実施形態を表す図である。 電極構造が環状の発散レンズに囲まれたディスクであり、装置の壁が角度アルファ（α）を有する場合の実施形態を表す図である。

故に、第一態様において、本発明は、角膜にリボフラビン溶液を送達するための眼用イオン導入装置であり、当該装置は、以下のものを具備する。
眼の上に配置されるうえで好適なリボフラビン溶液を含有する容器、
容器内に置かれる活性電極、及び
不活性電極。

不活性電極は、被験者の皮膚上、身体の他の部分、好ましくは眼に近接した場所、例えば、額、頬又は首に置かれる。

また、眼用イオン導入による円錐角膜の治療方法も提供される。この方法において、角膜のクロスリンキングを行うリボフラビン溶液を送達するために、イオン導入装置を眼の上に配置し、当該装置は、緩衝液を含まないか、又は最小の緩衝液含有量を有する、初期ｐＨが約４〜５のリボフラビン溶液を含有する容器を具備し、当該容器は眼の上に配置されるのに適しており、当該装置は当該容器内に置かれる活性電極と、不活性電極とを有する。溶液の動きは２ｍＡ、好ましくは１ｍＡの強度で０．５〜５分間、好ましくは１〜３分間印可されるカソード電流によって駆動される。

更に、第三態様において、
ａ）リボフラビン溶液を含有する容器であって、該容器が眼球表面の一部を覆うように表面に沿って延在し、イオン導入処置の最後に過剰なリボフラビン溶液を除去するためのフラッシング要素を備える容器と、
ｂ）リボフラビン溶液を通って眼表面に向かって指向される電界を供給するように該容器と結合される、ＵＶ光透過性材料から作製される活性電極構造と、
を具備する眼用イオン導入装置であって、リボフラビン溶液がイオン導入により眼表面を通って経角膜的に送達され、浸透性材料が電流印可の直後にリボフラビン溶液の照射を許容する眼用イオン導入装置が提供される。

本発明によれば、当該電極構造は、ステンレス鋼、鉄鋼材料、またはアルミニウム、銅、タングステン、銀、金、炭素、もしくは導電性ポリマー（天然に導電性であるか、もしくは導電性粒子を装填している）のような非鉄材料などの導電性材料から作製される。

電極は、メッシュ、ピンホールを有するプレート、又はＵＶ光を透過させるのに十分な程大きい穴を有する任意の半連続構造のいずれかからなり得る。

理想的には、電極は連続する透明なプラスチック部品から作製され、その容器側は、メッシュで、又はセリグラフ若しくはパッド印刷技術を用いて印刷され得る薄い導電性材料のラインでめっきされ得る。

電極は、身体及びリボフラビン溶液のインピーダンスに適合される電圧で０．５〜２ｍＡの直流を送達する直流発生器に接続される。そして発生器は身体の他の部分に置かれる対極電極に接続されて電気回路を閉鎖する。

当該装置の電極は、理想的には角膜中央から１〜６ｍｍの距離、好ましくは４〜５ｍｍの距離に置かれる。

実験から、イオン導入適用時間中、ｐＨは電極の近傍及び故に眼表面から離れたところのみで上昇することが分かった。結果として、本発明によれば、眼表面でのｐＨシフト値は、眼表面からの電極の距離を修正することにより制御可能である。

イオン導入適用時間が長くなると、眼表面からの電極の距離が大きくなり、これにより、眼表面でのｐＨ上昇が最小限に抑えられる。

本発明の特定実施形態において、電極構造は、メッシュ又は十分な数の穴を備えている表面を有するので、当該電極は適切な波長３６５ｎｍでＵＶに対して半透過性である（図４）。

別の特定実施形態において、電極構造は環形状であり、１０ｍｍの距離で直径８ｍｍのイルミネーション表面を許容する透明な発散レンズをその中央に有する（図５）。

別の特定実施形態において、電極構造は、１０ｍｍの距離で直径８ｍｍのイルミネーション表面を許容する環状の発散レンズに囲まれたディスクである（図６）。

別の変形実施形態において、電極構造は、１０ｍｍの距離で直径８ｍｍのイルミネーション表面を許容する環状の発散レンズに囲まれた直径１０ｍｍのディスクであり、当該装置の壁は、過剰な入射光の屈折を回避するべく６０°〜２０°、好ましくは３０°〜２０°の角度アルファ（α）を有する（図７）。

本発明によれば、イオン導入装置は、内径が８〜１２ｍｍ、好ましくは１０ｍｍの円形状を有し、プラスチックなどの非導電性材料から作製される。角膜の周囲で角膜又は縁と接触している当該装置の近位側は、エラストマー材料などの異なる材料から作製され得るものであり、この特徴により眼の形状における小さな変化に対応することができるので、当該装置は、流体の漏れを回避しつつ眼表面に完璧に適合することができる。

装置構造の周囲には、眼の側に開放端及び電極側に閉鎖端を有する第２の環状壁と、外側の環状チャンバ内に軽度の真空を形成する手段がある（図１）。

この環状チャンバの遠位表面は、眼の毛様体扁平部領域に相当し、内径が１２ｍｍ、外径が１８ｍｍ、好ましくは１６ｍｍ、より好ましくは１４ｍｍである。

装置が眼の上に適切に置かれると、軽度の真空がこのチャンバ内に形成され、適用中に装置を適所に保持する。

［電極構造］
同じ透明なプラスチック材料（例えば、ポリメタクリレート、ポリカーボネート、シクロオレフィン、ポリメチルペンテン、ポリスチレン）を使用して、直径８〜１０ｍｍの角膜中央のイルミネーションを許容する発散レンズ又は収束レンズを形成する。

レンズは、電極上の中央部若しくは周辺部に、又は電極の周りに置くことができる。レンズが電極の周りに置かれると、電極表面が最大になる。

壁と電極とを有する装置構造は容器を形成し、眼と接触している開放端と、電極が配置される閉鎖端とを有する。

有利には、当該装置の壁は、角膜又は縁構造の周囲の照射を回避するために、所与の処置波長で非透過性である材料から作製され得る。

角膜上の装置の印可時間には、０．５〜５分間電流を印可し、その直後に３〜３０ｍＷ／ｃｍ^２の出力で５〜３０分間ＵＶ照射を行う。

光を適用する前に、容器内のリボフラビン内容物がパージされる。

最後に、本発明の装置は、ＵＶ光及び／又は可視光及び／又はＩＲ光の適用によってコラーゲンクロスリンキングを誘導する、正又は負に帯電したいかなるイオン化溶液にも適用可能であることを指摘することは有用である。

１ 内壁
２ 活性電極
３ 環状チャンバ
４ バネ
５ シリンジ
６ 逆止弁
７ 透明プラスチック
８ 容器
９ 角膜表面を照射する手段
１０ レンズ

Claims (29)

1. リボフラビン溶液などのいかなるイオン化薬剤溶液をも角膜に送達するための眼用イオン導入装置であって、
   単に眼の上に配置されるのに適する、リボフラビン溶液を含有する容器（８）と、
   前記容器（８）内又は前記容器（８）上に配置される活性電極（２）と、
   被験者の皮膚上、身体の他の部分、好ましくは眼に近接した場所、例えば、額、頬又は首に配置されるのに適する不活性電極と、
   ＵＶ光などの好適な光を角膜表面に照射して、薬物又はリボフラビンの送達後に角膜クロスリンキングを得るための手段（１０）と、
   を組み合わせて備え、
   前記容器（８）及び前記活性電極（２）がＵＶ光及び／又は可視光及び／又はＩＲ光に対して透過性である、眼用イオン導入装置。
2. ２ｍＡ、好ましくは１ｍＡの強度を有するカソード電流を付与するための手段を備えている、請求項１に記載の装置。
3. ０．５〜５分間、好ましくは１〜３分間カソード電流を付与するための手段を備えている、請求項１又は２に記載の装置。
4. リボフラビン溶液を含有する前記容器（８）が、眼球表面の一部を覆うように表面に沿って延在し、イオン導入処置の最後に過剰なリボフラビン溶液を除去するためのフラッシング要素を備える、請求項１に記載の装置。
5. 前記活性電極（２）が、ＵＶ光透過性材料から作製され、かつリボフラビン溶液を通って眼表面に向かって指向される電界を供給するように前記容器（８）と結合される構造を有し、リボフラビン溶液がイオン導入により眼表面を通って経角膜的に送達され、浸透性材料が電流印可の直後にリボフラビン溶液の照射を許容する、請求項１に記載の装置。
6. 前記電極の構造（２）が、ステンレス鋼、鉄鋼材料、又はアルミニウム、銅、タングステン、銀、金、炭素、若しくは天然に導電性であるか若しくは導電性粒子を装填している導電性ポリマーのような非鉄材料などの導電性材料から作製される、請求項１に記載の装置。
7. 前記電極（２）が、メッシュ、又は穴の開いたプレート、又はＵＶ光を透過させるのに十分な程大きい開口を有する任意の半連続構造から作製される、請求項１から６のいずれか１項に記載の装置。
8. 前記電極（２）が、連続する透明なプラスチック部品から作製され、前記容器（８）側がメッシュで、又はセリグラフ若しくはパッド印刷技術を用いて印刷され得る薄い導電性材料のラインでめっきされている、請求項６に記載の装置。
9. 前記電極（２）が、身体及びリボフラビン溶液のインピーダンスに適合される電圧で０．５〜２ｍＡの直流を送達する直流発生器に接続され、前記発生器が身体の他の部分に置かれる前記対極不活性電極に接続されて電気回路を閉鎖する、請求項１から８のいずれか１項に記載の装置。
10. 前記電極が、実質的には角膜中央から１〜６ｍｍの距離、好ましくは４〜５ｍｍの距離に配置される、請求項１に記載の装置。
11. 前記電極（２）の構造が、メッシュ又は十分な数の穴を有する表面であり、前記電極が適切な波長３６５ｎｍでＵＶに対して半透過性である、請求項１に記載の装置。
12. 前記電極（２）の構造が環状であり、１０ｍｍの距離で直径８ｍｍのイルミネーション表面を許容する透明な発散レンズ（１０）をその中央に有する、請求項１に記載の装置。
13. 前記電極（２）の構造が、１０ｍｍの距離で直径８ｍｍのイルミネーション表面を許容し、且つ、環状の発散レンズ（１０）に囲まれたディスクであり、前記電極の周囲に前記レンズ（１０）が配置され、前記電極表面が妨げられていない、請求項１に記載の装置。
14. 前記電極（２）の構造が、１０ｍｍの距離で直径８ｍｍのイルミネーション表面を許容する環状の発散レンズ（１０）に囲まれた直径１０ｍｍのディスクであり、前記装置の壁が角度アルファ（α）を有する、請求項１に記載の装置。
15. 前記装置は、内径が８〜１２ｍｍ、好ましくは１０ｍｍの円形状を有し、プラスチックなどの非導電性材料から作製される、請求項１に記載の装置。
16. 角膜の周囲で角膜又は縁と接触して配置されるのに適している近位側を有し、前記近位側がエラストマー材料などの異なる材料から作製され、これにより、眼の形状における小さな変化に対応することができるので、流体の漏れを回避しつつ眼表面に完璧に適合することができる、請求項１に記載の装置。
17. 前記容器（８）が環状であり、前記装置構造の周囲には、前記容器（８）の外側の環状チャンバ（３）を形成するべく、眼の側に開放端及び電極側に閉鎖端を有する第２の環状壁を備え、適用中に前記装置を適所に保持するための、外側の環状チャンバ内に軽度の真空を形成する手段（４、５、６）を更に備える、請求項１に記載の装置。
18. 前記環状チャンバ（３）の遠位表面が眼の毛様体扁平部領域に相当し、内径が１２ｍｍで、外径が１８ｍｍ、好ましくは１６ｍｍ、より好ましくは１４ｍｍである、請求項１から１７のいずれか１項に記載の装置。
19. ポリメタクリレート、ポリカーボネート、シクロオレフィン、ポリメチルペンテン、ポリスチレンなどの透明なプラスチック材料を使用して、直径８〜１０ｍｍの角膜中央のイルミネーションを許容する発散レンズ又は収束レンズ（１０）を形成する、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の装置。
20. 前記装置構造が、活性電極（２）と共に容器（８）を形成する壁を有し、眼と接触している開放端と、電極（２）が配置される閉鎖端とを有する、請求項１に記載の装置。
21. ＵＶ光又はクロスリンキングに好適な他の光を適用する前に、容器（８）からその内容物をパージするための手段（４、５、６）を備える、請求項１に記載の装置。
22. 過剰な入射光の屈折を回避するために、角度アルファ（α）が６０°〜２０°、好ましくは３０°〜２０°である、請求項１４に記載の装置。
23. イオン導入の間、ｐＨは電極の近傍及び故に眼表面から離れたところのみで上昇するため、眼のｐＨ値は、電極自体と眼表面との距離を修正することにより制御可能である、請求項１に記載の装置。
24. 前記装置の壁（１、３）の少なくとも１つが、角膜又は縁構造の周囲の照射を回避するために、所与の処置波長で非透過性である材料から作製される、請求項１に記載の装置。
25. 請求項１から２４のいずれか１項に記載の眼用イオン導入装置を使用して、円錐角膜又はその他の拡張角膜疾患を治療するため又は角膜基質構造を補強するためにリボフラビン溶液などの任意のイオン化薬物溶液を角膜に送達するための方法であって、
    前記イオン導入装置を治療すべき眼の上に配置する工程であって、前記装置がリボフラビン溶液を含有する容器を備える工程と、
    ２ｍＡ以下の強度で０．５〜５分間印可されるカソード電流によって溶液の動きを駆動する工程と、
    電流印可の終了直後に、３〜３０ｍＷ／ｃｍ^２の出力で５〜３０分間ＵＶ光を角膜表面に照射することにより、リボフラビンの角膜クロスリンキングを得る工程と
    を含む、方法。
26. 緩衝液を含まないか、又は最小の緩衝液含有量を有する、初期ｐＨが約４〜５のリボフラビン溶液の使用を提供する、請求項２５に記載の方法。
27. 前記カソード電流が１〜３分間印可される、請求項２５に記載の方法。
28. 前記カソード電流が１ｍＡの強度で印可される、請求項２５に記載の方法。
29. ＵＶ光を適用する前に、そのリボフラビン内容物を容器からパージすることを付与する、請求項２５に記載の方法。

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