KR100294858B1 - 콜라겐 치료 장치 - Google Patents

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Abstract

레이저에 의해 생성된 파장밴드 1.8-2.55 미크론의 응집 에너지로 조사시키므로서 콜라겐 조직의 조절된 열 수축을 이루는 방법 및 장치가 기술된다. 안과학적으로 각막 재형성을 위한 특정 적용이 기술되어 있다. 응집 적외선 에너지의 인가에 의한 콜라겐 조직의 수축 방법에서는 한계수축온도가 가열전에 조직에 리소자임과 같은 시제를 공급하므로서 실질적으로 감소된다. 본 방법은 특히 안과학적으로 각막의 형태 변형에 유용하고, 시제 및 혼합된 마취제용의 및 운반제로서 각막 콜라겐 판(shield)을 이용하므로서 강화된다.

Description

콜라겐 치료 장치
발명의 배경
콜라겐 결합조직은 인체에 편재하는데, 다른 조직에서 발견되지 않은 몇가지 독특한 특성들을 나타내고 있다. 이것은 외피의 탄력성뿐만 아니라 근골격 시스템의 응집력과 강인성, 내장의 구조적 통합성을 제공한다.
인체의 대부분의 내피선 구조는 특정 기능 목적의 콜라겐 핵을 갖고 있다. 콜라겐 핵은 눈의 수용성 여과 시스템의 주(柱) 그물 및 심장판막과 같은 다양한 구조에서 발견된다. 큰 혈관벽은 긴 골격에 대한 인대 골절 부착물과 건 또는 건질의 근육 부착물과의 그들의 콜라겐 통합성을 분배한다. 눈의 각막은 높은 (약 70%) 수분함유량과 보다 낮은(약 8%)양의 단백질과 뮤코-폴리사카라이드를 갖는 콜라겐의 교차 위치된 개개의 시트 또는 라멜라제를 나타내는 각막기질(각막의 총 두께의 약 90%)을 갖는 콜라겐 결합조직의 독특한 예이다.
분자 사이의 가교결합은 높은 인장강도와 실제적인 탄력성의 독특한 물성을 갖는 콜라겐 결합조직을 제공한다. 이 조직의 세포외 매트릭스는 생합성이 종종 스트린젠트 효소 조절하에 있는 몇가지 특이한 반응과 관련있는 복합 거대분자로 구성되어 있다. 가교결합은 예를들어, 구리의존 효소 라이실 옥시다제에 의해 매개되고, 열 및 광복사와 같은 다양한 에너지 형태 뿐만 아니라 B-아미노프로프리오니트릴과 같은 화학물질에 의해 억제될 수 있다. 콜라겐 결합 조직의 순 축적은 결합조직성분의 합성과 분해 사이의 정확한 균형에 좌우된다.
온도를 60° 에서 70℃ (정상적인 체온에서 약 30℃ 증가)로 올렸을때 콜라겐 섬유의 열수작용 수축의 기존에 인정된 성질은 다른 인체조직에서는 나타나지 않는 단지 이 조직의 독특한 특성중 하나이다. 온도 상승은 가교 결합을 안정화시키는 콜라겐 초미세구조를 파열시키고 그 결과 원래 직선치수의 약 1/3로 섬유를 단축하며, 반면에 결합조직의 구조적 통합성 변화없이 개개 섬유의 구경을 향상시킨다.
본 발명은 인체내에서 다수의 비파괴적이고 이로운 구조변화와 수정을 제공하기 위해서 콜라겐 섬유의 조절된 선형단축 또는 수축 이루기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 본 발명은 신체 전체에 걸친 콜라겐 결합조직의 변화에 적용성을 갖고 있는데, 눈 각막의 굴절장애를 교정하는 것을 참고로 설명된다.
이러한 적용성은 기존의 문헌에서 토의 되었었으나 현재 알려진 기술은 안전하고 예측 가능한 치료 방법으로서 콜라겐 성질의 지식을 효과적으로 사용하기 위한 적절한 근거를 제공하지 못한다.
각막은 망막의 광감지 수용체에 눈의 수정렌즈를 통해 전달된 인입광선을 위한 눈의 굴절력 또는 촛점력의 대부분을 제공하는 층으로 형성된 구조이다. 외부에서 내부표면까지의 각막층은 상피, 바우만(Bowman)막, 교차 위치한 콜라겐 리본 또는 시트로 형성된 상대적으로 두꺼운 중심기질, 데스메(Descemet)막 및 내피를 포함한다. 아직까지 하지 못했던 도전은 조절되고 예측가능한 콜라겐 수축 및 인접한 층의 손상없이 각막형태변화와 굴절효과의 조정을 달성하기 위해 기질내에서 열 프로파일을 이루는 것이다.
시력 결점을 고치기 위해 각막을 새로운 모양으로 하는 보다 초기의 접근은 기질 콜라겐 섬유에 열을 전달하기 위해 각막상피에 가열된 프로브를 직접 적용하는 것을 포함한다. 때때로 열각막이식수술(thermokeratoplasty) 또는 TKP라 불리는 기술은 콜라겐 가열의 유익한 효과가 요구될 경우에 기질에서 보다는 외부 각막층에서 피크온도가 필수적으로 달성되었다는 점에서 사실상 성공적이지 않다. 가장 심각하고 실망적인 문제는 막에서 열용해와 영속적인 결점의 일치하는 발견과 함께 각막 상피와 그것의 기초 막에 대한 회복불능 온도 손상이다. 이것은 불완전한 상피유착과 재발하는 각막상피 미란(erosion)을 가져왔다.
기존의 연구에서 나타난 각막기질문제에 비하여, 여기에 기술된 바람직한 방법은 중기질에서 최고 수축온도를, 데스메막 부위와 각막 내부표면위의 내피 단일층에서 최저 수축온도를 이룬다. 열 프로파일은 케라토사이트(keratocytes)를 심각하게 외상입히거나 콜라겐 원 섬유를 변성시키기 않고 바람직한 수축을 달성하도록 3중 나선형 콜라겐 영역의 공유결합을 불안정화시키기 위해(또는 내부연결 수소결합을 끊기위해) 5℃에서 7℃의 좁은 피크범위에서 조절되어야 한다. 이 분야의 초기 노력과 관련된 열 외상은 변성된 콜라겐을 제거해야 하는 급성 염증성 조직 반응을 일으키고 효소 라이실 옥시다제에 의해 촉매 작용되는 부위에서 새로이 동화된 콜라겐의 침착과 이어지는 가교결합을 특징으로 한다.
외상에 이은 새로 성숙된 콜라겐에 의한 수축된 콜라겐 섬유의 빠른 치환은 바람직한 각막 재형성의 원하지 않는 역전으로 끝난다. 외상이 없을때에, 타입 I콜라겐의 반 생은 실험동물의 수명과 일치하는 것으로 나타났다.
그러나, 선행연구에서는 외상 및 그 결과 생기는 염증성 반응과 관련된 콜라겐 원 섬유의 치환이 없을때 각막의 연장되거나 영구적인 반곡(反曲, recurving)을 위한 적당한 열프로파일의 비외상성 달성의 중요성이 고려되지 않았다.
내피 단일층 손상은 각막에서 한계온도가 훨씬 더 뒤에올때 부딪치는 가장 불안한 문제이다. 가장 중요한 각막층의 성질에 영향을 미치는 요소는 생존가능한 내피 세포의 절대수와 이들 세포의 형태를 포함한다. 내피세포와 달리 상피 세포는 외상후에 치환되지 않는다. 세포형태(폴리메가티즘(polymegathism)과 다형성)는 내피세포밀도보다 이층의 기능적 보존에 더 밀접하게 관련되지만 어떤 경우든 합병증은 각막의 끊임없는 부종, 수포성 각막병과 투명성의 손실을 일으킨다는 몇가지 연구가 제시되고 있다.
내부와 외부에 인접한 각막에서 받아들일 수 있게 더 낮은 온도를 유지하는 동안 기질에 대한 피크온도를 제한하는 문제는 선행의 기술에서 인식되었다. 예를들어, 미합중국 특허 제 4,326,529호 와 제 4,381,007호는 외부각막 표면을 냉각 식염수용액으로 세척하는 동안의 무선 주파수 가열의 사용을 기술하고 있다. 그러나, 본 기술에 대한 공개된 보고서는 수술후 두달까지 섬모경련과 동요하는 각막력(국소해부 이력현상)을 알리고 있다. 모든 환자들은 처치후에 상처가 생긴 기질을 가졌고, 유도되는 편평화(flattening)는 일시적이었다.
안과의사의 실시도구로서 레이저의 출현은 시력 결점을 고치기 위해 각막 형태 변화를 이루기 위한 수단으로서 응축 에너지 사용하는 연구를 하게했다. 본 발명과 근본적으로 관련되지 않은 하나의 그러한 출원은 방사상 각막절개술이라 불리는 기술에서 방사상 각막 흉터를 형성하기 위한 조직 파괴적인(융제용 광분해) 도구로서 레이저를 제안하고 있는 미합중국 특허 제 4,461,294호에 기술된 것이다.
각막 콜라겐을 수축시키는 도구로서 레이저를 사용하는 것은 문헌에 기술되어 있지만 투명도 손실없이 조직의 예측가능한 재형성을 제공하는 반면에 각막 상피에서 조직 괴사를 피하는 실제 시스템에서가 아니다. 따라서 알려진 기술은 조직괴사를 피하면서 에너지 분배에 비례하고 유사한 노출패턴과 에너지수준이 반복 가능한(동물연구에 의해 나타남), 연장되고 영구적인 각막 반곡을 이루는 과정을 기술하고 있지 않다.
문헌은 적당한 온도 프로파일이 각막 표면에서 적당하게 흡수계수를 선택하고 열 제거를 이용하므로서 각막(기질에서는 높고 상피와 내피에서는 낮은)에서 이루어질 수 있다고 제시한다. 이 연구는 흡수계수가 발생하기 위해서 190cm-1범위에 있어야 하고 ; 이것은 흥미를 일으키는 파장 범위를 2.6 또는 3.9미크론으로 제한한다 ; 그리고 어떤 레이저도 이러한 파장에서 상업적으로 이용가능하지 않다라고 결론지었다. 적당한 열 프로파일이 단지 파장에 좌우된다는 결론은 불완전하고 다른 파장 영역에서의 연구를 방해한다. 초기 연구는 각막기질의 흡수계수가 물의 흡수계수에 거의 근접하다라고 부정확하게 가정했다고 믿어진다.
본 발명은 흡수계수와 앞측 표면의 열 제거 이외에, 시간에 따른 에너지 흔적(footprint)이 각막에서 온도 프로파일에 중요한 영향을 미친다는 것을 인식하고있다. 특히, 펄스되거나 버스트(burst)형태 에너지를 이용하므로서, 적당한 온도 프로파일이 훨씬 낮은 흡수계수(15-120cm-1)에서 얻어지고 이것은 오늘날의 기술에서 1.80-2.55 미크론 파장 범위에서 작동하는 레이저를 사용할 수 있게 한다. 이 방법은 적당치 않은 열 프로파일의 외상을 피하고, 노출패턴과 에너지 밀도에 관련된 굴절력에서 적어도 2에서 13디옵터 까지의 비례적인 변화를 얻는다. 각막만곡에서 유사한 변화가 비슷한 패턴과 노출수준으로 관찰된다는 점에서 이 방법은 반복가능하다고 나타났다. 유도된 중요한 효과는 각막 콜라겐의 반생이 방해 되지 않는다라는 증거를 제공하는, 후속연구 전반에 걸쳐 지속된다.
전체 명세서가 여기에 참고로 도입된, 본 발명자의 미합중국 특허 제5,137,530호와 미합중국 특허 제 4,976,709호는 콜라겐 조직의 조절된 수축을 달성하기 위한 방법과 장치를 기술하고 있다. 이러한 선행 발명은 신체의 많은 부분의 콜라겐 수축에 적용되고 특히 굴절 오차 교정을 위해 눈의 각막에서 조절된 형태 변화를 이루기 위한 안과학적 과정에 유용하다.
참고로 도입된(바로위) 출원과 특허에서 상세히 기술된 바와같이, 현재의 바람직한 콜라겐 수축 기술은 파장범위 약 1.80에서 2.55미크론의 레이저 응집 에너지 또는 약 15에서 120cm-1범위의 콜라겐 흡수 계수와 일치하는 파장의 응집적외선 에너지의 사용을 포함한다. 에너지의 사용을 포함한다. 이러한 에너지로 콜라겐을 조사시키는 것은 콜라겐 수축을 이루기 위해 정상적인 체온보다 적어도 23℃이상으로 콜라겐 온도를 향상시키기 위해 조절된다.
본 발명자의 선행 명세서에서 설명된 바와같이, 눈의 각막 콜라겐 수축에서 중요한 요소는 각막기질, 특히 각막의 외부상피와 내부내피층에 있는 각막기질을 통하여 초과의 조직파괴온도 증가를 피하는 것이다. 콜라겐 수축이 일어나는 한계온도를 낮추는 것은 조직을 파괴하는 온도 증가를 회피하는 것의 하나의 추가 안전방법을 제공하고 이것이 본 발명의 목적이다.
발명의 요약
본 발명은 흘뮴-처리 이트륨-리튬-플루오라이드(YLE) 또는 이트륨-알루미늄-가넷(YA) 결정 레이저와 같은 고상장치에 의해 생성된 적외선 파장범위 약 1.8에서 2.55 미크론, 바람직하게는 약 2.0에서 2.2미크론 범위의 레이저 응집에너지의 사용에 의한 콜라겐 결합조직 수축에 관한 것이다. 이러한 형태의 레이저는 비교적 콤팩트하며 작동하기 쉽고, 인접한 조직의 손상 또는 파괴없이 이러한 파장의 스펙트럼 흡수계수에 기초한 콜라겐 조직내에 최적으로 흡수되는 에너지 생성이 가능하다.
안과학적 범위에서, 본 발명은 시력오차 또는 결점 교정술을 위해 각막의 콜라겐 수축과 이어지는 재형성을 위한 상기 특성을 갖는 레이저를 사용하는 레이저 각막 이식수술에 관한 것이다. 각막 기질의 조사와 결과적인 가열에는 치료되지 않은 각막 윤곽의 측정 또는 매핑 및, 바람직한 교정 재형성을 이루도록 가열되는 특정 각막부위의 평가가 선행된다.
각막기질로의 에너지 전달시기는 기질 앞과 뒤의 각막조직층에서 안전하고 비외상적인 수준으로의 온도증가를 제한하지만 일반적으로 기질의 중앙과 앞부분에서 피크를 이루는 각막내부의 온도 프로파일을 이루는데 중요한 요소이다. 기질내에서 정확하게 피크온도를 위치시키기 위해 에너지는 1초안에 전달되고 바람직하게는 약 100밀리초(펄스 또는 파열형태)안에 전달된다. 이 기술은 일반적으로 15 에서 120Cm+ 범위의 비교적 낮은 흡수계수를 갖는 1.80 - 2.55 미크론 범위의 파장을 조사하는 것의 사용을 가능하게 한다.
본 발명은 수축한계온도를 감소시키기 위해 콜라겐에 시제를 적용한 후 응집 적외선 에너지를 적용하는 것에 의한 콜라겐 수축 방법에 관한 것이다. 현재 바라직한 시제는 하이알루로니다제 그리고(특히) 리소자임을 포함한다. 10° 에서 12℃의 결과적인 한계온도 감소는 보다 낮은 에너지 수준의 사용을 가능하게 한다. 적외선 에너지는 바람직하게 약 1.8에서 약 2.55미크론의 파장 범위에서 작용하는 레이저에 의해 공급된다.
본 발명은 각막형태 변화가 눈의 굴절오차를 교정하기 위해 이루어지는 안과학적 적용에 관한 것을 참고로 기술된다. 이 적용에서, 시제는 마취제와 혼합되고 그 혼합물은 각막에 부착되는 콘택트렌즈형 각막 콜라겐 판에 포화된다. 혼합물이 각막에 의해 흡수된 이후에, 각막기질을 가열하기 위해 바람직하게는 반복적으로 다른 각막부위에 레이저 에너지가 공급되고 이에의해 바람직한 수축과 형태변화가 일어난다.
제 1도는 눈의 수평단면도이다;
제 2도는 각막의 개략적인 단면도이다;
제 3도는 본 발명 장치의 블록다이아그램이다;
제 4도는 입사파장의 작용에 따른 증류수의 흡수계수의 플롯이다;
제 5도는 각막내에서의 온도상승 플롯이다.
제 6도는 광학적 전달시스템의 블록 다이아그램이다;
제 7a - 7c도는 눈에 시제 또는 약물의 국소적용을 위한 수단의 개략도로서, 7a도는 연속적인 관주장치, 제 7b도는 주기적인 세관주장치, 제 7c도는 에어로졸 장치를 도시한 것이다.
제 8a - 8d는 눈에 시제 또는 약물을 주입하는 수단의 개략적인 도면으로서, 제 8a도는 눈 각막 위에 위치하는 연질 콘텍트렌즈 또는 각막 콜라겐 판, 제 8b도는 각막위에 유사하게 위치하는 침액 가제의 이차원적인 도면, 제 8c도는 각막에 위치한 침액 스폰지의 이차원적 도면, 제 8d도는 눈꺼풀 또는 결막낭에 위치한 멤브레인 또는 저장기의 이차원적인 도면이다.
제 9도는 눈에 시제 또는 약물의 결막하 주입에 관한 개략적인 도면이다.
바람직한 실시예의 상세한 설명
본 발명의 인간 각막의 형태변경용 레이저 각막이식술(LKP) 시스템의 면에서 기술될 것이지만, 본 발명의 원리는 인체의 다른부분에서의 콜라겐 수축에도 적용가능하다. LKP 적용은 기질에 인접한 민감한 조직에서 지나친 온도향상에 의한 초과적이고 잠재적인 손상을 피하는 반면에 각막기질의 표적부분에 가열범위를 제한하기 위한 중요한 필요성을 고려할때 본 발명의 가장 매력적인 용도이다.
눈의 해부학적인 빠른 관찰로서, 제 1도는 전방의 중심부분에서 투명한각막(11)을 갖는 대략적으로 구형(球形)인 눈(10)의 수평단면도로서, "안구"의 나머지는 각막의 외주에 붙어서 섞여있는, 희고 불투명한 공막(12)이다. 눈의 빛에 민감한 망막(13)은 공막의 전방 내부표면의 뒷부분을 따라 연장하고 뇌로 연장되는 시신경(12)에 연결된다.
소대인대(17)에 의해 지지된 수정체렌즈(16)는 각막뒤에 위치하고, 렌즈는 다양한 범위에서 눈이 물체에 촛점을 맞추는 것을 가능하게하는 형태의 변화를 이룰 수 있다. 눈의 홍채(18)는 렌즈의 전방공간을 방수(aqueous humor)이라 불리는 투명한 수용성 유동체로 채워진 전인방(20)과 후인방(21)으로 나누기 위해 각막과 렌즈사이에 위치한다. 렌즈 뒤의 공간은 초자체액이라 불리는 투명한 겔과 같은 몸체(22)로 채워진다.
제 2도는 이미 간단하게 설명한 바와같이 각막의 다양한 층을 나타내기 위한 각막의 단면의 확대 개략도이다. 가장 멀거나 또는 전방층은 상피(25)(전형적으로 약 50미크론 두께이고 총 각막두께의 약 10 페센트에 해당함)와 그 밑에 있는 기초 막이다. 다음 층은 비재생 바우만(Bowman)층(26)(사람눈에서 약 10 - 13 미크론 두께) 이다. 각막의 중요한 부분(전체 두께의 약 90퍼센트)은 콜라겐성 물질의 투명한 시트로 구성된 기질(27)이다. 기질 뒤쪽에 데스메(Descemet)막(28)(약 5 - 10 미크론 두께)이 있고, 가장 안쪽 또는 후방층은 약 4 - 5 미크론 두께의 평평한 셀을 비재생하는 단일층인 상피(29)이다.
각막의 기하학적 구조는 복잡하지만 대체로 집중적이고 구형인 표면을 갖는데 전형적으로 약 8미리터인 외부 또는 전방의 만곡반경을 갖는다. 이 수치는 각막이 공막에 대해 부푼 외견을 가지므로 공막의 만곡 평균 반경보다 작다. 각막직경(최대 인대)은 약 11mm 이고 각막 중앙에서 총 두께는 약 0.55mm 이다.
구조적 관점에서, 각막의 특징은 하기의 각막 특성을 구체화하는 분석적인 모델에 의해 결정되고 예측된다:
a. 각막은 공막에 의해 그리고 내부적으로 전임방에서 방수의 일정하게 분배된 유동압력에 의해 주위가 지지된 얇은 반구형 쉘이다.
b. 약 60℃이상으로 가열된 각막 쉘 지역 또는 일부는 원래 길이의 약 30%까지 기질 수축되는 콜라겐 라밀라제와 같이 수축될 것이다.
c. 각막쉘은 유동성 압력으로 지지되는 후방 표면이 실질적으로 그것의 원래 윤곽을 유지하도록 하고, 수축이 유도된 윤곽 변화가 기본적으로 굴절 교정이 최대 효과를 나타내는 전방 표면서 발생하도록 힘을 가하기 위해 충분히 탄성적이다라고 이론에 세워졌다. 이 효과는 수축을 일으키는 기질 온도 향상을 콜라겐성 기질의 전방부분까지로 한정시키므로서 촉진된다.
눈의 굴절력의 약 3/4은 각막 만곡에 의해 결정되고, 따라서 눈의 광학 시스템 성분의 형태 변화는 굴절오차를 교정하는데 유력한 수단을 제공한다. 각막 만곡 반경을 증가시키는 것은 근시(근시)를 교정하고 이 변수의 감소는 원시(원시)를 교정할 것이다. 각막 수축 에너지의 적당한 형태로의 공급은 또한 난시 오차를 교정하는데 효과적이다.
레이저 각막 이식술에 의해 시력결점을 교정하기 위해 먼저 눈의 경선을 따라 윤곽을 결정하기 위해 현재 시력과 상업적으로 입수가능한 각막 도면시스템(33) (제 3도)를 이용하여 각막 모양 또는 국소해부를 측정하는 것이 필요하다. 이 정보는 결점을 교정하기 위해 각막의 굴절력 변화를 가져오도록 수축해야하는 각막 지역에 대하여 컴퓨터(35) (상기에 언급된 각막 쉘 특성에 근거)에 의해 발생된 지시를 위한 근간을 이룬다. 남아있는 과제는 조절기와 안전한 방법에서 바람직한 온도 상승을 이루는 것이다.
레이저는 조절되고 촛점이 맞춰진 방사 에너지를 조직의 국소가열에 제공하기 위한 의학에서는 유용한 수단으로서 안과(예를들면, 망막치유)와 산부인과 및 이비인후과와 같은 다른 전문분야에서 널리 이용된다. 용도에 따라, 이러한 장치는 가시광선밴드에서 응집에너지를 방출할 수도 있고 또는 전자기 스펙트럼의 적외선 또는 자외선부분에서 작동될 수도 있다. 그러나, 이러한 적용은 광선 응고법, 절개술, 천공 또는 다른 조직 파괴적인 과정에도 거의 모두 관련된다.
본 발명에서, 목표는 표적 또는 주위조직의 어떤 손상이나 파괴없이 수축 수준으로 콜라겐 조직의 선택된 부분을 가열하는 것이다. 바람직하게는, 광학전달 시스템 레이저는 진보적인 각막 재형성의 실재시간 또는 실재시간 부근 모니터링 뿐만 아니라 레이저 출력의 컴퓨터 제어가 가능하도록 각막 매핑 또는 국소해부 시스템과 통합된다.
표적의 온도 상승으로의 응집 방사에너지 전환은 대개 파장에 좌우되는 변수인 광학흡수계수라고 불리는 표적 조직체의 물리적 변수에 좌우된다. 적외선 부근에서 각막 콜라겐의 흡수계수는 물의 흡수계수에 가깝다는 것이 이전에 제시되었다(예를들면, 메인스터, 마틴에이(Mainster, Martin A.) "OphthalmicApplications of Infrared Lasers-Thermal Consideration" J. Invest. Ophthalmology (979, 18:414). 이 변수의 파장 의존성은 이미 밝혀졌고, 제 4도는 파장에 대해 흡수계수(물)을 플롯한 그래프이다.
콜라겐의 흡수계수는 정확하게 물의 흡수계수와 일치하지 않는다는 발견에 일부 근거한 본 발명자의 조사는 콜라겐 흡수계수가 약 15cm-1에서 약 120cm-1 범위인 1.80에서 2.55미크론 범위의 파장을 방출하는 레이저를 이용하는것의 타당성 조사를 이루었다. 보다 낮은 흡수계수에 해당하는 파장은 불충분한 중간기질의 가열을 가져온다. 충분히 높은 흡수계수에 해당하는 파장은 온도 프로파일의 피크를 전방으로 이동시켜 상피손상의 위험을 가져오기 쉽다.
바람직하게는, 약 2.0에서 2.2 미크론 범위 파장으로의 응집 조사가 이용된다. 응집 조사는 상기에 언급한 바와같이 흘뮴 처리된 YAG또는 YLF 결정을 이용하는 고체상 레이저(36)에 의해 이 파장에서 생성 될 수 있다. 이러한 레이저는 기계적 및 광학적으로 비교적 간단하고 작동하기 쉽다.
이러한 고체상 레이저는 아르곤, 크립톤, HCl, 중복 주파수 CO시스템과 같은 사전에 제시된 개스레이저보다 우수하다고 믿어진다. 아르곤과 크립톤 레이저는 요구되는 능력 수준을 생성할 수 없다. HCl개스 레이저는 진공상태하에서 고속 유출속도를 생성하고 화학적으로 휘발성 개스반응 생성물을 제거하기 위해 많은 양의 소모 가능한 개스와 중요한 하부조직을 요구하는 거대한 실험기구이다. 중복 주파수 CO레이저는 거대하고, 요구되는 능력수준에서 진동수를 두배로 하기 위해 적당한 비직선 결정이 이루어 질지가 정확하지 않다.
본 발명을 뒷받침하는 연구로는 약 0.5줄(joule)의 에너지 수준에서 약 2.1미크론에 작동하는 레이저에 의해 약 0.10초 지속펄스로 조사된 인간 각막 콜라겐 조직으로 실험하는 것을 포함한다. 예상되는 기질 콜라겐 수축은 각막 투명도의 손실없이 그리고 상피, 바우만의 막, 또는 각막 기질에 기초한 층의 손상없이 일어난다.
기질전의 각막층의 보호는 약간 낮은 표면 온도와 상피에서 정상적인 눈물층에 의해 가능하다. 이 보호는 조사하는 동안 각막위로 불활성 기체 또는 액체를 흘리므로서 증가될 수 있다. 각막 표면으로부터 열을 전도시키기 위한 또 다른 기술은 높은 열 전도도와 열 질량을 갖는 사파이어와 같은 물질의 콘택트렌즈 '윈도우'를 적용시키는 것이다.
제 5도는 각막상에 약 5줄(joule)의 에너지 입사와 0.1초당 약 1.5mm의 반경을 갖는 원형 각막영역을 조사하는 2.1미크론 고상 레이저를 사용하고 각막표면의 유동-관주(flowing-irrigant) 냉각을 사용하는 각막두께를 통하여 평가된 온도 프로파일을 도시한 것이다. 중요한 특징은 소정의 피크온도가 제 5도에 도시된 바와같이 앞의 지질(지질의 단면중심선의 바로 앞)에 한정되고 인접한 각막층이 조직손상의 위험이 존재할만큼 가열되지 않는다른 것이다.
중요한 목적은 지질에서 최소한 23℃의 수축 생성온도의 상승을 이루는 반면에 각막 상피 및 내피의 파과적인 온도증가를 방지하고 각막 투명성을 보존하는 것이다. 이러한 목표는 제곱센티미터당 약 100 줄 이하 범위의 중간 에너지 밀도로권유된 간섭파장(및 관련 흡수율) 및 0.010초에서 1.0초, 바람직하게는 약 100밀리초 이하 범위의 폭을 갖는 상대적으로 짧은 주기의 에너지 펄스(버스트 또는 펄스모드, 또는 게이트(-W)를 사용하므로서 달성된다. 바람직하게는 보다 높은 전력, 보다 짧은 주기의 펄스가(보다 낮은 전력, 긴 주기의 노출보다) 눈에서의 최소 열손실로 필요한 온도상승을 이루어 눈에 보다 낮은 총에너지의 전달을 이루는데 사용된다.
매우 짧고 높은 에너지 펄스는 상기한 열 제거 메카니즘(예를들면, 냉각개스의 퍼프(puff))를 작용시키기 위한 시간이 불충분하기 때문에 초과의 상피 가열 위험성이 존재한다. 한편, 긴주기 펄스는 목표수축량과 관계없이 지질내에 열의 초과적인 전도성 손실로 이끈다. 에너지의 전달을 위해 현재 바람직한 "노출시간"은 수축패턴에서 각 요소 또는 지점에 대해 100밀리초이다.
현재까지 수행된 실험적인 노력으로는 온도상승에너지를 약 0.25-2.0mm 직경범위의 작은 원인 일련의 점으로 특정의 공간진-떨어져있는 지질 구역에 가하는 것을 포함한다. 이러한 점의 문양은 요구되는 굴절의 교정 종류에 좌우된다. 예를들면, 각막의 치료되지 않은 중심원형부에서 연장하는 점의 방사형 스포크의 패턴은 근시의 교정에 효과적이다. 각막 축 상에서 중심이 되는 점으로된 원형 패턴은 원시안의 교정에 사용된다. 세로로 있는 하나 이상의 점으로된 선형열을 난시의 교정에 사용된다. 이러한 패턴은 수축에너지를 눈의 시각 축에 가하는 것은 포함하지 않는다.
치료방법은 수축가열을 원형 점들의 "꿰매는(stiched)" 패턴으로 가하는 것에 제한되지 않는다. 예를들면, 에너지가 일련의 시간분리점에서 가해지면 개별적인 점들이 원형일 필요가 없으며 장방형 또는 다른 점 형태가 소정의 수축효과를 이루는데 사용될 수 있다. 또한, 임의적으로 좁은 선으로서 또는 장방형 또는 다른 형태를 형성하는 선들의 문양으로서 수축에너지를 가할 수 있다.
특정의 치료 프로그램을 계획함에 있어서는 수축방사의 패턴을 결정하는데 있어서 에너지 밀도를 고려하는 것이 유용하다. 실험결과는 제곱센티미터당 약 100줄이하의 에너지 밀도가 지질내에서 소정의 온도 프로파일을 설정할 수 있는 반면에 지질과 결합한 조직층의 초과 가열을 방지한다는 것을 나타내고 있다. 선택된 에너지 패턴에 따라 "발사(shot)"당 가해지는 에너지는 일반적으로 약 0.01-5.0줄의 범위이다.
수축이 이루어지는 각 지질영역에 다수 발사의 온도 상승에너지를 가하는 것도 본 발명의 범위내에 있다. 이것은 어떤 경우에 지질내에서 온도증가 프로파일을 보다 정확하게 조절할 수 있게 한다. 예를들면, 두개 또는 세개의 펄스(각각 약 5-10밀리초 주기)가 약 50-200밀리초의 짧은 주기의 중간 펄스 분리에 따라 단일 영역에 가해질 수 있다.
본 발명은 열적인 외상 및 콜라겐 응집 그리고 이들에 의한 결과적인 바람직하지 않은 염증성 조직반응을 야기하지 않고 조절된 기질내 수축을 달성한다. 염증성 반응(선행기술 연구에서의 문제점임)을 피하는 것은 시력의 결점을 보정하기 위해 각막의 장기간 만성 형태변화를 이루는데 있어서 중요한 요인이다.
전체시스템은 다른 형태를 가질 수 있는데 하나의 배치가 제 6도에 도시되어있다. 제 6도는 저출력 조준 레이저, 원하지 않는 눈의 운동을 감지하기 위한 수단 및 많은 관련 제어 및 디스플레이를 포함하는 광학 전달시스템이 블록 다이아그램형태로 도시하고 있다. 치료전, 치료 중 및 치료후의 각막의 굴절 특성 축정은 각막 국소해부(topography) 측정장치에 의해 이루어 진다. "각막 분석 시스템"으로서 확인된 그러한 하나의 적절한 장치가 텍사스, 휴스턴에 소재하는 아이사이즈 래버러토리스(EyeSys Laboratories)에 의해 판매된다.
이러한 형태의 각막 측정시스템은 일반적으로 콘투어(contour) 데이타의 컬러 CRT 스크린 디스플레이 뿐만아니라 상응하는 정보의 인쇄도 이용가능하게 한다. 이 시스템들은 난시축을 확인하여 각막의 소정경도를 선택할 수 있게 하고 디옵터(diopters)로의 굴절력 또는 만곡부의 반경(일반적으로 밀리미터로)을 디지탈 및 위색채(false-color) 디스플레이로 나타낸다. 데이타 수집 광학은 각막 표면으로 부터 약 3인치의 작업거리로 레이저 광학 전달 시스템의 세극등 상에 위치되는 것이 바람직하다.
이 시스템은 일반적으로 조정 가능한 측정 영역(예를들면, 42.5디옵터 범위에서 0.8-7mm)을 가져서 전체 선택된 영역이상의 ±1/4 디옵터의 해상도를 이룬다. 데이타 처리시간은 빠르고(측정에서 인쇄 또는 스크린 디스플레이까지 20초 범위) 거의 실시간이며 화상 삭제 과정은 전 화상과 후 화상을 비교하므로서 각막 치료 굴절을 변화 및 빠른계산을 가능하게 한다. 이러한 비접촉 측정 시스템은 각막 표면 통합성에 영향을 미치지 않으며 각막의 볼록거울 특성이 화상삭제기술 및 다른 후 에너지인가 측정에서 요구되는 바와같이 방해되지 않는다.
상기한 레이저 노출변수를 사용하는 레이저 열 각막 형성술은 콜라겐 원섬유 수축을 위해 각막의 전방 및 중간 기질에서의 최적 열 프로파일을 제공한다. 이 프로파일은 평상시의 생리학적 온도 이상인 25-30℃로 한정되지만 상피 및 내피에서는 거의 생리학적 온도를 유지한다.
콜라겐은 고체상태에서는 대사적으로 불활성인것으로 간주되고 열적으로 유도된 수축이 본 발명의 방법에 의해 발생되지만 온도 상승은 열적인 외상 또는 염증 한계이하이다. 외상이 없을때에 칫수적인 콜라겐 재형성은 장기간 안정성 성을 나타내는 것으로 믿어진다.
타입-I 콜라겐 분자는 67-nm의 꼬이지 않은 결합이 연결된 300-nm 삼중나선의 쇄로 이루어진다. 개별적인 원섬유 분자의 제어된 수축은 소정의 크기 및 방사형 원호 변형과 일치하는 노출 패턴을 요구한다.
각막 만곡부 반경의 증가는 눈 시력 시스템의 초점길이의 효과적인 감소를 가져오는 반면에 각막의 반경 또는 경사의 감소는 초점길이를 증가시킨다. 근시의 교정은 반경의 증가가 요구되는 반면에 원시는 각막의 만곡부 반경을 감소시키므로서 치료된다. 각막 난시는 근시 경도의 편평화에 의해 개선되는 반면에 반대효과가 이러한 반곡부의 직각에서 발생한다.
따라서, 이러한 열 각막 형성술 과정은 세로 치수의 최적 열 프로파일뿐만아니라 굴절오차의 개선에 효과적일 것이 요구되고 방사형 원호의 소정의 크기 및 방향과 일치하는 각막표면의 면에서의 노출패턴이 요구된다. 실험동물에 대한 연구에서 근시, 원시 및 난시성 오차에 대하여 각막 만곡부 개선을 가져오는 몇개의 노출패턴이 확인되었다.
시간 축에서 2-3mm 중앙의 레이저 노출 지점은 에너지 수준 및 노출시간에 따라 0.5-18 디옵터의 각막 만곡부 반경의 최대 편평화를 가져온다. 일시적인 기질 헤이즈가 발생하지만 에너지 인가후 48시간 이내에 사라진다.
시각 축에서의 노출을 피하기 위한 두개의 효과적인 편평화 패턴이 추가로 확인되었다. 이러한 패턴 또는 열들 각각은 3mm 중심의 광학영역을 할애한다.
하나의 열은 약 0.5mm 떨어져 공간져 있는 약 6개의 개별적인 0.5mm 지점을 각각 포함하는 6-8선의 대칭적인 방사성 패턴을 사용한다. 10디옵터의 편평화가 이 패턴으로 얻어졌다.
또다른, 그리고 아마도 가장 바람직한 패턴은 30mm 중심의 광합영역을 분할하는 개별적 0.5mm 노출의 원주적 분포이다. 헤이즈가 없었으며 15디옵터 이하의 근시교정이 다중펄스로 얻어졌다. 최종 굴절률 교정은 18개월 이상의 관찰 기간에 걸쳐 지속되었다. 염증성 조직반응이 발생하지 않았기 때문에 재형성이 지속된 기간, 아마도 영구적인 것으로 보인다.
경사화는 링형 또는 원주형 패턴이 시각축으로 부터 5mm지나 말초 각막상에 침범하기 때문에 큰 범위의 교정이상으로 발생한다. 유사한 장기간 주기가 얻어진다. 자오선의 조절은 3mm 떨어져 자오선 방향으로 중앙의 광학영역 상하에 있는, 각 라인이 5 또는 6의 개별적인 0.5mm 노출지점을 사용하는 평행선에 의해 얻어진다.
제어되어 예상가능한 콜라겐 수축에 의한 교정형태 변화를 이루도록 하기 위하여 콜라겐 조직의 조사를 위한 새롭고 효과적인 시스템이 기술되어 있다. 이 시스템은 각막형태-변형기술로서 기술되었지만 다른 콜라겐성 신체에 적용가능하고 정형외과에서 결함이 있는 심장판막 또는 근골격 손상까지 범위의 영역에 유용한 것으로 믿어진다.
간질성 콜라겐(타입 I)은 300nm 길이의 연속적인 삼중나선 분자로 이루어진다. 모 분자는 프로콜라겐이다. 삼중나선은 세개의 폴리펩타이드 쇄에 의해 형성된다. 각 쇄는 우선성의 초나선을 형성하기 위해 두개의 다른 나선과 상호작용하는 좌선성의 폴리프롤린 II 나선을 형성한다.
포유동물의 콜라겐은 일반적으로 염기성 가교결합을 형성하기 위하여 극성의 측쇄에 위치된 전자가에 의해 안정화되어 인접한 펩타이드 기들(수소결합) 사이에 원자가를 조합하는 것으로 간주된다. 콜라겐의 불안정은 콜라겐 섬유를 섬유관속에 함께 굳히는 부정형물질 (콘드로이틴 황산 또는 CSA를 포함하는 GAG 또는 글리코스아미노글리칸)의 제거에서 기인한다. 불안정을 또한 나선대 코일전이를 야기하기 위하여 분자사이의 수소결합을 결절시키는 것으로 부터 기인한다.
어떤 상호작용쇄의 상호작용을 방해하는 것은 열 변형온도에 필연적으로 영향을 미친다. 수축온도는 분열경향이 응집력을 초과하므로서 이 온도가 열 유니트로 표현된 콜라겐의 구조적 안정성의 실제 측정을 이루게하는 특정 지점으로 정의 될 수 있다.
정상의 안정화된 콜라겐 섬유는 58-60℃의 온도이하에서 안정하고 수축은 약 60-70℃ 사이의 작은 온도범위내에서 발생한다. 주요한 구조적 변화는 그러나 나타나기전의 분자에서 발생한다. 예비변성적인 전이가 열량측정에 의해 관찰되는데 분자는 용융온도이하의 온도에서 미세하게 나타나는 상태을 포함한다.
숙성된 콜라겐 섬유의 상한 열 안정성(Ts)의 증가는 콜라겐 구조의 점진적인 가교결합에서 증가된 수의 수소결합으로부터 기인되는 것으로 설명된다. 정상적인 건(腱) 콜라겐은 피부 콜라겐의 대응한계보다 2-4℃ 낮은 수축 온도한계를 갖는다.
초미세구조적 변화는 열 수축점의 훨씬아래에서 발생하지만 그들의 Ts 의 훨씬 아래의 상승된 온도에서 긴 시간동안 유지된 콜라겐 섬유는 국소 광학 점적 반응 및 편광 분석으로 도시된 바와같은 초기 수축을 나타낸다. 이것은 열수축의 가장 초기단계 중 콜라겐 미포구조의 점진적이고 연속적인 변화를 나타낸다.
투과 편광 현미경은 상용되는 광현미경으로 보이지 않는 형태학적인 변화 및 특성의 고해상 관찰을 가능하게 한다. 조직 복굴절은 암시야를 발생하는 부위위에 위치된 광학분석이에 대하여 90° 편광된 입사광을 현미경적인 조직부위에 비추므로서 검출된다.
열 변화에 의해 야기된 콜라겐 복굴절에서 강도 및 색변화의 점진적인 감소를 평가하는 이러한 기술은 콜라겐 초미세구조적 변화의 개시, 나선대 코일전이 및 변성사이의 온도변화 및 조직손상 마아커의 연속을 제공한다. 복굴절 변화를 위한 열손상 계수의 지식의 본 발명 방법에 의해 콜라겐 수축의 적용을 위한 선량측정 모델의 개발에 있어서 필수불가결하다.
이 방법들을 콜라겐 수축을 평가하기 위한 것으로 일반적으로 기술되었지만 굴절 조절 목적으로 각막기질에 그들을 적용시키기 위한 특별한 참조가 이루어졌다. 각막 만곡부의 굴절조절과 같은 치료이익을 가져오기 위한 안전하고 효율적인 콜라겐 수축을 위하여 수축이 열 손상한계의 휠씬 아래에서 발생해야 한다. 손상한계가 초과될때 두차례의 파괴가 발생한다.
첫번째의 손상은 다능성 각막세포(keratocyte)에 의해 손상된 조직의 제거를 가져오는 염증성 반응의 자극을 제공하는 콜라겐(단백질) 변성을 가져온다. 이어지는 원섬유발생은 전처리 치수의 새로운 콜라겐 원섬유 및 소정의 굴절결과의 바람직하지 않은 초기퇴행을 가져온다. 두번째의 손상은 데스메막(Descemet's membrane)과 내피파괴의 추벽에의 영구적인 병변을 가져온다.
본 발명은 열 수축온도와 열손상온도 사이의 안전범위를 증가시킬 목적으로 레이저 유도 콜라겐 열 수축을 위한 보조방법이다.
원섬유의 수소 결합 및/또는 CSA에 대하여 작용하는 화학물질 또는 시제로 콜라겐 연결 조직을 전처리하는 것은 열안정성(Ts)을 감소시키고 따라서 콜라겐의 열 수축 온도를 감소시킨다. 그러한 화학물질의 예로는 염기성 가교결합만을 제거하므로서 CSA를 감성시키는 하이알루로니다제, 리소자임 및 베타-나프탈렌-황산이 있다. 이것은 10-12℃까지 수축온도를 감소시킨다.
우레아, 칼슘 클로라이드 용액 및 과요오드산은 수소결합을 모두 파괴시키며 40℃까지 농축된 형태로 한계온도를 더 낮출수 있다. 물론 이것은 수소결합형성이 섬유안정성을 측정하는데 보다 중요하다는 것을 의미한다. 이들 시제의 용액들은 아마도 10-15℃까지 수축온도의 보다 적당한 감소를 달성하는데 유용한 것으로 믿어진다.
각막은 약물 침투에 대한 물리적인 배리어로 제공된다. 약물은 확산에 의해 각막에 침투하는 것으로 보이고 확산율을 약물농도와 비교된다. 각막내피는 첫번째 배리어이고 약물은 이층으로 빠르게 들어가거나 씻어내야 한다. 내피의 다섯 세포층내에 존재하는 세포막 지질은 약물 침투를 제한한다. 내피는 약물침투를 지연시키는 친수성 성분을 함유한다.
세제 또는 약물에 의해 각막 콜라겐 열 수축온도(Ts)를 저하시키는데 있어서, 임상학적으로 중요하기 때문에 약물은 "생물학적으로 이용가능한 (bioavailable)" 방법으로 각막에 제공되어야 한다. 약물의 생물학적 이용가능성은 흡수되는 제제의 퍼센트로 정의된다. 생물학적 이용가능성 이외에 고려되어야 할 중요한 변수는 약물의 "파모키네틱(pharmokinetics)"이다. 이것은 환자자신의 조직이 치료반응에 영향을 미치는 방법을 말한다. 많은 인자들이 각 변수를 변화시켜 관련 시제의 투여 방법 또는 수단의 선택을 가져오게 한다.
관련 인자중에는 생물학적 이용가능성의 중요한 결정인자인 희석제, 윤활제, 결합제 등과 같은 약물에 존재하는 불활성 화합물 또는 부형제가 있다. 비용해 율의 변화 역시 중요하다. 약물용액의 pH는 그것이 이온화된 형태인지 비이온화된 형태인지를 결정한다. 보다 지용성인 비이온화된 형태가 각막상피로 더 잘 침투할 수 있다.
점도는 약물 각막 접촉에 영향을 미쳐서 그것의 생물학적 이용가능성에 영향을 미친다. 계면활성제 또는 세정제가 소수성인 약물의 용해성을 증가시키기 위하여 사용될 수 있다. 안약 용액의 강직성을 눈물의 것으로 조정하기 위하여 삼투압이 추가될 수 있다.
눈물의 양은 약물의 농도에 영향을 미치지만 반사적으로 눈물이 나오는 것은 국소마취제를 미리 투여하므로서 최소화될 수 있고 약물 흡수는 각막내피를 변화시키므로서 증가될 수 있다. 눈물방울 크기 및/또는 누점의 폐색은 이용가능한 시제의 보다 높은 농도를 가져온다.
시제 또는 약물은 세가지 투여 형태 중 하나에 의해 각막에 제공된다 : (1) 주기적 또는 연속적인 관주법 (제 7a도 및 제 7b도), 에어졸 스프레이법 (제 7c도), 이온삼투요법등에 의한 용액, 현탁액, 연고, 파우더, 미립자등의 국소적 적용 ; (2) 약물에 침액된 가아제(일반적으로, 사각형의 압착 면(cotton) 또는 스펀지(제 8b도 및 제 8c도), 시지로 침액된 연결 콘택트렌즈(제 8a도) 폴리머 약물 전달 시스템, 약물로 침지된 콜라겐 판(제 8a도), 리포좀, 연질 캡슐 또는 웨이퍼 또는 다른 멤브레인 또는 저장기 시스템(제 8d도)와 같은 약물 저장기의 적용 ; 및 (3) 서브결막 주입(제 9도).
국소투여의 많은 방법중에서 용액, 현탁액 및 연고가 보다 일반적으로 사용된다. 현탁액은 미립자들이 현탁액에서 잘 분산되도록 하기 위하여 적용전에 잘 흔들어야 한다.
파우더와 제 7b도에 있는 점적기(44)에 의한 것과 같은 주기적인 관주법 또는 제 7a도에 있는 시제 저장기(40)와 관주튜브(42)에 의한 것과 같은 연속관주법의 조합이 Ts를 낮는 추는데 사용될 수 있다. 제 7b도에 도시된 바와같이 주기적인 관주는 눈(10)에 시제를 전달하기 위해 시제저장기(46)와 압력 벌브(bulb)(48)를갖는 점적기(44)를 사용하므로서 달성된다. 선택적으로 그러한 주기적인 관주는 수동이거나 자동화된 유사 적하시스템에 의해 달성될 수 있다. 제 7a도에 도시된 바와같이 연속적인 관주는 중력 또는 제어된 공급으로 시제를 관주튜브(42) 및 이것으로 눈(10)에 공급하는 시제저장기(40)를 사용하므로서 달성될 수 있다. 선택적으로 그러한 연속적인 관주는 수동 또는 자동화된 유사의 연속적인 시제 공급시스템에 의해 달성될 수 있다.
마찬가지로, 제 7c도의 시제접근 튜브(54)를 포함하는 시제 저장기(50) 및 에어졸 장치(52)를 사용하므로서 에어졸이 사용될 수 있다. 주기적 또는 연속적인 관주법 또는 에어졸 스프레이법은 시제를 약 5분동안 또는 시제가 각막에 충분히 침투할때까지 눈에 관주 또는 스프레이 하는데 사용되어야 한다. 주기적인 관주 시스템, 연속적인 관주시스템 또는 에어졸 장치가 사용될때 시제는 깜박거리는 반사작용전에 적용되어야 한다. 선택적으로 깜박거리는 반사작용을 억제시키고 따라서 어떤 시스템으로도 시제의 전달을 용이하게 하는 수단이 사용될 수 있다.
이온 삼투요법은 제한된 지질 용해도를 갖는 이온화 가능 약물의 침투를 돕기위한 매우 오래된 것이다. 이 기술은 약물 용액의 존재하에서 공막 콘택트렌즈내에 일반적으로 내재된 각막상에 하나의 전극을 위치시키므로서 이루어진다. 다른 전극은 신체성의 어떤 곳에도 위치될 수 있다. 이온 삼투요법에서는 전극, 전류, 국소마취제, 고장용액 및 비 생리학적 pH-보조약물침투에 의해 약간의 내피 손상이 야기될 수 있다. 내피가 돌파되면 전류가 지질의 단단한 상태 및 Ts를 변화시키므로서 결과를 불안하게 하는 또다른 변수가 추가된다.
결막 하부주입에 의한 투여시에는 제 9도의 주사기(64)가 눈꺼풀의 내표면을 그려서 공막과 각막의 앞부분위로 반사되는 눈의 "점액질 막"인 결막하부로 침투시켜 시제를 결막하부 조직에 전달하기 위해 사용된다. 주사기(64)는 제 9도의 일반적으로 25게이지 바늘인 바늘(66), 시제 저장기(68) 및 플런저(70) (부분적으로 도시됨)를 포함한다. 사용시에, 바늘(66)을 제 9도의 점선으로 개략적으로 도시된 바와같이 결막하부에 인접하게 위치되어 결막하부조직에 침투하기 위하여 결막하부에 대하여 가압되며 플런저는 결막하부조직에 시제 저장기(68)로 부터 시제를 전달하기위해 눌려진다. 주입은 일반적으로 결막하부의 주변부위로 향하게 된다. 환자의 불안, 이어지는 염증반응, 고통, 불편함 및 지출과 같은 시제의 결막하부주입의 특정형태는 이 방법의 바람직한 형태에 대하여 평가되어야 한다.
모든 약물 저장기 시스템 및 장치는 Ts 저하 과정에서 다른 것보다 약간 더 효과적으로 기질에 적합한 시제를 제공하는데 효과적이다. 제 8a도의 콘택트 렌즈보다 일반적으로 더 적은 제 8b도의 가제(58) 또는 제 8c도의 스폰지(60)는 시제로 침액되어(작은방울로 도시된 바와같이) 약 5분 동안 또는 시제가 각막(11)에 충분히 침투될때까지 제 8a도의 각막에 인접한 하나 또는 양 눈꺼풀 내부에 위치된다. 가제(58)는 제 8b도의 가제(58)의 내부에 커브지게 중첩된 선으로 도시된 바와같이 면 또는 셀룰로오즈와 같은 섬유성 물질로 이루어 질 수 있다. 스폰지(60)는 셀룰로오즈와 같은 공지의 스폰지 물질로 이루어 질 수 있는데 그것의 스폰지성 특성은 제 8c도의 스폰지(60)의 내부에 텅빈 또는 비어있지 않은 공간으로 도시되었다. 가제(58)는 종종 사각형의 면이지만 제 8a도의 콘택트 렌즈(56)과 관련하여 하기에기술된 방법으로 각막(11)에 인접하게 위치될때 그것도 거의 각막(11)의 형상과 일치한다. 마찬가지로 스폰지(60)는 같은 방법으로 각막(11)에 인접하게 위치될때 각막(11)의 형태와 거의 일치한다. 단순성을 위하여 가제(58)과 스톤지(60)가 2차원적으로 도시되었는데 가제(58)와 스폰지(60)가 제 8a도에 있는 콘택트렌즈(56)의 3차원적인 형태를 갖는 것으로 이해된다.
상기한 전달 시스템은 아주 효과적이지만 제 8d도의 멤브레인 장치(62)내에 함유되고 결막낭내에 위치된 약물은 국소적 시스템보다 약물을 보다 일정하게 방출한다. 멤브레인 장치(62)는 약 5분동안 또는 약물 또는 시제가 각막(11)에 충분히 침투할때까지 결막낭에 머무른다. 이 멤브레인 장치(62)는 다른형태도 시도될 수 있지만 반원형의 웨이퍼와 같은 형태인 연질 캡슐의 형태를 가질 수 있는데 한쪽 또는 양쪽 눈꺼풀(일반적으로 아래 눈꺼풀에)에 위치된다. 멤브레인의 친지질성 또는 친수성 특성, 공극 크기 및 멤브레인 두께는 약물의 방출율을 완화시키지만 그러한 멤브레인 시스템은 다른 형태이상의 잇점을 갖는다. 예를들면, 부형제를 사용하지 않을 수 있고 눈물의 pH가 빨리 낮아지지 않으며 눈물의 세척이 문제되지 않는다.
합성의 인지질 비히클인 리포좀은 각막 내피세포 멤브레인에 흡수되어 직접적으로 약물을 전달한다. 리포좀은 존 에이치 크로우(John H. Crowe)와 루이스 엠. 크로우(Lois M. Crowe)의 특허 협력조약, 국제 공개 제 wo86/03938호(국제 출원일 :1986. 1. 8.)의 특허출원서 1쪽 및 2쪽에 기술되어 있다. 이들 두 페이지의 전체 설명이 본 명세서에 참고로 도입되었다. 리포좀의 일차적인 한계는 그들의 내피에대한 제한된 결합력 및 비용이다.
제 8a도의 친수성 연질 콘택트렌즈(56)는 성공적인 약물 저장기로 사용되어 왔다. 폴리머 약물 전달시스템은 효과적인 반면에 연질 콘택트렌즈(56)보다 일반적으로 더 단단하다. 특히 바람직한 것은 콘택트렌즈(56)과 같은 형태로서 각막내피 치료를 촉진하고 약물 전달을 제공하는데 사용되는, 제 8a도의 56으로 도시된 바와같은 가교결합된 콜라겐 판이다. 그들은 각막(11)의 형태에 적합하기 때문에 다중의 베이스커브가 요구되지 않는다. 그들은 생감성가능하고 따라서 약물저장이 없어진 후 뒤의 레이저 회복기간 중 각막(11)에 보호를 제공하고 제거가 요구되지 않는다.
제 8a도에 개략적으로 도시된 바와같이 각막(11)의 형태와 거의 일치하는 형태인 미리 침액된(작은 방울로 나타냄) 콘택트렌즈(56) 또는 콜라겐 판(56)이 환자눈(10)의 각막(11)과 접촉하여 위치된다(한쌍의 평행한 방향으로의 화살표로 나타냄). 여기에서 더 설명되는 바와같이 환자의 눈꺼풀은 약 5분동안 또는 시제가 각막(11)에 충분히 침투할때까지 판위로 덮여진다.
이상적인 시스템은 프로파라케인과 같은 국소마취제의 투여를 콜라겐판에 의한 시제의 효과적인 투여를 조합하는 것이다. 국소마취제는 내피배리어를 돌파하고 동시에 레이저 노출을 위한 감도를 제공하는데 사용된다. 이 방법으로 국소마취제를 제공하는 것은 레이저 노출에 이은 편안함을 위한 지속의 감도를 제공하여 콜라겐 판에 의해 표면 내피를 보호하고 노출을 방지한다. 시제는 또한 콜라겐 매트릭스의 열 수축온도를 낮추기 위해 필요한 분자상호간 불안정화를 제공한다. 콜라겐수축은 훨씬 낮은 응집 에너지를 이루는데 효과적이고 따라서 보다 낮은 온도에서 표면내피를 보다 높은 온도에서 보호되는 것이 요구되는 각막 열 싱크(sink)가 필요하지 않다.
이러한 그리고 다른 가능한 안약 투여 장치 및 방법(점착 폴리머, 미립자, 리포좀, 눈의 이온 삼투압 요법, 눈용 필름, 눈의 삽입물 및 각막 콜라겐 판을 포함하여)은 A.K. Mitra의 Ophthalmic Drug Delivery System, 58 Drug 및 Pharmaceutical Sience Series (1993. 2월)에 기술되어 있다. 조절된 약물 전달 시스템의 기초 및 적용은 J. R. Robison과 V.H.L. Lee의 Controlled Drug Delivery, 29 Drug 및 Pharmaceutical Science Series(2판)에 제공되어 있다.
레이저 열 각막이식술시 열 수축온도의 감소를 적정하는 효과적인 방법은 Chiron 및 Bausch & Lomb와 같은 회사들로 부터 입수가능한 안약 제품인 각막 콜라겐 판의 사용을 포함한다. 테트라케인과 같은 국소 마취제와 적절한 농도의 소정의 Ts 감소제의 혼합물에 이러한 형태의 판을 침지시키는 것은 몇개의 현저한 잇점을 갖는다. 마취제 혼합물은 화학물질에 대한 기계적인 배리어인 각막 내피를 통한 한계감소제의 침투를 돕는다. 동시에 각막은 레이저 열 각막 이식술 과정을 위한 준비시에 마취된다.
각막 콜라겐성 기질의 교질물질을 위해 리소자임을 사용하는 것은 유사한 반응시제보다 몇개의 현저한 잇점을 갖는다. 리소자임은 눈물의 분비시에 자연적으로 발생하는 단백질로서 눈의 내피표면에 의해 잘 휘발된다. 리소자임은 마취제 비히클에 내피를 보다 빠르게 침투시키는 상대적으로 작은 분자(5배 더 큰 분자량의 하이알루로니다제와 비교할때, 약 14000의 분자량)이다. 그에의해 농도의 보다 효과적인 평형이 각막기질의 CSA내에 유지된다.
콜라겐 판은 반투명 콘택트렌즈와 유사한데 인간눈의 콜라겐 분자와 유사하지만 가교결합되지 않은 소 또는 돼지 콜라겐 조직으로부터 제조되었다. 이 판은 내피치료를 촉진하고 응집에너지 노출후에 각막을 보호한다. 이것은 윤활되어 노출과정시 열 싱크를 제공하고 약 12시간내에 생감성된다.
Ts 감소화학물질(우레아 또는 리소자임과 같은)의 지속되는 방출은 기질 콜라겐을 감소된 열 수축온도로 점차적으로 감지하도록 작용하여 소정의 열 안전 여유를 제공하고 다른 방법의 예상되는 손상 위험없이 콜라겐 수축 및 굴절 조절을 보정한다.
사용시에 콜라겐 판은 얕은 플라스틱 컵(판 제조자에 의해 공급된)에 위치되어 테트라케인 또는 프로파라케인과 같은 눈의 국소마취제의 약 5밀리미터에 관주되어 완전히 침지된다. 약 5방울의 소정의 한계온도 감소제(예를들면, 리소자임)가 마취제 비히클에 약 10%의 농도로 제공되도록 컵에 첨가된다. 판은 완저한 흡수를 보장하도록 약 5분동안 마취제 및 시제 혼합물에 침지된 상태를 유지한다.
용액이 장전되어 윤활된 콜라겐 판은 연질 콘택트렌즈를 끼우는데 사용되는 것과 같은 형태로 눈 표면에 삽입된다. 환자의 눈꺼풀은 마취제와 시제의 각막 흡수가 가능하도록 약 5분동안 판위로 폐쇄된다. 환자에게는 마취제가 눈의 눈물층으로 방출될때 아마도 일시적인 불편함이 있음이 미리 경고된다. 각막 흡수 기간이 지난후 환자는 생물현미경의 턱 및 이마 받침대에 대하여 위치되어 수축 생성 레이저 노출처리과정이 행해진다.
콜라겐 판은 전체 처리 프로그램에서 다수의 잇점을 제공한다. 이것은 시제용의 "지속적인 방출" 비히클을 제공하고 눈물층내에 적절한 농도를 유지시킨다. 같은 지속적인 방출작용은 레이저 노출 후 환자의 편안함을 위하여 지속적으로 마취제(통상의 국소적용에서 생기는 것 이상으로 수시간 동안)를 유지시킨다.
이판은 지속되는 레이저 노출시 각막을 윤확시키고(깜박거리는 반사작용은 마취제에 의해 억제됨) 세포손상이 연장된 마취제 노출로부터 발생할 경우 내피 재생성을 촉진한다. 중요하게는 판이 레이저 노출시 내피의 온도상승을 최소화하고 여기에 참고로 도입된 명세서들에 기술된, 각막의 앞쪽 중간기질에서 소정의 피크온도 프로파일을 유지하기 위하여 각막 표면에 열 싱크를 제공한다. 판은 약 12시간 후에 생감성되어 그 기간동안 밴디지 렌즈와 거의 같은 방법으로 작용한다.
레이저 노출 변수(에너지 수준 및 기간)은 각막판에 의해 에너지흡수를 허용할 수 있도록 조정되지만 전체결과는 보다 낮은 에너지수준이 소정의 수축을 야기하도록 각막 기질에 전달된다는 것이다. 상기한 시제를 사용하여 한계온도가 콜라겐 변성 또는 내피손상이 염려되는 온도 한참 아래 그리고 체온 보다 단지 11℃ 위인 약 48℃로 감소된다.
충분히 평가되지는 않았지만 레이저 노출 변수(2.08미크론에서 THC:YAG 레이저를 사용하여)는 1-8밀리초의 펄스폭을 갖는 초당 1-3펄스로 그리고 약 25밀리줄의 에너지 수준으로의 펄스에너지 인가를 포함한다.
포유동물 콜라겐의 후 처리, 즉 레이저 노출 후 제제의 사용은 수축효과의강화를 가져와서 굴절변화를 증가시킨다. 베타-아미노프로프리오니트릴은 그러한 제제로서 디설파이드 결합을 방지하므로서 구리 의존성 효소 라이실-옥시다제에 의해 매개된 가교결합을 억제한다.
참고로 도입된 명세서에 기술된 레이저 열 각막이식술과 조합하여 여기에 기술된 방법의 적절한 사용은 인접한 각막조직에 바람직하지 않은 손상없이 그리고 이어지는 굴절변화의 퇴행 및 영구적인 각막 병변없이 예상가능하고 효과적인 굴절변화를 생성한다.
본 발명은 기본적으로 각막굴절조절의 면에서 설명되었지만 표적 콜라겐 조직의 특성을 위해 적절히 조절된, 기술된 과정은 신체 전체에 걸쳐 콜라겐 조절 위해서는 효과적일 것이다.

Claims (24)

  1. 한계 수축온도를 감소시키기 위하여 시제를 조직에 부착시키기 위한 수단 및 약 1.80-2.55미크론 범위의 파장을 갖는 에너지를 조직에 조사하기 위한 수단을 포함하는, 콜라겐 조직을 수축시키기 위한 장치.
  2. 한계 수축온도를 감소시키기 위하여 시제를 조직에 부착시키기 위한 수단 및 약 15-120cm-1범위의 각막-콜라겐 흡수율과 일치하는 적외선 파장의 에너지를 조직에 조사시키기 위한 수단을 포함하는, 콜라겐 조직을 수축시키기 위한 장치.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 시제가 리소자임을 포함하는 장치.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 시제가 하이알루로니다제, 리소자임 및 베타-나프탈렌-황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학물질을 포함하는 장치.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 시제가 우레아, 칼슘 클로라이드 및 과요오드산의 용액으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학물질을 포함하는 장치.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 시제가 수축이 발생하는 한계온도를 최소한약 10℃까지 저하하도록 하기 위해 선택되는 화학물질을 포함하는 장치.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 콜라겐 조직이 각막 콜라겐 조직인 장치.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조사수단이 레이저인 장치.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조사수단은 콜라겐 조직의 온도가 조직을 수축시키기에 충분하게 상승시키지만 조직의 손상을 야기할만큼 높지 않도록 하는 에너지를 조직에 조사하기 위한 수단을 포함하는 장치.
  10. 조직의 한계 수축온도를 체온이상 그리고 약 60℃이하 범위로 감소시키기 위하여 각막의 지질 콜라겐 조직에 시제를 적용시키기 위한 수단 및 약 1.80-2.55미크론 범위의 파장을 갖는 에너지를 조직에 조사시키기 위한 수단을 포함하는, 각막의 형상을 변형시키기 위한 장치.
  11. 조직의 한계 수축온도를 체온이상 그리고 약 60℃이하 범위로 감소시키기 위하여 각막의 지질 콜라겐 조직에 시제를 적용시키기 위한 수단 및 약 15-120cm-1범위의 각막-콜라겐 흡수율과 일치하는 적외선 파장의 에너지를 조직에 조사시키기 위한 수단을 포함하는, 각막의 형태를 변형시키기 위한 장치.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 시제가 리소자임을 포함하는 장치.
  13. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 시제가 하이알루로니다제, 리소자임 및 베타-나프탈렌-황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학물질을 포함하는 장치.
  14. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 시제가 우레아, 칼슘 클로라이드 및 과요오도산의 용액으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학물질을 포함하는 장치.
  15. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 시제가 수축이 발생하는 한계온도를 최소한 약 10℃까지 저하하도록 하기 위해 선택되는 화학물질을 포함하는 장치.
  16. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 조사수단이 레이저인 장치.
  17. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 조사수단은 콜라겐 조직의 온도가 조직을 수축시키기에 충분하게 상승시키지만 조직의 손상을 야기할만큼 높지 않도록 하는 에너지를 조직에 조사하기 위한 수단을 포함하는 장치.
  18. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 적용수단이 각막에 부착될 수 있으며 시제를 각막 콜라겐 조직에 분산시킬 수 있는, 시제로 포화된 각막 콜라겐 판을 포함하는 장치.
  19. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 적용수단이 시제 및 안과용 마취제의 혼합물로 포화된 각막 콜라겐 판을 포함하는 장치.
  20. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 적용수단이 테트라케인 및 프로카라케인으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 마취제로 포화된 각막 콜라겐 판을 포함하는 장치.
  21. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 조사수단이 각막에 반복적인 펄스로 에너지를 전달하기 위한 수단을 포함하는 장치.
  22. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 조사수단이 굴절오차를 보정하는 전체 각막 형태변화를 이루기 위해 각막의 공간져 떨어진 영역에 에너지를 전달하기 위한 수단을 포함하는 장치.
  23. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 조사수단이 조직에 간섭 적외선 에너지를 전달하기 위한 수단을 포함하는 장치.
  24. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 적용수단이 조직에 시제적용 및 조직의 조사후 조직에 베타-아미노프로프리오니트릴을 적용시키기 위한 수단을 포함하는 장치.
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Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5458596A (en) 1994-05-06 1995-10-17 Dorsal Orthopedic Corporation Method and apparatus for controlled contraction of soft tissue
US20050187599A1 (en) * 1994-05-06 2005-08-25 Hugh Sharkey Method and apparatus for controlled contraction of soft tissue
US6461353B1 (en) 1995-02-17 2002-10-08 Oratec Interventions, Inc. Orthopedic apparatus for controlled contraction of collagen tissue
US6283960B1 (en) 1995-10-24 2001-09-04 Oratec Interventions, Inc. Apparatus for delivery of energy to a surgical site
US6122549A (en) * 1996-08-13 2000-09-19 Oratec Interventions, Inc. Apparatus for treating intervertebral discs with resistive energy
US6007570A (en) * 1996-08-13 1999-12-28 Oratec Interventions, Inc. Apparatus with functional element for performing function upon intervertebral discs
US7141049B2 (en) * 1999-03-09 2006-11-28 Thermage, Inc. Handpiece for treatment of tissue
US7229436B2 (en) * 1996-01-05 2007-06-12 Thermage, Inc. Method and kit for treatment of tissue
US7655002B2 (en) * 1996-03-21 2010-02-02 Second Sight Laser Technologies, Inc. Lenticular refractive surgery of presbyopia, other refractive errors, and cataract retardation
US6106514A (en) * 1996-08-12 2000-08-22 O'donnell, Jr.; Francis E. Laser method for subsurface cutaneous treatment
US6726685B2 (en) * 2001-06-06 2004-04-27 Oratec Interventions, Inc. Intervertebral disc device employing looped probe
US6733496B2 (en) 2001-06-06 2004-05-11 Oratec Interventions, Inc. Intervertebral disc device employing flexible probe
US6645203B2 (en) 1997-02-12 2003-11-11 Oratec Interventions, Inc. Surgical instrument with off-axis electrode
US6832997B2 (en) 2001-06-06 2004-12-21 Oratec Interventions, Inc. Electromagnetic energy delivery intervertebral disc treatment devices
US6126682A (en) 1996-08-13 2000-10-03 Oratec Interventions, Inc. Method for treating annular fissures in intervertebral discs
US6068628A (en) * 1996-08-20 2000-05-30 Oratec Interventions, Inc. Apparatus for treating chondromalacia
US6073052A (en) * 1996-11-15 2000-06-06 Zelickson; Brian D. Device and method for treatment of gastroesophageal reflux disease
US8182473B2 (en) 1999-01-08 2012-05-22 Palomar Medical Technologies Cooling system for a photocosmetic device
US6517532B1 (en) 1997-05-15 2003-02-11 Palomar Medical Technologies, Inc. Light energy delivery head
US6071303A (en) * 1996-12-08 2000-06-06 Hearten Medical, Inc. Device for the treatment of infarcted tissue and method of treating infarcted tissue
US6036683A (en) * 1997-01-02 2000-03-14 G. Rodenstock Instruments Gmbh Process and apparatus for changing the curvature of the cornea
US5810801A (en) 1997-02-05 1998-09-22 Candela Corporation Method and apparatus for treating wrinkles in skin using radiation
AU6326298A (en) 1997-02-12 1998-08-26 Oratec Interventions, Inc. Electrode for electrosurgical ablation of tissue and method of manufacturing thesame
WO1998034558A2 (en) 1997-02-12 1998-08-13 Oratec Interventions, Inc. Concave probe for arthroscopic surgery
US6246913B1 (en) * 1997-02-14 2001-06-12 Oractec Interventions, Inc. Method and apparatus for the treatment of strabismus
US5989284A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 Hearten Medical, Inc. Method and device for soft tissue modification
US5954716A (en) * 1997-02-19 1999-09-21 Oratec Interventions, Inc Method for modifying the length of a ligament
JP4056091B2 (ja) * 1997-05-15 2008-03-05 パロマー・メディカル・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 皮膚科的治療方法及び装置
US6413253B1 (en) 1997-08-16 2002-07-02 Cooltouch Corporation Subsurface heating of material
US6273885B1 (en) 1997-08-16 2001-08-14 Cooltouch Corporation Handheld photoepilation device and method
US6007533A (en) * 1997-09-19 1999-12-28 Oratec Interventions, Inc. Electrocauterizing tip for orthopedic shave devices
US6214001B1 (en) 1997-09-19 2001-04-10 Oratec Interventions, Inc. Electrocauterizing tool for orthopedic shave devices
US6004320A (en) * 1997-09-19 1999-12-21 Oratec Interventions, Inc. Clip on electrocauterizing sheath for orthopedic shave devices
US6176857B1 (en) 1997-10-22 2001-01-23 Oratec Interventions, Inc. Method and apparatus for applying thermal energy to tissue asymmetrically
AUPP176898A0 (en) * 1998-02-12 1998-03-05 Moldflow Pty Ltd Automated machine technology for thermoplastic injection molding
US6335201B1 (en) * 1998-03-06 2002-01-01 The Regents Of The University Of California Method and apparatus for detecting enzymatic activity using molecules that change electrophoretic mobility
US6740497B2 (en) * 1998-03-06 2004-05-25 The Regents Of The University Of California Method and apparatus for detecting cancerous cells using molecules that change electrophoretic mobility
JP2002506672A (ja) * 1998-03-19 2002-03-05 オーレイテック インターヴェンションズ インコーポレイテッド 手術部位にエネルギーを給送するためのカテーテル
US6149643A (en) 1998-09-04 2000-11-21 Sunrise Technologies International, Inc. Method and apparatus for exposing a human eye to a controlled pattern of radiation
AU5906399A (en) 1998-09-04 2000-03-27 Sunrise Technologies International, Inc. Apparatus and method for receiving the head of a subject
JP2002524144A (ja) 1998-09-04 2002-08-06 サンライズ テクノロジィース インターナショナル インコーポレイテッド 視覚を矯正するための放射線治療システムと方法
AU2003252200B2 (en) * 1998-10-02 2005-12-08 Scientific Optics, Inc Method for diagnosing and improving vision
MXPA01003343A (es) 1998-10-02 2003-06-24 Scient Optics Inc Metodo para diagnostico y mejoramiento de la vision.
US6059820A (en) 1998-10-16 2000-05-09 Paradigm Medical Corporation Tissue cooling rod for laser surgery
USRE40002E1 (en) 1998-11-10 2008-01-15 Surgilight, Inc. Treatment of presbyopia and other eye disorders using a scanning laser system
US6745775B2 (en) 1998-11-10 2004-06-08 Surgilight, Inc. Methods and apparatus for presbyopia treatment using a scanning laser system
BR9915476A (pt) * 1998-11-19 2002-01-02 Organogenesis Inc Construtos de tecidos feitos por bioengenharia e métodos para a sua produção e utilização
AU2365300A (en) * 1998-12-16 2000-07-03 Wesley-Jessen Corporation Multifocal contact lens with aspheric surface
US7449019B2 (en) * 1999-01-25 2008-11-11 Smith & Nephew, Inc. Intervertebral decompression
US6317630B1 (en) 1999-01-29 2001-11-13 Yossi Gross Drug delivery device
US6375672B1 (en) * 1999-03-22 2002-04-23 Board Of Trustees Of Michigan State University Method for controlling the chemical and heat induced responses of collagenous materials
US8285393B2 (en) * 1999-04-16 2012-10-09 Laufer Michael D Device for shaping infarcted heart tissue and method of using the device
US6577902B1 (en) * 1999-04-16 2003-06-10 Tony R. Brown Device for shaping infarcted heart tissue and method of using the device
US20010029363A1 (en) * 1999-05-03 2001-10-11 Lin J. T. Methods and apparatus for presbyopia correction using ultraviolet and infrared lasers
US6258082B1 (en) * 1999-05-03 2001-07-10 J. T. Lin Refractive surgery and presbyopia correction using infrared and ultraviolet lasers
US6451007B1 (en) * 1999-07-29 2002-09-17 Dale E. Koop Thermal quenching of tissue
US7090669B2 (en) * 2000-02-14 2006-08-15 Paul Phillip Van Saarloos Apparatus and procedure for ultraviolet laser ablation
US20030199574A1 (en) 2000-03-02 2003-10-23 Vitreo-Retinal Technologies, Inc. Treatment of ophthalmic disorders using urea and urea derivatives
US6234631B1 (en) 2000-03-09 2001-05-22 Lasersight Technologies, Inc. Combination advanced corneal topography/wave front aberration measurement
EP1459694A3 (en) 2000-10-06 2005-01-05 Expanding Concepts, L.L.C. Epidural thermal posterior annuloplasty
US6673063B2 (en) * 2000-10-06 2004-01-06 Expanding Concepts, Llc. Epidural thermal posterior annuloplasty
US6824540B1 (en) 2000-11-06 2004-11-30 Surgilight, Inc. Apparatus and methods for the treatment of presbyopia using fiber-coupled-lasers
US20080183162A1 (en) * 2000-12-28 2008-07-31 Palomar Medical Technologies, Inc. Methods And Devices For Fractional Ablation Of Tissue
CN103251453A (zh) * 2000-12-28 2013-08-21 帕洛玛医疗技术有限公司 用于皮肤的emr治疗处理的方法和装置
US6695839B2 (en) 2001-02-08 2004-02-24 Oratec Interventions, Inc. Method and apparatus for treatment of disrupted articular cartilage
US6638276B2 (en) 2001-06-06 2003-10-28 Oratec Interventions, Inc. Intervertebral disc device employing prebent sheath
US7094252B2 (en) * 2001-08-21 2006-08-22 Cooltouch Incorporated Enhanced noninvasive collagen remodeling
US20040082940A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-29 Michael Black Dermatological apparatus and method
US20030109787A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-12 Michael Black Multiple laser diagnostics
US20030109860A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-12 Michael Black Multiple laser treatment
US6757565B2 (en) 2002-02-08 2004-06-29 Oratec Interventions, Inc. Electrosurgical instrument having a predetermined heat profile
US6736835B2 (en) 2002-03-21 2004-05-18 Depuy Acromed, Inc. Early intervention spinal treatment methods and devices for use therein
WO2004000098A2 (en) 2002-06-19 2003-12-31 Palomar Medical Technologies, Inc. Method and apparatus for treatment of cutaneous and subcutaneous conditions
AU2003253810A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-23 Expanding Concepts, L.L.C. Ribbon epidural thermal posterior annuloplasty
US20040021826A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-05 Sarver Edwin J. Combination advanced corneal topography/wave front aberration measurement
US8808284B2 (en) * 2008-09-26 2014-08-19 Relievant Medsystems, Inc. Systems for navigating an instrument through bone
US8613744B2 (en) 2002-09-30 2013-12-24 Relievant Medsystems, Inc. Systems and methods for navigating an instrument through bone
US8419730B2 (en) 2008-09-26 2013-04-16 Relievant Medsystems, Inc. Systems and methods for navigating an instrument through bone
US7258690B2 (en) 2003-03-28 2007-08-21 Relievant Medsystems, Inc. Windowed thermal ablation probe
US6907884B2 (en) 2002-09-30 2005-06-21 Depay Acromed, Inc. Method of straddling an intraosseous nerve
US8361067B2 (en) 2002-09-30 2013-01-29 Relievant Medsystems, Inc. Methods of therapeutically heating a vertebral body to treat back pain
ES2441407T3 (es) * 2003-03-27 2014-02-04 The General Hospital Corporation Aparato para tratamiento dermatológico y rejuvenecimiento cutáneo fraccional
EP1653876A1 (en) * 2003-07-11 2006-05-10 Reliant Technologies, Inc. Method and apparatus for fractional photo therapy of skin
US20070055220A1 (en) * 2003-11-14 2007-03-08 Jui-Teng Lin Methods and systems for treating presbyopia via laser ablation
MXPA03011987A (es) 2003-12-19 2005-06-23 Osio Sancho Alberto Metodo para el tratamiento de la presbicia induciendo cambios en el poder y fisiologia corneal.
US7184184B2 (en) * 2003-12-31 2007-02-27 Reliant Technologies, Inc. High speed, high efficiency optical pattern generator using rotating optical elements
US7282060B2 (en) 2003-12-23 2007-10-16 Reliant Technologies, Inc. Method and apparatus for monitoring and controlling laser-induced tissue treatment
US7766903B2 (en) * 2003-12-24 2010-08-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Patterned laser treatment of the retina
US7196831B2 (en) * 2003-12-31 2007-03-27 Reliant Technologies, Inc. Two-dimensional optical scan system using a counter-rotating disk scanner
US7372606B2 (en) * 2003-12-31 2008-05-13 Reliant Technologies, Inc. Optical pattern generator using a single rotating component
US7090670B2 (en) * 2003-12-31 2006-08-15 Reliant Technologies, Inc. Multi-spot laser surgical apparatus and method
US7413572B2 (en) * 2004-06-14 2008-08-19 Reliant Technologies, Inc. Adaptive control of optical pulses for laser medicine
US20050279369A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-22 Lin J T Method and apparatus for the treatment of presbyopia and glaucoma by ciliary body ablation
US20070265341A1 (en) * 2004-07-01 2007-11-15 The Schepens Eye Research Institute Inc. Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
US20060009522A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 Reza Dana Compositions and methods for treating eye disorders and conditions
US7837675B2 (en) * 2004-07-22 2010-11-23 Shaser, Inc. Method and device for skin treatment with replaceable photosensitive window
US8277495B2 (en) * 2005-01-13 2012-10-02 Candela Corporation Method and apparatus for treating a diseased nail
US20070156210A1 (en) * 2005-01-14 2007-07-05 Co-Repair, Inc., A California Corporation Method for the treatment of heart tissue
US7686804B2 (en) * 2005-01-14 2010-03-30 Covidien Ag Vessel sealer and divider with rotating sealer and cutter
US9215788B2 (en) * 2005-01-18 2015-12-15 Alma Lasers Ltd. System and method for treating biological tissue with a plasma gas discharge
CA2526671C (en) * 2005-01-18 2015-08-11 Msq Ltd. Improved system and method for heating biological tissue via rf energy
US20060224146A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Lin J T Method and system for non-invasive treatment of hyperopia, presbyopia and glaucoma
US7856985B2 (en) 2005-04-22 2010-12-28 Cynosure, Inc. Method of treatment body tissue using a non-uniform laser beam
US8276590B2 (en) * 2005-05-18 2012-10-02 Cooltouch Incorporated Thermally mediated tissue molding
US8357146B2 (en) * 2005-05-18 2013-01-22 Cooltouch Incorporated Treatment of cellulite and adipose tissue with mid-infrared radiation
US20060287662A1 (en) * 2005-05-26 2006-12-21 Ntk Enterprises, Inc. Device, system, and method for epithelium protection during cornea reshaping
US20060276861A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Lin J T Non-invasive method and system for the treatment of snoring and nasal obstruction
US20070176262A1 (en) * 2005-08-11 2007-08-02 Ernest Sirkin Series connection of a diode laser bar
US20070173799A1 (en) * 2005-09-01 2007-07-26 Hsia James C Treatment of fatty tissue adjacent an eye
US7736382B2 (en) 2005-09-09 2010-06-15 Lockheed Martin Corporation Apparatus for optical stimulation of nerves and other animal tissue
CA2622560A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Palomar Medical Technologies, Inc. Skin optical characterization device
EP2796168B1 (en) * 2005-09-28 2017-09-06 Candela Corporation Treating cellulite
US20070083190A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-12 Yacov Domankevitz Compression device for a laser handpiece
US20080077200A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Aculight Corporation Apparatus and method for stimulation of nerves and automated control of surgical instruments
US8709078B1 (en) 2011-08-03 2014-04-29 Lockheed Martin Corporation Ocular implant with substantially constant retinal spacing for transmission of nerve-stimulation light
US8012189B1 (en) 2007-01-11 2011-09-06 Lockheed Martin Corporation Method and vestibular implant using optical stimulation of nerves
US8956396B1 (en) 2005-10-24 2015-02-17 Lockheed Martin Corporation Eye-tracking visual prosthetic and method
US8792978B2 (en) 2010-05-28 2014-07-29 Lockheed Martin Corporation Laser-based nerve stimulators for, E.G., hearing restoration in cochlear prostheses and method
US8475506B1 (en) 2007-08-13 2013-07-02 Lockheed Martin Corporation VCSEL array stimulator apparatus and method for light stimulation of bodily tissues
US8929973B1 (en) 2005-10-24 2015-01-06 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for characterizing optical sources used with human and animal tissues
US8744570B2 (en) * 2009-01-23 2014-06-03 Lockheed Martin Corporation Optical stimulation of the brainstem and/or midbrain, including auditory areas
US8945197B1 (en) 2005-10-24 2015-02-03 Lockheed Martin Corporation Sight-restoring visual prosthetic and method using infrared nerve-stimulation light
US7920926B2 (en) * 2005-12-09 2011-04-05 Apsara Medical Corporation Method and apparatus for carrying out the controlled heating of tissue in the region of dermis
US7891362B2 (en) * 2005-12-23 2011-02-22 Candela Corporation Methods for treating pigmentary and vascular abnormalities in a dermal region
US9545338B2 (en) * 2006-01-20 2017-01-17 Lensar, Llc. System and method for improving the accommodative amplitude and increasing the refractive power of the human lens with a laser
US9889043B2 (en) * 2006-01-20 2018-02-13 Lensar, Inc. System and apparatus for delivering a laser beam to the lens of an eye
US8262646B2 (en) 2006-01-20 2012-09-11 Lensar, Inc. System and method for providing the shaped structural weakening of the human lens with a laser
US10842675B2 (en) * 2006-01-20 2020-11-24 Lensar, Inc. System and method for treating the structure of the human lens with a laser
WO2007103555A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Nuviance, Inc. Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin
US8246611B2 (en) 2006-06-14 2012-08-21 Candela Corporation Treatment of skin by spatial modulation of thermal heating
US7691099B2 (en) * 2006-07-12 2010-04-06 Ntk Enterprises, Inc. Deuterated ocular solutions for LTK and other surgical eye procedures
US7586957B2 (en) 2006-08-02 2009-09-08 Cynosure, Inc Picosecond laser apparatus and methods for its operation and use
US20080161745A1 (en) * 2006-09-08 2008-07-03 Oliver Stumpp Bleaching of contrast enhancing agent applied to skin for use with a dermatological treatment system
US8498699B2 (en) * 2008-10-03 2013-07-30 Lockheed Martin Company Method and nerve stimulator using simultaneous electrical and optical signals
US8996131B1 (en) 2006-09-28 2015-03-31 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for managing chronic pain with infrared light sources and heat
US20080097557A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Apsara Medical Corporation Method and apparatus for carrying out the controlled heating of tissue in the region of dermis
WO2008067304A2 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Michael Lau Methods and apparatuses for contouring tissue by selective application of energy
US7883536B1 (en) 2007-01-19 2011-02-08 Lockheed Martin Corporation Hybrid optical-electrical probes
US20080221649A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-11 Agustina Echague Method of sequentially treating tissue
US8992516B2 (en) * 2007-07-19 2015-03-31 Avedro, Inc. Eye therapy system
US8202272B2 (en) 2007-07-19 2012-06-19 Avedro, Inc. Eye therapy system
US8603081B2 (en) * 2007-08-23 2013-12-10 Ntk Enterprises, Inc. System and method for defining and controlling LTK and other surgical eye procedures to produce little or no stromal collagen shrinkage
US8545487B2 (en) * 2007-12-05 2013-10-01 Avedro Inc. Eye therapy system
US8409189B2 (en) 2008-01-23 2013-04-02 Avedro, Inc. System and method for reshaping an eye feature
US8469952B2 (en) * 2008-01-23 2013-06-25 Avedro, Inc. System and method for positioning an eye therapy device
US8348935B2 (en) * 2008-01-23 2013-01-08 Avedro, Inc. System and method for reshaping an eye feature
US20090275936A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 David Muller System and method for applying therapy to an eye using energy conduction
US20100016732A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for neural-signal capture to drive neuroprostheses or control bodily function
US8500723B2 (en) * 2008-07-25 2013-08-06 Lensar, Inc. Liquid filled index matching device for ophthalmic laser procedures
US8480659B2 (en) 2008-07-25 2013-07-09 Lensar, Inc. Method and system for removal and replacement of lens material from the lens of an eye
US20100022996A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Frey Rudolph W Method and system for creating a bubble shield for laser lens procedures
EP2341860A4 (en) * 2008-09-11 2013-02-20 Avedro Inc EYE THERAPY SYSTEM
US8398628B2 (en) * 2008-09-19 2013-03-19 Avedro, Inc. Eye therapy system
US10028753B2 (en) 2008-09-26 2018-07-24 Relievant Medsystems, Inc. Spine treatment kits
US8366689B2 (en) * 2008-09-30 2013-02-05 Avedro, Inc. Method for making structural changes in corneal fibrils
EP2346429A4 (en) * 2008-10-01 2012-10-24 Avedro Inc OCULAR THERAPY SYSTEM
WO2010040142A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Lockheed Martin Corporation Nerve stimulator and method using simultaneous electrical and optical signals
WO2010056848A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 Avedro, Inc. Eye therapy system
US20100280509A1 (en) * 2009-04-02 2010-11-04 Avedro, Inc. Eye Therapy System
WO2010115121A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Avedro, Inc. Eye therapy system
US9919168B2 (en) 2009-07-23 2018-03-20 Palomar Medical Technologies, Inc. Method for improvement of cellulite appearance
CN102639078B (zh) * 2009-07-24 2015-10-21 能斯雅有限公司 一种为眼睛晶状体实施激光雷达辅助手术的系统和方法
EP2456384B1 (en) * 2009-07-24 2023-09-20 LENSAR, Inc. System for providing laser shot patterns to the lens of an eye
US8758332B2 (en) * 2009-07-24 2014-06-24 Lensar, Inc. Laser system and method for performing and sealing corneal incisions in the eye
CA2769091A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Lensar, Inc. Liquid holding interface device for ophthalmic laser procedures
US8617146B2 (en) 2009-07-24 2013-12-31 Lensar, Inc. Laser system and method for correction of induced astigmatism
US8382745B2 (en) 2009-07-24 2013-02-26 Lensar, Inc. Laser system and method for astigmatic corrections in association with cataract treatment
WO2011050164A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Avedro, Inc. Eye therapy
WO2011053768A2 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Avedro, Inc. System and method for stabilizing corneal tissue after treatment
US20110190745A1 (en) * 2009-12-04 2011-08-04 Uebelhoer Nathan S Treatment of sweat glands
WO2011084863A2 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Cheetah Omni, Llc Fiber lasers and mid-infrared light sources in methods and systems for selective biological tissue processing and spectroscopy
US20110190740A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Lensar, Inc. Placido ring measurement of astigmatism axis and laser marking of astigmatism axis
CN103153396A (zh) * 2010-02-01 2013-06-12 蒙特法沃医疗中心 角膜胶原关联及治疗眼疾的方法和装置
EP2531089B1 (en) 2010-02-01 2023-04-05 LENSAR, Inc. Purkinjie image-based alignment of suction ring in ophthalmic applications
WO2011116306A2 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Avedro, Inc. Systems and methods for applying and monitoring eye therapy
USD695408S1 (en) 2010-10-15 2013-12-10 Lensar, Inc. Laser system for treatment of the eye
USD694890S1 (en) 2010-10-15 2013-12-03 Lensar, Inc. Laser system for treatment of the eye
ES2937241T3 (es) 2010-10-15 2023-03-27 Lensar Inc Sistema y método de iluminación controlada por barrido de estructuras dentro de un ojo
US10463541B2 (en) 2011-03-25 2019-11-05 Lensar, Inc. System and method for correcting astigmatism using multiple paired arcuate laser generated corneal incisions
US9044308B2 (en) 2011-05-24 2015-06-02 Avedro, Inc. Systems and methods for reshaping an eye feature
WO2012167260A2 (en) 2011-06-02 2012-12-06 Avedro, Inc. Systems and methods for monitoring time based photo active agent delivery or photo active marker presence
US9393154B2 (en) 2011-10-28 2016-07-19 Raymond I Myers Laser methods for creating an antioxidant sink in the crystalline lens for the maintenance of eye health and physiology and slowing presbyopia development
AU2012362524B2 (en) 2011-12-30 2018-12-13 Relievant Medsystems, Inc. Systems and methods for treating back pain
KR102136901B1 (ko) 2012-04-18 2020-07-22 싸이노슈어, 엘엘씨 피코초 레이저 장치 및 그를 사용한 표적 조직의 치료 방법
JP6271541B2 (ja) 2012-07-16 2018-01-31 アヴェドロ・インコーポレーテッドＡｖｅｄｒｏ，Ｉｎｃ． パルスの光による角膜の架橋のためのシステム及び方法
IN2015KN00596A (ko) 2012-08-10 2015-07-17 Osio Corp D B A Yolia Health
US10588691B2 (en) 2012-09-12 2020-03-17 Relievant Medsystems, Inc. Radiofrequency ablation of tissue within a vertebral body
IL238516B (en) 2012-11-05 2022-08-01 Relievant Medsystems Inc System and methods for creating curved pathways through bone and regulating the nerves within the bone
WO2014145707A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cynosure, Inc. Picosecond optical radiation systems and methods of use
US9763827B2 (en) 2013-04-30 2017-09-19 Tear Film Innovations, Inc. Systems and methods for the treatment of eye conditions
WO2014179356A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Tear Film Innovations Llc Systems and methods for the treatment of eye conditions
US9498114B2 (en) 2013-06-18 2016-11-22 Avedro, Inc. Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment
US9498122B2 (en) 2013-06-18 2016-11-22 Avedro, Inc. Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment
WO2014210152A2 (en) 2013-06-25 2014-12-31 TECLens, LLC Apparatus for phototherapy of the eye
US9724151B2 (en) 2013-08-08 2017-08-08 Relievant Medsystems, Inc. Modulating nerves within bone using bone fasteners
CA2930417C (en) * 2013-11-12 2018-08-21 Olivia SERDAREVIC Corneal vitrification, methods and devices to produce corneal vitrification and methods of use thereof
US10702158B2 (en) 2014-09-16 2020-07-07 Koninklijke Philips N.V. Light-based collagen measurement system and a skin treatment system
KR102416876B1 (ko) 2014-10-27 2022-07-05 아베드로 인코퍼레이티드 눈의 교차-결합 처리를 위한 시스템 및 방법
US10114205B2 (en) 2014-11-13 2018-10-30 Avedro, Inc. Multipass virtually imaged phased array etalon
US10258809B2 (en) 2015-04-24 2019-04-16 Avedro, Inc. Systems and methods for photoactivating a photosensitizer applied to an eye
EP3297589A4 (en) 2015-05-22 2019-03-06 Avedro Inc. SYSTEMS AND METHOD FOR MONITORING THE NETWORKING ACTIVITY FOR CORNEAL TREATMENTS
WO2017015471A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Avedro, Inc. Systems and methods for treaments of an eye with a photosensitizer
EP3442481B1 (en) 2016-04-13 2023-06-28 Avedro, Inc. Systems for delivering drugs to an eye
US10974063B2 (en) 2016-06-30 2021-04-13 Alcon Inc. Light therapy for eyelash growth
EP3759770A4 (en) 2018-02-26 2021-12-08 Cynosure, LLC Q-SWITCHED CAVITY DUMP SUBNANO CUSTOMER LASER
WO2021050767A1 (en) 2019-09-12 2021-03-18 Relievant Medsystems, Inc. Systems and methods for tissue modulation

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4601981A (en) * 1971-04-20 1986-07-22 Research Corporation Enzymatically active protein-enzyme complex membranes
US3776230A (en) * 1973-04-18 1973-12-04 C Neefe Method of rapidly reshaping the cornea to eliminate refractive errors
SU929097A1 (ru) * 1977-08-01 1982-05-23 Предприятие П/Я Р-6681 Способ лечени заболеваний роговицы глаза
US4326529A (en) * 1978-05-26 1982-04-27 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Corneal-shaping electrode
DE3069080D1 (en) * 1979-11-28 1984-10-04 Lasag Ag Observation device for eye-treatment
US4330763A (en) * 1980-03-19 1982-05-18 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Resonantly pumped mid-ir laser
DE3020611C2 (de) * 1980-05-30 1983-01-05 Chemokol Gesellschaft zur Entwicklung von Kollagenprodukten, 5190 Stolberg Verfahren zur Herstellung von Kollagenmaterial für chirurgische Zwecke
US4381007A (en) * 1981-04-30 1983-04-26 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Multipolar corneal-shaping electrode with flexible removable skirt
US4444787A (en) * 1981-07-06 1984-04-24 Board Of Regents, University Of Texas Ophthalmic topical use of collagen cross-linking inhibitors
DE3148748A1 (de) * 1981-12-09 1983-07-21 Karp, Manfred, 5300 Bonn Vorrichtung zur beeinflussung hochempfindlicher flaechen
US4461294A (en) * 1982-01-20 1984-07-24 Baron Neville A Apparatus and process for recurving the cornea of an eye
US4537193A (en) * 1982-10-28 1985-08-27 Hgm, Inc. Laser endocoagulator apparatus
US5409479A (en) * 1983-10-06 1995-04-25 Premier Laser Systems, Inc. Method for closing tissue wounds using radiative energy beams
US4665913A (en) * 1983-11-17 1987-05-19 Lri L.P. Method for ophthalmological surgery
US4558698A (en) * 1984-03-01 1985-12-17 Dell Lawrence W O Laser canaliculostomy eye-treatment
US4538608A (en) * 1984-03-23 1985-09-03 Esperance Jr Francis A L Method and apparatus for removing cataractous lens tissue by laser radiation
US4580559A (en) * 1984-07-24 1986-04-08 Esperance Francis A L Indirect ophthalmoscopic photocoagulation delivery system for retinal surgery
AU587600B2 (en) * 1985-01-11 1989-08-24 Regents Of The University Of California, The Method for preserving liposomes
US4669466A (en) * 1985-01-16 1987-06-02 Lri L.P. Method and apparatus for analysis and correction of abnormal refractive errors of the eye
US5137530A (en) * 1985-09-27 1992-08-11 Sand Bruce J Collagen treatment apparatus
US4976709A (en) * 1988-12-15 1990-12-11 Sand Bruce J Method for collagen treatment
SU1419676A1 (ru) * 1985-12-16 1988-08-30 Московский научно-исследовательский институт микрохирургии глаза Устройство дл коагул ции биологических тканей
DE3620744A1 (de) * 1986-06-20 1987-12-23 Rodenstock Instr Vorrichtung zur behandlung des auges mit einem laser
WO1988007841A1 (en) * 1987-04-13 1988-10-20 Massachusetts Institute Of Technology Method and apparatus for laser angiosurgery
US4887592A (en) * 1987-06-02 1989-12-19 Hanspeter Loertscher Cornea laser-cutting apparatus
US4907585A (en) * 1987-12-03 1990-03-13 Schachar Ronald A Method for improving farsightedness
US5112328A (en) * 1988-01-25 1992-05-12 Refractive Laser Research & Development Program, Ltd. Method and apparatus for laser surgery
US4931053A (en) * 1988-01-27 1990-06-05 L'esperance Medical Technologies, Inc. Method and apparatus for enhanced vascular or other growth
US4907586A (en) * 1988-03-31 1990-03-13 Intelligent Surgical Lasers Method for reshaping the eye
US4881543A (en) * 1988-06-28 1989-11-21 Massachusetts Institute Of Technology Combined microwave heating and surface cooling of the cornea
US4907587A (en) * 1988-10-12 1990-03-13 Fedorov Svjatoslav N Method for surgical correction of mixed and hypermetropic astigmatism and a device for carrying same into effect
US5263951A (en) * 1989-04-21 1993-11-23 Kerus Medical Systems Correction of the optical focusing system of the eye using laser thermal keratoplasty
US5152759A (en) * 1989-06-07 1992-10-06 University Of Miami, School Of Medicine, Dept. Of Ophthalmology Noncontact laser microsurgical apparatus
AU646406B2 (en) * 1989-09-12 1994-02-24 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Laser tissue welding with dye enhanced solders
ATE184181T1 (de) * 1990-07-23 1999-09-15 Laser Biotech Inc Vorrichtung für die hornhautumformung zum korrigieren von brechungsfehlern des auges
AU647533B2 (en) * 1990-10-16 1994-03-24 Summit Technology, Inc. Laser thermokeratoplasty methods and apparatus
US5230334A (en) * 1992-01-22 1993-07-27 Summit Technology, Inc. Method and apparatus for generating localized hyperthermia
US5437658A (en) * 1992-10-07 1995-08-01 Summit Technology, Incorporated Method and system for laser thermokeratoplasty of the cornea
GB9222260D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Ici Plc Skin treatment

Also Published As

Publication number Publication date
BR9408559A (pt) 1997-08-19
WO1995028135A1 (en) 1995-10-26
US5618284A (en) 1997-04-08
AU6705794A (en) 1995-11-10
JPH10504730A (ja) 1998-05-12
US5484432A (en) 1996-01-16
KR970702017A (ko) 1997-05-13
EP0755234A1 (en) 1997-01-29
CA2187755A1 (en) 1995-10-26

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