JPH10504730A

JPH10504730A - コラーゲン処置装置

Info

Publication number: JPH10504730A
Application number: JP7526923A
Authority: JP
Inventors: ブルース，ジェイ．サンド，
Original assignee: レイザーバイオテックインコーポレイテッド
Priority date: 1994-04-14
Filing date: 1994-04-15
Publication date: 1998-05-12
Also published as: US5484432A; BR9408559A; US5618284A; EP0755234A1; KR970702017A; KR100294858B1; AU6705794A; CA2187755A1; WO1995028135A1

Abstract

(57)【要約】レーザによって発生させられた波長帯域が１．８０から２．５５ミクロンのコヒーレントエネルギーで照射されることによるコラーゲンの組織の制御された熱収縮のための装置と方法。眼科的な角質の再成形に対する特有の応用が記述されている。コヒーレントな赤外線エネルギーの適用によるコラーゲンの組織の収縮方法において、収縮の温度のしきい値は、加熱の前に組織に対してリゾチームのような試薬を適用することにより実質的に減少させられる。前記方法は眼科学において、特に角膜の形状の変形に役立っており、角膜のコラーゲンのシールドを媒体および試薬および混合された麻酔薬の伝達材として用いることにより促進される。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称：コラーゲン処置装置発明の背景コラーゲン結合組織は人体の至る所に存在し、他の組織には見られないいくつかの独特な特徴を示す。それは、外皮の伸縮性と同様に、筋骨格系の結合性や粘着性、内蔵の構造的完全性を供給する。ほとんどの人体の内皮線状構造は特別な機能目的のコラーゲンコアを持つ。コラーゲンコアは眼の水性濾過系の小柱網および心弁と同種の構造に存在する。太い血管の壁は靭帯骨付着および長骨への腫質筋付着をもつコラーゲンの完全性を共有する。眼の角膜は、（角膜の全厚みの約９０％を占める）角膜支質を含むコラーゲン結合組織の特有な例であり、前記角膜支質は、高水分（約７０％）とたんぱく質およびムコ多糖の低量（約８％）で交差方向性をもつ個々のシートもしくはコラーゲン層の高い透過性を特徴とする。分子間架橋結合により、コラーゲン結合組織は高引張力および実質的な弾性力の物理的特性を有する。この組織の細胞外基質は、複合高分子、厳重な酵素によるコントロールの下で存在するいくつかの特別な反応を含む生合成から構成されている。例えば、架橋結合は、銅依存酵素リシルオキシダーゼによって促され、熱および光子の輻射のようなエネルギーの様々な種類と同様にβ−アミノプロピオニトリルのような化学薬品によって抑制される。このように、コラーゲン結合組織の量は結合組織要素の合成および分解との間の正確な均衡に依存している。温度が６０℃から７０℃（通常の体温よりも約３０℃の増加）に上昇する時、既知のコラーゲン繊維の水−熱収縮の特性は、他の人体組織には見られない独特な特徴のうちの一つである。温度上昇はコラーゲン超微構造の安定架橋結合を破壊し、結合組織の構造的完全性を変化することなく、個々の繊維の径を増加する時、もとの直線寸法の約３分の１の繊維で即座の収縮を引き起こす。本発明は、人体内での多数の非破壊で有益な構造変化および治療を供給する為に、コラーゲン繊維の制御された線縮小、もしくは収縮をもたらす方法および装置に関する。本発明は人体でのコラーゲン組織の変更に応用でき、眼の角膜の屈折障害の治療に関して記述している。これらの応用は既存の文献でいくつか取り上げられてきたが、既知の技術は、安全で予知可能な治療方法として、コラーゲンの特質を効果的に使用するための適切な基準を供給していない。角膜は、眼の水晶体から網膜の光高感度レセプタに送られる入光線に、多数の眼の屈折もしくは収束力を供給する層構造である。外側表面から内側表面への角膜層は、外皮，ボーマン膜，交差方向性をもつコラーゲンリボンもしくはシートの比較的厚い中心支質，デスメ膜，そして内皮を含む。未だかつて行われていない試みは、制御され予測可能なコラーゲン収縮および結果として角膜の形状の変更および屈折効果の調整を、隣接する層に損傷を与えずに達成することである。視覚欠陥の矯正のために、角膜を再形成するという初期のアプローチは、熱を支質コラーゲン繊維に送るために、加熱されたプローブを角膜外皮にあてることを含んでいた。この熱角膜形成、もしくはＴＫＰとよばれる技術は、温度が、コラーゲン加熱の有益な効果が望まれる支質内よりも外角膜層で最も高くなってしまうという欠点があり、実質的に成功しなかった。最も深刻で支障をきたす問題は、熱分解とこの膜中の残存する結果をもち、角膜外皮およびその基底膜の回復不可能な損傷にあった。このことは欠陥的な外皮付着および再発する角膜外皮浸食を引き起こす。先の研究での角膜支質問題に対して、ここで開示している望ましい方法は、中支質で最高収縮温度を、角膜の内表面上のデセメ膜および内皮の単一層で最低収縮温度を得ることである。熱プロファイルは、望ましい収縮を得るための３重螺旋コラーゲン領域の共有結合を不安定にする（もしくは分子間水素結合を分裂させる）ために、そして角膜実質細胞に外傷を起こさず、もしくはコラーゲン原繊維の特質を失わないように、５℃から７℃内の狭い頂点温度内で制御されなければならない。この分野でこれまで試みてきた熱外傷は、急性炎症反応を引き起こし、変性されたコラーゲンを取り除いたり、また酵素リシルオキシダーゼに促された所で新しく作られた、コラーゲンの沈着および続いて起こる架橋結合により特徴づけられる。外傷後の新成熟コラーゲンによる収縮されたコラーゲン繊維をすばやく取り替えることは、望ましい角膜再構造を逆転させるという好ましくない状態になる。外傷がない場合に、タイプＩコラーゲンの半減期は実験動物の生存と一致することが明らかになっている。しかしながら、先行の研究は、外傷に係わるコラーゲン原繊維の取り替えおよび結果として起こる炎症反応がない場合に、角膜の反曲を長引かせ持続させるための適度な熱プロファイルを非外傷性にする重要性を考慮していなかった。内皮単一層への損傷は、最高温度が角膜内でかなり後部にある場合が、最も深刻な問題である。この最も重要な角膜層の性質に影響をもたらす要因は、生存内皮細胞の絶対数およびこれらの細胞の形態を含む。外皮細胞とは異なり、内皮細胞は外傷が起きた場合、取り替えができない。細胞成形（ポリメガシズムとプレオモフイズム（polymegathism and pleomorphism）が内皮細胞密度よりもこの層の機能的保存により緊密に関連するが、どちらの場合にせよ、持続性水腫，水疱性角膜症および角膜の透過性損失が生じ、結果的に複雑になる、と提言する研究がいくつかある。内側および外側の隣接する角膜層での許容範囲内で低い温度を維持している間、支質に対する最高温度を制限することは、先行技術で認識されている。例えば、米国特許第 4,326,529号および第 4,381,007号は、冷却食塩水で外側角膜表面を刺激する間、無線周波数加熱を使用することを明らかにしている。しかしながら、その技術に関して刊行された報告は、手術後２カ月までの毛様体痙攣および変動角膜力（局所ヒステリシス）に関して記述している。すべての患者は支質に処置後の傷跡が残り、誘起された平坦部も長く続かなかった。眼科医用の実用ツールとしてレーザを使用するようになったことで、視覚欠陥を治療するための角膜形成変化の手段としてコヒーレントエネルギーを使用する研究が始まった。本発明に直接関連はないが、そのような応用が米国特許第 4,4 61,294号で明示されており、その中では、放射状角膜切開術と呼ばれる技術において、レーザを輻射状の角膜損傷を残す組織破壊（奪格光分解）ツールと提言している。角膜コラーゲン収縮ツールとしてレーザを使用することは、文献にも明示されてきたが、透過性を失わずに予想可能な組織の再構造を供給する間、角膜外皮に組織壊死をもたらさない実質的な装置に関しては文脈に明示していない。このように、既知の技術は、組織壊死を起こさず、相対的なエネルギー配分と同様な照射方法およびエネルギー水準を繰り返す（動物研究により示されているように）、長期の永久的角膜反曲をもたらす処置に関して明示していない。文献によると、吸収係数を的確に選択し、角膜表面で熱除去をすることで、適切な温度プロファイルが角膜内で得られる（支質内で高温で外皮および内皮で低温）、と提言している。これらの研究の結論は、吸収係数が処置を施すのに１９０ｃｍ^-1範囲内でなくてはならず、さらにこれによって、波長範囲は２．６もしくは３．９ミクロンに制限され、そのような波長を持つレーザの商業的入手は不可能である。この適切な熱プロファイルが波長に唯一依存しているという結論は、不完全なものであり、他の波長領域における研究に歯止めをかけるものである。さらに、初期の研究では、角膜支質の吸収係数が水の吸収係数にかなり近似していると不正確に仮定され、そう信じられている。本発明により、吸収係数および前面熱除去に加え、エネルギーの形状に時間をかけることは、角膜における熱プロファイルに重要な影響をもたらすことが認識されている。特に、パルスもしくはバースト方式エネルギーを使用して、適切な温度プロファイルがかなり低い吸収係数（１５−１２０ｃｍ^-1）で得られ、今日の技術で入手可能な１．８０−２．５５ミクロンの範囲内で作動するレーザを使用することが可能となった。この方法は、不適切な熱プロファイルによる外傷を引き起こさず、照射パターンおよびエネルギー密度に関連する屈折力で、少なくとも２から１３ジオプトリに対応変化することが得られる。この方法は、角膜彎曲での同様な変化が、同様なパターンおよび照射レベルで観察されたという点で繰返し可能な方法であることが分かっている。重要な誘発された結果は、角膜コラーゲンの半減期が乱されないという証拠を加えて、追跡研究で続けられてきている。私の米国特許第 5,137,530号および米国特許第 4,976,709号の全開示は文献によりここに引用され、コラーゲン組織の制御収縮を達成するための方法および装置に関して記述している。これらの先行の発明は、人体の多くの部分でのコラーゲン収縮の応用であり、特に、屈折誤差の治療のために眼の角膜の形を制御し変化をもたらす眼科処置に有用である。（上記の）文献に引用されている出願および特許に詳細に記述されているように、現在の望ましいコラーゲン収縮技術では、約１．８０から約２．５５ミクロンの波長範囲でレーザコヒーレントエネルギーを使用するか、約１５から１２０ｃｍ^-1の範囲でコラーゲン吸収係数に対応する波長のコヒーレント赤外線エネルギーを使用する。そのようなエネルギーでのコラーゲン照射は、コラーゲンを収縮させるために、通常の体温よりも上の少なくとも２３℃までコラーゲン温度を上昇させるように制御される。私の文献の先行開示で説明されているように、眼の角膜コラーゲンを収縮させる際の重要な要因は、角膜支質への、特に、角膜の外皮および内皮への過度の組織破壊を引き起こす温度上昇を避けることである。コラーゲン収縮が起こるしきい値温度の低下は、組織破壊温度の上昇を防ぐ安全追加手段となり、それが本発明の目的とするところである。発明の要約本発明は、約１．８０から２．５５ミクロンの赤外線波長範囲内で、特に望ましくは、２．０から２．２ミクロンの範囲内でのレーザコヒーレントエネルギーを使用することでコラーゲン結合組織の収縮することに関し、前記波長は、ホルミウムを添加したイットリウムリチウム弗化物（ＹＬＦ）もしくはイットリウムアルミニウムガーネット（ＹＡＧ）結晶レーザのような個体装置によって発生される。この種のレーザは比較的コンパクトで作動しやすく、隣接する組織に損傷を与えたり、破壊することなく、これらの波長のスペクトル吸収係数に基づいたコラーゲン組織内で、最適に吸収されたエネルギーを発生することが可能である。眼科学的観点からいうと、本発明は、視覚誤差もしくは欠陥の治療としてコラーゲンを収縮させ角膜を再成形するために、前述した特徴を持つレーザを使用したレーザ角膜形成に関する。照射およびそれに伴う角膜支質の加熱前に、目標とする角膜治療の再成形を得るために、治療する角膜の輪郭を精密に測定し、加熱する角膜領域を特定し計算する。角膜支質へのエネルギー照射のタイミングは、一般的に支質の中央および前部分で温度が最大になる角膜内温度プロファイルを達成する重要な要因であり、その間、支質の前側および後側の角膜組織層での温度の上昇は安全で外傷を及ぼさない程度に抑えられる。前記エネルギーは支質内に正確に最高温度をあてるために、１秒以内、好ましくは約１００ミリ秒（パルスもしくはバースト方式）で照射されなければならない。これらの技術によって、１５−１２０ｃｍ^-1の通常の範囲の比較的低吸収係数で、１．８０−２．５５ミクロン幅の照射波長を使用することが可能となった。本発明は、収縮のしきい値温度を下けることで、コラーゲン組織へ試薬を適用した後、コヒーレント赤外線エネルギーを適用することでコラーゲンを収縮する過程に関する。現在の好適な試薬は、ヒアルウロニダーゼおよび（特に）リゾチームである。それに続く約１０℃から１２℃のしきい値温度の低下により、より低いエネルギーレベルが使用可能となる。赤外線エネルギーは、好ましくは約１．８から約２．５５ミクロンの範囲の波長で作動するレーザによって供給される。本発明は、角膜形状の変化が眼の屈折誤差治療に作用するという観点から、眼への応用に特に関連して記述している。この応用において、試薬は麻酔薬と混合され、その混合物はその後角膜に適用されるコンタクトレンズのような角膜コラーゲンシールド内に浸み込ませる。前記混合物が角膜に吸収された後、レーザエネルギーが、角膜支質に熱を与え、それにより望ましい収縮および形状の変化を得るために、好ましくは繰り返し異なる角膜領域に適用される。図面の簡単な説明図１は、眼の正面断面図である。図２は、角膜の略図的な断面図である。図３は、本発明の装置のブロック図である。図４は、入射光の波長の関数として蒸留水の吸収の係数を示した図である。図５は、角膜内での温度の上昇を示す図である。図６は、光学伝達システムのブロック図である。図７ａ−図７ｃは目に試薬または薬品を適用する代表的な手段を示す略図であって、図７ａは連続的灌注装置、図７ｂは周期的灌注装置、図７ｃはエアロゾル装置を説明する図である。図８ａ−図８ｄは試薬または薬品を眼に適用する手段を図示したものであり、図８ａは眼の角膜の上にソフトコンタクトレンズか角質のコラーゲンシールドが配置される場合を示し、図８ｂは湿潤された外科用ガーゼが同様に眼の角膜の上に配置される場合を二次元的に示し、図８ｃは湿潤されたスボンジ同様に眼の角膜の上に配置される場合を二次元的に示し、そして図８ｄはまぶたか結膜嚢に配置される膜または水溜装置を二次元的に示している。図９は、試薬または薬を結膜嚢内に注射する状態を示す説明図である。好適な実施形態の詳細な説明本発明は、人間の角膜の形状の修正にレーザ角膜成形（以下ＬＫＰ）システムについて述べるが、この発明思想は、人体の他の部分のコラーゲンの収縮に適応することができる。このＬＫＰの応用は、熱のフィールドを角質支質の目標の部分に閉じ込め、近接する支質に過度に適用され敏感な組織での温度の上昇による組織の損傷の可能性を避けるという意味において、この用途は発明のもっともやり甲斐のある用途であると言える。眼の解剖学上の構造を瞥見すると、図１は眼１０の正面断面図を示し、眼は前方の中心部に略球面形状であり、透明である角膜１１を持っており、「眼球」の残余の部分は白い、不透明な強膜１２であり角膜に接続され結合されている。眼の光に敏感な網膜１３は強膜の内面の後面から前面にかけて延長し、脳に延長する視覚神経１４に結合させられている。角膜の後に小帯靭帯１７に支えられた水晶体レンズ１６があり、このレンズは目を様々な距離にある対象に焦点合わせを可能にする形状の変化が可能である。虹彩１８は角膜とレンズの間に位置させられており、レンズの前側の空間を前眼房２０と後眼房２１に分けており、それら透明で水状の液である房水により満たされている。前記レンズの後の空間は房水と呼ばれる透明なゲルのような物体２２により満たされている。図２は、すでに簡単に論じられた角膜の様々な層を示すための角質の横断面の拡大略図である。最外側の、または最前の層は上皮２５（典型的には約５０ミクロンの厚さで全体の角質の厚さの約１０％）およびその基本的基底膜である。次の層はボーマンの膜２６（人間の目での１０−１３ミクロンの厚さ）であって、この膜は非再生的な膜である。角膜の主要部（全体の厚さの約９０％）は支質２７でコラーゲン材料の透明なシートからなる。支質はデスメ膜２８（厚さ約５−１０ミクロン）に裏づけられており、そして最も奥の、または後の層は内皮２９であり、約４−５ミクロンの厚さの平らにされた細胞であり非再生的な膜である。角膜の幾何学的な形状は複雑であるが、それは近似的には同心的でかつ球面であり、典型的なものは、外側の面すなわち前側の面の約８ｍｍの曲率半径を持っている。この値は強膜の平均の曲率半径より小さく、強膜に関して角膜は膨らまされた外観を呈することになる。角質の直径（最大の弦）で約１１ｍｍ角質の全体の厚さは角膜の中心で約０．５５ｍｍである。構造の観点から、角膜の特徴は、下記のような角膜の特質を具体化した解析モデルによって予測されるであろう：ａ．角膜は、薄く形成されたドーム形状の殻で周辺を強膜により支えられ、そして内部には前眼房の中の均一に分布する眼房液の均一な液圧が分布している。ｂ．６０℃以上に加熱された角膜の殻の領域または部分は当初の長さの約３０％コラーゲン層の支質の収縮が予想される。ｃ．角膜の殻はその液体の圧力を受ける後ろの面が、実質的にその当初の外径を維持できる程度の十分な弾性を持っており、そして屈折率の調整に最大の効果のある前面において収縮により誘発された外径の変化を起こさせることが理論づけられている。この効果は、コラーゲンの支質の前の部分に対してのみに収縮を生成する支質の温度上昇を閉じ込めることによってより高められる。眼の屈折力の約３／４は角質の彎曲によって決定されるから、人間の眼の光学システムのこの要素の形状の修正は屈折誤差の補正に強力な道具を供給することになる。角膜の曲率の半径を増大させることは、遠視（遠眼）を矯正し、このパラメータの減少は近視（近眼）を矯正する。適切にパターン化された角質の収縮エネルギーの適用は乱視の誤差の矯正に効果がある。レーザ角膜成形術による視覚欠陥の矯正のためには、まず、現存する視野と角膜の形状または等高線を、（図３に示す）眼の子午線に沿って輪郭の決定ができる市販の角膜マッピングシステム３３を使用して測定する必要がある。この情報は、角膜の屈折力の欠点を矯正するために角膜のどの部分に収縮をさせるべきかの命令を前記コンピュータ３５（前述の角膜の殻の特性に基礎を置く）によって発生させられる基礎となる。残る仕事はコントローラにおいて安全に望まれた温度上昇を成しとげることである。レーザは医学の分野で、局部的な組織の加熱のために制御され焦点合わせがされた放射エネルギーを適用するために有効な手段であり、眼科学（例えば網膜の修復），および他の特殊な分野、例えば、婦人科および耳鼻咽喉科で用いられている。用途によるが、これらの装置は電磁波の可視光帯域または赤外線または紫外線領域のコヒーレントエネルギーを発生する。しかしながら、これらの適用の大部分は光凝固，切開，穿孔，その他の組織の破壊的処置に向けられる。本発明における要望は、コラーゲン組織の選択された領域を収縮レベルまで加熱するが、目的の部位および回りの組織を損傷または破壊しないことである。光分配装置のレーザは、角膜マッピングまたは等高線計測システムと一体に設けられ、レーザ出力のコンピュータ制御を可能とするとともにリアルタイムまたは略リアルタイムで角膜の再成形の進展をモニタできることが好ましい。コヒーレント輻射エネルギーの対象の温度上昇への変換は、ほぼ対象組織の物理的パラメータである光学吸収係数に依存し、それは波長によって変わる。近赤外線における角膜組織の吸収係数はほぼ水と同じであることが既に提唱されている（マインスター，マーチンエイ、「赤外線レーザの眼科学的応用−熱についての考察」（ジャーナルオブインベスティゲーションオブサルモロジィ１９７９年；１８：４１４を参照）。この係数の波長の依存はすでに公表されており、図４は波長に対して吸収の係数（水）をプロットした教科書の図表である。発明者の研究は、コラーゲンの吸収係数はある部分において正確に水のそれとは対応しないという知見に基づくものであり、波長が１．８０から２．５５ミクロンのレーザの使用においては、コラーゲンの吸収係数は１５ｃｍ^-1−１２０ｃｍ^-1であることを確認した。低い吸収係数に対応する波長の部分は、不十分な中間支質の加熱に対応する。高い吸収係数に対応する波長は、温度プロファイルの頂点を前方向に押し出し上皮の損害の危険性をもたらす恐れがある。２．０から２．２ミクロンの波長でコヒーレント輻射が使われることが好ましい。この波長領域のコヒーレント輻射は、前述したホルミウムのドープのＹＡＧかＹＬＦの結晶の固体のレーザ３６により発生させることができる。これらのレーザは機械的にも光学的にも比較的簡単で容易に動作させることができる。これらの固体レーザは、先に提案されているアルゴン，クリプトン，ＨＣｌおよび、２倍周されたＣＯレーザのような気体のレーザより優れている。アルゴンおよびクリプトンレーザは必要とされるレベルのパワーを発生させることができない。ＨＣｌの気体レーザは大きな実験室用の装置であって大量のガスの消費と真空下での大量の流れ率を創造し、揮発性のガス反応生成物を化学的に削り落とす主要なサブシステムを必要とする。２倍周されたＣＯレーザは大嵩で、要求される出力レベルでの倍周用の非線形結晶が開発できるか疑問がある。本発明の基礎となる開発は、約０．５ジュールのエネルギーレベルで約２．１ミクロンで作動するレーザによる０．１０秒の持続時間のパルスで、人間の角膜のコラーゲンの組織を照射する実験を含む。予想される角膜の支質の収縮は、角膜の透明さの損失なしで、そして上皮，ボーマンの膜または角膜支質の下側の層に対する損害なしで発生した。支質より前の角膜の層の保護は、わずかに低い表面の温度と上皮の上の通常の涙の層により行われる。この保護は発光の間に角膜の上に不活性気体か液体の流れを形成することにより増大させられる。角質の表面から熱を伝導することのための他の技術は高い熱の伝導性および熱容量を持っているサファイアのような材料によるコンタクトレンズ「窓」を適用することである。図５は、２．１ミクロンの固体レーザを用い角膜の１．５ｍｍの半径の部分を０．１秒間，約０．５ジュールのエネルギーが角膜に入射するように照射し、その間角膜の表面を流れ灌注を行った場合の角膜の厚さに沿って計算された温度プロファイルである。注目すべき特徴は希望する頂点の温度が前側支質（支質の横断面中央の線の直前）について閉じ込められていることであり、図５に示されているように隣接する角膜の層は組織の損傷を受けるまで加熱されていないことである。鍵となる目的は、角膜の透明度を保ち、角膜上皮と内皮中に破壊的な温度の発生を防止しながら、角膜中に収縮を発生させる２３℃の温度上昇を達成することである。この目的は、推奨されたコヒーレントな波長（および関連する吸収係数）を毎平方ｃｍあたり１００ジュール迄の適当なエネルギー密度を持つものを使用し、比較的短い持続時間（バーストまたはパルスモードまたは連続波ゲート）０．０１０から１．０秒、好ましくは約１００ミリ秒の幅で用いることにより達成される。好ましくは、高い出力で短い持続時間のパルス（低い出力で、長い露出時間に変えて）が眼の中での熱損失を極小にして必要な温度上昇を得て、眼には全体として低いエネルギーを供給するために用いられる。前述した熱除去機構（例えば冷却ガスの吹きつけ）が動作するために十分な時間が得られないから、極めて短い高エネルギーの単パルスは、過度の上皮加熱を招く。一方長い持続時間のパルスは目的の伸縮部位から過度の導伝熱発散を招く。現在好ましい「露出時間」は、収縮パターンの各要素、あるいは点あたり１００ミリ秒のエネルギー伝達時間とすることである。現在まで行われた実験の試みは、直径が約０．２５から２．０ｍｍの小さい円である一連の点での支質の領域で、一定の距離を保たせられ離されたものに温度上昇用のエネルギーを適用することを含んでいる。これらの点のパターンは必要とされる屈折の補正の種類に依存する。例えば、角膜の処置されない中央円の部分から延長する点の半径方向のスポークは近視の矯正に効果がある。角質の中央に置かれた点で打たれた円状のパターンは遠眼の矯正に使われる。子午線の上のひとつ以上の点の直線アレイは乱視の矯正のために使われる。これらのパターンは目の視覚の中心軸に対する収縮のエネルギーの適用を避けている。この処置方法は、環状の点の「縫われた」パターンでの熱収縮の適用に限定されない。例えば、もしエネルギーが一連の時間の離れた点で適用されれば、個々の点は環状である必要がなく、長方形の、または他の点の形状が望まれる収縮効力を達成するために使われる。収縮エネルギーの適用は、細い線または矩形もしくは他の形状を形成する線のパターンも光学的に可能である。このように、例えば、熱エネルギーの適用は円形やドーナツ状にすることがあり得る。特定の処置のプログラムを計画する際に、収縮輻射のパターンを決定のためにエネルギー密度を考慮することは有益である。実験の結果は、エネルギー密度が毎平方センチメートルにつき約１００ジュールまでが、支質の中に希望する熱プロファイルを形成し、支質に隣接する組織層に過度の加熱を行わないことを示している。選ばれたエネルギーのパターンによるが「ショット」当たりのエネルギーは典型的には約０．０１から５．０ジュールの範囲である。エネルギーを、収縮が求められる支質の領域の各々に温度上昇用のショットが複数回適用されることも本発明の範囲に含まれる。これにより、いくつかのケースでは、支質内での温度上昇のプロファイルをより正確に制御できる。例えば、２または３個のエネルギーパルス（それぞれの約５から１０ミリ秒持続）は、約５０から２００ミリ秒のパルス間隔をもって適用されるであろう。本発明は、熱による外傷およびコラーゲンの凝縮および、その結果現れる好ましくない組織の炎症的応答なしで制御された支質間の収縮を達成するものである。炎症応答（先行技術の研究で問題になった特質）を避けることは、視力の欠陥の修正のための角膜の形状変更を径年的に持続させるという重要な要素である。全体のシステムは異なった形式をとることができるが、図６に示す一つの配置は低出力の照準用のレーザ、眼の好ましくない動きの検出手段および種々の関連する制御や表示をふくむ光伝達システムのブロック図である。処置の前、間、または後で角膜の屈折の特性の測定は角膜等高線測定装置により行われる。そのような装置は、ヒューストン，テキサスのアイシス（EyeSys）研究所から「角膜の解析システム」として発売されている。この形式の角膜測定システムは、典型的には、カラーテレビジョンＣＲＴスクリーンを輪郭データの表示のために利用することができ、かつ対応するデータをプリントアウトして利用できるようになっている。これらのシステムは、乱視の軸および好ましい角膜の子午線およびデジタルまたは疑似カラーで屈折率をジオプトリーでまたは曲率半径（代表的にはミリメートル）で特定できる。データ取得用の光学系は、好ましくはレーザ伝達システムのスリットランプ台に角質の表面からおよそ３インチの動作距離で位置させられている。これらのシステムは調節可能な測定領域（例えば、０．８ｍｍから７ｍｍ，４２．５ジオプトリー面）をもち、選ばれた前測定領域でプラスマイナス１／４ジオプトリーの分解をもっている。データ処理の時間は速く（プリントアウトかスクリーン表示の時間は測定から２０秒の範囲）、略実時間であり、像の減算演算のルーチンは処理前および後のデータを比較することにより角膜治療のための屈折の変化を速く計算することができ、ディスプレイを可能にする。この無接触測定システムは角膜の表面の品位に影響を与えることなく、像の減算の技術および他のエネルギー適用後の測定のために必要とされる角膜の凸レンズ鏡の質に影響を与えない。前述したレーザ露出パラメータを用いる前述のレーザ熱角膜成形術は、角膜の前側および中間の支質内に、コラーゲン筋源繊維攣縮のための理想的な熱プロファイルを提供するものである。このプロファイルは、通常の生理学の温度より２５℃から３０℃高いものと規定される一方、上皮および内皮では実質的に正常な生理学の温度が維持されている。コラーゲンはその安定状態では代謝的に安定であるとみなされており、本発明による過程において熱的に誘発された収縮が起こるが温度上昇は外傷性炎症が起きる臨界値以下である。外傷を発生させないので、コラーゲン再成形形状は長期の安定性を示すと確信する。一型のコラーゲン分子は３００ｎｍの３重螺旋が６７ｎｍの非螺旋結合により接続されたものから成り立っている。個々の筋源繊維分子の制御された収縮は、希望された大きさと弧の曲率の変形に対応するパターンの露出が必要である。角膜の曲率半径の増大は眼のシステムの焦点距離の効果的な短縮となる一方、半径の減少または角膜を急勾配にすることは焦点距離の増大となる。近視の矯正は半径の増加により、遠視の矯正は角膜の曲率の半径を減少させることにより行われる。角膜の乱視は近視の子午線を平にすることによって変更される一方、この再彎曲に対する直角方向で反対の効果が得られる。この熱による角膜成形術の過程は、それ故に、前後方向における最適熱プロファイルを要求するだけではなく、しかも屈折の誤差の修正に効果があり、角膜の表面の平面の露出のパターンが望まれる大きさの弧の変化に適合することを要求する。実験動物の研究により近視，遠視，乱視誤差の曲率修正を行う幾つかの露出のパターンについて確認された。２〜３ｍｍの中心のレーザのスポット露出は、エネルギーレベルおよび露出の係属時間に依存して０．５から１８ジオプトリーの曲面の角膜半径の最大の平坦化に寄与している。過渡的な支質のくもりが発生するが、エネルギーの適用後、４８時間以内に減衰する。視覚の軸での露出を避けるために、さらに二つの平坦化のためのパターンが確認された。これらのパターンまたはアレイのそれぞれは３ｍｍの眼の中央領域を残している。あるアレイは６から８本の対称的な放射パターンをもち、各々は点を０．５ｍｍ間隔で設けてある。このパターンで１０ジオプトリーの平坦化が得られている。さらに他の最も好ましいパターンは中心の３ｍｍの領域を除いた０．５ｍｍの露出の円周状の分布である。全く霞が現れず、１５ジオプトリーまでの近視の補正は多数パルスのレーザ照射で得られる。屈折の補正は１８カ月を越える観察期間中続いていた。炎症組織の応答は起きなかったので、再形成の形状は延長された相当な期間おそらく永久に持続するようだ。視覚の軸から５ｍｍ離れた角膜の周辺での円周または包囲パターンの広い範囲での険しくする矯正がなされる。同様の長期の持続が得られる。子午線の方向の修正は、中心の光学領域の上と下の子午線方向の３ｍｍ離れた平行線により得られ、各線は５または６個の個々の０．５ｍｍの点照射を含む。制御され、そして予知することができるコラーゲン収縮による形状修正をコラーゲン繊維に照射により行う、新規で効果的なシステムの説明をした。角膜の変更形状の技術として説明したが、このシステムは他のコラーゲンへの応用があり、美容外科から欠陥のある心臓弁の修正または筋骨格系の損傷に至るまで利用できると確信する。間隙コラーゲン（一型）は連続３重螺旋の分子で３００ｎｍの長さのものから成り立っている。親の分子はプロコラーゲンである。３重の螺旋は３個のポリペプチドの連鎖によって作られる。それぞれの連鎖は左巻きのポリプロラインII螺旋を形成しそれは他の螺旋と相互作用しあって右巻きの超螺旋を形成する。哺乳類コラーゲンは塩のような交叉結合を作るための極の横の連鎖に位置した電気原子価と接近したペプチドグループ（水素結合）の間の同格の電荷によって安定化されると考えられている。コラーゲンの非安定化はコラーゲンの繊維を固めるアモルファス物質（グリコサミノグリンまたはコンドロイシン硫酸またはＣＳＡを含むＧＡＧ）の除去により引き起こされる。非安定化はまた螺旋からコイルへの移行の原因となる分子間水素結合を割ることにより引き起こされる。任意の連鎖間結合の相互作用を干渉するものは、不可避的に熱変換温度に影響を与える。収縮の温度は、分裂的な傾向が密着の力を越える特定の時点と定義され、この温度を熱の単位体で表現されたコラーゲンの構造の安定の現実の測定とする。標準的な安定化されたコラーゲンの繊維は５８℃から６０℃まで安定していて、収縮はおよそ６０℃から７０℃の間の小さい温度範囲内で生ずる。しかしながら、大部分の形態の変化は開く前に分子内で起こる。プリデナチュレイショナル（Predenaturational）移行は、熱量測定の測定によって観察され、分子は溶解温度より下の温度でのミクロの展開状態を包含する。経年的なコラーゲンの繊維の上限の熱の安定性（Ｔ_s）の増加は、コラーゲン構造の進行的な交叉結合での水素結合の数の増加により解釈される。これは進行的な硬化症に関係している。正常な鍵コラーゲンは、皮膚のコラーゲン対応するしきい値より２℃から４℃低い収縮しきい値温度を持っている。超構造的な変化は熱収縮の温度よりも遙に低い点で起きるが、コラーゲン繊維は頂点の光学的汚れの発生と偏向光学的分析により示される収縮の発生を示すそれらの温度Ｔ_sよりもかなり低い温度より遙に下の温度で延長された期間を保持する。これは、熱の収縮の最も早いステージの間に、コラーゲンのミセル性の組織の緩やかな、連続的な変化をしていることを示している。透過偏光顕微鏡の使用により、通常の光顕微鏡では観測できない形態状の変化と特性の変化を高い解像で観察できる。組織の複屈折は極微の組織切断片を、暗いフィールドを得るために切断片の上に位置させられている光学検光器に対して９０度偏光した光で照射することによって検出される。熱の変更によって引き起こされたコラーゲン複屈折での強度および色の変化の緩やかな減少を評価するこれらの技術は、組織の損害マーカーを連続して、そしてコラーゲン超構造変化、螺旋からコイルへの移行および変性の間の温度範囲を提供する。複屈折の変化のための熱の損害係数の知識は、この方法でのコラーゲンの収縮の応用に線量計測モデルの開発は不可欠のものであった。一方、これらの方法は概してコラーゲンの収縮を評価するために公表されているが、屈折の変更の目的で角質の支質に対する応用は特殊なものである。安全で効果的なコラーゲンの収縮で、例えば、角膜の彎曲の屈折の変更により治療の利益を得るためには、収縮は熱の損害のしきい値より下で行われなければならない。損害のしきい値を越えると二次の順位の破壊が生ずる。最初の順位の損傷はコラーゲン（蛋白質）変性させることで、それは炎症応答の刺激を与えマルチ潜在力を有する角膜実質細胞による損害を与えられた組織の排除を招く。引き続く原繊維発生は予め処理された大きさの新しいコラーゲン繊維を発生させ、望ましくない、望ましい屈折効果の後退につながる。第２の順位の損傷は、デセメ膜の摺曲および内皮の破壊による慢性的な病理につながる。本発明は、レーザ誘発コラーゲン熱収縮における熱収縮温度および熱損傷温度の間の安全の余白を増大させることを目的とする付加的な過程を含む。コラーゲン結合組織の前処理において、化学製品か試薬がＣＳＡおよび／または筋源繊維の水素結合に作用して熱安定性（Ｔ_s）とコラーゲンの熱収縮温度を減少させる。そのような薬品の例としては、ヒアルロニダーゼ，リゾチームと塩のような交叉結合を除去することによってＣＳＡを分解するベータナフタレン硫酸がある。これは収縮の温度を１０℃から１２℃減少させる。尿素，塩化カルシウムの溶液および過ヨウ素酸はすべて水素結合を破壊し、そして、集中する状態で４０℃も過度にしきい値の温度を低下させる。これは、いうまでもなく水素結合の構成が繊維の安定性の決定に極めて重要なことを意味する。試薬の溶液は収縮温度を１０℃から１５℃程度、より控えめに減少させるのに有効であると信じられている。角膜は薬物の浸透に対して物理的な防壁を提供する。薬は拡散により角膜に浸透するようであり、拡散の度合いは薬の濃度に対応している。角質の上皮は最初の防壁であり薬は速くこの層に入らなければ洗われてしまう。細胞膜の脂質は上皮の５層の細胞膜内に存在して薬の浸透を妨げる。上皮はまた薬の浸透力を遅らせる親水性の成分を包含する。角質のコラーゲン熱収縮温度（Ｔ_s）を試薬か薬によって下降させることを臨床的に意味あらしめるためには、その薬が角膜に「生物学的利用可能性」の状態で存在することである。ある薬品の生物学的利用可能性は、吸収された試薬の百分率で定義される。生物学的利用可能性に加えて、考えられる他の重要なパラメーターは、薬の「薬物動力学」である。これは患者の自分自身の組織が治療の応答に影響を与える方法を指す。多くの因子はそれぞれのパラメーターを変化させ、考慮の試薬の投与手段か手段の選択に終る。関連する因子のなかには、薬の中の賦形剤または不活性な化合物、例えば希釈液，潤滑剤，結合剤等であり、それらは生物学的利用可能性の重要な決定要素である。分解の速度の変動もまた重要である。薬の溶液のｐＨはそれがイオン化されているか、イオン化されていないかを決定する。イオン化されていない形態が、より脂質の可溶性をもち、角質の上皮により良く浸透することができる。粘性は薬−角質接触に影響を与えるであろう、そしてそのゆえにその生物学的利用可能性に影響を与える。界面活性剤か洗剤は親水性でない薬品の溶解度を増大させるために使われる。浸透圧が涙に対する眼薬の活力の調整に付加されるであろう。涙液の量は、薬の集中に影響を与えるが、反射的な涙は事前に局部麻酔をすることにより極小化され薬吸収は角質の上皮を変化させることによって増大させられることができる。目の雫サイズおよび／またはプンクタル(punctal)閉鎖は、より高い試薬の濃度が利用可能である。試薬または薬は角膜に３つのモードの内の一つにより投与される：（１）溶液，懸濁外用薬，粉末，粒状体または同等物の周期的または連続的灌注（図７ａおよび図７ｂ），エアゾールのスプレイ（図７ｃ），イオン浸透法または同等の方法；（２）薬品の貯蔵物からの投与、例えば、ガーゼ（通常，正方形状で、押された木綿）かスポンジのような薬で浸したスボンジ（図８ｂ，図８ｃ），試薬を浸した柔らかいコンタクトレンズ（図８ａ），高分子薬供給システム、薬を浸したコラーゲンのシールド（図８ａ），リポゾーム，柔軟なカプセルかウエハースまたは他の膜または貯蔵方式（図８ｄ）；および（３）皮下注射（図９）。これらの種々の典型的な投与方法で、液体、懸濁外用薬が最も普通に用いられる。懸濁液は投与の前に粒子が懸濁液の中に分散するように十分に振らなければならない。粉および周期的な灌注の組み合わせ、例えば、図７ｂの眼点滴４４または試薬溜４０と図７ａの灌注チューブ４２はＴ_sを低下させるために用いられる。図７ｂに示されているように、周期的な灌注は、眼１０に試薬を供給するために、試薬溜４６と圧力弁４８をもつ眼点滴４４が用いられる。これとは別に、そのような周期的な灌注は同様の手動または自動の周期的滴下システムを用いても実現できる。図７ａに示されているように、連続的な灌注は、試薬を重力または制御されて供給する試薬溜４０から灌注用のチューブ４２によって眼１０に導く。これとは別に、そのような連続的な灌注は同様な連続的試薬供給系統で自動的にまたは手動で達成できる。同様に、エアロゾルを用いることができ、図７ｃに示されているように試薬にとどく管５４を含む試薬溜５０およびエアロゾルの装置５２の使用によって達成できる。周期的な、または連続的な灌注、エアロゾル霧吹は、それぞれ試薬を５分または試薬が角膜に十分に浸透するように使用されるべきである。周期的灌注システム，連続灌注システムまたはエアロゾルの装置が使われるとき、試薬はまばたきの反射の前に適用されるべきだ。これとは別にまばたきの反射を抑制するために、用いることができ、これらのシステムのいずれかにより試薬を伝達できる。イオン浸透法は、脂質の限定された溶解度をもつイオン化可能な薬の浸透を助けるために歴史的な意味を持っている。この技術は、通常は薬の溶液の存在下で強膜のコンタクトレンズに埋め込まれている一方の電極を角膜の上に配置することにより使用できる。他の電極は人体のどこかに配置される。イオン浸透法における、ある上皮の損傷は、前記電極，電流，典型的な麻酔薬，過強壮性溶液，および非生理的ｐＨに援助された薬浸透力によって引き起こされる。もし上皮が破られれば、電流は支質の安定状態を変え、その結果Ｔ_s、さらに他の可変要素が結果を不安定にする。結膜下注射による投与ではまぶたの内部の線上につながる、結膜下、眼の「粘液の膜」に浸透させるために図９の注射器６４が用いられ、強膜および角膜の前方の部分の上に折り曲げられ結膜下の組織に試薬を伝達する。注射器６４は、針６６、典型的にはゲージ針２５，試薬溜６８および図９のプランジャ７０（部分的に示されている）を含んでいる。使用にあたり針６６は図９の点線で示されているように結膜下に近接して配置され、結膜下組織に侵入するように結膜下に向かって圧力をかけ、溜６８の中の試薬が結膜下組織に入るようにプランジャ７０を押し下げる。注射は通常は結膜下の強膜部分に向けられる。試薬の結膜下注射のある側面例えば、患者の懸念，後続する炎症応答，痛み，不便さや支出はこの方法の良い面から評価されるべきであろう。すべての薬の貯留システムと装置が、他のものよりは効果的にＴ_sを降下させる過程で支質に十分な試薬を提供するために効果があると考えられる。通常、図８ａのコンタクトレンズ５６よりは小さく、図８ｂのガーゼや図８ｃのスポンジ６０は、試薬で（滴下により示されるように）浸されて、図８ａの角膜１１に近接してまぶたの一方または両方に配置される。ガーゼ５８はコットンもしくはセルロースのような繊維材でできており、図８ｂのガーゼ５８の内部で曲げられ、重ねられた線で図示されている。スポンジ６０はセルロースのような既知のスポンジ材でできており、そのスポンジのような特性は、図８ｃのスポンジ６０内部にある空間および非空間で図示されている。ガーゼ５８はしばしば正方形コットンであるが、図８ａのコンタクトレンズ５６に関して下記と同様な方法で隣接する角膜１１に置くとき、それは角膜１１の形状と実質的に一致する。同じく、スポンジ６０は、同様の方法で隣接する角膜１１に置かれる時、角膜１１の形状に実質的に一致する。簡略化するために、ガーゼ５８およびスポンジ６０は２次元で図示されているが、実際は、図８ａにあるコンタクトレンズ５６のような３次元構造を持っている。上記に記述された照射装置は非常に効果的であるが、図８ｄの膜装置６２内に含まれ、結膜の袋状の部分に置かれた薬は、あらゆる局所装置よりも多くの薬を投与する。膜装置６２は約５分間か、薬もしくは試薬が十分に角膜１１に浸透するまで、結膜の袋状の部分に置かれる。これらの膜装置６２の形状は、半円形の薄い柔軟性のあるカプセルで、他の形も考えられるが、片方かもしくは両方のまぶた（通常、下側のまぶた）におかれる。膜の親脂性もしくは親水性の特質、空孔の大きさおよび膜の厚さが薬の投与率を下げるが、そのような膜装置は他の物理療法よりも利点をもつ。例えば、賦形剤は回避でき、涙のｐＨは降下されなく、そして涙の洗浄は問題ではない。合成リン脂質の小胞であるリポゾームは、角膜外皮細胞膜に吸収され、薬を直接伝達する。リポゾームは特許協力条約の下で公告された国際特許出願の、ジョンエイチ．クロウおよびルイスエム．クロウによる国際公告第ＷＯ８６／０３９３８号（国際出願日１９８６年１月８日）の１〜２ページに一般的に記述されている。これらの２ページの全開示を、本参考文献としてここで引用する。リポゾームの主な制限は、外皮に対して制限された結合力とその費用である。図８ａの親水性のソフトコンタクトレンズ５６は、薬溜として有用であるため、これまで使用されてきた。効果的であるが、重合体薬伝達装置は、一般的にソフトコンタクトレンズ５６よりも堅い。特に好適なものは、図８ａの５６にも示されているように、架橋結合されたコラーゲンシールドであり、コンタクトレンズ５６のように形成され、角膜外皮を回復させるように促し、薬を伝達するという２つの役割を果たす。それらは角膜１１の形状と一致するので、多様な基礎的な曲線は必要とされない。それらはまた、生物分解性があり、その結果、薬溜の消散後、レーザ照射後の回復期間中角膜を保護し、そして除去の必要がない。図８ａに図示されているように（小滴として示されている）、前もって浸されたコンタクトレンズ５６もしくはコラーゲンシールド５６は、角膜の形状と実質的に一致するように形成されており、患者の眼１０の角膜１１に接触して（１組の矢印の方向に平行に）置かれる。ここにおいてさらに説明すると、患者のまぶたは、約５分間か試薬が十分に角膜１１に浸透するまで、シールド上に閉じる。理想的な装置は、プロパラカインのような局所麻酔の投与と、コラーゲンシールド手段を使っての試薬の効果的投与とのセットで得られる。局所麻酔は外皮の障壁を破り、同時にレーザ照射に対して知覚を鈍麻させるために使用される。この方法により局所麻酔を投与することは、次の段階のレーザ照射を和らげるための知覚鈍麻を長引かせ、コラーゲンシールド手段により、外皮表面を保護し、その露出を防ぐ。さらに、コラーゲン基質の熱収縮温度を下げるために、分子間に不安定さをもたらす。このように、コラーゲン収縮は、かなり低いコヒーレントエネルギーで効果的であり、このような低温では、高温時に必要な表面外皮を保護するための角膜ヒートシンクは必要なくなる。これらおよび他の可能性のある眼科薬投与装置および方法（ムコ接着重合体，微粒子，リポゾーム，イオン浸透療法，眼フィルム，眼付着および角膜コラーゲンシールドを含む）は、エー．ケー．ミトラの「眼科薬伝達装置」，５８種の薬および製薬科学シリーズ（１９９３年２月）に記述されている。制御された薬照射装置の基礎および応用は、ジェイ．アール．ロビンソンおよびヴィ．エイチ．エル．リーの「制御された薬伝達」，２９種の薬および製薬科学シリーズ（第２版）でさらに記述されている。レーザ熱による角膜形成中、熱収縮温度の低下を滴定する効果的な手段は、カイロン(Chiron)やボシュロムといった会社から入手可能な眼科製品である角膜コラーゲンシールドを使用することである。テトラカインのような局所麻酔薬および適度な濃度の望ましいＴ_s減少試薬の混合物で、この種のシールドを洗浄することは、いくつかの明確な利点を生む。麻酔薬混合物によって、化学製品への機械的障壁である角膜外皮を通して、しきい値減少試薬が浸透しやすくなる。同時に、角膜はレーザ熱による角膜形成処置を施す前に、麻酔をかけられる。角膜コラーゲン支質の接着剤を減少するために、リゾチームを使用することは、同様に反応する試薬に比べ、いくつかの明確な利点を持つ。リゾチームは、涙分泌液中に自然に生じるタンパク質で、眼外皮表面によりかなり許容される。リゾチームは比較的低分子（約５倍の重さのヒアルウロニダーゼに比べて、約１４０００の分子量）であり、麻酔薬装置に外皮をより容易に浸透させる。より効き目のある濃縮の均衡は、それによって角膜支質のＣＳＡ内で維持される。コラーゲンシールドは半透明なコンタクトレンズに似ており、人間の眼のコラーゲン分子に似ているが、架橋結合されていない点で異なり、牛もしくは豚のコラーゲンから作られる。シールドは外皮の癒しを促し、コヒーレントエネルギー照射後の角膜を保護する。それは、照射処置中、ヒートシンクを潤滑させ供給し、約１２時間以内に生物分解する。Ｔ_s減少化学薬品（尿素かリゾチームなど）を続けて投与することは、安全性を考慮した望ましい熱幅を供給し、他の方法では付随する障害の危険性がないコラーゲン収縮および屈折修正を確実なものとしながら、低下された熱収縮温度に支質コラーゲンを次第に敏感にする。実際に使用する際、コラーゲンシールドは、浅薄なプラスチックカップ（シールド製造者により供給される）に置かれ、テトラカインもしくはプロパラカインのような眼科用の局所麻酔薬、約５ｍｍで灌注し浸す。望ましいしきい値温度減少試薬（例えばリゾチーム）を約５滴投ずることにより、そのカップが麻酔薬賦形剤で約１０パーセントの濃度になる。シールドは、シールドによって完全に吸収し終わる約５分間、麻酔薬および試薬の混合物中に浸し続ける。液体を含んで滑らかなコラーゲンシールドは、その後、ソフトコンタクトレンズを装着する方法と同様に眼の表面に入れられる。患者のまぶたは、麻酔薬および試薬の角膜吸収が可能となる約５分間、シールド上に閉じたままの状態にする。患者には、麻酔薬が眼の涙層に投与されるので、透明さに支障をきたす可能性があることを前もって伝えられる。角膜吸収の段階が終了した後、患者は顎および額を通常の生物顕微鏡の静止位置に置き、収縮を引き起こすレーザ照射処置が始まる。コラーゲンのシールドは全体の処置のプログラムでの多数の長所を供給する。それは、試薬を「徐々に放出する」媒体として機能し、涙の層内に適当な濃度を維持する。同様な「徐々に放出する」作用は、レーザ露出のあとで患者を鎮静するために長時間の麻酔時間（従来の典型的な適用時間から数時間長い時間）を維持する。シールドは、長いレーザ露出期間（麻酔によってまばたきは抑制されている）中、角膜を湿潤し、もし長期間の麻酔にさらされることによる細胞の損傷が発生したとすると上皮の再生を促進する。重大なことには、シールドはさらにレーザの露出の間に上皮の表面の温度上昇を最小限度に止めるヒートシンクとして働き、ここで参考として引用されている開示のなかで角膜中間支質の前方における好ましいピーク−温度プロファイルを維持する。前記シールドは１２時間後に生物的分解をし、その間包帯レンズと同様な作用をする。レーザ露出パラメータ（エネルギーレベルと持続時間）は、角質のシールドによるエネルギー吸収が調整されるから、全体の効果は好ましい収縮が角膜支質によって発生するような低いエネルギーレベルが提供されることになる。すでに述べた試薬を使用することにより、しきい値温度は体温よりも１１℃だけ高く、コラーゲンの変性またはコラーゲン内皮の損傷が発生する可能性のある温度よりかなり低い４８℃に減少させられる。完全な評価は済んでいないが、レーザの露出パラメータ（２．０８ミクロンのＴＨＣ：ＹＡＧのレーザを使用）は、１〜３パルス毎秒、パルス幅１〜８ミリ秒、およびエネルギーレベルは２５ミリジュールである。哺乳類コラーゲンの後処理として、レーザ露出の後で薬剤の使用は収縮効果と屈折の変更の促進となる。ベータ−アミノプロピルニトリルはそのような薬剤の一つであって、それは銅−従属の酵素リシルオキシダーゼにより仲介される交差結合を２硫化物の発生を妨げることにより禁止する。ここに開示されている方法および私の熱角膜成形術の参考文献の開示を賢明で適切に利用することにより、予想でき、かつ効果的な屈折の変更が可能となり、隣接する角膜組織には不本意な損傷、引き続く屈折の変更の退化および慢性的な角膜の病理を発生させることはない。本発明は主として、角膜の屈折変形を例にして説明したが、ここで開示された処置は、目的とするコラーゲン繊維の特性の変更に適用可能であり体に存在するコラーゲンの特性変更に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．コラーゲン組織の収縮装置であって、組織の収縮のしきい値の温度を減少させるために試薬を組織に適用する手段、および約１．８０から約２．５５ミクロンの範囲の波長をもつエネルギーで組織を照射するための手段とを含むコラーゲン組織の収縮装置。２．コラーゲン組織の収縮装置において、前記組織に収縮のしきい値温度を減少させるために試薬を適用する手段と、および角膜コラーゲン吸収の係数約１５ｃｍ^-1から約１２０ｃｍ^-1に対応する波長の赤外線エネルギーで前記組織を照射する手段を含むコラーゲン組織の収縮装置。３．請求項１または請求項２記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記試薬はリゾチームを含むコラーゲン組織の収縮装置。４．請求項１または請求項２記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記試薬は、ヒアルノニダーゼ，リゾチーム，およびベーターナフタレン−硫酸の群から選ばれた化合物を含むコラーゲン組織の収縮装置。５．請求項１または請求項２記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記試薬は、尿素，塩化カルシウムおよび過ヨウ素酸の群の中から選ばれた化合物を含むコラーゲン組織の収縮装置。６．請求項１または請求項２記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記試薬は、少なくとも１０℃で収縮が起きるようにしきい値を低下させる化合物を含むコラーゲン組織の収縮装置。７．請求項１または請求項２記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記コラーゲン組織は角膜コラーゲン組織であるコラーゲン組織の収縮装置。８．請求項１または請求項２記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記照射手段はレーザであるコラーゲン組織の収縮装置。９．請求項１または請求項２記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記照射手段は、コラーゲン組織を前記組織が収縮するのに十分な温度で実質的な損傷を前記組織に与える温度までは高くない温度となるように温度を上げる手段を含むコラーゲン組織の収縮装置。１０．角膜の形状を変更する装置において、前記組織が収縮するしきい値温度を体温よりはかなり高いが、しかし６０℃以下の温度範囲になるように下げるために試薬をコラーゲン組織の支質に適用する手段、および約１．８０ミクロンから２．５５ミクロンの範囲内の波長を持っているエネルギーで組織を照射するための手段とを含む角膜の形状を変更する装置。１１．角膜の形状を変更する装置において、角膜のコラーゲン組織の支質に、その収縮のしきい値を体温よりは十分に高いが、約６０℃以下の温度範囲に下げるために、試薬を適用する手段、および角膜コラーゲンの吸収係数である約１５ｃｍ^-1から約１２０ｃｍ^-1に対応する赤外線波長のエネルギーで前記組織を照射する手段を含む角膜の形状を変更する装置。１２．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記試薬はリゾチームを含む角膜の形状を変更する装置。１３．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記試薬は、ヒアルノニダーゼ，リゾチーム，およびベータ−ナフタレン−硫酸の群の中から選ばれた化合物を含む角膜の形状を変更する装置。１４．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記試薬は、尿素，塩化カルシウムおよび過ヨウ素酸の群の中から選ばれた化合物を含む角膜の形状を変更する装置。１５．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記試薬は、少なくとも１０℃で収縮が起きるようにしきい値を低下させる化合物を含む角膜の形状を変更する装置。１６．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記照射手段はレーザである角膜の形状を変更する装置。１７．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記照射手段は前記角膜コラーゲン組織の温度を前記角膜組織が角膜組織の収縮をするまで上昇させるが、内部の内皮層には実質的な損傷を与えるまでの高さまでは上昇させない手段を含む角膜の形状を変更する装置。１８．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、試薬が含浸させられた角質コラーゲンシールドを含み、前記角質コラーゲンシールドは角膜に適用可能である角膜のコラーゲン組織に前記試薬を提供可能である前記適用手段を含む角膜の形状を変更する装置。１９．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記適用手段は、試薬と眼科的な麻酔薬の混合物で含浸された角質コラーゲンのシールドを含むコラーゲン組織の収縮装置。２０．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記適用手段はテトラケインおよびプロパラケインの群の中から選ばれた麻酔薬が含浸させられた角質のコラーゲンのシールドを含むコラーゲン組織の収縮装置。２１．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記照射手段は、エネルギーを反復的パルスの形式で角膜へ伝達する手段を含むコラーゲン組織の収縮装置。２２．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記照射手段は、屈折誤差を矯正するために、全体の角膜形状に効果があるように角膜の中で離れて存在する領域にエネルギーを伝達する手段を含むコラーゲン組織の収縮装置。２３．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記照射手段はコヒーレントな赤外線エネルギーを前記組織に伝達する手段を含むコラーゲン組織の収縮装置。２４．請求項１０または請求項１１記載のコラーゲン組織の収縮装置において、前記適用手段は、前記試薬が適用され照射が行われたあとでベータ−アミノプロピルニトリルを適用する手段を含むコラーゲン組織の収縮装置。