JP2014502155A - 癌関連の遺伝子または分子異常の検出 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図10
Description
本願は、2010年11月30日に出願された「癌関連の遺伝子異常の検出(DETECTION OF GENETIC ABERRATIONS ASSOCIATED WITH CANCER)」と題された、米国仮特許出願第61/418,391号、および2011年8月31日に出願された「癌関連の遺伝子または分子異常の検出(DETECTION OF GENETIC OR MOLECULAR ABERRATIONS ASSOCIATED WITH CANCER)」と題された、米国仮特許出願第61/529,877号の優先権を主張し、かつ本願はその非仮特許出願であり、これらの全内容は、すべての目的で参照することによって本明細書に組み込まれる。
癌は、多くの人に影響する一般的な疾患である。癌は、重度の症状が現れるまで同定されないことが多い。一般的な癌タイプにおいては、癌を有する場合がある患者を同定するスクリーニング技術がある。しかしながら、かかる技術は、信頼できないか、患者を放射線に曝すことが多い。他の多くの癌タイプにおいては、効果的なスクリーニング技術はない。
実施形態は、癌関連の遺伝子異常を決定するシステム、装置、および方法を提供する。細胞を含まないDNA断片を含む生体試料を分析して、例えば、腫瘍中の欠失および/または増幅による染色体領域の不平衡を同定する。複数の遺伝子座を伴う染色体領域を使用して、有効性および/または精度を高めることができる。次いで、かかる不平衡を使用して、患者の癌を診断もしくはスクリーニングし、ならびに癌患者を予見することができる。不平衡の重症度ならびに不平衡を示す領域数も使用することができる。加えて、患者を経時的に検査して1つもしくは複数の染色体領域のそれぞれの重症度ならびに染色体領域数を追跡してスクリーニングおよび予測を可能とし、ならびに(例えば治療後に)進行をモニタリングすることができる。
本明細書において使用される用語「生体試料」とは、対象(例えば、ヒト、癌患者、癌患者の疑いがあるもの、または他の生物)から採取される任意の試料を指し、1つまたは複数の目的の核酸分子を含む。
癌組織(腫瘍)は、異常(染色体領域の欠失または増幅等)を有する可能性がある。腫瘍は、DNA断片を体液中に放出する可能性がある。実施形態では、DNA断片を分析して染色体領域におけるDNAの正常(予想)値と比較して異常を同定することによって、腫瘍を同定することができる。
染色体異常は、一般に癌細胞内で検出される。さらに、染色体異常の特徴パターンは、選択された癌タイプに見出すことができる。例えば、染色体群1p、1q、7q、15q、16p、17qおよび20qにおけるDNA獲得ならびに3p、4q、9pおよび11qにおけるDNA喪失は、一般に肝細胞癌(HCC)に検出される。先行研究は、かかる遺伝子異常は癌患者の循環DNA中にも検出することができることによって立証されている。例えば、ヘテロ接合性の欠失(LOH)は、肺および頭頸部癌患者の循環DNA分子の特定の遺伝子座に対して検出されている(Chen XQ,et al.Nat Med 1996;2:1033−5;Nawroz H,et al.Nat Med 1996;2:1035−7)。血漿または血清中に検出された遺伝子改変は、腫瘍組織中に見出されるものと同一である。しかしながら、腫瘍由来DNAは総循環の細胞を含まないDNAのわずかな部分のみの寄与となるため、通常、腫瘍細胞のLOHに起因する対立遺伝子の不平衡は小さい。循環DNA分子間の異なる遺伝子座の対立遺伝子の正確な定量化(Chang HW,et al. J Natl Cancer Inst.2002;94: 1697−703)において、多数の治験担当医がデジタルポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術を開発している(Vogelstein B, Kinzler KW. Proc Natl Acad Sci USA.1999;96:9236−41; Zhou W,et al.Nat Biotechnol 2001;19:78−81; Zhou W,et al.Lancet.2002;359:219−25)。腫瘍DNA中の特定の遺伝子座におけるLOHに起因する小さな対立遺伝子の不平衡の検出においてデジタルPCRは、リアルタイムPCRまたは他のDNA定量化方法よりはるかに感受性がある。しかしながら、デジタルPCRは、特定の遺伝子座における非常に小さな対立遺伝子の不平衡の同定に依然として困難を有する可能性があり、したがって、本明細書に記載の実施形態では、集合的な形式で染色体領域について分析する。
図1は、欠失異常を示す癌細胞の染色体領域を例証する。正常細胞は、2ハプロタイプ、HapIとHapIIで示される。図示するように、HapIとHapIIの両方は、複数の異型接合の遺伝子座110(単一のヌクレオチド多型SNPとも呼ばれる)のそれぞれで配列を有する。癌関連細胞内において、HapIIは染色体領域120が欠失している。例として、癌関連細胞は、腫瘍(例えば、悪性腫瘍)、腫瘍の転移巣(例えば局所リンパ節内、または遠位臓器内)由来であることも、前癌または前悪性病巣(例えば、上述)由来であることもできる。
図2は、増幅異常を示す癌細胞の染色体領域を例証する。正常細胞は、2ハプロタイプ、HapIとHapIIで示される。図示するように、HapIとHapIIの両方は、複数の異型接合の遺伝子座210のそれぞれの配列を有する。腫瘍細胞内のHapIIは2倍(複製)増幅した染色体領域220を有する。
癌組織はこれらの細胞を含まないDNA(および潜在的細胞DNA)の少なくとも一部に寄与することになるため、癌組織のゲノム異常は、試料(血漿および血清等)中に検出することができる。異常検出の問題は、腫瘍または癌が非常に小さいことによって癌細胞から得られるDNAが比較的少ない場合がある点である。したがって、異常を伴う循環DNA量は非常に少なく、それによって、検出が非常に困難となる。異常を検出する上で十分なDNAがゲノム中の単一遺伝子座にない場合がある。本明細書に記載の方法は、複数の遺伝子座(ハプロタイプ)を含む染色体領域でDNAを分析し、したがって、ハプロタイプ上で凝集時に1遺伝子座での小さな多型を認知可能な差に変換することによって、この困難を克服することができる。したがって、領域の複数遺伝子座を分析することによって、より高い精度を得ることができ、偽陽性および偽陰性を低減することができる。
1つの実施形態では、特定領域は癌または患者の知識に基づき選択できる。例えば、領域は、一般に多くの癌または特定の癌において異常を示すことが既知である可能性がある。領域の正確な長さおよび位置は、癌タイプまたは特定のリスク要因を有する患者に関して何が周知であるかに関する文献を参照することによって決定することができる。加えて、上記のように患者の腫瘍組織を得て分析し、異常領域を同定することができる。かかる技術には癌細胞を得ることを必要であるが(これは、診断されたばかりの患者において実用的でない場合がある)、かかる技術は、(例えば、癌組織を除去する術後、または化学療法もしくは免疫療法もしくは標的療法後、または腫瘍再発もしくは進行を検出するため)同患者において経時的にモニタリングする領域を同定するために使用することができる。
別の実施形態では、分析する染色体領域を恣意的に選択する。ゲノムは、例えば、1メガベース(Mb)長、または他の所定の断片長(500Kbまたは2Mb等)の領域に分離することができる。半数体ヒトゲノムには約30億の塩基があるため、領域が1Mbである場合は、ヒトゲノム中に約3,000領域があることになる。これらの領域は、次いで、後に詳細に論じるようにそれぞれ分析することができる。
この項目において、細胞を含まないDNAを含む生体試料を分析することによる、単一染色体領域における異常の検出方法を記載する。この項目のある実施形態では、単一染色体領域は、領域の複数の遺伝子座での異型接合(異なる対立遺伝子)であり、それによって、所定の遺伝子座での特定の対立遺伝子を知ることによって区別することができる2ハプロタイプを提供する。したがって、所与の核酸分子(例えば、細胞を含まないDNA断片)は、2ハプロタイプの特定の1つ由来と同定することができる。例えば、断片を配列して、染色体領域に整列された配列タグを得ることができ、次いで、対立遺伝子が属する異型接合の遺伝子座でのハプロタイプを同定することができる。2つの一般的技術タイプが、特定のハプロタイプ(Hap)での異常の決定、具体的にタグ計数およびサイズ分析について以下に記載する。
2ハプロタイプを識別するため、染色体領域の2ハプロタイプをまず決定する。例えば、図1の正常細胞に示される2ハプロタイプHapIとHapIIを決定することができる。図1において、ハプロタイプは、異型接合しており2ハプロタイプを識別することができるようにする第1の複数の遺伝子座110を含む。この第1の複数の遺伝子座は、分析する染色体領域にわたる。異なる異型接合の遺伝子座(異性)上の対立遺伝子をまず決定して、次いで段階的に患者のハプロタイプを決定することができる。
B.相対的ハプロタイプ用量(RHDO)分析
図4は、本発明の実施形態による、血漿中で行なわれた測定値と共に異常を示さない癌細胞内の染色体領域を例証する。染色体領域410は、任意の方法によって、例えば、検査する特定の癌に基づき、またはゲノムの広い領域にわたる所定の断片を使用する一般的スクリーニングに基づき選択されてもよい。2ハプロタイプを識別するため、2ハプロタイプをまず決定する。図4は、染色体領域410における正常細胞の2ハプロタイプ(HapIとHapII)を示す。ハプロタイプは、第1の複数の遺伝子座420を含む。この第1の複数の遺伝子座420は、分析する染色体領域410にわたる。図示するように、これらの遺伝子座は、正常細胞内で異型接合している。癌細胞の2ハプロタイプも示される。癌細胞内において、欠失または増幅する領域はない。
図5は、本発明の実施形態による、欠失領域を決定するため血漿中で行なわれた測定値と共に癌細胞内の染色体領域510の欠失を例証する。図5は、染色体領域510における正常細胞の2ハプロタイプ(HapIとHapII)を示す。ハプロタイプは、分析する染色体領域510にわたる第1の複数の異型接合の遺伝子座520を含む。癌細胞の2ハプロタイプも示される。癌細胞内において、領域510はHapIIにおいて欠失している。図4、図5には、さらに各遺伝子座520の対立遺伝子数も示す。総累積はまた、染色体領域510内のある副領域に対しても維持される。
図6は、本発明の実施形態による、増幅領域を決定するため血漿中で行なわれた測定と共に癌細胞内の染色体領域610の増幅を例証する。LOHに加えて、染色体領域の増幅も癌組織中に頻繁に観察される。図6に示す実施例において、染色体領域610内のHapIIは、癌細胞内の3つのコピーに増幅される。図示するように、領域610は、先行の図に示すより長い領域に対向する6つの異型接合の遺伝子座のみを含む。増幅は、過剰発現が統計的有意であると決定される第6遺伝子座において統計的有意として検出される。いくつかの実施形態では、不平衡のみ既知であり、具体的なタイプ(欠失または増幅)は決定されない。他の実施形態では、癌細胞を得て分析し得る。かかる分析によって、不平衡が欠失による(癌細胞が欠失領域において同種接合している)か、または増幅による(癌細胞が増幅領域において異型接合している)かに関する情報を得ることができる。他の実施では、欠失または増幅が存在するかどうかを、IV項の方法を用いて決定し、領域全体(すなわち個別にハプロタイプではない)を分析することができる。領域が過剰発現の場合、異常は増幅であり;および領域が不足発現である場合、異常は欠失である。領域620もまた分析して、累積数は不平衡が存在しないことを確認する。
異型接合の遺伝子座を有する任意の染色体領域において、RHDO分析は、血漿中に2ハプロタイプの何らかの用量不平衡があるかどうかを決定するために使用することができる。これらの領域において、血漿中のハプロタイプ用量不平衡の存在は、血漿試料中の腫瘍由来DNAの存在を示唆する。1つの実施形態では、SPRT分析は、HapIおよびHapIIの配列したリード数差が統計的有意であるかどうかを判定するために使用することができる。このSPRT分析例において、我々はまず2ハプロタイプのそれぞれに由来する配列したリード数を決定する。次いで、我々は潜在的に過剰発現したハプロタイプ(例えば、1ハプロタイプのリード数を他のハプロタイプのリード数で割った部分)によって寄与された、配列したリードの比例的量を示す変数(例えば部分)を決定することができる。潜在的に過剰発現したハプロタイプは、LOHのシナリオにおいて欠失していないハプロタイプ、および染色体領域の単対立遺伝子増幅のシナリオにおいて増幅したハプロタイプである。次いで、この部分は、帰無仮説、すなわちハプロタイプ用量不平衡の不在、および代替的な仮説、すなわちハプロタイプ用量不平衡の存在に基づき構築される2つの閾値(上限および下限の閾値)と比較する。部分が上限の閾値を超す場合、血漿中の2ハプロタイプの統計的有意な不平衡の存在を示す。部分が下限の閾値未満の場合、2ハプロタイプの統計的有意な不平衡の不在を示す。部分が上限の閾値と下限の閾値との間の場合、結論を下す上で十分な統計的検出力がないことを示す。分析する領域の異型接合の遺伝子座数の漸増は、順調なSPRT分類を作製できるまで実施され得る。
上限の閾値=[(ln8)/N−lnδ]/lnγ;下限の閾値=[(ln1/8)/N−lnδ]/lnγであり、式中、
2ハプロタイプに整列された断片用量の代替的な計数法として、それぞれのハプロタイプの断片サイズを使用することができる。例えば、特定の染色体領域において、あるハプロタイプ由来のDNA断片サイズを他のハプロタイプのDNA断片サイズと比較することができる。あるものは、領域の第1ハプロタイプの異型接合の遺伝子座で任意の対立遺伝子に対応するDNA断片サイズ分布を分析して、それを第2ハプロタイプの異型接合の遺伝子座で任意の対立遺伝子に対応するDNA断片サイズ分布と比較することができる。サイズ分布の統計的有意差は、計数でできる方法と同様に、異常を同定するために使用することができる。
2ハプロタイプ、すなわちHapIおよびHapIIから生じるDNA断片サイズは、対末端大規模並列シークエンシングによって決定することができるが、これに限定されない。DNA断片の端のシークエンシング後、配列したリード(タグ)を基準ヒトゲノムに整列することができる。配列したDNA分子サイズは、各端の最外ヌクレオチド配位から推定することができる。分子の配列したタグは、配列したDNA断片がHapIまたはHapIIから生じたかどうかを決定するために使用することができる。例えば、配列したタグの1つは、分析する染色体領域に異型接合の遺伝子座を含み得る。
1つの遂行では、短いDNA断片の部分を使用する。あるものは、カットオフサイズ(w)を短いDNA分子を定義するものとして設定する。カットオフサイズは変わることができ、異なる診断目的に適合するように選択することができる。コンピュータシステムは、サイズカットオフ以下の分子数を決定することができる。次いで、DNA断片の部分(Q)は、短いDNA数をDNA断片総数で割ることによって算出できる。Q値は、DNA分子集団のサイズ分布による影響を受ける。短い全体のサイズ分布は、DNA分子の高い割合が短い断片であり、したがって、高いQ値が得られることを示す。
この遂行では、短いDNA断片によって寄与される全長の部分を使用する。コンピュータシステムは、(例えば所与の領域の特定のハプロタイプ由来の断片または所与の領域由来のみである)試料中DNA断片群の全長を決定することができる。これ未満は「短い断片」として定義されるDNA断片カットオフサイズ(w)を選択することができる。カットオフサイズは変わる可能性があり、異なる診断目的に適合するように選択することができる。次いで、コンピュータシステムは、カットオフサイズ以下のDNA断片のランダムな選択の長さを積算することによって短いDNA断片の全長を決定することができる。短いDNA断片によって寄与された全長の部分は、次いで、F=Σw長さ/ΣN長さ(式中、Σw長さは、長さw(bp)以下のDNA断片の合計した長さを示し、かつΣN長は、所定の長さN以下のDNA断片の合計した長さを示す)に従い算出できる。1つの実施形態では、Nは600塩基である。しかしながら、「全長」を算出するために、他のサイズ限界、例えば150塩基、180塩基、200塩基、250塩基、300塩基、400塩基、500塩基および700塩基を使用することができる。
図10は、本発明の実施形態による、染色体領域が欠失または増幅を示すかどうかを決定する生物の生体試料のハプロタイプの分析方法を例証するフローチャートである。生体試料は、正常細胞に由来し、潜在的に癌関連細胞に由来する核酸分子(断片とも呼ばれる)を含む。これらの分子は、試料中で細胞を含まない場合がある。生物は、複数の染色体コピー、すなわち、少なくとも二倍体生物を有する任意のタイプとすることができるが、より高倍数体の生物を含むことができる。
分析の深さとは、特定の精度内で分類または他の決定を得るために分析する必要がある分子量を指す。1つの実施形態では、深さは、既知の異常に基づき算出し得、次いで、当該深さを有する測定および分析を実施し得る。別の実施形態では、分析は、分類するまで継続し得、分類する深さは、癌レベル(例えば、癌病期または腫瘍サイズ)を決定するために使用することができる。以下に、深さに関与する一部の算出例を提供する。
標準値からの変数の偏差量(例えば各ハプロタイプ値の差または比率)は、上記のように診断を得るために使用することができる。例えば、偏差は、領域の一方のハプロタイプ断片の平均サイズと、もう一方のハプロタイプ断片の平均サイズとの差であり得る。偏差がある量(例えば、正常試料および/または領域から決定される閾値)を超える場合、欠失または増幅が同定される。しかしながら、閾値を超える範囲も参考にすることができ、これはそれぞれ異なる癌レベルに対応する複数の閾値として使用につながる。例えば、正常より高い偏差からどの癌病期にあるかを得ることができる(例えば第4病期の不平衡度は第3病期の不平衡度より高い)。より高い偏差はまた、大型であるために多くの断片を放出するおよび/または領域が何倍も増幅している腫瘍に起因している可能性もある。
前の項目において、探索木に基づく領域の副領域への分割を論じた。ここで、我々は副領域を分析する他の方法について論じ、領域内の異常を突き止める。
RHDO方法は、異型接合の遺伝子座の使用に依存する。ここで、二倍体生物の染色体は、2ハプロタイプをもたらす一部の差を有するが、異型接合の遺伝子座の数は変わる可能性がある。一部の個体は、比較的少ない異型接合の遺伝子座を有し得る。この項目に記載の実施形態は、2領域を比較して同種接合であり、同一領域の2ハプロタイプではない遺伝子座にも使用することができる。したがって、いくつかの欠点が2つの異なる染色体領域との比較から存在し得るが、より多くのデータポイントが得られ得る。
ある癌は典型的には特定の染色体領域に異常を伴い存在する可能性があるが、かかる癌は必ずしも同一領域のみに存在しない。例えば、追加の染色体領域は、異常を示す可能性があり、かかる追加領域の位置は未知である場合がある。さらに、早期癌を同定するために患者をスクリーニングする場合、あるものは、広範囲の癌を同定することを望む場合があり、これはゲノム全体に存在する異常を示す可能性がある。これらの状態に対応するため、実施形態は、どの領域が異常を示すかを決定する系統的な形式で複数の領域を分析することができる。異常の数およびそれらの位置(例えばそれらが連続的であるかどうか)を使用して、例えば、異常を確認し、癌病期を決定し、癌の診断を行ない(例えば数が閾値を超す場合)、ならびに異常を示す様々な領域の数および位置に基づき予後を得ることができる。
腫瘍が進行するにつれ、腫瘍はより多くのDNA断片を放出するため(例えば、腫瘍増殖、より多くの壊死、より高い血管分布によって)、腫瘍断片量は増大する。腫瘍組織から血漿中へのDNA断片が増えるほど、血漿中の不平衡度は増大する(例えば、RHDO中の2ハプロタイプ間のタグ数差は増大する)。加えて、腫瘍断片数が増大するため、異常が存在する領域数はより容易に検出することができる。例えば、領域の腫瘍DNA量は少なすぎて異常を検出することができない可能性がある。なぜなら腫瘍が小さく少量の癌DNA断片が放出される場合は十分な断片が分析されず、統計的有意差を確立することができないためである。小さい腫瘍でも多くの断片を分析できるが、大量の試料(例えば多くの血漿)を必要とする可能性がある。
1つまたは複数の領域の異常増量の追跡方法の1つは、領域(1つまたは複数)に対する癌DNAの分画濃度の決定である。次いで、癌DNAの分画濃度の変化を腫瘍の経時的追跡に使用することができる。この追跡は診断に使用することができる、例えば、第1測定値は、背景レベル(人の一般的異常レベルに対応し得る)を提供することができ、後の測定値によって、腫瘍増殖(したがって、癌)を示唆する変化を確認することができる。癌DNAの分画濃度の変化はまた、治療がいかに良く行なわれているかの予見にも使用することができる。この技術の他の遂行では、血漿中の腫瘍DNAの分画濃度増大は、患者の予後不良、または腫瘍負荷の増大を示すことになる。
上述のように、染色体異常を示す領域数を癌スクリーニングに使用することができ、同様にモニタリングおよび予見するためにも使用することができる。例として、モニタリングは、現時点での癌病期、癌が再発したかどうか、および治療が効いたかどうかを決定するために使用することができる。腫瘍が進行するにつれ、腫瘍のゲノム構成はより分解する。この継続した分解を同定するため、領域の数(例えば、前定義した1Mbの領域)を追跡する方法を、腫瘍の進行を同定するために使用することができる。癌病期がより進行した腫瘍は、異常を示す領域をより多く有する。
図17は、本発明の実施形態による、核酸分子を含む生体試料を用いて、生物の染色体異常の進行を決定する方法を例証するフローチャートである。1つの実施形態では、核酸分子の少なくとも一部は細胞を含まない。例として、染色体異常は、悪性腫瘍であっても前悪性病巣由来であってもよい。また、異常増大は、経時的に染色体異常を含む細胞をより多く有する生物に起因する可能性があり、または細胞当たり増大した量の異常を含む細胞率を有する生物に起因する可能性がある。低下の例として、治療(例えば手術または化学療法)は、癌関連細胞の除去または低減を生じる可能性がある。
A.SPRTを用いたRHDO
この項目では、我々は、肝細胞癌(HCC)患者においてSPRTを用いた相対的ハプロタイプ用量(RHDO)分析の使用例を示す。この患者の腫瘍組織中、2つの染色体4の1つの欠失が観察された。これは染色体4上のSNPにおいてヘテロ接合の欠失をもたらす。この患者のハプロタイピングにおいて、患者、患者の妻および息子のゲノムDNAを分析して、個体3例の遺伝子型を決定した。次いで、患者の構成上ハプロタイプは、それらの遺伝子型に由来した。大規模並列シークエンシングを実施して、染色体4の2ハプロタイプに対応するSNP対立遺伝子で配列したリードを同定して、計数した。
B.標的分析
染色体異常の検出において、我々はまず潜在的異常を伴う領域および基準領域の正規化したタグ数を算出した。次いで、Chenら(PLoS One 201l;6:e21791)によって既に記載されているように、正規化したタグ数を領域のGC含量用に補正した。この実施例において、染色体8のp−群を潜在的異常領域として選択し、染色体9のq−群を基準領域として選択した。染色体異常用のAffymetrixSNP6.0アレーを用いてHCC患者3例の腫瘍組織を分析した。患者3例の腫瘍組織中8pおよび9qにおける染色体用量の変化を以下に示す。HCC013患者は、8p喪失を有し、9qは不変であった。HCC027患者は、8p獲得を有し、9qは不変であった。HCC023患者は、8p喪失を有し、9qは不変であった。
先の項目において、我々は、癌患者における血漿DNA断片サイズプロファイルを決定することによって、癌関連改変の検出原理について記載している。サイズ改変も、標的富化アプローチを用いて検出することができる。HCC症例3例(HCC013、HCC027およびHCC023)において、配列したリードを基準ヒトゲノムに整列後に配列したDNA断片の各サイズを決定した。両端の最外ヌクレオチド配位から配列したDNA断片サイズを推定した。他の実施形態では、完全DNA断片を配列して、次いで、配列した長さから断片サイズを直接決定することができる。染色体8pに整列されたDNA断片サイズ分布を染色体9qに整列されたDNA断片サイズ分布と比較した。2つのDNA集団のサイズ分布差の検出において、150bpより短いDNA断片の割合をこの実施例の各集団においてまず決定した。他の実施形態では、他のサイズカットオフ値、例えば80bp、110bp、100bp、110bp、120bp、130bp、140bp、160bpおよび170bpを使用することができる。次いで、ΔQ値を2つの割合の差として決定した。ΔQ=Q8p−Q9q(式中、Q8pは、150bpより短い染色体8pに整列されたDNA断片の割合であり、かつQ9qは、150bpより短い染色体9qに整列されたDNA断片の割合である)。
染色体異常(ある染色体領域の欠失および増幅を含む)は、一般に腫瘍組織中に検出される。染色体異常の特徴的パターンは、異なる癌タイプにおいて観察される。ここで、我々は、いくつかの例を用いて、癌患者の血漿中のこれら癌関連染色体異常を検出する異なるアプローチを例証する。我々のアプローチはまた、癌スクリーニングならびに疾患進行および治療応答のモニタリングにも有用である。HCC患者1例および鼻咽頭(NPC)患者2例由来の試料を分析した。HCC患者では、腫瘍の外科的切除前後に静脈血試料を収集した。NPC患者2例では、診断時に静脈血試料を収集した。加えて、慢性B型肝炎保因者1例の血漿試料および血漿中に検出可能なエプスタイン・バール・ウイルスDNAを保有する対象1例を分析した。これら対象2例はいずれの癌も呈さなかった。
計数ベース分析
先行研究において、腫瘍組織に由来するDNAのサイズ分布は、非腫瘍組織に由来するサイズ分布より短いことが示されている(Diehl F et al.Proc Natl Acad Sci USA 2005,102(45):16368−73)。先の項目において、我々は、血漿DNAのサイズ分析によって血漿ハプロタイプ不平衡を検出するアプローチを概説した。ここで、我々は、このアプローチをさらに例証するために、HCC患者のシークエンシングデータを使用した。
他の実施形態では、配列特異性技術を使用し得る。例えば、オリゴヌクレオチドは、特定領域の断片のハイブリッド形成に設計し得る。次いで、オリゴヌクレオチドは、配列したタグ数と類似した形で計数することができる。この方法は、特定の異常を示す癌に使用し得る。
本明細書に記載の任意のコンピュータシステムは、任意の適切な数のサブシステムを使用し得る。かかるサブシステムの例を、図9でコンピュータ装置900に示す。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、サブシステムをコンピュータ装置の構成部分とすることができる単独コンピュータ装置を含む。他の実施形態では、コンピュータシステムは、内部構成部分と共にそれぞれサブシステムである複数のコンピュータ装置を含むことができる。
Claims (33)
- 生物の生体試料における癌関連の染色体の欠失もしくは増幅の分析方法であって、
前記生体試料が正常細胞、および潜在的に癌関連細胞に由来する核酸分子を含み、前記核酸分子の少なくとも一部は前記生体試料中に細胞を含まず、以下のステップ:
第1染色体領域の前記生物の正常細胞の第1および第2ハプロタイプを決定すること、ここで、前記第1染色体領域は第1の複数の遺伝子座を含み、前記第1および第2ハプロタイプは、前記第1の複数の遺伝子座のそれぞれで異型接合する;
前記生体試料中の複数の前記核酸分子のそれぞれに対して、前記生物の基準ゲノム中の前記核酸分子の位置を同定し、前記核酸分子のそれぞれの対立遺伝子を決定すること;
前記同定した位置および決定した対立遺伝子に基づき核酸分子の第1群を前記第1ハプロタイプ由来と同定すること、ここで、前記第1群は前記第1の複数の遺伝子座のそれぞれで位置する少なくとも1つの核酸分子を含む;
前記同定した位置および決定した対立遺伝子に基づき核酸分子の第2群を前記第2ハプロタイプ由来と同定すること、ここで、前記第2群は前記第1の複数の遺伝子座のそれぞれで位置する少なくとも1つの核酸分子を含む;
核酸分子の前記第1群の第1値をコンピュータシステムで算出すること、ここで、前記第1値は前記第1群の前記核酸分子の特性を決定する;
核酸分子の前記第2群の第2値を前記コンピュータシステムで算出すること、ここで、前記第2値は前記第2群の前記核酸分子の特性を決定する;
前記第1値を前記第2値と比較して、前記第1染色体領域がいずれかの癌関連細胞中に欠失または増幅を示すかどうかの分類を決定すること、
を含む、方法。 - 前記第1染色体領域が癌関連細胞中の欠失または増幅を示すとして分類され、前記癌関連細胞が悪性腫瘍および/または前悪性病巣を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の複数の遺伝子座の各遺伝子座が、前記第1の複数の遺伝子座の別の遺伝子座と少なくとも500塩基離れている、請求項1に記載の方法。
- 前記比較が前記第1値と前記第2値との間の差を決定することを含み、前記分類が前記差を少なくとも1つの閾値と比較することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの閾値が、健常な生物由来であるかまたは欠失もしくは増幅を有しない領域由来であり、前記逐次確率比検定、t検定、またはカイ二乗検定が前記少なくとも1つの閾値を決定するために使用される、請求項4に記載の方法。
- 前記第1値が前記第1群の前記核酸分子のサイズ分布の統計値に対応し、前記第2値が前記第2群の前記核酸分子のサイズ分布の統計値に対応する、請求項1に記載の方法。
- 前記第1値が前記第1群の前記核酸分子の平均サイズであり、前記第2値が前記第2群の前記核酸分子の平均サイズである、請求項6に記載の方法。
- 前記第1値QHapIがカットオフサイズより短い前記第1群中の核酸分子の部分であり、第2値QHapIIがカットオフサイズより短い第2群中の核酸分子の部分である、請求項6に記載の方法。
- 前記比較が前記第1値と前記第2値との間の差を決定することを含み、前記差がΔQ=QHapI−QHapIIであり、閾値を超す正のΔQ値は、前記第2ハプロタイプが前記生物中の腫瘍組織の欠失を含むかまたは前記第1ハプロタイプが前記生物中の腫瘍組織の増幅を含むことを示す、請求項8に記載の方法。
- 前記比較が前記第1値と前記第2値との間の差の決定を含み、前記差がΔQ=QHapI−QHapIIであり、ΔQ値がほぼゼロであることが、前記第1染色体領域中に欠失または増幅が存在しないことを示す、請求項8に記載の方法。
- 前記第1値FHapIおよび第2値FHapIIがそれぞれのハプロタイプに対してF=Σw長/ΣN長として定義され、式中Σw長はカットオフサイズw以下の長さに対応する群の核酸分子長の合計を示し、かつΣN長はN塩基以下の長さに対応する群の核酸分子長の合計を示し、式中Nがwより大きい、請求項6に記載の方法。
- 前記差がΔF=FHapI−FHapIIであり、閾値より大きいΔFの正値は、前記第2ハプロタイプが前記生物中に腫瘍組織の欠失を含むことを示す、請求項11に記載の方法。
- 前記差がΔF=FHapI−FHapIIであり、閾値より大きいΔFの負値は、前記第2ハプロタイプが前記生物中に腫瘍組織の増幅を含むことを示す、請求項11に記載の方法。
- 前記第1群の前記第1値が、前記第1の複数の遺伝子座に位置する核酸分子数に対応し、前記第2群の前記第2値が、前記第1の複数の遺伝子座に位置する核酸分子数に対応する、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料中の癌DNAの分画濃度を決定するために、前記第1値と前記第2値との比率を算出することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記生体試料中の癌DNAの分画濃度を複数時点で決定すること、
前記生物中の癌レベルを診断、病期決定、予見、もしくは進行をモニタリングするために前記複数時点で前記分画濃度を使用すること、
をさらに含む、請求項15に記載の方法。 - 複数の他の染色体領域のそれぞれに対して、
請求項1に記載の方法を反復すること、
欠失もしくは増幅を示す染色体領域の第1番号を決定すること、
前記第1番号を1つもしくは複数の閾値と比較して前記生物中の癌レベルを決定すること、をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 欠失もしくは増幅を示すものとして同定された各染色体領域に対する欠失もしくは増幅量を決定することと、
前記量を1つもしくは複数の閾値と比較して前記生物中の癌レベルを決定することと、をさらに含む、請求項17に記載の方法。 - 請求項17に記載の方法を複数時点で反復すること、
前記生物中の前記癌レベルを診断、病期決定、予見、もしくは進行をモニタリングするために前記第1番号を前記複数時点で使用すること、
をさらに含む、請求項17に記載の方法。 - 前記生物中の前記癌レベルを診断、病期決定、予見、または進行をモニタリングするために前記第1番号を前記複数時点で使用することが、前悪性状態の前記存在または進行を決定することを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記各染色体領域が所定の長さである、請求項17に記載の方法。
- 生物の生体試料を分析する方法であって、
前記生体試料が正常細胞、および潜在的に癌関連の細胞に由来する核酸分子を含み、前記核酸分子の少なくとも一部は前記生体試料中に細胞を含まず、以下のステップ:、
各染色体領域が複数の遺伝子座を含む、前記生物の複数の重複しない染色体領域を同定することと、
前記生物の生体試料中の複数の核酸分子のそれぞれに対して、
前記生物の基準ゲノムにおける前記核酸分子の位置を同定すること;
各染色体領域に対して、核酸分子の各群を、前記同定した位置、前記染色体領域の前記複数の遺伝子座のそれぞれに位置する少なくとも1つの核酸分子を含む前記各群に基づき前記染色体領域由来であると同定すること;
核酸分子の前記各群の各値、前記各群の前記核酸分子の特性を定義する前記各値をコンピュータシステムで算出すること;
前記各値を基準値と比較し、前記染色体領域が欠失または増幅を示すかどうかの分類を決定すること;
欠失もしくは増幅を示すとして分類される染色体領域の量を決定すること、
を含む、方法。 - 前記量を閾値と比較し、前記生物が癌を有するかどうかの分類を決定することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 各染色体領域が所定の長さである、請求項22に記載の方法。
- 前記複数の重複しない染色体領域が前記生物の前記ゲノムにわたる、請求項22に記載の方法。
- 正常細胞、および潜在的に癌関連細胞に由来する核酸分子を含む生体試料を用いて生物の染色体異常の進行を決定する方法であって、
前記核酸分子の少なくとも一部は前記生体試料中に細胞を含まず、以下のステップ:
前記生物の基準ゲノムにおける1つまたは複数の重複しない染色体領域を同定すること、ここで、各染色体領域が複数の遺伝子座を含み、
複数時点のそれぞれで、前記生物の生体試料中の複数の核酸分子のそれぞれに対して、前記基準ゲノムにおける前記核酸分子の位置を同定すること;
各染色体領域に対して、核酸分子の各群を、前記同定した位置、前記染色体領域の前記複数の遺伝子座のそれぞれに位置する少なくとも1つの核酸分子を含む前記各群に基づき前記染色体領域由来であると同定すること;
核酸分子の前記各群の各値、前記各群の前記核酸分子の特性を定義する前記各値をコンピュータシステムで算出すること;
前記各値を基準値と比較し、前記第1染色体領域が欠失または増幅を示すかどうかの分類を決定すること;
前記複数時点で前記染色体領域分類の各々を使用して前記生物中の前記染色体異常の前記進行を決定すること、
を含む、方法。 - 前記分類が、各時点で各染色体領域において前記各値と前記基準値との間の差を反映する数値である、請求項26に記載の方法。
- 1つまたは複数の重複しない染色体領域が複数の染色体領域である、請求項26に記載の方法。
- 前記複数時点のそれぞれで、
欠失もしくは増幅を示すとして分類される染色体領域量を決定すること、
前記量を使用して前記生物の前記癌の進行をモニタリングすること、
をさらに含む、請求項28に記載の方法。 - 前記基準値が、前記核酸分子が得られた時点で欠失または増幅を示さない基準染色体領域由来と同定される核酸分子群から得られる、請求項26に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の重複しない染色体領域、第1の複数の遺伝子座を含む前記第1染色体領域の第1染色体領域での前記生物の正常細胞に対する第1および第2ハプロタイプを決定すること、ここで、前記2ハプロタイプが前記第1の複数の遺伝子座のそれぞれで異型接合している、をさらに含み
前記第1の染色体領域の前記各値が前記第1ハプロタイプ由来と同定された核酸分子の第1群から得られ、
前記第1の染色体領域の前記基準値が前記第2ハプロタイプ由来と同定された核酸分子の第2群から得られる、請求項26に記載の方法。 - 本明細書に記載の方法に対する作動を実施する処理装置を制御するための複数の命令を記憶するコンピュータ読み取り可能媒体を含むコンピュータプログラム製品であって、前記命令が請求項1〜31のいずれか1項に記載の工程を含む、コンピュータプログラム製品。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法を実行するためにプログラムされた処理装置を含むコンピュータシステム。
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