JP2014501497A - マイクロアレイに基づくアッセイのための粒子と結合させた発光団で標識された分子 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
[0047] 本明細書で用いられる際、単数形“a”、“an”、および“the”には、別途示さない限り複数への言及が含まれる。例えば、“a”2量体には1個以上の2量体が含まれる。
[0051] 用語“粒子”または“微粒子”は、小さい粒子、本明細書において好ましくは直径約0.01マイクロメートルから約1000マイクロメートルまでの小さい粒子を指すことを意味する。一部の態様において、“粒子”または“微粒子”には、それぞれの粒子または微粒子の特定の群に属するものとしての同定を可能にする固有の特性(例えば磁化、蛍光等)が含まれる。用語“マイクロスフィア”は、好ましくは球状で通常約0.01マイクロメートルから約1000マイクロメートルまでの範囲内の粒子を指すことを意味する。一部の態様において、マイクロスフィアは、ポリマー、ガラス、または他の母材、コーティング等と一緒に形成された1種類以上の同定タグ(例えば磁化、蛍光等)で構成されていてよい。用語“磁性マイクロスフィア”は、1個以上の磁性領域がポリマー、ガラス、または他の母材、コーティング等と共に含まれる、約0.01マイクロメートルから約1000マイクロメートルまでの範囲内の粒子を指すことを意味する。用語“マイクロスフィア”または“磁性マイクロスフィア”のいずれも球状以外の形状を除外することを意味しておらず、そのような用語は他の形状、例えば球形、平面等を含むことを意味する。
[0065] 本発明の他の目的、利点および特徴は、添付の図面と合わせて受け取られる以下の明細書から明らかになるであろう。
[0066] 発光団は、発光を示す化合物中の原子または原子団である。有機性および無機性発光団が存在する。発光団は2つの下位カテゴリー:蛍光体およびリン光体に分けることができる。これらの2つの下位カテゴリーに属する発光団の間の違いは、光子の放出の原因である励起した状態の性質に由来する。しかし、一部の発光団は排他的に蛍光体またはリン光体として分類することができず、中間のどちらとも言えない領域に存在する。そのような場合には、その発光が励起した(名目上三重項の)金属から配位子への電荷移動(MLCT)状態から来る遷移金属錯体(例えばルテニウム トリス−2,2’−ビピリジン)が含まれるが、それはその定義の厳密な意味での真の三重項状態ではない。ほとんどの発光団は、π共役系または遷移金属錯体からなる。純粋に無機性の発光団、例えば希土類金属イオンでドープされた硫化亜鉛、他の希土類金属イオンでドープされた希土類金属オキシ硫化物、希土類金属イオンでドープされた酸化イットリウム、マンガンイオンでドープされたオルトケイ酸亜鉛等が存在する。
[0072] 高スループット様式において、マイクロアレイ技術は数万に及ぶ分子相互作用を同時に評価することを可能にする。マイクロアレイは、生物学、医学、創薬に重大な影響を及ぼしてきた。DNAマイクロアレイに基づくアッセイは、遺伝子発現分析、変異に関する遺伝子型解析、一塩基多型(SNP)、および短いタンデム反復(STR)に関する適用を含め、広く用いられてきた。そして、ポリペプチドおよび化合物マイクロアレイはプロテオミクスの分野における2つの重要な手段として登場した。コンビナトリアルライブラリーの1形態である化合物マイクロアレイは、リードの同定、ならびにこれらのリードの最適化のために用いることもできる。このバイオテロリズムの時代において、環境中の多くの生物学的または化学的薬剤を検出することができるマイクロアレイの開発は、法執行機関にとって非常に興味深いであろう。
[0087] 本発明は、マイクロアレイに基づくアッセイのために用いるための粒子、微粒子またはビーズ、好ましくは磁性ビーズを提供する。粒子またはビーズは、ポリスチレン、架橋されたポリスチレン、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド コグリコリド)、ポリ無水物、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチレン−コ−酢酸ビニル)、ポリシロキサン類、ポリマー性シリカ、ラテックス類、デキストランポリマー類およびエポキシ類が含まれるがそれらに限定されない様々な異なるポリマーから調製することができる。その物質は膨潤および多孔度に関して様々な異なる特性を有し、それは当技術において十分に理解されている。好ましくは、そのビーズはおおよそ10ナノメートル〜1ミリメートル、好ましくは100ナノメートル〜10マイクロメートルの範囲の大きさであり、溶液中で懸濁された際に通常の溶液技法を用いて操作することができる。用語“粒子”、“ビーズ”、“スフィア”、“微粒子”、“マイクロビーズ”および“マイクロスフィア”は、本明細書において互換的に用いられている。
[0090] その標的ポリヌクレオチドは、一本鎖、二本鎖、またはより高次(higher order)であることができ、線状または環状であることができる。典型的な一本鎖標的ポリヌクレオチドには、mRNA、rRNA、tRNA、hnRNA、マイクロRNA、ssRNAまたはssDNAウイルスゲノムおよびウイロイドが含まれるが、これらのポリヌクレオチドは内部に相補的配列および著しい二次構造を含有していてよい。典型的な二本鎖標的ポリヌクレオチドには、ゲノムDNA、ミトコンドリアDNA、葉緑体DNA、dsRNAまたはdsDNAウイルスゲノム、プラスミド、ファージ、shRNA(小さいヘアピンRNAまたは短いヘアピンRNA)、およびsiRNA(小さい/短い干渉性RNA)が含まれる。その標的ポリヌクレオチドは、組み換えにより、合成により調製することができ、または生物学的源から精製することができる。その標的ポリヌクレオチドは、その試料の1種類以上の望まれない構成要素を除去する、もしくは減らすために、またはその標的ポリヌクレオチドを増幅の前に濃縮するために精製することができる。逆に、その標的ポリヌクレオチドが特定のアッセイに関して濃縮されすぎている場合、その標的ポリヌクレオチドをまず希釈してよい。
[0104] あらゆる種類の遺伝情報は、本明細書で特許請求するマイクロアレイに基づく分析の方法の対象であることができる。例えば、その遺伝情報は、置換、挿入、欠失およびインデルからなる群から選択される変異であることができる。1態様において、その遺伝情報は一塩基多型(SNP)である。1態様において、その遺伝情報は遺伝子である。1態様において、その遺伝情報は、ポリペプチド、抗体、小分子化合物、ペプチドおよび炭水化物が含まれる遺伝子産物である。別の態様において、その遺伝情報は、真菌、細菌、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア、ウイルスおよび原虫からなる群から選択される感染性または病原性因子により引き起こされる疾患と関係している。さらに別の態様において、その遺伝情報は、性行為感染症、癌、脳血管疾患、心疾患、呼吸器疾患、冠動脈性心疾患、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、神経変性疾患、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫疾患、嚢胞性線維症、脊髄性筋萎縮症、ベータサラセミア、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、または遺伝性聴力損失と関係している。さらに別の態様において、その遺伝情報は遺伝性聴力損失と関係している。
[0111] 特定の観点において、本発明は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)における、または他の核酸増幅法における使用に適したオリゴヌクレオチドプライマー対においても具体化される。当業者は、当技術ですぐに入手できる知識を本明細書における教示との組み合わせで用いて、適切なオリゴヌクレオチドプライマー対を設計することができるであろう。この態様の具体的なオリゴヌクレオチドプライマー対には表2で示したオリゴヌクレオチドプライマー対が含まれ、それはGJB2、SLC26A4および12S rRNA中の多型部位に相当する多型領域を増幅するのに適している。当業者は、GJB2、SLC26A4および12S rRNA中の多型領域を増幅するのに適した他のオリゴヌクレオチドプライマー対を過度の実験なしで設計することができることを認識しているであろう。
[0124] 粒子、マイクロアレイおよびマイクロアレイ上に固定されたプローブ分子を含む、分子相互作用を検出するのに有用なキットをこの発明において本明細書により提供する。特定の観点において、本発明は、ユニバーサルタグアレイを含むキットにおいても具体化される。好ましくは、本発明のキットは、表2において示したような2種類のアレル特異的プライマーおよび共通プライマーを含む、遺伝情報のASPCR増幅のためのプライマーのセットを含む。本発明のキットは、重合剤(polymerizing agent)、例えば熱安定性核酸ポリメラーゼ、例えば米国特許第4,889,818号;第6,077,664号等において開示されている熱安定性核酸ポリメラーゼも含んでいてよい。本発明のキットは、鎖を伸長するヌクレオチド、例えばdATP、dTTP、dGTP、dCTP、およびdITPも含んでいてよく、それにはdATP、dTTP、dGTP、dCTP、およびdITPの類似体が、そのような類似体が熱安定性核酸ポリメラーゼに関する基質であり、成長している核酸鎖中に組み込まれ得る限り含まれる。好ましい態様において、本発明のキットは、少なくとも1個のオリゴヌクレオチドプライマー対、重合剤、および鎖伸長ヌクレオチドを含む。本発明のキットには、場合により緩衝剤、バイアル、マイクロタイタープレート、および使用のための説明書が含まれていてよい。
[0125] 以下の実施例は本発明を説明するために提供されているのであり、限定するために提供されているのではない。
[0126] 遺伝性難聴と関係する既知のSNP/変異を有する患者の血液試料、ならびにバッカルスワブおよび乾燥血液スポットが含まれる未知のSNP/変異を有する試料は、中国PLA総合病院により提供された。
[0127] 合計8種類のSNP/変異を分析するために用いられた多重PCRプライマーを、表2において列挙する。縦列において、変異のタイプ‘del’は欠失変異を表し、例えばc.35delGはGFB2のコード領域中の35位のGの欠失を意味し;‘>’は置換変異を表し、例えば2168A>GはSLC26A4(PDS)のコード領域中の2168位のAのGによる置換を意味する。‘WT’または‘MU’の接尾辞を有するプライマー名は、そのSNP/変異座位においてそれぞれ野生型または変異体アレルを特異的に増幅することができるアレル特異的プライマーを表す。‘RB’の接尾辞を有するプライマー名は、そのSNP/変異座位が含まれる標的遺伝子断片の野生型アレルおよび変異体アレルの両方を増幅することができる、5’末端においてビオチン化された共通プライマーを表す。その共通プライマーはまた、合成される間にCy3−dTTPで蛍光標識されており、それは表2において星印をつけてある。それぞれのSNP/変異座位に関して、その2種類のアレル特異的プライマーはそれぞれ共通プライマーと対になる。
[0130] 難聴の患者または難聴に関する高リスク家系からの全血試料、バッカルスワブおよび乾燥血液スポットから抽出されたゲノムDNAを鋳型として用いて、多重PCRを実施した。反応体積は20μlであり、0.2mM dNTP、1×Qiagen PCR緩衝液を含有し、2mMまでのMgCl2、1単位の3’から5’へのエキソヌクレアーゼ活性を欠くHotStartTaq DNAポリメラーゼ(Qiagen,ドイツ、ヒルデン)および10ngのゲノムDNA、および0.2μMのそれぞれの選択されたSNP/変異に関するプライマーを添加した。アッセイの検出限界を決定するため、5ngから100ngまでの範囲の異なる量のゲノムDNAを用いた。増幅はPTC−225サーマルサイクラー(MJ Research,マサチューセッツ州ウォータータウン)において実施された。増幅プログラムは以下の通りであった:最初に95℃で15分間;次いで94℃で30秒間、0.5℃/秒で温度変動(ramp)させて55℃まで下げ、55℃で30秒間ホールド、0.2℃/秒で温度変動させて70℃まで上げ、60℃で45秒間ホールド、10サイクル繰り返し;次いで90℃で30秒間、0.5℃/秒で温度変動させて55℃まで下げ、55℃で30秒間ホールド、0.2℃/秒で温度変動させて70℃まで上げ、70℃で45秒間ホールド、22サイクル繰り返し;最後に60℃で10分間ホールド;そして4℃に浸す。
[0131] ビオチン標識されたPCR産物を捕捉することができる、ストレプトアビジンでコートされたMyOne Dynalビーズ(Invitrogen Dynal AS,ノルウェー、オスロ)を用いた。これらのビーズをまず供給業者からのプロトコルに従って前処理し、3μLのビーズを5μLのPCR産物に添加し、10分間保温した。次いで結合および洗浄緩衝液(5mMトリス−HCl pH7.5、0.5mM EDTA、1M NaCl)での2回の洗浄を続いて行った。アルカリ変性を、60μLの新しく調製した0.1 N NaOHを用いて2回、その都度10分間実施した。その後、15μLのハイブリダイゼーション緩衝液(9×SSC、7.5×デンハルト、37.5%(v/v)ホルムアミド、0.15% SDS)を添加した。
[0132] そのハイブリダイゼーション混合物をユニバーサルタグアレイの表面に添加した。そのスライドを50℃で1時間保温し、2タイプの洗浄緩衝液(タイプI:1×PBSおよび0.2% Tween−20;タイプII:0.03×SSC)中でそれぞれ室温で2分間洗浄した。常磁性粒子またはビーズを操作するために磁力が用いられる場合、30分間の期間がハイブリダイゼーションのために用いられた。最後に、そのスライドを遠心分離により乾燥させた。そのスライドを共焦点LuxScan 10Kスキャナー(CapitalBio,中国、北京)で走査し、得られた画像のデータを将来の分析のためにSpotDataソフトウェア(CapitalBio)で抽出した。レーザーパワーおよび光電子増倍管(PMT)指数はそれぞれ70%および700であった。
遺伝性聴力損失に関するSNP/変異の多重化された分析
[0133] 常磁性マイクロスフィアと統合されたマイクロアレイに基づくアッセイを、遺伝性聴力損失に関するSNP/変異の多重化された分析のために用いた。商業的な蛍光スキャナーを用いてその結果を検出し、それは多数のPCR産物をマイクロスフィアを用いて濃縮し、ssDNA断片を回収し、マイクロスフィアをユニバーサルタグアレイにハイブリダイゼーションにより連結し、それらをユニバーサルタグアレイから復号することにより成し遂げられた。
Claims (105)
- マイクロアレイを用いて標的分子を検出するための方法であって、その方法が以下:
a)該標的分子を発光団で標識し;
b)該標的分子を粒子に連結し;
c)該発光団で標識されており、該粒子に連結されている、または該粒子から分離している標的分子を、該マイクロアレイ上に固定されたプローブ分子に結合させ;そして
d)該標的分子および該プローブ分子の間の相互作用を検出する;
を含み、該標的分子がポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、小分子化合物、ペプチドおよび炭水化物からなる群から選択される、前記方法。 - 粒子が微粒子である、請求項1に記載の方法。
- 微粒子が常磁性マイクロスフィアである、請求項2に記載の方法。
- 微粒子が約0.1マイクロメートルから約10マイクロメートルまでの直径を有する、請求項2または3に記載の方法。
- 粒子が官能基または機能性部分でコートされている、請求項1〜4に記載の方法。
- 官能基または機能性部分が化学基、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、小分子化合物、ペプチドおよび炭水化物からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 化学基がアルデヒド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アミン、スルホ、またはスルフヒドリルである、請求項6に記載の方法。
- ポリペプチドがストレプトアビジン、neutravidinまたはアビジンである、請求項6に記載の方法。
- ポリヌクレオチドがポリdTまたはポリdAである、請求項6に記載の方法。
- 標的分子が修飾されている、請求項5〜9に記載の方法。
- 標的分子が化学基、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、小分子化合物、ペプチドおよび炭水化物からなる群から選択される分子で修飾されている、請求項10に記載の方法。
- 標的分子が粒子に該標的分子の修飾および該粒子上の官能基の間の相互作用により連結されている、請求項10〜11に記載の方法。
- それぞれの粒子が少なくとも1個の標的分子と連結されている、請求項1に記載の方法。
- 標的分子が真菌、細菌、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア、ウイルスおよび原虫からなる群から選択される感染性または病原性因子により引き起こされる疾患と関係している、請求項1に記載の方法。
- 標的分子が性行為感染症、癌、脳血管疾患、心疾患、呼吸器疾患、冠動脈性心疾患、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、神経変性疾患、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫疾患、嚢胞性線維症、脊髄性筋萎縮症、ベータサラセミア、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、または遺伝性聴力損失と関係している、請求項1に記載の方法。
- プローブ分子がポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、小分子化合物、ペプチドおよび炭水化物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- マイクロアレイが少なくとも2個のプローブ分子を含む、請求項1に記載の方法。
- マイクロアレイが鋭くとがったピンを用いた印刷、予め作製されたマスクを用いたフォトリソグラフィー、ダイナミックマイクロミラー装置を用いたフォトリソグラフィー、インクジェット印刷、マイクロコンタクトプリンティング、および微小電極アレイ上での電気化学からなる群から選択される技術を用いて製作される、請求項1に記載の方法。
- マイクロアレイがシリコン、ガラス、プラスチック、ヒドロゲル、アガロース、ニトロセルロースおよびナイロンからなる群から選択される支持物質を含む、請求項1に記載の方法。
- マイクロアレイ上のスポットが直径約10マイクロメートルから約5000マイクロメートルまでの範囲である、請求項1に記載の方法。
- プローブをマイクロアレイにインサイチュ合成、非特異的吸着、特異的結合、非特異的化学的ライゲーション、または化学選択的ライゲーションにより付着させる、請求項1に記載の方法。
- 標的分子およびプローブ分子の間の相互作用が非共有結合性、可逆的共有結合性または不可逆的共有結合性相互作用である、請求項1に記載の方法。
- 相互作用の効率および/または有効性が外力により高められる、請求項22に記載の方法。
- 外力が磁力、誘電泳動力、機械的な力、またはそれらの組み合わせである、請求項23に記載の方法。
- 該標的ポリヌクレオチドに対してインビトロ操作を行う、請求項1に記載の方法。
- インビトロ操作がレーザー、超音波処理、熱、マイクロ波、ピエゾ電気、電気泳動、誘電泳動、固相付着、濾過、流体的応力、酵素消化、PCR増幅、逆転写、逆転写PCR増幅、アレル特異的PCR(ASPCR)、一塩基伸長(SBE)、アレル特異的プライマー伸長(ASPE)、制限酵素消化、鎖置換増幅(SDA)、転写媒介増幅(TMA)、リガーゼ連鎖反応(LCR)、核酸配列に基づく増幅(NASBA)、プライマー伸長、ローリングサークル増幅(RCA)、自家持続配列複製法(3SR)、Qベータレプリカーゼの使用、ニック翻訳、およびループ媒介等温増幅法(LAMP)からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 標的ポリヌクレオチドが二本鎖である、請求項1に記載の方法。
- 二本鎖標的ポリヌクレオチドを、発光団による標識および粒子への連結の前または後に化学反応、酵素、加熱、またはそれらの組み合わせにより変性させて一本鎖にする、請求項27に記載の方法。
- 酵素がエキソヌクレアーゼ、ウラシル−N−グリコシラーゼ、またはそれらの組み合わせである、請求項28に記載の方法。
- 化学反応が尿素、ホルムアミド、メタノール、エタノール、水酸化ナトリウム、またはそれらの組み合わせを用いる、請求項28に記載の方法。
- 二本鎖標的ポリヌクレオチドを約30℃から約95℃までの適切な温度で変性させる、請求項28に記載の方法。
- 標的ポリヌクレオチドがビオチン、ジゴキシン、またはそれらの組み合わせにより修飾される、請求項1に記載の方法。
- 標的ポリヌクレオチドがポリdAまたはポリdTにより修飾される、請求項1に記載の方法。
- 標的ポリヌクレオチドがストレプトアビジン/ビオチン相互作用、neutravidin/ビオチン相互作用、アビジン/ビオチン相互作用またはポリdT/ポリdA相互作用により粒子に連結される、請求項32または33に記載の方法。
- 発光団が蛍光体、リン光体および発色団からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 蛍光体が量子ドット、タンパク質、または小分子色素である、請求項35に記載の方法。
- タンパク質が緑色蛍光タンパク質(GFP)である、請求項36に記載の方法。
- 小分子色素がキサンテン誘導体(フルオレセイン、ローダミン、Oregon green、エオシン、texas red等)、シアニン誘導体(シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、メロシアニン等)、ナフタレン誘導体(ダンシルおよびプロダン誘導体)、クマリン誘導体、オキサジアゾール誘導体(ピリジルオキサゾール(pyridyloxazole))、ニトロベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサジアゾール等)、ピレン誘導体(cascade blue等)、BODIPY、オキサジン誘導体(ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン170等)、アクリジン誘導体(プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー等)、アリールメチン(arylmethine)誘導体(オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーン等)、CF色素、Alexa Fluor、AttoおよびTracy、テトラピロール誘導体(ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン等)、cascade yellow、アズールB、アクリジンオレンジ、DAPI、Hoechst33258、ルシファーイエロー、ピロキシカム、キニン、アントラキノン(anthraqinone)、スクアリリウム、およびオリゴフェニレンからなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 発色団がレチナール色素、食品着色料、ファブリック染料(アゾ化合物)、リコペン、β−カロテン、アントシアニン類、クロロフィル、ヘモグロビン、ヘモシアニン、色を有する鉱物(マラカイト、アメジスト等)からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 標的分子が蛍光体で直接標識される、請求項1に記載の方法。
- 標的分子が化学基、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、小分子化合物、ペプチドおよび炭水化物からなる群から選択される修飾により蛍光体で標識される、請求項1に記載の方法。
- 標的ポリヌクレオチドがインビトロ操作の前に、インビトロ操作の間に、またはインビトロ操作の後に蛍光体で標識される、請求項25に記載の方法。
- プローブ分子がポリヌクレオチドである、請求項1に記載の方法。
- 標的分子がユニバーサルタグ配列を含む、請求項1に記載の方法。
- タグ配列がその種のゲノムDNAに対して低い相同性を有する、請求項44に記載の方法。
- タグ配列がヘアピン構造を有しない、請求項44に記載の方法。
- タグ配列が一本鎖オリゴヌクレオチドまたは修飾された類似体である、請求項44に記載の方法。
- タグ配列がロックド核酸(LNA)、ジップ核酸(ZNA)またはペプチド核酸(PNA)である、請求項44に記載の方法。
- 少なくとも2種類の異なるユニバーサルタグ配列を含む、請求項44に記載の方法。
- 異なるタグ配列の間のTmの差が約5℃以下である、請求項49に記載の方法。
- 異なるタグ配列がそれら自体の間での交差ハイブリダイゼーションを有しない、請求項49に記載の方法。
- タグ配列がインビトロ操作の間に標的ポリヌクレオチドに導入される、請求項44〜51に記載の方法。
- 検出がマイクロアレイ走査装置、通常の画像捕捉装置、または裸眼による、請求項1に記載の方法。
- マイクロアレイ走査装置が蛍光標識、化学発光標識、リン光体標識、または発色団標識による光学的検出を用いる、請求項53に記載の方法。
- マイクロアレイ走査装置が表面プラズモン共鳴、磁力、巨大磁気抵抗または微小重量分析技法に基づく無標識検出を用いる、請求項53に記載の方法。
- 普通の画像捕捉装置がフラットベッドスキャナー、カメラ、または携帯可能な装置である、請求項53に記載の方法。
- カメラがレンズ、拡大鏡、または顕微鏡の助けを用いる、または用いない、請求項56に記載の方法。
- 携帯可能な装置がレンズ、拡大鏡、または顕微鏡の助けを用いる、または用いない携帯電話またはラップトップコンピューター上のカメラである、請求項56に記載の方法。
- 標的ポリヌクレオチドが一本鎖である、請求項1に記載の方法。
- 標的ポリヌクレオチドの相補鎖が標識されている、請求項59に記載の方法。
- 工程c)が、標的分子が発光団で標識され、粒子に連結されている間に実施される、請求項1に記載の方法。
- 工程c)が、標的分子が発光団で標識され、粒子から分離した後に実施される、請求項2に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法を用いて標的分子を検出するための方法であって、該標的分子が遺伝情報と関係している、前記方法。
- 標的ポリヌクレオチドと関係する遺伝情報が、置換、挿入、欠失およびインデルからなる群から選択される変異である、請求項63に記載の方法。
- 変異が一塩基多型(SNP)である、請求項64に記載の方法。
- 遺伝情報が真菌、細菌、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア、ウイルスおよび原虫からなる群から選択される感染性または病原性因子により引き起こされる疾患と関係している、請求項63に記載の方法。
- 遺伝情報が性行為感染症、癌、脳血管疾患、心疾患、呼吸器疾患、冠動脈性心疾患、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、神経変性疾患、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫疾患、嚢胞性線維症、脊髄性筋萎縮症、ベータサラセミア、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、または遺伝性聴力損失と関係している、請求項63に記載の方法。
- 遺伝情報が遺伝性聴力損失と関係している、請求項67に記載の方法。
- 遺伝情報がGJB2(Cx26)、SLC26A4(PDS)、または12S rRNA(MTRNR1)内にある、請求項68に記載の方法。
- GJB2中の遺伝情報がc.35delG、c.176_191del16、c.235delC、およびc.299_300delATからなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- SLC26A4中の遺伝情報がc.2168A>Gおよびc.919−2A>Gからなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 12S rRNA中の遺伝情報がm.1494C>Tおよびm.1555A>Gからなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 遺伝情報を増幅するためにASPCRが用いられる、請求項63〜72に記載の方法。
- ASPCRのためのプライマーのセットが少なくとも2種類のアレル特異的プライマーおよび1種類の共通プライマーを含む、請求項73に記載の方法。
- 共通プライマーが発光団で標識されている、請求項74に記載の方法。
- アレル特異的プライマーおよび共通プライマーが表2において示したような配列を有する、請求項74に記載の方法。
- アレル特異的プライマーがSNP/変異座位で終結する、請求項74に記載の方法。
- アレル特異的プライマーがさらに対応する標的配列に対する人為的なミスマッチを含む、請求項74〜77に記載の方法。
- アレル特異的プライマーが天然のヌクレオチドまたはその類似体を含む、請求項74〜77に記載の方法。
- アレル特異的プライマーがタグ配列を含む、請求項74〜77に記載の方法。
- ASPCRが3’から5’へのエキソヌクレアーゼ活性を有しないDNAポリメラーゼを用いる、請求項73〜80に記載の方法。
- 少なくとも2種類の遺伝情報が検出される、請求項63に記載の方法。
- 遺伝情報を増幅するために多重PCRが用いられる、請求項82に記載の方法。
- 遺伝物質が、唾液試料、痰試料、精子試料、卵子試料、接合子試料、リンパ液試料、血液試料、間質液試料、尿試料、バッカルスワブ試料、チューインガム試料、吸い殻試料、封筒試料、切手試料、出生前試料、または乾燥血液スポット試料が含まれる、組織、細胞、体液、毛髪、爪および射出精液から単離される、請求項63〜83に記載の方法。
- 発光団で標識され、粒子に連結された標的分子および該標的分子に結合したマイクロアレイ上に固定されたプローブ分子を含む組成物であって、該標的分子がポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、小分子化合物、ペプチドおよび炭水化物からなる群から選択される、前記組成物。
- プローブ分子がポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、小分子化合物、ペプチドおよび炭水化物からなる群から選択される、請求項85に記載の組成物。
- 粒子が微粒子である、請求項85に記載の組成物。
- 微粒子が常磁性マイクロスフィアである、請求項87に記載の組成物。
- 微粒子が約0.1マイクロメートルから約10マイクロメートルまでの直径を有する、請求項87または88に記載の組成物。
- 表2でタグ配列なしで示したような配列、5’末端におけるビオチン化ユニバーサルプライマー配列、またはCy3標識を含むプライマーであって、そのプライマーが完全長cDNAまたは完全長ゲノムDNAではなく、t1494C>T−WT、t1494C>T−MU、および1494C>T−RBからなる群から選択される、前記プライマー。
- 表2でタグ配列なしで示したような配列、5’末端におけるビオチン化ユニバーサルプライマー配列、またはCy3標識で本質的に構成される、請求項90に記載のプライマーであって、そのプライマーがt1494C>T−WT、t1494C>T−MU、および1494C>T−RBからなる群から選択される、前記プライマー。
- 表2でタグ配列なしで示したような配列、5’末端におけるビオチン化ユニバーサルプライマー配列、またはCy3標識で構成される、請求項90に記載のプライマーであって、そのプライマーがt1494C>T−WT、t1494C>T−MU、および1494C>T−RBからなる群から選択される、前記プライマー。
- 表2で示したような配列を含むプライマーであって、そのプライマーがt35delG−WTまたはt35delG−MUではない、前記プライマー。
- 表2で示したような2種類のアレル特異的プライマーおよび共通プライマーを含む、遺伝情報のASPCR増幅のためのプライマーのセット。
- 表1で示したようなタグ配列の少なくとも2種類を含むユニバーサルタグアレイを含み、さらに請求項90〜93に記載のプライマーを含む、遺伝情報の検出に有用なキット。
- 表1で示したようなタグ配列の少なくとも2種類を含むユニバーサルタグアレイを含み、さらに請求項94に記載の遺伝情報のASPCR増幅のためのプライマーのセットを含む、遺伝情報の検出に有用なキット。
- 発色団、粒子および表1で示したようなタグ配列の少なくとも2種類を含むユニバーサルタグアレイを含む、分子相互作用の検出に有用なキット。
- 粒子が微粒子である、請求項97に記載のキット。
- 微粒子が常磁性マイクロスフィアである、請求項98に記載のキット。
- 微粒子が約0.1マイクロメートルから約10マイクロメートルまでの直径を有する、請求項98または99に記載のキット。
- 粒子が官能基でコートされている、請求項98〜100に記載のキット。
- その官能基が化学基、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、小分子化合物、ペプチドおよび炭水化物からなる群から選択される、請求項101に記載のキット。
- 化学基がアルデヒド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アミン、スルホ、またはスルフヒドリルである、請求項102に記載のキット。
- ポリペプチドがストレプトアビジン、neutravidin、またはアビジンである、請求項102に記載のキット。
- そのポリペプチドがポリdTまたはポリdAである、請求項102に記載のキット。
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