JP2014224800A - 延長前縁部を有するサイズ識別分離エレメントを有する装置を用いた粒子の分離方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】より小さな粒子とより大きな粒子を分離する装置であって、少なくとも、粒子のいくつかは分離段部に境界されるより幅が狭い通路を通り抜けることができず、結果的に粒子が分離される。装置の少なくとも1つの段の前縁部の横幅は段が存在する通路の全幅より有意に大きく、高度で急速なサンプル処理量を可能にする。装置および方法は、多種多様なタイプの粒子を分離するのに用いることが可能である。例として、それらは血中循環腫瘍細胞をヒト血液サンプルから分離することに用いることが可能である。
【選択図】なし
Description
本明細書において用いられるように、次の各々の条件は本章においてそれに関連した意味を有するものである。
本開示は、分離エレメント1の分離段部11と分離エレメントが配置される間隙50の表面との間での分離により画成される最小限の寸法(高さ)を有する分離通路101の中を通し流れるそれらの能力に基づき粒子を分離する装置に関するものである。装置には、本体2およびカバー4により作られる間隙50に配置されている分離エレメント1が含まれる。間隙50の中において、分離エレメント1は、間隙の注入口領域52を間隙の排出口領域58から分離させる。注入口および排出口領域は分離エレメント1および本体2およびカバー4の一方または両方により画成される段状通路55を経由して流体連結にある。分離エレメント1を形成する分離段部11の1若しくはそれ以上は、1若しくはそれ以上の分離通路101を画成する。注入口と排出口領域との間で流れる流体は段状通路55を通過し、少なくとも第1の分離通路101までの通過を含む。
装置はそれらの間で間隙50を形成する本体2およびカバー4を有する。一部が分離エレメント1により形成される間隙50の一部は、段状通路55である。段状通路55はまた本体2の表面、カバー4の表面、またはこれらの組合せにより形成され、それは分離エレメント1の1若しくはそれ以上の段状表面(例えば、31および32)に対向する。装置の構造を単純化するために、カバー4または本体2の凹部に一体形成された分離エレメント1に段状通路を画成する表面のほとんどまたは全てを形成、または機械加工することが可能である。また、当該凹部は平面により囲まれているため、本体2またはカバー4に対向する表面は、本体2とカバー4の平面との間に接触させて間隙50を形成し、その内部で分離エレメント1を包囲するためにもう一方の平面となればよい。
それらが組み立てられる場合、本体2およびカバー4が間隙50を形成する。間隙50は、注入口領域52、排出口領域58、および注入口領域52と排出口領域58との間に挿入された分離領域を有する。分離エレメント1は分離領域中に配置され、本体2、カバー4、または両方ともと共に、段状通路55を画成する。段状通路55は、分離エレメント1において少なくとも第1の分離段部11により画成される第1の分離通路101を少なくとも含む。段状通路55は多数の追加的な分離段部を含むことが可能であり、それぞれは間隙においてさらなる分離通路を画成することが可能である。好ましくは、注入口および排出口領域52および58を接続する唯一の流体管路は段状通路55であるが、その段状通路を複数の段状通路に分離すること、直列に配置すること、平行に配置すること、またはこれらのいくつかの組合せであることが可能である。同様に、本明細書において記載される複数の装置は、(例えば、選択したサイズ範囲で選択的に粒子を捕捉するために)直列に、または(例えば、細胞捕捉能力を向上させるために)平行に操作されることが可能である。
本明細書において記載される装置の分離エレメント1は、これまでに米国特許第7993908号明細書において、PCT公開WO2011/066497において、または他のどこかにおいて記載されるそれらと実質的に同一でありえるが、さらなる特徴を含む。本明細書において記載される装置の分離エレメント1は、分離段部が存在する通路の全幅よりもかなり大きい(例えば、1.5x、2x、3x、4x、5x、20x、10x、100x、50x、1,000x、500x、10,000x、または100,000xより大きい)横幅で前縁部31を有する少なくとも1つの分離段部11を含む。言い換えれば、分離エレメント1の少なくとも1つの段の前縁部の形は、その前縁部の横幅が段の全幅よりかなり大きいようなものである。さらに言い換えれば、その輪郭に沿って形成される段の前縁部の横幅は、(すなわち、段の端がその最短の線をたどるかどうかに関わらず)段の端の2つの終点の間で最も短い直線距離より大きい。例として、前縁部は湾曲すること(図5を参照)、陥入すること(図6を参照)、角度を持つこと(図4を参照)、蛇行すること(図3を参照)、不規則であること(図5を参照)が可能である。通路幅に対する段横幅の比の上限は、段を作成するのに用いられる製造方法の許容範囲および段を通過する粒子のサイズによってのみに実質的に制限される。
装置の少なくとも1つの分離段部11の前縁部31が本明細書において記載されるように構築されることが可能な限り、本明細書において記載される装置を作成するのに用いられる材料および方法は、これまでに米国特許第7993908号明細書において、PCT公開WO2011/066497において、または他のどこかにおいて記載されるそれらと実質的に同一でありえる。例えば、波形形状を有する前縁部31のような、その幅より有意に大きい横幅を有する。つまり、方法は、少なくとも1つの(例えば、段が存在する装置の範囲内の通路の幅より大きい)段の全幅より大きい横幅の前縁部の31を有する分離段部11を有する装置を作成することが可能である必要がる。
本明細書において記載される装置は、実質的に、これまでに米国特許第7,993,908号明細書において、PCT公開WO2011/066497において記載されるそれらと同一の種類の粒子を分離するのに用いられることが可能である。本明細書において記載される装置の分離通路101を通過するそれらの能力に影響を及ぼす粒子の特質には、粒子のサイズ、形状、表面特性、および変形能が含まれる。
本明細書において記載される装置は、実質的に米国特許第7993908号明細書、PCT公開WO2011/066497、または他のマイクロ流体装置に関連する文献において以前に記載されるそれらと同じタイプの流体置換装置を用い操作されることが可能である。
本明細書において記載される装置の使用および操作は、この参照により本明細書に組み込まれる文献においてこれまでに記載されるものと実質的に同じである。本明細書において記載される装置は、その分離段部11における細胞の捕捉に起因する目詰り、流れ/処理能力の低下、および他の好ましくない現象に対するより少ない感受性を示す有意な利点を有する。
1 分離エレメント
2 本体
4 カバー
10 集束段部
11(第1)分離段部
12 第2分離段部
32 第2分離段部の前縁部
13 第3分離段部
20 集束段部の移行面
21 (第1)分離段部の移行面
22 第2分離段部の移行面
23 第3分離段部の移行面
30 集束段部の前縁部
31 (第1)分離段部の前縁部
32 第2分離段部の前縁部
33 第3分離段部の前縁部
40 集束段部の幅広面
41 (第1)分離段部の幅広面
42 第2分離段部の幅広面
43 第3分離段部の幅広面
50 本体およびカバーにより形成される間隙
52 間隙の注入口領域
53 チャネルの上流部分
54 間隙の注入口および排出口領域を接続するチャネル
55 チャネルの分離部分
56 チャネルの下流部分
58 間隙の排出口領域
60 集束段部により境界される分離部分の一部
61(第1)分離段部により境界される分離部分の一部
62 第2分離段部により境界される分離部分の一部
63 第3分離段部により境界される分離部分の一部
101 (第1)分離通路
102 第2分離通路
103 第3分離通路
BFF バルク流体の流れ
hc チャネルの高さ
h0 集束段部により境界される部分におけるチャネルの高さ
h1 (第1)分離段部により境界される部分におけるチャネルの高さ
h2 第2分離段部により境界される部分におけるチャネルの高さ
h3 第3分離段部により境界される部分におけるチャネルの高さ
W 分離部分におけるチャネルの全幅
L 分離部分の長さ
B 分離段部の前縁部の横幅
D B/L比
W 分離段部の幅
本明細書において挙げられるあらゆる特許、特許出願および公開の開示は、この参照によりその全体が本明細書において組み込まれる。
Claims (33)
- より小さな粒子とより大きな粒子を分離する装置であって、
間隙を形成する本体とカバーとを有し、
前記間隙は、当該間隙の注入口領域および排出口領域を分離する分離エレメントを含み、
前記分離エレメントは前記間隙の表面と共にチャネルを画成し、
前記チャネルは、分離部分を経由して前記注入口領域と前記排出口領域を流体連通させ、
前記分離部分における全幅と、
前記分離エレメントと前記間隙の表面との間の距離により定義される高さと
を有するものであり、
前記本体、前記カバー、および前記分離エレメントのうちの少なくとも1つは、その内部に配置され、且つ前記チャネルの前記分離部分を実質的に完全に横切って延長する前縁部を有する分離段部を備え、それにより前記チャネルは前記前縁部の前記注入口側にある上流部分および前記前縁部の前記排出口側にある実質的に薄層状(lamellar)の下流部分に分割されるものであり、
前記上流部分の高さは、より大きな粒子およびより小さな粒子の両方の通過を容易にするのに十分な高さであり、
前記下流部分の高さは、前記より小さな粒子の通過を容易にするのに十分大きく、且つ前記より大きな粒子の通過を阻止するのに十分に小さいものであり、
前記前縁部の横幅(breadth)は、前記分離領域における前記チャネルの全幅より実質的に大きいものであり、
それにより、前記チャネルに前記粒子を通過させて、前記分離段部を横断する能力に基づいて粒子を回収することにより、前記粒子を分離することができるものである
装置。 - 請求項1記載の装置において、前記チャネルの上流部分は実質的に薄層状である、装置。
- 請求項1記載の装置において、前記前縁部の横幅は前記より大きな粒子の特徴的寸法の少なくとも100倍である装置。
- 請求項1記載の装置において、前記前縁部の横幅は前記分離領域の前記チャネルの全幅の少なくとも100倍である装置。
- 請求項1記載の装置において、前記前縁部の横幅は前記分離領域の前記チャネルの全幅少なくとも1,000倍である装置。
- 請求項1記載の装置において、前記前縁部の横幅は前記分離領域の前記チャネルの全幅の少なくとも10,000倍である装置。
- 請求項1記載の装置において、前記下流部分の高さは血中循環腫瘍細胞の通過を阻止するものである装置。
- 請求項1記載の装置において、前記下流部分の高さはヒト赤血球の通過を容易にするものである装置。
- 請求項1記載の装置において、前記下流部分の高さはヒト胎児幹細胞様細胞の通過を阻止するものである装置。
- 請求項1記載の装置において、前記本体、前記カバー、および前記分離エレメントのうちの少なくとも1つは、その内部に配置され、且つ前記分離段部の前記注入口側の前記チャネルを実質的に完全に横切って延長する集束段部を備え、前記チャネルは当該集束段部のその排出口側より前記注入口側においてより大きな高さを有するものである装置。
- 請求項10記載の装置において、前記集束段部は実質的に前記チャネルを垂直に横切って延長するものである装置。
- 請求項1記載の装置において、前記本体、前記カバー、および前記分離エレメントのうちの少なくとも1つは、前記分離部分内に連続的に配置される複数の分離段部を備えるものであり、前記分離段部の各々は、
a)前記分離部分を実質的に横切って延長し、前記分離部分における前記チャネルの全幅より実質的に大きい横幅(breadth)を有する前縁部を有し、
b)前記分離段部の前記前縁部を基準として前記チャネルを上流部分および実質的に薄層状の下流部分に分割するものであり、前記分離段部の直後に位置する前記下流部分のチャネルの高さは、前記分離段部の直前に位置する前記上流部分のチャネルの高さより小さいものである、
装置。 - 請求項1記載の装置において、前記前縁部は角度の付いた形状を有するものである装置。
- 請求項1記載の装置において、前記前縁部は湾曲形状を有するものである装置。
- 請求項1記載の装置において、前記前縁部は波形形状を有するものである装置。
- 請求項1記載の装置において、前記前縁部は陥入した形状を有するものである装置。
- 請求項1記載の装置において、前記前縁部は不規則な形状を有するものである装置。
- 請求項1記載の装置において、前記分離段部が下流部分を定義する前記段の部分に対し実質的に垂直であるその注入口側で上流の面を有する、装置。
- 請求項1記載の装置において、前記分離エレメントは前記本体および前記カバーの少なくとも1つに一体化しているものである装置。
- 請求項1記載の装置において、この装置は、さらに、
前記チャネルの高さを維持するための支持体、前記チャネル内に配列され、前記分離エレメントと間隙の表面との間で延びている前記支持体を有するものである、装置。 - より大きなおよびより小さな粒子を分離する方法であって、
請求項1記載の装置の前記注入口においてより大きな粒子およびより小さな粒子の流体懸濁液を提供工程と、
前記チャネルを通過するように流体を促す工程と、
i)前記排出口領域にあるより小さな粒子と、
ii)前記分離段部の前記前縁部の上流にあるより大きな粒子と
の少なくとも1つを回収する工程と、
を有する方法。 - 請求項21記載の方法において、前記より大きな粒子は血中循環腫瘍細胞(CTC)であり、より小さな粒子は血液球である方法。
- 請求項21記載の方法において、血液細胞が赤血球である、方法。
- 脊椎動物の対象における腫瘍の発生を診断する方法であって、
前記対象から採取した血液サンプルを請求項1記載の装置の前記注入口領域に提供する工程であって、前記薄層状部分の高さは血中循環腫瘍細胞(CTC)のサイズより小さいもである、前記提供する工程と、
前記サンプルを前記装置のチャネルに通過させる工程と、
前記通過させる工程の後、前記分離段部の前記前縁部の上流側に位置する前記装置の部分において所定の細胞が存在するかどうか分析する工程であって、少なくとも1つの細胞の存在は腫瘍が対象に生じているという徴候である、前記分析する工程と
を有する方法。 - 請求項24記載の方法において、さらに、
前記サンプルを前記チャネルに通過させる工程の後に前記分離段部の前記前縁部の上流に存在した少なくとも1つの細胞の腫瘍細胞の特徴を評価する診断テストを行う工程を有するものである方法。 - 請求項25記載の方法において、前記診断テストは組織特異抗体との結合である方法。
- 請求項25記載の方法において、前記診断テストは腫瘍特異性抗体との結合である方法。
- 請求項25記載の方法において、前記診断テストは前記前縁部の上流に存在する少なくとも1つの細胞から採取される核酸の分析を含むものである方法。
- 請求項25記載の方法において、前記診断テストは細胞の増殖能の評価である方法。
- 請求項25記載の方法において、前記診断テストは細胞の形態の顕微鏡観察である方法。
- 腫瘍に苦しむ対象のための腫瘍治療の有効性を評価する方法であって、
請求項22の方法を用いた治療の前後に対象から得た血液サンプルからCTCを単離する工程と、
サンプルから単離したCTCの少なくとも1つの特性を比較する工程であって、それにより血液サンプルから分離したCTCの特性における違いが治療の有効性の指標であるものである、前記比較する工程と
を有する方法。 - 請求項31記載の方法において、前記特徴はサンプルにおける血中循環腫瘍細胞(CTC)濃度である方法。
- 脊椎動物の対象において血中循環腫瘍細胞(CTC)量を減少させる方法であって、
請求項1記載の装置の前記注入口で対象から採取される血液を提供する工程であって、薄層状部分の高さが血中循環腫瘍細胞のサイズより小さいものである、前記提供する工程と、
血液を前記チャネルを通過するように促して血液から血中循環腫瘍細胞を除去する工程と、
前記排出口領域で前記血中循環腫瘍細胞を除去した血液を回収する工程と、
前記血中循環腫瘍細胞を除去した血液を対象に戻す工程と
を有する方法。
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