JP6066950B2 - 延長前縁部を有するサイズ識別分離エレメントを有する装置を用いた粒子の分離方法 - Google Patents
延長前縁部を有するサイズ識別分離エレメントを有する装置を用いた粒子の分離方法 Download PDFInfo
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Description
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 米国特許第7,993,908号明細書
(特許文献2) 国際公開第2005/036139号
(特許文献3) 国際公開第2009/131645号
(特許文献4) 国際公開第2011/066497号
(特許文献5) 国際公開第2010/011934号
(特許文献6) 国際公開第2010/129441号
(特許文献7) 国際公開第2012/139209号
(非特許文献)
(非特許文献1) SEONYOUNG KIM ET AL:"Circulating Tumor Cell Microseparator Based on Lateral Magnetophoresis and Immunomagnetic Nanobeads",ANALYTICAL CHEMISTRY,vol.85,no.5,5 March 2013 (2013−03−05),pages 2779−2786,XP055152908
(非特許文献2) VANKRUNKELSVEN S ET AL:"A NOVEL MICROSTEP DEVICE FOR THE SIZE SEPARATION OF CELLS",ELECTROPHORESIS,WILEY INTERSCIENCE,DE,vol.25,2 June 2004(2004−06−02),pages 1714−1722,XP002320623
本明細書において用いられるように、次の各々の条件は本章においてそれに関連した意味を有するものである。
本開示は、分離エレメント1の分離段部11と分離エレメントが配置される間隙50の表面との間での分離により画成される最小限の寸法(高さ)を有する分離通路101の中を通し流れるそれらの能力に基づき粒子を分離する装置に関するものである。装置には、本体2およびカバー4により作られる間隙50に配置されている分離エレメント1が含まれる。間隙50の中において、分離エレメント1は、間隙の注入口領域52を間隙の排出口領域58から分離させる。注入口および排出口領域は分離エレメント1および本体2およびカバー4の一方または両方により画成される段状通路55を経由して流体連結にある。分離エレメント1を形成する分離段部11の1若しくはそれ以上は、1若しくはそれ以上の分離通路101を画成する。注入口と排出口領域との間で流れる流体は段状通路55を通過し、少なくとも第1の分離通路101までの通過を含む。
装置はそれらの間で間隙50を形成する本体2およびカバー4を有する。一部が分離エレメント1により形成される間隙50の一部は、段状通路55である。段状通路55はまた本体2の表面、カバー4の表面、またはこれらの組合せにより形成され、それは分離エレメント1の1若しくはそれ以上の段状表面(例えば、31および32)に対向する。装置の構造を単純化するために、カバー4または本体2の凹部に一体形成された分離エレメント1に段状通路を画成する表面のほとんどまたは全てを形成、または機械加工することが可能である。また、当該凹部は平面により囲まれているため、本体2またはカバー4に対向する表面は、本体2とカバー4の平面との間に接触させて間隙50を形成し、その内部で分離エレメント1を包囲するためにもう一方の平面となればよい。
それらが組み立てられる場合、本体2およびカバー4が間隙50を形成する。間隙50は、注入口領域52、排出口領域58、および注入口領域52と排出口領域58との間に挿入された分離領域を有する。分離エレメント1は分離領域中に配置され、本体2、カバー4、または両方ともと共に、段状通路55を画成する。段状通路55は、分離エレメント1において少なくとも第1の分離段部11により画成される第1の分離通路101を少なくとも含む。段状通路55は多数の追加的な分離段部を含むことが可能であり、それぞれは間隙においてさらなる分離通路を画成することが可能である。好ましくは、注入口および排出口領域52および58を接続する唯一の流体管路は段状通路55であるが、その段状通路を複数の段状通路に分離すること、直列に配置すること、平行に配置すること、またはこれらのいくつかの組合せであることが可能である。同様に、本明細書において記載される複数の装置は、(例えば、選択したサイズ範囲で選択的に粒子を捕捉するために)直列に、または(例えば、細胞捕捉能力を向上させるために)平行に操作されることが可能である。
本明細書の特許請求の範囲に記載される装置の分離エレメント1は、これまでに米国特許第7993908号明細書において、PCT公開WO2011/066497において、または他の明細書において記載された装置とは区別されるものである。本発明の装置の分離エレメント1は、波形形状を有する前縁部31を備える少なくとも1つの分離段部11を含み、当該前縁部31は、分離段部が存在する通路の全幅よりもかなり大きい(少なくとも20倍大きい)横幅を有する。言い換えれば、分離エレメント1の少なくとも1つの段の前縁部の形は、その前縁部の横幅が段の全幅よりかなり大きいようなものである。さらに言い換えれば、その輪郭に沿って形成される段の前縁部の横幅は、(すなわち、段の端がその最短の線をたどるかどうかに関わらず)段の端の2つの終点の間で最も短い直線距離より大きい。例として、前縁部は、陥入した形状(図6を参照)、例えば、蛇行形状(図8を参照)であることが可能である。通路幅に対する段横幅の比の上限は、段を作成するのに用いられる製造方法の許容範囲および段を通過する粒子のサイズによってのみに実質的に制限される。
装置の少なくとも1つの分離段部11の前縁部31が本明細書において記載されるように構築されることが可能な限り、本明細書において記載される装置を作成するのに用いられる材料および方法は、これまでに米国特許第7993908号明細書において、PCT公開WO2011/066497において、または他のどこかにおいて記載されるそれらと実質的に同一でありえる。例えば、波形形状を有する前縁部31のような、その幅より有意に大きい横幅を有する。つまり、方法は、少なくとも1つの(例えば、段が存在する装置の範囲内の通路の幅より大きい)段の全幅より大きい横幅の前縁部の31を有する分離段部11を有する装置を作成することが可能である必要がる。
本明細書において記載される装置は、実質的に、これまでに米国特許第7,993,908号明細書において、PCT公開WO2011/066497において記載されるそれらと同一の種類の粒子を分離するのに用いられることが可能である。本明細書において記載される装置の分離通路101を通過するそれらの能力に影響を及ぼす粒子の特質には、粒子のサイズ、形状、表面特性、および変形能が含まれる。
本明細書において記載される装置は、実質的に米国特許第7993908号明細書、PCT公開WO2011/066497、または他のマイクロ流体装置に関連する文献において以前に記載されるそれらと同じタイプの流体置換装置を用い操作されることが可能である。
本明細書において記載される装置の使用および操作は、この参照により本明細書に組み込まれる文献においてこれまでに記載されるものと実質的に同じである。本明細書において記載される装置は、その分離段部11における細胞の捕捉に起因する目詰り、流れ/処理能力の低下、および他の好ましくない現象に対するより少ない感受性を示す有意な利点を有する。
1 分離エレメント
2 本体
4 カバー
10 集束段部
11(第1)分離段部
12 第2分離段部
32 第2分離段部の前縁部
13 第3分離段部
20 集束段部の移行面
21 (第1)分離段部の移行面
22 第2分離段部の移行面
23 第3分離段部の移行面
30 集束段部の前縁部
31 (第1)分離段部の前縁部
32 第2分離段部の前縁部
33 第3分離段部の前縁部
40 集束段部の幅広面
41 (第1)分離段部の幅広面
42 第2分離段部の幅広面
43 第3分離段部の幅広面
50 本体およびカバーにより形成される間隙
52 間隙の注入口領域
53 チャネルの上流部分
54 間隙の注入口および排出口領域を接続するチャネル
55 チャネルの分離部分
56 チャネルの下流部分
58 間隙の排出口領域
60 集束段部により境界される分離部分の一部
61(第1)分離段部により境界される分離部分の一部
62 第2分離段部により境界される分離部分の一部
63 第3分離段部により境界される分離部分の一部
101 (第1)分離通路
102 第2分離通路
103 第3分離通路
BFF バルク流体の流れ
hc チャネルの高さ
h0 集束段部により境界される部分におけるチャネルの高さ
h1 (第1)分離段部により境界される部分におけるチャネルの高さ
h2 第2分離段部により境界される部分におけるチャネルの高さ
h3 第3分離段部により境界される部分におけるチャネルの高さ
W 分離部分におけるチャネルの全幅
L 分離部分の長さ
B 分離段部の前縁部の横幅
D B/L比
W 分離段部の幅
本明細書において挙げられるあらゆる特許、特許出願および公開の開示は、この参照によりその全体が本明細書において組み込まれる。
Claims (27)
- より小さな粒子とより大きな粒子を分離する装置であって、
本体(2)と、
前記本体(2)との間に間隙(50)を形成するカバー(4)とを有し、
前記間隙(50)は、当該間隙(50)における注入口領域(52)および排出口領域(58)を分離する分離エレメント(1)を含み、
前記分離エレメント(1)は前記間隙(50)の表面と共にチャネルを画成し、
前記チャネルは、前記注入口領域と前記排出口領域を流体連通させるように構成され且つ分離部を有し、さらに、
前記分離部における全幅と、
前記分離エレメント(1)と前記間隙(50)の表面との間の距離により任意点において定義される高さと
を有するものであり、
前記分離エレメント(1)はその表面に分離段部(11)を備え、当該分離段部(11)は、前記チャネルの前記分離部内に配置され、且つ前記チャネルの前記分離部を完全に横切って延長する前縁部(31)を有するものであり、それにより前記チャネルは当該前縁部(31)より注入口側にある上流部分および前記前縁部(31)より排出口側にある薄層状(lamellar)の下流部分に分割されるものであり、
前記上流部分の高さは、より大きな粒子およびより小さな粒子の両方の通過を容易にするのに十分な高さであり、
前記下流部分の高さは、前記より小さな粒子の通過を容易にするのに十分大きく、且つ前記より大きな粒子の通過を阻止するのに十分に小さいものであり、
前記前縁部(31)の長さは、前記チャネルの前記分離部における前記全幅より少なくとも20倍大きいものであり、
前記チャネルの上流部分は前記注入口領域(52)と前記分離エレメント(1)との間の領域において薄層状であり、
前記前縁部(31)は波形形状を有するものであり、
前記粒子が前記チャネルを通過し、前記分離段部(11)を横断する能力に基づいて回収されることにより、前記粒子を分離することができるものである
装置。 - 請求項1記載の装置において、前記下流部分の高さは血中循環腫瘍細胞の通過を阻止し、ヒト赤血球の通過を容易にするものである装置。
- 請求項2記載の装置において、前記血中循環腫瘍細胞は、卵巣がん、前立腺がん、または乳がんによる腫瘍などの固形腫瘍に由来するものである装置。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載の装置において、前記下流部分の高さは、ヒト胎児細胞、ヒト胎児幹細胞様細胞、血液循環内皮細胞、心臓由来の肥大化した血液循環内皮細胞の少なくとも1つの通過を阻止し、ヒト赤血球の通過を容易にするものである装置。
- 請求項1〜4のいずれか1つに記載の装置において、前記分離エレメント(1)は、前記チャネル内に配置され且つ前記分離段部の注入口側と連結して前記チャネルを完全に横切って延長する集束段部を備え、前記チャネルは当該集束段部の排出口側より注入口側においてより大きな高さを有し、前記集束段部は選択的に前記チャネルを垂直に横切って延長するものである装置。
- 請求項1〜5のいずれか1つに記載の装置において、前記分離エレメント(1)はその表面に複数の分離段部を備え、当該複数の分離段部は前記チャネルの前記分離部内に連続的に配置されるものであり、前記分離段部の各々は、
a)前記分離部を横切って延長し、前記チャネルの前記分離部における前記全幅より大きい長さを有する前縁部を有し、
b)各前記分離段部の前記前縁部を基準として前記チャネルを上流部分および薄層状の下流部分に分割するものであり、各前記分離段部の直後に位置する前記下流部分のチャネルの高さは、各前記分離段部の直前に位置する前記上流部分のチャネルの高さより小さいものである、
装置。 - 請求項1〜6のいずれか1つに記載の装置において、前記前縁部は蛇行形状を有するものである装置。
- 請求項1〜7のいずれか1つに記載の装置において、前記分離段部はその注入口側に上流面を有し、当該上流面は前記下流部分を画定する段部分に対し垂直である装置。
- 請求項1〜8のいずれか1つに記載の装置において、前記分離エレメント(1)は前記本体および前記カバーの少なくとも1つに一体化しているものである装置。
- 請求項1〜9のいずれか1つに記載の装置において、この装置は、さらに、
前記チャネルの高さを維持するための支持体を有し、当該支持体は前記チャネル内に配置され、前記分離エレメントと間隙の表面との間に延在するものである装置。 - 請求項1〜10のいずれか1つに記載の装置において、当該装置は、一般的な顕微鏡スライドとほぼ等しいサイズを有するものである装置。
- より大きな粒子とより小さな粒子を分離する方法であって、
請求項1〜11のいずれか1つに記載の装置の前記注入口においてより大きな粒子とより小さな粒子を含む流体懸濁液を提供する工程と、
前記チャネルを通過するように前記流体を促す工程と、
前記粒子が前記分離段部を横断する能力に応じて前記粒子を分離する工程と、
分離され、前記排出口領域(58)まで到達しなかった前記より大きな粒子を選択的に回収する工程と
を有する方法。 - 請求項12記載の方法において、さらに、前記装置の前記排出口領域から前記注入口の方向に向かって前記流体を逆流させて前記より大きな粒子を回収する工程を有するものである方法。
- 請求項12または13記載の方法において、前記流体は血液サンプルである方法。
- 請求項12〜14のいずれか1つに記載の方法において、前記より大きな粒子は血中循環腫瘍細胞(CTC)であり、前記より小さな粒子は血液細胞である方法。
- 請求項12〜14のいずれか1つに記載の方法において、前記より大きな粒子は胎児細胞であり、前記より小さな粒子は血液細胞である方法。
- 請求項12〜14のいずれか1つに記載の方法において、前記より大きな粒子は血液循環内皮細胞であり、前記より小さな粒子は血液細胞である方法。
- 請求項17記載の方法において、前記血液循環内皮細胞は心臓由来の肥大化した血液循環内皮細胞である方法。
- 請求項15〜17のいずれか1つに記載の方法において、血液細胞は赤血球である方法。
- 腫瘍に苦しむ対象のための腫瘍治療の有効性を評価するための方法であって、
請求項15または請求項15に従属する請求項19の方法を用いた治療の前後に対象から採取した血液サンプルから複数の血中循環腫瘍細胞(CTCs)を単離する工程と、
前記血液サンプルから単離した前記複数の血中循環腫瘍細胞の少なくとも1つの特徴を比較する工程と
を有し、
前記血液サンプルから単離した血中循環腫瘍細胞の特徴における違いは治療の有効性の指標であり、
前記特徴は選択的に前記血液サンプルにおける血中循環腫瘍細胞濃度である
方法。 - 脊椎動物の対象における腫瘍の発生を診断するための方法であって、
請求項15または請求項15に従属する請求項19の方法を用いて、対象から採取した血液サンプルから血中循環腫瘍細胞(CTC)を分離する工程を有し、
前記下流部分の高さは血中循環腫瘍細胞の通過を阻止する高さであり、
少なくとも1つの血中循環腫瘍細胞の存在は腫瘍が対象に生じている指標である、
方法。 - 請求項21記載の方法において、さらに、
前記分離段部の前記前縁部の上流側に位置する前記装置の部分において少なくとも1つの血中循環腫瘍細胞(CTC)が存在するかどうかを分析する工程を有するものである方法。 - 請求項21または22記載の方法において、さらに、
上記工程の後に、存在した前記少なくとも1つの分離された血中循環腫瘍細胞における腫瘍細胞の特徴を評価する診断テストを行う工程を有するものである方法。 - 請求項23記載の方法において、前記診断テストは組織特異抗体との結合、および/または、腫瘍特異性抗体との結合であり、および/または、
前記診断テストは、存在した前記少なくとも1つの分離された血中循環腫瘍細胞から採取された核酸の分析、および/または、前記血中循環腫瘍細胞の増殖能の評価を含み、および/または、
前記診断テストは前記血中循環腫瘍細胞の形態の顕微鏡観察である
方法。 - 請求項21〜24のいずれか1つに記載の方法において、前記血中循環腫瘍細胞は、卵巣がん、前立腺がん、または乳がんによる腫瘍などの固形腫瘍に由来するものである方法。
- 血液サンプル中の血液循環内皮細胞の存在に基づいて、ヒトにおける外傷の存在または外傷の発生についての指標を決定するための方法であって、
請求項17または請求項17に従属する請求項19の方法を用いて、前記ヒトから採取した血液サンプルから血液循環内皮細胞を分離する工程
を有する方法。 - 血液サンプル中の心臓由来の肥大化した血液循環内皮細胞の存在に基づいて、患者が最近心筋梗塞を発症した、若しくは、現在心筋梗塞を発症している、若しくは、心筋梗塞の発症の危険性が非常に高いことについての指標を決定するための方法であって、
請求項18の方法を用いて、前記患者から採取した血液サンプルから肥大化した血液循環内皮細胞を分離する工程
を有する方法。
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