JP2014196365A5

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Publication number: JP2014196365A5
Application number: JP2014148858A
Authority: JP
Filing date: 2014-07-22
Publication date: 2015-12-10
Anticipated expiration: 2029-10-07

Description

化（Ｉ）の化合物は、最初に、５−ブロモピロール（１）と、アリールボロン酸誘導体である、化合物（２）とのカップリング反応を介して、５−アリールピロールカルボン酸エステル誘導体（３）を調製し、その後、化合物（３）の加水分解によって産生可能である。次いで、酸塩化物である、化合物（５）を調製し、化合物（５）とアニリン（６）との縮合反応を行い、アミド誘導体である、化合物（７）を得、その後、化合物（７）のアルキル化を行なう。

（上述の化学式中、Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ^３は、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基を表し、Ｒ^４は、水素原子、ハロゲノ基、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ３アルコキシル基を表し、Ｒ^７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、またはアリール基を表す。）
ブロモピロール誘導体である、化合物（１）と、アリールボロン酸誘導体（２）とのカップリング反応（クロスカップリング反応）の参考文献として、特許文献（ＷＯ２００６／０１２６４２）が、挙げられ得る。カップリング反応のための触媒として、一般的パラジウム試薬が使用可能であって、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が、好ましい。塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等が使用可能であって、炭酸ナトリウムが、好ましい。反応溶媒として、水、または塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン等の炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の不活性極性溶媒等が、単独であるいは溶媒混合物として使用可能であって、トルエンと水等の溶媒混合物が、好ましい。反応温度としては、０℃から溶媒の沸点の範囲であって、好ましくは、室温から溶媒の沸点の範囲である。反応時間としては、通常、約０．５時間から約２４時間である。

Claims

式（Ｉ）の化合物：
あるいは、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩を作製する方法であって、
ｉ）式（１）の５−ブロモピロール化合物を、式（２）のアリールボロン酸誘導体化合物とカップリングさせて、式（３）のピロールカルボン酸エステル誘導体化合物を生成する工程；
ｉｉ）式（３）のピロールカルボン酸エステル誘導体化合物を加水分解して、式（４）の化合物を生成する工程；
ｉｉｉ）式（４）のピロールカルボン酸化合物をハロゲン化して、式（５）のピロールカルボン酸塩化物誘導体化合物を生成する工程；
ｉｖ）溶媒の存在下、縮合反応において、式（５）のピロールカルボン酸塩化物誘導体化合物を式（６）のアニリン化合物と反応させて、式（７）のピロールカルボン酸アミド誘導体化合物を形成させる工程；
および
ｖ）塩基性条件下で、式（７）のピロールカルボン酸アミド誘導体化合物をアルキル化して、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
を包含し、ここで、
Ｒ ^１は、Ｃ _１ −Ｃ _３アルキル基を表し；
Ｒ ^２は、２−ヒドロキシ−Ｃ _４ −Ｃ _６アルキル基を表し；
Ｒ ^３は、ハロゲノ基、Ｃ _１ −Ｃ _３アルキル基、Ｃ _１ −Ｃ _３アルコキシ基、ハロゲノ−Ｃ _１ −Ｃ _３アルキル基、またはハロゲノ−Ｃ _１ −Ｃ _３アルコキシ基を表し；
Ｒ ^４は、水素原子、ハロゲノ基、またはＣ _１ −Ｃ _３アルキル基を表し；
Ｒ ^５は、Ｃ _１ −Ｃ _３アルキル基を表し；
Ｒ ^６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ _１ −Ｃ _３アルキル基、またはＣ _１ −Ｃ _３アルコキシ基を表し；そして、
Ｒ ^７は、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル基、またはアリール基を表す、方法。
工程ｉ）の前記カップリング反応が、パラジウム試薬の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
前記パラジウム試薬が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである、請求項２に記載の方法。
工程ｉ）の前記カップリング反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
工程ｉ）の前記カップリング反応がさらに、水、ハロゲン化炭化水素溶媒、炭化水素溶媒、エーテル溶媒、不活性極性溶媒およびこれらの組み合わせからなる群より選択される反応溶媒を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記反応溶媒が、水、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはこれらの組み合わせである、請求項６に記載の方法。
前記反応溶媒がトルエンおよび水である、請求項７に記載の方法。
工程ｉｉｉ）の前記ハロゲン化反応が、塩化オキサリルの使用を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
工程ｉｖ）の前記縮合反応がさらに塩基を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
前記塩基が、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む、請求項１０に記載の方法。
前記溶媒が、ハロゲン化炭化水素溶媒、炭化水素溶媒、エーテル溶媒、不活性極性溶媒またはこれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載の方法。
前記溶媒が、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはこれらの組み合わせである、請求項１２に記載の方法。
工程ｖ）の前記アルキル化反応が、環状硫酸エステル誘導体、炭酸エステル誘導体、およびこれらの組み合わせを含む群から選択されるアルキル化試薬の使用を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
前記環状硫酸エステル誘導体が、４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシドを含む、請求項１４に記載の方法。
工程ｖ）の前記アルキル化反応が、塩基の存在下で行われ、該塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１４に記載の方法。
工程ｖ）の前記アルキル化反応が、反応溶媒の存在下で行われ、該反応溶媒が、アルコール溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、炭化水素溶媒、エーテル溶媒、極性溶媒、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１４に記載の方法。
前記反応溶媒が、エタノール、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはこれらの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物を光学的分離して、異性体：
を形成させる工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
前記（Ｉ−異性体）が式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体である、請求項１９に記載の方法。
前記（Ｉ−異性体）が、シリカゲル、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ−ＲＨ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるキラルカラムを用いる高性能液体クロマトグラフィーを用いて分離される、請求項１９に記載の方法。
前記アルキル化工程ｖ）が、
ｖｉ）式（７）のピロールカルボン酸アミド誘導体化合物を、式（２−１）の環状硫酸エステル誘導体化合物でアルキル化して、式（２−２）の硫酸エステル誘導体化合物を生成する工程；
を包含し、ここで、
Ｒ ^２ａおよびＲ ^２ｂは、同一または相互に異なり、メチル基またはエチル基を表す、あるいは、
Ｒ ^２ａまたはＲ ^２ｂの一方は、水素原子であって、他方は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し；そして、
Ｒ ^１、Ｒ ^３、Ｒ ^４、Ｒ ^５、およびＲ ^６は、上述のものと同じものを表す、
請求項１に記載の方法。
請求項２２に記載の方法であって、酸性触媒および反応溶媒の存在下で、式（２−２）の化合物を加水分解して、式（Ｉ−ａ）の化合物を生成する工程；
.
をさらに包含する、方法。
前記酸性触媒が、塩酸、硫酸、酢酸、またはこれらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の方法。
前記反応溶媒が、水、アルコール溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、不活性炭化水素溶媒、不活性エーテル溶媒、不活性極性溶媒、またはこれらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の方法。
前記反応溶媒が、水、エタノール、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの組み合わせである、請求項２５に記載の方法。