JP5767586B2 - (ヒドロキシアルキル)ピロール誘導体のアトロプ異性体 - Google Patents
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Description
本願は、2008年10月8日に出願され、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる、米国暫定出願第61/103,715号の利益を請求するものである。
ミネラルコルチコイド受容体(MR)(アルドステロン受容体)は、身体および血圧中の電解質平衡の制御において、重要な役割を果たすことが知られており(例えば、非特許文献1参照)、ステロイド構造を有するスピロノラクトンおよびエプレレノン等のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、高血圧症および心不全を治療するために有用であることが知られている。
例えば、本発明は以下を提供する。
(項目1)
一般式(I)のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、
そのN−オキシド;そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物;そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物;あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩であって、
R 1 は、C1−C3アルキル基を表し、
R 2 は、2−ヒドロキシ−C4−C6アルキル基を表し、
R 3 は、ハロゲノ基、C1−C3アルキル基、C1−C3アルコキシル基、ハロゲノ−C1−C3アルキル基、またはハロゲノ−C1−C3アルコキシル基を表し、
R 4 は、水素原子、ハロゲノ基、またはC1−C3アルキル基を表し、
R 5 は、C1−C3アルキル基を表し、
R 6 は、水素原子、ハロゲノ基、C1−C3アルキル基、またはC1−C3アルコキシル基を表す、一般式(I)のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、そのN−オキシド;そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物;そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物;あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
(項目2)
項目1に記載の化合物のアトロプ異性体または薬学的に許容される塩。
(項目3)
R 1 が、メチル基である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 2 が、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
R 2 が、(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R 3 が、メチル基、クロロ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 3 が、クロロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 3 が、クロロ基またはトリフルオロメチル基である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 4 が、水素原子またはハロゲノ基である、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 4 が、水素原子、フルオロ基、またはクロロ基である、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 5 が、メチル基である、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 6 が、水素原子、クロロ基、またはメチル基である、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 6 が、水素原子である、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
である化合物、そのN−オキシド;そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物;そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物;あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
(項目15)
1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
である化合物、そのN−オキシド;そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物;そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物;あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
(項目16)
項目1から15のいずれか一項に記載の化合物のアトロプ異性体であって、前記化合物の他のアトロプ異性体と比較して、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を示す、アトロプ異性体。
(項目17)
活性成分として、項目1から16のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、薬剤。
(項目18)
活性成分として、項目1から16のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、心血管疾患のための予防薬または治療薬。
(項目19)
活性成分として、項目1から16のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、高血圧症のための予防薬または治療薬。
(項目20)
活性成分として、項目1から16のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、糖尿病性腎症のための予防薬または治療薬。
(項目21)
項目1から16のいずれか一項に記載のアトロプ異性体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項目22)
ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害する方法であって、前記ミネラルコルチコイド受容体を阻害有効量の項目1−16のいずれか一項に記載の化合物または項目21に記載の組成物と接触させること、を含む、方法。
(項目23)
前記受容体が、細胞中にある、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記細胞が、動物体内にある、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記動物が、ヒトである、項目24に記載の方法。
(項目26)
動物において、ミネラルコルチコイド受容体媒介病態または疾患を予防または治療する方法であって、前記動物に有効量の項目1−16のいずれか一項に記載の化合物または項目21に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目27)
前記病態または疾患が、高血圧症、狭心症、急性冠症候群、鬱血性心不全、腎症、糖尿病性腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または浮腫である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記動物が、ヒトである、項目26または27に記載の方法。
(項目29)
動物において、糖尿病性腎症を予防または治療する方法であって、前記動物に有効量の項目1−16のいずれか一項に記載の化合物または項目21に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目30)
前記動物が、ヒトである、項目29に記載の方法。
(1):以下の一般式(I)によって表される、化合物、
R1は、C1−C3アルキル基を表し、
R2は、2−ヒドロキシ−C4−C6アルキル基を表し、
R3は、ハロゲノ基、C1−C3アルキル基、C1−C3アルコキシル基、ハロゲノ−C1−C3アルキル基、またはハロゲノ−C1−C3アルコキシル基を表し、
R4は、水素原子、ハロゲノ基、またはC1−C3アルキル基を表し、
R5は、C1−C3アルキル基を表し、
R6は、水素原子、ハロゲノ基、C1−C3アルキル基、またはC1−C3アルコキシル基を表す、
一般式(I)によって表される化合物、そのN−オキシド;そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物;上述のもののアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物;あるいは上述のものの薬学的に許容される塩を提供する。
(2):一般式(I)によって表される化合物のアトロプ異性体と、
(3):R1が、メチル基である、上述の(1)または(2)に記載の化合物と、
(4):R2が、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基である、上述の(1)から(3)のいずれか1つに記載の化合物と、
(5):R2が、(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基である、上述の(1)から(3)のいずれか1つに記載の化合物と、
(6):R3が、メチル基、クロロ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基である、上述の(1)から(5)のいずれか1つに記載の化合物と、
(7):R3が、クロロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基である、上述の(1)から(5)のいずれか1つに記載の化合物と、
(8):R3が、クロロ基またはトリフルオロメチル基である、上述の(1)から(5)のいずれか1つに記載の化合物と、
(9):R4が、水素原子である、またはハロゲノ基である、上述の(1)から(8)のいずれか1つに記載の化合物と、
(10):R4が、水素原子、フルオロ基、またはクロロ基である、上述の(1)から(8)のいずれか1つに記載の化合物と、
(11):R5が、メチル基である、上述の(1)から(10)のいずれか1つに記載の化合物と、
(12):R6が、水素原子、クロロ基、またはメチル基である、上述の(1)から(11)のいずれか1つに記載の化合物と、
(13):R6が、水素原子である、上述の(1)から(11)のいずれか1つに記載の化合物と、
を含む。
(14):以下の化合物:
1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドと、
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドと、
5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドと、
5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドと、
上述のもののいずれかのN−オキシド、アトロプ異性体、および上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と、
を提供する。
(15):以下の化合物:
1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドと、
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドと、
5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドと、
5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドと、
上述のもののいずれかのN−オキシド、アトロプ異性体、および上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と、
を提供する。
(16):他のアトロプ異性体と比較して、高いミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を示す、上述の(1)から(15)のいずれか1つに記載の化合物のアトロプ異性体のうちの1つ、
を提供する。
(17):活性成分として、上述の(1)から(16)のいずれか1つに記載のアトロプ異性体を含む、薬剤と、
(18):活性成分として、上述の(1)から(16)のいずれか1つに記載のアトロプ異性体を含む、心血管疾患のための予防薬または治療薬と、
(19):活性成分として、上述の(1)から(16)のいずれか1つに記載のアトロプ異性体を含む、高血圧症のための予防薬または治療薬と、
(20):活性成分として、上述の(1)から(16)のいずれか1つに記載のアトロプ異性体を含む、糖尿病性腎症のための予防薬または治療薬と、
を提供する。
(21):上述の(1)から(16)のいずれか1つに記載のアトロプ異性体と、薬理学的/薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物、
を提供する。
本明細書における置換基について、以下に説明する。
(a)C1−C3アルキル、
(b)メチルまたはエチル、あるいは
(c)メチル、を表す。
(a)2−ヒドロキシ−C4−C6アルキル、
(b)2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、または
(c)(1R、2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、を表す。
(a)ハロゲノ、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロゲノ−C1−C3アルキル、またはハロゲノ−C1−C3アルコキシであって、ハロゲノ基として、クロロ基が、好ましく、C1−C3アルキル基として、メチル基が、好ましく、C1−C3アルコキシル基として、メトキシ基が、好ましく、ハロゲノ−C1−C3アルキル基として、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基が、好ましく、ハロゲノ−C1−C3アルコキシル基として、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基が、好ましく、
(b)メチル、クロロ、ハロゲノメチル、またはハロゲノメトキシ、
(c)クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシ、あるいは
(d)クロロまたはトリフルオロメチル、を表す。
(a)水素、ハロゲノ、またはC1−C3アルキル、あるいは
(b)水素またはハロゲノ、を表す。
(a)C1−C3アルキル、または
(b)メチル、を表す。
(a)水素、ハロゲノ、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシ、
(b)水素、クロロ、またはメチル、あるいは
(c)水素を表す。
1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
またはN−オキシド、上述のいずれかのアトロプ異性体、あるいは上述のいずれかの薬学的に許容される塩、から成る群から選択される1つの化合物が挙げられ得る。上述のいずれかの4つの立体異性体の一対のアトロプ異性体のうち、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示すものが、より好ましい。
1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
N−オキシド、上述のいずれかのアトロプ異性体、および上述のいずれかの薬学的に許容される塩、を含む。アトロプ異性体のうち、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を示すものが、より好ましい。
ブロモピロール誘導体である、化合物(1)と、アリールボロン酸誘導体(2)とのカップリング反応(クロスカップリング反応)の参考文献として、特許文献(WO2006/012642)が、挙げられ得る。カップリング反応のための触媒として、一般的パラジウム試薬が使用可能であって、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が、好ましい。塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等が使用可能であって、炭酸ナトリウムが、好ましい。反応溶媒として、水、または塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン等の炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミド等の不活性極性溶媒等が、単独であるいは溶媒混合物として使用可能であって、トルエンと水等の溶媒混合物が、好ましい。反応温度としては、0℃から溶媒の沸点の範囲であって、好ましくは、室温から溶媒の沸点の範囲である。反応時間としては、通常、約0.5時間から約24時間である。
アルコール誘導体である、化(I−a)の化合物は、最初に、市販または周知の方法によって合成可能である、アルキル化剤である環状硫酸エステル誘導体(2−1)を使用して、酸性触媒の存在下、硫酸エステル誘導体である、化合物(2−2)を調製し、次いで、化合物(2−2)を加水分解することによって、[スキーム2]に記載のように産生可能である。酸性触媒として、塩酸、硫酸、酢酸等が使用可能であって、好ましくは、塩酸である。溶媒として、水、エタノール等のアルコール溶媒、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン等の不活性炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル溶媒、またはN,N−ジメチルホルムアミド等の不活性極性溶媒が使用可能であって、好ましくは、テトラヒドロフランである。反応温度としては、0℃から溶媒の沸点の範囲であって、好ましくは、室温から溶媒の沸点の範囲である。反応時間としては、通常、約0.5時間から約24時間である。
以下、実施例および試験実施例を参照して、本発明を具体的に説明するが、しかしながら、本発明は、これらにいかようにも限定されるものではない。
機器:SHIMADZU CLASS−VPシステム(LC−10ADVP/SCL−10AVP/SPD−M10AVP/CTO10ACVP/DGU12A);
オーブン:40℃、流速:1.0mL/分、検出:UV(254nm)。
分取HPLC
機器:SHIMADZU CLASS−VPシステム(LC−8A/SCL−10AVP/SIL−10AP/SPD−10AVP/FRC−10A);
オーブン:室温、流速:20mL/分、検出:UV(254nm)。
1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ:7.92−7.87(2H、m)、7.86−7.75(3.5H、m)、7.72(1H,s)、7.68−7.56(2H、m)、7.47(0.5H、s)、7.38−7.29(1H、m)、4.09−4.01(0.5H、m)、3.85−3.75(0.5H、m)、3.59−3.42(1H、m)、3.05(3H、s)、2.07(3H、s)、1.75−1.61(1H、m)、1.42(1.5H、d、J=6.8Hz)、1.34(1.5H、d、J=6.8Hz)、1.11(1.5H、d、J=6.4Hz)、1.03(1.5H、d、J=6.4Hz);
MS(ESI)m/z:495[M+H]+。
滞留時間:5.8分(異性体A)、7.0分(異性体B)
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
表題化合物のアトロプ異性体混合物(5.10g、10.3mmol)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:1から1:9)によって分離し、白色固体として、アトロプ異性体のうちの1つ(異性体A、900mg、1.82mmol)を得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ:7.91(2H、d、J=8.8Hz)、7.85−7.80(3H、m)、7.73(1H、s)、7.68−7.58(2H、m)、7.46(1H、s)、7.35(1H、d、J=6.8Hz)、3.85−3.75(1H、m)、3.58−3.50(1H、m)、3.06(3H、s)、2.07(3H、s)、1.58−1.50(1H、m)、1.42(3H、d、J=6.8Hz)、1.03(3H、d、J=6.4Hz)。
MS(ESI)m/z:495[M+H]+
HRMS(ESI)calcd for C24H26F3N2O4S[M+H]+、required m/z495.1565、found 495.1570。
滞留時間:5.8分
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
表題化合物のアトロプ異性体(1.0g、1.9mmol)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し(ヘキサン:酢酸エチル、1:1から1:9)白色固体として、別の異性体(異性体B、0.26g、0.50mmol)を得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ:7.90(2H、d、J=8.3Hz)、7.84−7.80(3H、m)、7.78(1H、s)、7.72(1H、s)、7.68−7.57(2H、m)、7.31(1H、d、J=7.3Hz)、4.09−4.00(1H、m)、3.54−3.44(1H、m)、3.05(3H、s)、2.07(3H、s)、1.71(1H、d、J=4.9Hz)、1.33(3H、d、J=6.8Hz)、1.11(3H、d、J=6.4Hz)。
MS(ESI)m/z:495[M+H]+
HRMS(ESI)calcd for C24H26F3N2O4S[M+H]+、required m/z495.1565、found 495.1556。
滞留時間:7.0分
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
(実施例2)
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
メチル5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸の調製
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.35−8.25(1H、brs)、7.48(1H、dd、J=2.7、9.0Hz)、7.45(1H、d、J=3.1Hz)、7.40(1H、dd、J=5.5、8.2Hz)、7.30(1H、dt、J=2.7、8.2Hz)、3.82(3H、s)、2.15(3H、s)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:11.62(1H、s)、11.34(1H、s)、7.74(1H、dd、J=2.5、9.2Hz)、7.59(1H、dt、J=2.5、8.6Hz)、7.48(1H、dd、J=5.8、8.6Hz)、7.32(1H、d、J=3.1Hz)、1.93(3H、s)。
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ:11.40(1H、s)、9.93(1H、s)、7.98(2H、d、J=8.3Hz)、7.84(2H、d、J=8.3Hz)、7.77(1H、d、J=9.3Hz)、7.68(1H、s)、7.65−7.57(1H、m)、7.54−7.47(1H、m)、3.16(3H、s)、2.00(3H、s)。
MS(ESI)m/z:513[M+H]+。
滞留時間:5.5分(異性体A)、8.3分(異性体B)
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
上述と同様に、表題化合物のラセミ混合物を同一開始材料(0.5g、1.1mmol)から合成後、抽出後の結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、3:7から2:8)によって精製し、それぞれ、アトロプ異性体異性体A(91mg、0.18mmol)および異性体B(62mg、0.12mmol)を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.87(2H、d、J=9.0Hz)、7.85−7.77(3H、m)、7.53(1H、d、J=8.6Hz)、7.48(1H、s)、7.37−7.33(2H、m)、3.84−3.74(1H、m)、3.57−3.48(1H、m)、3.05(3H、s)、2.06(3H、s)、1.70(1H、d、J=4.7Hz)、1.41(3H、d、J=6.7Hz)、1.04(3H、d、J=6.7Hz)。
MS(ESI)m/z:513[M+H]+
HRMS(ESI)calcd for C24H25F4N2O4S[M+H]+、required m/z513.1471、found 513.1482.
滞留時間:5.5分
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
実施例2−異性体B
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ:7.89(2H、d、J=8.8Hz)、7.82(2H、d、J=8.8Hz)、7.78(1H、s)、7.73(1H、s)、7.53(1H、dd、J=3.0、8.3Hz)、7.39−7.23(2H、m)、4.10−4.00(1H、m)、3.50−3.40(1H、m)、3.05(3H、s)、2.05(3H、s)、1.73(1H、d、J=5.4Hz)、1.33(3H、d、J=6.8Hz)、1.13(3H、d、J=6.8Hz)。
MS(ESI)m/z:513[M+H]+
HRMS(ESI)calcd for C24H25F4N2O4S[M+H]+、required m/z513.1471、found 513.1466.
滞留時間:8.3分
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
(実施例3)
5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
メチル5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸の調製
MS(ES)m/z:318[M+H]+
5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸の調製
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.38(1H、s)、7.77(1H、s)、7.66−7.54(2H、m)、7.38(1H、d、J=8.2Hz)、2.19(3H、s)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:11.39(1H、s)、9.92(1H、s)、7.97(2H、d、J=9.0Hz)、7.96(1H、s)、7.87−7.79(3H、m)、7.69(1H、d、J=3.1Hz)、7.47(1H、d、J=8.2Hz)、3.15(3H、s)、2.01(3H、s)。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.94−7.86(2H、m)、7.85−7.79(3H、m)、7.76(1H、s)、7.73(0.5H、s)、7.66−7.60(1H、m)、7.47(0.5H、s)、7.34−7.24(1H、m)、4.10−4.00(0.5H、m)、3.83−3.73(0.5H、m)、3.58−3.42(1H、m)、3.05(3H、s)、2.07(3H、s)、1.74−1.58(1H、m)、1.42(1.5H、d、J=7.0Hz)、1.33(1.5H、d、J=7.0Hz)、1.13(1.5H、d、J=6.7Hz)、1.04(1.5H、d、J=6.7Hz)。
MS(ESI)m/z:529[M+H]+
滞留時間:5.1分(異性体A)、5.7分(異性体B)
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
上述から得られたアトロプ異性体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:1から1:9)によって分離し、異性体Aおよび異性体Bを得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.91(2H、d、J=8.6Hz)、7.84−7.79(3H、m)、7.70(1H、s)、7.62(1H、dd、J=2.4、8.2Hz)、7.45(1H、s)、7.31(1H、d、J=8.2Hz)、3.83−3.75(1H、m)、3.57−3.49(1H、m)、3.05(3H、s)、2.07(3H、s)、1.51(1H、d、J=2.4Hz)、1.42(3H、d、J=7.0Hz)、1.04(3H、d、J=6.3Hz)。
MS(ESI)m/z:529[M+H]+
HRMS(ESI)calcd for C24H25ClF3N2O4S[M+H]+、required m/z529.1176、found 529.1192.
滞留時間:5.1分
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
実施例3−異性体B
1H−NMR(500MHz、DMSO−d6)δ:9.93(1H、s)、8.02−7.94(4H、m)、7.89−7.82(3H、m)、7.48(1H、d、J=7.8Hz)、5.05(1H、d、J=5.9Hz)、3.86−3.76(1H、m)、3.35−3.27(1H、m)、3.17(3H、s)、1.92(3H、s)、1.31(3H、d、J=6.8Hz)、0.92(3H、d、J=6.4Hz)。
MS(ESI)m/z:529[M+H]+
HRMS(ESI)calcd for C24H25ClF3N2O4S[M+H]+、required m/z529.1176、found 529.1179.
滞留時間:5.7分
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
(実施例4)
5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
メチル5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸の調製
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.50−8.20(1H、brs)、7.48(1H、d、J=3.1Hz)、7.33(1H、dd、J=6.3、8.6Hz)、7.24(1H、dd、J=2.7、8.2Hz)、7.06(1H、dt、J=2.7、8.2Hz)、3.82(3H、s)、1.57(3H、s)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:11.67(1H、s)、11.43(1H、s)、7.57(1H、dd、J=2.7、9.0Hz)、7.43(1H、dd、J=6.3、8.6Hz)、7.38(1H、d、J=3.1Hz)、7.31(1H、dt、J=2.7、8.6Hz)、2.05(3H、s)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:11.49(1H、s)、9.94(1H、s)、8.00(2H、d、J=9.0Hz)、7.85(2H、d、J=9.0Hz)、7.74(1H、d、J=3.1Hz)、7.60(1H、dd、J=2.7、9.0Hz)、7.46(1H、dd、J=6.3、8.6Hz)、7.33(1H、dt、J=2.7、8.6Hz)、3.17(3H、s)、2.12(3H、s)。
MS(ESI)m/z:479[M+H]+
滞留時間:7.0分(異性体A)、10.4分(異性体B)
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
上述から得られたアトロプ異性体混合物を、キラルHPLC[カラム:CHIRALPAK AD−H(20mm×250mm)、溶離剤:ヘキサン−エタノール(70:30、v/v)]によって分離し、異性体Aおよび異性体Bを得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.90(2H、d、J=9.0Hz)、7.81(2H、d、J=9.0Hz)、7.79(1H、s)、7.47(1H、s)、7.31−7.25(2H、m)、7.10(1H、dt、J=2.7、8.2Hz)、3.80−3.70(1H、m)、3.67−3.57(1H、m)、3.06(3H、s)、2.15(3H、s)、1.59(1H、d、J=5.1Hz)、1.52(3H、d、J=7.0Hz)、0.98(3H、d、J=6.3Hz)。
MS(ESI)m/z:479[M+H]+
HRMS(ESI)calcd for C23H25ClFN2O4S[M+H]+、required m/z479.1208、found 479.1194
滞留時間:7.0分
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]
実施例4−異性体B
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.91(2H、d、J=9.0Hz)、7.82(2H、d、J=9.0Hz)、7.76(1H、s)、7.55(1H、s)、7.32−7.21(2H、m)、7.11(1H、dt、J=2.7、8.2Hz)、4.00−3.89(1H、m)、3.69−3.60(1H、m)、3.06(3H、s)、2.15(3H、s)、1.58(1H、d、J=7.4Hz)、1.43(3H、d、J=6.7Hz)、1.06(3H、d、J=6.3Hz)。
MS(ESI)m/z:479[M+H]+
HRMS(ESI)calcd for C23H25ClFN2O4S[M+H]+、required m/z479.1208、found 479.1207
滞留時間:10.4分
キラルHPLC条件:AD−H(0.46cm×25cm)
溶離剤:ヘキサン−EtOH[70:30(v/v)、無勾配]。
酵母転写因子GAL4(アミノ末端における147のアミノ酸に相当)のDNA結合ドメインに結合した、ヒトミネラルコルチコイド受容体(hMR、NM_000901)のリガンド結合ドメイン(LBD、カルボキシ末端における約308のアミノ酸に相当)を有する、GAL4−hMR受容体を発現するプラスミドpM−hMR−LBDを調製した。レポーターアッセイを、GAL4のDNA結合ドメインに結合する配列(UAS配列)を有する、ルシフェラーゼ遺伝子を含む、レポータープラスミド(STRATAGENE CLONING SYSTEMS、pFR−Luc等)を使用して行った。
本発明のアトロプ異性体に関する、以下の(表3)に示されるように、アトロプ異性体のうちの1つのみが、対応するアトロプ異性体混合物と比較して、強力な活性を有し、有意なミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示した。
カニクイザル(オス)を使用して、試験化合物の投与前日から空腹状態とした。
[HPLC分析条件]
HPLC:WATERS 2795(Waters Corporation);
カラム:CAPCELL PAK C8、内径2.0mm×50mm、5μm(Shiseido Co., Ltd.)
移動相:A=5mM含水酢酸アンモニウム溶液、B=アセトニトリル
[MS/MS分析条件]
MS:Quattro micro API(Waters Corporation)
イオン化方法:Electrospray Ionization(「ESI」)
イオン化モード:陽
検出モード:MRM
分析:薬物動態パラメータを、WinNonlin Professional(Ver. 4.0.1、Pharsight Corporation)を使用して、血漿中の薬物のそれぞれの濃度から計算した。ここでは、非コンパートメントモデルを、パラメータ計算のためのモデルとして使用した。
(表4)に示されるように、以下に列挙される比較化合物と実施例化合物の評価の結果は、試験実施例1に記載の高活性を有するアトロプ異性体が、ラセミ形態にある比較化合物と比較して、非常に高濃度を示すことを明らかにした。
本発明の一般式(I)によって表される化合物のアトロプ異性体は、特に、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用、降圧作用、血管拡張作用、心臓保護作用、腎症阻害作用、抗動脈硬化作用、および利尿作用等の薬理学的活性を示し、安全性が高いため、高血圧症、狭心症、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、および原発性アルドステロン症のための予防薬または治療薬として有用である。
Claims (29)
- 一般式(I)のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、
そのN−オキシド;そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物;そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物;あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩であって、
R1は、C1−C3アルキル基を表し、
R2は、2−ヒドロキシ−C4−C6アルキル基を表し、
R3は、ハロゲノ基、C1−C3アルキル基、C1−C3アルコキシル基、ハロゲノ−C1−C3アルキル基、またはハロゲノ−C1−C3アルコキシル基を表し、
R4は、水素原子、ハロゲノ基、またはC1−C3アルキル基を表し、
R5は、C1−C3アルキル基を表し、
R6は、水素原子、ハロゲノ基、C1−C3アルキル基、またはC1−C3アルコキシル基を表す、一般式(I)のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、そのN−オキシド;そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物;そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物;あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物のアトロプ異性体または薬学的に許容される塩。
- R1が、メチル基である、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、メチル基、クロロ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、クロロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、クロロ基またはトリフルオロメチル基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素原子またはハロゲノ基である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素原子、フルオロ基、またはクロロ基である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、メチル基である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素原子、クロロ基、またはメチル基である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素原子である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- 1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
である化合物、そのN−オキシド;そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物;そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物;あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。 - 1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
である化合物、そのN−オキシド;そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物;そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物;あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。 - 活性成分として、請求項1から15のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、薬剤。
- 活性成分として、請求項1から15のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、心血管疾患のための予防薬または治療薬。
- 活性成分として、請求項1から15のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、高血圧症のための予防薬または治療薬。
- 活性成分として、請求項1から15のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、糖尿病性腎症のための予防薬または治療薬。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載のアトロプ異性体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害するための組成物であって、阻害有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または請求項20に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記受容体が、細胞中にある、請求項21に記載の組成物。
- 前記細胞が、動物体内にある、請求項22に記載の組成物。
- 前記動物が、ヒトである、請求項23に記載の組成物。
- 動物において、ミネラルコルチコイド受容体媒介病態または疾患を予防または治療するための組成物であって、有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または請求項20に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記病態または疾患が、高血圧症、狭心症、急性冠症候群、鬱血性心不全、腎症、糖尿病性腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または浮腫である、請求項25に記載の組成物。
- 前記動物が、ヒトである、請求項25または26に記載の組成物。
- 動物において、糖尿病性腎症を予防または治療するための組成物であって、有効量の請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または請求項20に記載の組成物を含む、組成物。
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