JP2014168702A - スペーサーを含む２の流体を連続放出する方法およびデバイス - Google Patents

Abstract

【課題】注射または注入の投与に、カートリッジ注射器のような２−チャンバーデバイスを提供することによって、先行技術カートリッジ注射器の不利益のうちの少なくともいくつかを除去する。
【解決手段】ｉ）流体体積を後部チャンバー５に固定しながら後部ピストン１７に対する作用によって前部ピストン７を前方に転置させる第１の状態、および、ｉｉ）流体を前部ピストンを過ぎて（または通して）移動させながら後部チャンバーを体積的に収縮させ、それによって、混合および濯ぎの二重の目的のための、最初は後部チャンバーのみに提供された液体の使用を可能にする第２の状態を提供するスペーサー１９を含む、少なくとも２の流体成分を連続放出するデバイス。
【選択図】図１

Description

本発明は、カートリッジ注射器のような、少なくとも２の流体成分を連続放出するためのデバイスに関する。さらに、本発明は、かかるデバイスを製造する方法、かかるデバイスから少なくとも２の成分を放出する方法、ならびに、混合および濯ぎのためのかかるデバイスの使用に関する。

カートリッジ注射器は、注射または注入によって注射可能な医薬調製物を投与する広い使用を見出している。かかるカートリッジは、取扱い易さおよび微生物コンタミネーションの危険性が低いような、使用する前に別のバイアルから充填するシリンジを使用することを超える多くの重要な利点を有する。カートリッジ注射器は一般的に管状胴部を含み、それは液体の注射可能な調製物を含む。その前部端部では、胴部はクロージャーによってシールされ、それは注射針もしくはカニューレまたは注入用のチューブのような放出口導管によって貫通し得る。その後部端部では、カートリッジはピストンによって閉じられ、それは前方に移動して該放出口導管を通してカートリッジから注射可能な調製物を放出し得る。このタイプのカートリッジ注射器はシングル−チャンバーカートリッジ注射器として知られている。

デュアル−チャンバーカートリッジ注射器もよく知られている。かかるカートリッジは、すぐに使用する状態では安定でない注射可能な調製物に使用することが予定されており、前部クロージャーと後部ピストンとの間のスペースが２のチャンバーに分割されており、それは分離する移動可能な壁部によって隔てられている。前部チャンバーは、通常、注射可能な調製物の固体成分を含み、後部チャンバーは該調製物の液体成分を含んでいる。カートリッジの所定の位置には、液体成分が運動可能な分離壁部を迂回し、前部チャンバーに流入して固体成分と混合するように、カートリッジの壁部に長手方向に延在する液体バイパス配置が配置されている。後部ピストンに前方に向けた圧力が加わると、この圧力は液体を通して直動して運動可能な壁部を前方に押し出す。バイパス配置の流入口が後部チャンバーに開くように運動可能な壁部が前部チャンバーに向かって十分な距離で運動すると、後部ピストンがさらに前方に運動し、液体を該バイパス配置を通して後部チャンバーから流動させて前部チャンバー中の成分と混合させる。このようにして、注射液を投与する直前に２の成分が互いに混合し得、そこには、すぐに混合する調製物が分解する時間はない。すべての液体が後部チャンバーから前部チャンバーに移ると、後部ピストンのさらなる運動はそれが運動可能な分離壁部と接触し、引き続き前方に運動するに従い、後部ピストンおよび運動可能な分離壁部はカートリッジから混合した調製物を放出する単一のピストンとして作用する。

米国特許第4,439,184号は、連続して液体の２の別々の塊を提供することを意図した、デュアルチャンバーを含む２−用量シリンジを開示している。液体の第１の塊がシリンジから押し出されると、弾力性材料からなる第１のピストンは、壁部から流体チャンバーに突出する少なくとも１のリッジを有するバイパスゾーンに到達する。このリッジは、第１および第２のピストンの間の流体が第１のピストンの周囲に出力ゾーンに通じ得るように、壁部から離れて第１のピストンを押す。

デュアルチャンバーカートリッジ注射器は国際公開94／01150号に開示されている。それは、固体成分用の前部チャンバーおよび液体成分用の後部チャンバーを有する。カートリッジ注射器は、さらに、弾力性材料の前部ピストンが後部ピストンの移動によって非−円形断面を有するバイパス狭窄部に押し出されると、後部チャンバーから前部チャンバーへ液体を流動させる該バイパス狭窄部を含む。

示したように、ａ）放出口（または放出口の予備）を含む前面を有する胴部、ｂ）前部ピストンと胴部の前面との間に前部チャンバーを形成する胴部中の運動可能な前部ピストン、ｃ）後部ピストンと前部ピストンとの間に後部チャンバーを形成する運動可能な後部ピストン、ｄ）後部チャンバーから前部チャンバーへの流体の移動を許容する後部バイパス、およびｅ）前部ピストンを通り過ぎて（または通して）放出口へ流体を移動させる前部バイパスを含む複数チャンバーカートリッジは当該技術分野で知られている。

通常、抗血友病調製物は、凍結乾燥した形態で保存および配送され、投与する前に復元され、注射針またはカニューレを有するチューブを介して注入する。カートリッジ注射器からの液体調製物の投与が終了して、後部ピストンがその最大限前方の位置に位置する場合、カートリッジの前部端部に存在するピストンの前部およびカートリッジの放出口に使用できない調製物のデッドボリュームが存在する。特に放出口と針またはカニューレとの間にある長さのチューブが配される場合、このデッドボリュームは多量になり得る。それは一定量の医薬調製物が患者によって利用されないことを意味するため、このことは不利益である。成長ホルモンおよびある種のペプチドのような非常に高価な医薬調製物を用いる場合には、この不利益がいっそう重くなる。

この不利益を除去するために様々な試みがなされている。１つの方法では、放出口がこのようにして濯がれるように、注射が完了した後に幾分かの血液がカートリッジに引き戻され、ついでそれを患者に戻すことが描写されている。しかしながら、これを実施することは薦められない。表面に対して非常に敏感である血液の成分が破壊されたり、凝固して血塊を形成する危険性があるからである。もう１つの方法では、医薬剤を含有するシリンジを除去し、それを、生理的塩類溶液のような濯ぎ液を含有するシリンジに置き換えて注射を完了することである。それは複雑で時間がかかり、こぼれることおよびコンタミネーションの危険性が増す。

放出する前に２の成分を混合物に混合し、該混合物を放出した後に濯ぎ液を放出することの両方を許容して２段階連続放出システムを生じるように配された第３のチャンバーを有する公知のカートリッジが存在する。

欧州特許0 721 357号は、固体調製物成分を含む前部チャンバー、液体成分を含む中間チャンバー、濯ぎ液を含む後部チャンバー、ならびに各々復元および連続放出のための後部および前部バイパスを含む３−チャンバーカートリッジ注射器を開示している。このカートリッジ注射器は、医薬調製物を投与する場合のデッドボリュームの不利益の解決を供与し得る。しかしながら、凍結乾燥製品を予め充填したカートリッジ注射器を製造する製造工場は世界でも非常に少なく、これらはすべて第３のチャンバーおよび第３のピストンを装填するためのプロセスステーションを欠いている。したがって、貴重な医薬調製物を十分に使用することを可能にする使用者に親切でかつ有効なカートリッジ注射器に対する要望が存在する。

本発明は、注射または注入の投与に、カートリッジ注射器のような２−チャンバーデバイスを提供することによって、先行技術カートリッジ注射器の不利益のうちの少なくともいくつかを除去する。

本発明の第１の態様において、少なくとも２の状態、ｉ）流体体積を後部チャンバーに固定しながら後部ピストンに対する作用によって前部ピストンを前方に転置させる第１の状態、および、ｉｉ）流体を前部ピストンを過ぎて（または通して）移動させながら後部チャンバーを体積的に収縮させ、それによって、混合および濯ぎの二重の目的のための、最初は後部チャンバーにのみ配された液体の使用を可能にする第２の状態、を提供するスペーサーが供給された２−チャンバーデバイスを提供する。

第２の態様において、本発明は、固体、液体または凍結乾燥物である前部チャンバー中の第１の成分、および、復元液体および濯ぎ液の両方として作用する後部チャンバー中の液体成分を含む該２−チャンバーデバイスを提供する。

本発明のもう１つの態様において、すでに存在する製造工場を利用することを可能にする方法で該２−チャンバーデバイスを製造する方法を提供する。

本発明のいまだもう１つの態様において、該２−チャンバーデバイスから液体調製物および濯ぎ液を放出する方法を提供する。

本発明のなおもう１つの態様において、注射または注入を行うための該２−チャンバーデバイスの使用を提供する。

発明の詳細な説明
本発明は、ａ）縦軸を有し、放出口または放出口の準備部を有する前部端面または側面部を有する胴部、ｂ）前部ピストンと胴部前部との間に前部チャンバーを形成する胴部中の運動可能な前部ピストン、ｃ）後部ピストンと前部ピストンとの間に後部チャンバーを形成する運動可能な後部ピストン、ｄ）後部チャンバーから前部チャンバーへ流体を移動させる後部バイパス配置、およびｅ）前部ピストンを過ぎて（または通して）放出口に流体を移動させる前部バイパス配置を含み、ここに、スペーサーが少なくとも２の状態：ｉ）流体体積を後部チャンバーに固定しながら後部ピストンに対する作用によって前部ピストンを前方に転置させる第１の状態、および、ｉｉ）流体を前部ピストンを過ぎて（または通して）移動させながら後部チャンバーを体積的に収縮させる第２の状態、を提供する、少なくとも２の流体成分を連続放出するためのデバイスに関する。

流体体積を後部チャンバーに固定しながら後部ピストンに対する作用によって前部ピストンを前方に転置させる第１の状態から、流体を前部ピストンを過ぎて（または通して）移動させながら後部チャンバーを体積的に収縮させる第２の状態に変化することをスペーサーに許容するために利用し得る複数の異なる機構が存在する。これらには：潰れることによってスペーサーが長さを変化すること、潰れる、破砕するまたは破裂するなどによってスペーサーが体積を変化すること、および、スペーサーがデバイスの他の要素に貫通するおよび／または他の要素によって貫通されることが含まれる。第１および第２の状態を提供するスペーサーの１つの好ましい形態において、スペーサーは潰れ得る柱部によって縦に分離された接触表面を含む。もう１つの好ましい形態において、スペーサーは、該ピストンの１または両方を貫通するナイフのような貫通手段を含む。いまだもう１つの好ましい形態において、スペーサーは、１のピストンの表面から突出し、もう１のピストンに向けて面する潰れ得るピンである。いまだもう１つの形態において、スペーサーは破砕し得る中空クッションであり、そのクッションは１のピストンの一部または前部および後部のピストンの間に位置する分離コンポーネントとなり得る。さらなる形態において、スペーサーは、第１の状態および第２の状態を提供する２またはそれを超える異なる機構を含む。

さらに、本発明は、最初は後部チャンバーに位置し、前部チャンバーに転置する液体の体積の第１の部分によって復元または溶解もしくは懸濁、あるいはそれと混合される第１の成分で少なくとも部分的に充填され、その後に後部チャンバーに位置する液体の残りの部分によって濯がれる前部チャンバーを有する２−チャンバーデバイスに関する。

１つの好ましい形態において、２−チャンバーデバイスは、前部チャンバーに位置する固体または凍結乾燥成分、および、第１に復元液体として、第２に濯ぎ液として作用し得る最初に後部チャンバーに位置する液体を含む。

もう１つの好ましい形態において、本発明に係るデバイスは、前部チャンバーに位置する液体成分、および、第１に液体を溶解および／または懸濁および／または混合するよう作用し、第２に濯ぎ液として作用し得る最初は後部チャンバーに位置する液体を含む。

本発明によれば、後部チャンバー中の流体、通常は液体、の第１の部分を混合目的で使用し得、流体の第２の部分を濯ぎ目的でその後に使用し得る場合、第１のチャンバーからの放出に先立つ混合ならびに混合物放出後の濯ぎの両方を２−チャンバーデバイスで行い得る。このことは、以下の少なくとも２の状態：ｉ）流体体積を後部チャンバーに固定しながら後部ピストンに対する作用によって前部ピストンを前方に転置させる第１の状態、および、ｉｉ）流体が前部ピストンを過ぎて（または通して）移動するに従って後部チャンバーを体積において減少させる第２の状態、を提供するスペーサーを使用することによって可能になる。スペーサーの第１の状態の主な目的は、前部ピストンを後部バイパス配置から離して転置し、その後、スペーサーの有無にかかわらず、後部チャンバーの固定された流体体積を確実に封じ込めることである。前部ピストンの転置は、機械的作用によって、例えば前部ピストンと後部ピストンとの間のギャップを架橋するスペーサーによって、または液圧によって、例えばバイパス配置を閉じるスペーサーによって行うことができ、それによって、ピストン間の流体が前部ピストンを移動させる。スペーサーの第２の状態の主な目的は、流体を前部バイパス配置を介して前部ピストンを過ぎて（または通して）放出口まで移動することによって、スペーサーが存在しない状態と同様に、後部チャンバーを体積的に収縮させることである。しかしながら、例えば、機械的作用によって、例えばバルブ要素に直接的に影響することによってか、または、液圧作用によって、例えば自体が感圧バルブとして作用することによってかのいずれかによって、前部バイパス配置が開口するのを支援することによって、スペーサーはこの状態においても有効であり得ることが考えられる。第１の状態に先立ってスペーサーのゼロの状態が想定され、ゼロの状態では、スペーサーは、デバイスが混合のために通常の２−チャンバーデバイスとして作用することを許容し、例えば、前部ピストンを後部バイパスゾーン（すなわち、後部チャンバー中の流体が後部バイパス配置を通って流動し得る位置であり、したがって、後部ピストンの運動の間に前部ピストンに働く流体圧力は前部ピストンのさらなる運動を引き起こすのに十分でない）に運動することによって後部バイパス配置を開口させるまたは開口になることを意味し、それは、混合が予定される流体体積が後部チャンバーから前部チャンバーに移動させる。第２の状態について前述したように、スペーサーはゼロ状態では不活性となり得、あるいは、それは活性となって機械的または液圧作用によって後部バイパス配置を開口し得る。

前部「放出口」とは、開口部または開口部の準備部を意味すると理解される。プレフィル−カートリッジは、通常、カートリッジ内容物を保存および保護するためにシールされた前部または側部の放出口を有する。放出口は、例えば、針またはカニューレもしくは針を含むチューブを連結し得る取り外し可能なキャップまたは貫通可能なメンブレンまたはセプタムを配することによって、通常、デバイスを使用するべき場合に開口するよう準備されており、内容物の注射の最終段階の間に濯がれるデッドスペースの一部分を形成する。

「ピストン」とは、転置可能で拡張可能なメンブレンを含むいずれかの形態の運動可能な壁部を取り込むと理解されるが、胴部に沿って運動可能で胴部内部表面に対して弾性的にシールする通常のプラグ型のピストンを使用することが好ましい。プラグ型ピストンは、ピストンを通る制御された流体の移動を許容するバルブ配置を有し得るが、コンポジット型、好ましくはモノリシック型の耐流体プラグを使用するのが好ましい。

「ゾーン」とは、構造付近の領域であって、ピストンを過ぎる流体の通過が生じ得る程度でピストンの変形が生じ得る、構造自体よりも長くなり得る領域を意味すると理解される。

後部バイパス配置は、後部チャンバーからピストンを過ぎて（または通して）前部チャンバーに流体の少なくとも一部分が移動するために開口することを、好ましくは逆方向の逆流を防ぐことを支援することも、許容するように設計される。これらの目的のために、後部バイパスは種々の形態をとり得る。バルブの形態の、すなわち、開口および閉口状態を提供する手段をそれ自体に有する形態の、バイパスを用いることができ、好ましくはそれは、好ましくは目的の前方流動方向に指向された一方向バルブである。前記したように、ピストンは、バイパスとして作用し得るバルブと提供し得る。しかしながら、漏れに対する安全性および単純性のためには、胴部に連結したまたは好ましくは胴部と一体化したバイパス設計を用いることが好ましく、好ましくは胴部構造がピストンを過ぎる流路を開口または閉口するためにピストンと協働する通常の型である。例えば、胴部バイパスセクションは、胴部の内部に放射状に延在する縦長突起を用い、それによって、それがバイパスを通過してピストンを過ぎる漏れを許容する際にピストンを歪ませることによってか、または、好ましくは、デバイスの縦方向で外部に延在し、胴部の内部と通じる流体の流入口および放出口を含むダクトとして形成することによってかのいずれかによって、ピストンと相互作用してピストンを過ぎる漏れを生じ得、ここに該流入口および放出口は、前部ピストンの縦範囲よりも長くかつ後部ピストンの縦範囲よりも短い距離で、胴部の縦方向に間隔を空けて位置する。

混合目的で後部チャンバー中の流体の一部分が前部ピストンを過ぎて移動した後に、前部ピストンは胴部内部に対して再度シールして、混合物がカートリッジから放出されるまで後部チャンバー内容物の濯ぎ部分を混合物から分離すべきである。前部ピストンの同じシール拘束は、前部ピストンがその使命を完了した前部バイパスに適用せずに、所望により、前部ピストンは永久的に非−シール状態にしておくこともできる。これにより、後部バイパスについて記載した配置を超える他の前部バイパス配置、例えば、おそらく予め設計された弱くした点によって支援される前部ピストンの破壊もしくは他の崩壊、または、好ましくは、残骸を回避するために、例えば一面の胴部の壁部から胴部に突出する終止ペグによって前部ピストンを傾斜させることが許容される。かかる場合においては、前部ピストンがとどまることによって制約されなかった濯ぎ液の完全な放出を許容するために、前部および／または後部ピストンに貫通できる下記するスペーサー設計代替物が好ましい。後部バイパス配置について記載するバイパス配置代替物は、逆流の予防の必要性はここではあまり明白でないが、前部バイパスについても使用し得る。

バイパス配置が胴部バイパスゾーンと前部および後部ピストンとの間の協働のうえに成り立つ場合には、胴部ゾーンの縦の長さ、すなわちバイパス配置の長さ、およびピストンの長さは互いに適合している必要がある。一方、ピストン変形を用いるバイパスの場合には、前部ピストンの長さはバイパス配置の長さよりも短い（例えば、バイパス配置の流入口と放出口との間の距離よりも短い）、または内部突出の長さよりも短い必要があり、後部ピストンの長さは、胴部の内壁に対するシールを提供し、それによって逆流を防止するために、好ましくはこれらのゾーンの長さよりも長い。

さらに、本発明は、少なくとも２の成分を連続放出するために配置された２−チャンバーデバイスを製造する方法にも関し、方法は、ａ）成分放出のために配置された前部端部および作動のために配置された後部端部を有する胴部を準備し、
ｂ）運動可能な前部ピストンを胴部に送給し、前部ピストンと胴部前部との間に前部チャンバーを形成し、
ｃ）第１の成分を前部チャンバーに満たし、
ｄ）第２の成分を前部ピストンと後部端部との間の胴部に満たし、ついで
ｅ）運動可能な後部ピストンを胴部に送給し、後部ピストンと前部ピストンとの間に後部チャンバーを形成し、後部チャンバーは第２の成分を含み、ここに、スペーサーは、少なくとも、後部チャンバーの第２の成分の第１の部分を後部チャンバーに固定しながら後部ピストンに対する作用によって前部ピストンを前方に転置させる第１の状態を提供するように配置されたデバイスに含まれる、
ことを含む。

スペーサーは前部ピストンと同時に導入し得、あるいは後部ピストンの前または同時に導入し得ることは理解される。スペーサーは、１のピストンに結合し得、両ピストンの間に位置し得、または１のピストンの一部分とし得る。１を超えるスペーサーを使用することも考えられる。また、第１の成分を前部チャンバーに導入した後のいずれかの好適な時点で任意の凍結乾燥工程を行うことができる。

さらに、本発明は、２−チャンバーデバイスから少なくとも２の成分を連続して放出する方法に関し、デバイスは、最初に、縦軸ならびに前部端部および後部端部を有する胴部、胴部前部端部と胴部中の運動可能な前部ピストンとの間に閉じ込められた第１の注射可能な成分、および前部ピストンと胴部中の運動可能な後部ピストンとの間に閉じ込められた第２の注射可能な成分を含み、方法は、ａ）後部ピストン、第２の成分の少なくとも一部分および前部ピストンを一緒に前部端部に向けて運動させて前部チャンバーに含まれる体積を減少し、それによって、第１の成分の少なくとも一部分を胴部前部端部から放出させ、ついで、ｂ）後部ピストンおよび第２の成分を前部端部に向けて運動させて、第２の成分の少なくとも一部分を前部ピストンを過ぎて（または通して）胴部前部から放出させる、ことを含み、方法は、ｉ）工程ａ）の前に、前部ピストンを実質的に静止させたまま後部ピストンを前進して、後部チャンバーの体積を減少させると同時に後部チャンバーの第２の成分の内容物の混合部分を前部チャンバーに移動させ、ついで、ｉｉ）工程ｂ）の前に、後部チャンバーの第２の成分の内容物の濯ぎ部分を該後部チャンバーに維持する、ことを含む。

記載したカートリッジの意図する作業において、後部ピストンの運動に引き続いて一連の事象が起こることは明らかである。したがって、例えば前部ピストンを胴部バイパスゾーンに運動することによって、胴部に沿って後部ピストンが前進するに従い後部バイパスが開口し、後部チャンバー中の流体の混合部分は前部ピストンを過ぎて前部チャンバー（3）に移動し、前部ピストンは後部チャンバー（5）に固定された流体で前方に運動し、混合物がカートリッジから放出され；前部ピストンは前部バイパス配置に運動し、後部チャンバー中の濯ぎ液は前部ピストンを過ぎて（または通して）放出される。

種々の手段を用いて前記した一連の事象を制御し得る。例えば、ある種の力レベルで前部ピストンの摩擦に打ち勝つスプリング型のスペーサーを用いる場合、および／または、後部チャンバーからの流体が前部ピストンを過ぎる場合を決定するために前部バイパスとして感圧バルブを用いる場合、例えばある種の圧力レベルで後部バイパスを開口することによる連続制御パラメーターとして圧力を使用して、ある種の圧力レベルで前部ピストンが離れて運動するまで流体は前部ピストンを過ぎて移動する。

しかしながら、例えば、カートリッジ胴部中の一定の場所で後部バイパスを開口し、スペーサーが前部ピストンおよび後部ピストンの両方をそれらの間の所定の間隔で接触させるまで前部ピストンを過ぎて流体を移動させ、および／または大部分の混合物が放出される場合に前部ピストンがその一番先の位置にある場合に前部バイパスを開口するために、順序コントローリングパラメータとしての位置を使用することによってより高い精度を得ることができる。

たとえ位置を主要な順序コントロールパラメータとして用いるとしても、圧力／力は、いまだ、前部ピストンが遅延配置、例えばカートリッジ前部端部または他の終止構造のような機械的終止部によって終止された後にのみ、例えば感圧バルブを作動するまたは圧力依存的なスペーサー変形を引き起こすために十分な圧力を強めることによって、二次的パラメータとして含まれ得る。

上述したことから、スペーサーの第１の状態から第２の状態への推移は種々の方法で起こし得ることが理解され得る。スペーサーは、推移の間は形が変形する必要はないが、構造的に無変化のままであり得る。このことは、小さい力の下で前部ピストンを前方に押すことができ、一方でより大きい力の下では１または両方のピストンを貫通することができる、尖っているが鋭利でない（pointed but dull）構造によって例示されるように、小さいおよび大きい力の下で各々異なって作用するスペーサーで得ることができる。推移は、後部ピストンに結合したスリーブまたはカゴの形態のスペーサーによって例示されるように、スペーサーと胴部構造との間の相対的位置によっても制御することができ、該ピストンは胴部と接触するスリーブの一部分が外部バイパス配置を遮断し、それによって、バイパス配置を通る流体の移動を終止するまでその前方の運動に従い、ついでスリーブから後部ピストンを開放することによって濯ぎ液が放出されるにつれて後部チャンバーの体積を収縮し、その他、後部ピストンが胴部中のその最先部に後部ピストンが運動することを妨げ得る。スリーブとピストンとの間の摩擦的結合を用いる場合は、閾値を超えて後部ピストンに加える力を増大することによって、例えばスリーブがカートリッジ前部で底に達する場合に、放出を起こすことができる。スリーブとピストンとの間の機械的インターロックを用いる場合は、インターロックの部分に対する直接的な作用によって放出を起こすことができ、その部分はカートリッジの後部端部から近づき得るものとし得る。

好ましくは、例えばより単純な構造を得るために、スペーサーは状態の間で形を変化することができる。形の変化は異なる構成の間で起こる必要はないが、後部チャンバー流体の濯ぎ体積部分のためのピストン間の望ましい分離に対応する長さの圧縮での運動のために前部ピストンを放出するのに好適な反対向きの力を与えるスプリングまたは他の弾性要素によって例示されるように、より連続的にまたはより連続的でなく起こすことができる。

例えば、より良好な体積制御を得るために、形の変化は好ましくは異なる状態の構成の間で行い得る。このことは、第２の状態で破砕または穿刺することができる後部チャンバー体積の濯ぎ量を閉じ込めるバッグのような部分的液圧手段によって達成し得るが、最良の保存および作動信頼性を提供し得るため機械ベースの形状を用いることが好ましい。異なる状態の間で変化するかかる機械ベースの形状は、好ましくは、自己増幅プロセスを含んで不安定な中間相の通路を確保し得る。プロセスは、転位し得るドームによって例示されるように単安定または双安定の構造においてのごとく可逆的にし得るが、本発明の目的には、例えば予め弱くした点または横方向に非対称の支持点を有する縦長のスペーサー要素によって容易にし得る、例えば傾斜変形を使用することによって異なる第２の状態の構成を達成し得るスペーサーのより恒久的またはより恒久的でない潰れのような、不可逆的な変化でも十分である。

混合および濯ぎの二重の目的は、後部チャンバー中の初期流体内容物の適当な分割を決定する。必要な混合体積は、送給すべき調製物の全用量によって主に決まる。必要な濯ぎ体積は、カートリッジ前部のデッド体積ならびにいずれかのチューブ、針またはそれに結合するカニューレによって主に決まる。典型的には、濯ぎ体積は、少なくとも予想されるデッドスペースの体積に等しいべきであり、好ましくはデッドスペースの体積の少なくとも１.５倍、より好ましくは少なくとも２倍とすべきである。しかしながら、デッドスペースの体積はカートリッジを使用する準備ができ、調製の全用量に対するいくつかの関係をもつまでは決まらないため、流体の濯ぎ部分は初期後部チャンバー体積の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、および最も好ましくは少なくとも３０％であることが好ましい。流体の混合部分は初期後部チャンバー体積の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、および最も好ましくは少なくとも３０％であることが好ましい。

スペーサーによって占有される後部チャンバーの長さにより、ピストンが前方に運動して前部チャンバー中で第１および第２の成分を混合し、つづいて前部チャンバーの内容物を放出する際に、後部チャンバーに所定の体積の液体が固定される。復元し、溶解または懸濁した第１の成分を前部チャンバーから放出するのに必要な力よりも大きな所定の力がピストンに加えられ、それによって液体（「濯ぎ液」）の固定された体積が後部チャンバーから前部チャンバーに放出され、放出口を通して外部に放出される場合に、スペーサーは第１の長さから第２の長さに変化する。

本発明は、ａ）放出口または放出口の準備部を含む前部を有する胴部、ｂ）第１の成分を含む、第１のピストンと胴部前部との間の前部チャンバーを形成する胴部中の運動可能な前部ピストン、ｃ）第２の成分を含む、後部ピストンと前部ピストンとの間の後部チャンバーを形成する運動可能な後部ピストン、ｄ）後部チャンバーから前部チャンバーへの流体の移動を許容する後部バイパス配置、およびｅ）前部ピストンを過ぎて（または通して）放出口への流体の移動を許容する前部バイパス配置を含むデバイスの使用にも関し、ここに後部チャンバーの第２の成分の第１の部分を第１チャンバーの第１の成分と混合するために用い、後部チャンバーの第２の成分の第２の部分を前部ピストンの前部のデッドスペースを濯ぐために用いることを特徴とする該使用に関する。

本発明に係るデバイスの１の形態（図１ｆ）およびその製造方法の工程（図１ａ−ｆ）を図示する。 本発明に係るデバイスのスペーサーの形態の例を図示する。 本発明に係るデバイスから液体調製物および濯ぎ液を放出する方法の形態を図示する。

図面の詳細な説明
図１ｆは、運動可能な前部ピストン（7）によって分離された前部チャンバー（3）および後部チャンバー（5）を有する胴部を含む本発明に係る２−チャンバーデバイスの１の形態を図示し、ここに前部チャンバーは前部放出口または放出口の準備部（13）を有し、後部チャンバー（5）は前部ピストン（7）の後部面および運動可能な後部ピストン（17）の前部面によって範囲が定められており、該胴部は、該前部ピストン（7）がその最前部位置に位置する場合に後部チャンバー（5）と放出口(13）との間の流体の連絡を許容する前部バイパス配置（11）、および前部ピストン（7）が後部バイパス配置（9）に位置する場合に前部チャンバー（3）と後部チャンバー（5）との間の流体の連絡を許容する後部バイパス配置（9）をも有し、ここに後部チャンバー（5）は、少なくとも２の状態：ｉ）流体体積を後部チャンバーに固定しながら後部ピストンに対する作用によって前部ピストンを前方に転置させる第１の状態、および、ｉｉ）前部ピストンを過ぎて（または通して）流体を移動させながら後部チャンバーを体積的に収縮させる第２の状態、を提供するスペーサー（19）を含む。胴部は放出口シール（15）をも含む。

図１ａ−ｆは、２−チャンバーデバイスを製造するための本発明に係る方法の１の形態を図示し、この形態においては、スペーサーは後部ピストンの導入の前に胴部に導入され、方法は：
Ａ）その前部端部を上方に方向付けた、前部バイパス配置（11）および後部バイパス配置（9）を有する空の胴部（1）を準備し、前部ピストン（7）を後部バイパス配置（9）の下方の位置まで該胴部（1）に導入し；
Ｂ）第１の成分（21）を前部端部放出口（13）を通して該胴部（1）の前部チャンバー（3）に充填し、つづいて該放出口（13）にシール（15）を適用し、胴部（1）をひっくり返し；
Ｃ）少なくとも２の状態：ｉ）流体体積を後部チャンバーに固定しながら後部ピストンに対する作用によって前部ピストンを前方に転置させる第１の状態、および、ｉｉ）前部ピストンを過ぎて（または通して）流体を移動させながら後部チャンバーを体積的に収縮させる第２の状態、を提供するスペーサー（19）を該胴部に導入する工程を含む。

図２は、上下方向の胴部縦軸を想定した向きで図示した本発明に係るスペーサーの種々の形態を概略的に図示する。

図２ａ、２ｂおよび２ｄにおいて、スペーサー（19a、19b、19d）は前部ピストンおよび後部ピストンと接触するように各々配置されたリング形態の接触表面（27および27'）を有する。潰れ得る柱部（29、31および33）が、長軸に対してある角度で折り曲げられた方向でリング間に配置されており、柱部は直線（33）であるか、角度の変化を有する（35）かのいずれかであり、柱部に沿った何処か（35）にはさらなる潰れを制御する弱くした部位を有することもできる。ある角度で折り曲げられた配置は、スペーサーが最初は第１の安定な構成で縦の力を伝えることができるが、スペーサーの最初の圧縮後には伝えることができず、その示した第１の状態において、第２の状態の全体の柱部の潰れの第２の安定な構成に、縦軸の力に対する折り曲がり角度モーメントを増すことによって圧縮を増幅する自己増幅プロセスを支援する。

図２ｃは、前部および／または後部ピストンとし得るピストン（37）が、縦方向に延在し、スペーサーとして作用する分離したまたは好ましくは一体化したピン（39）を含むスペーサー（19c）を図示する。ピンが転倒する型の潰れは第１の状態から第２の状態へのスペーサーの移動に依存し得るが、移動は、横方向の潰れをピストンの予め形成した溝部に偏奇させるようにピン（39）の横方向の非対称な支持体によってピストン（37）に案内されることが好ましい。

図２ｅは尖っているが鋭利でないナイフ（41）を有するスペーサー（19e）を図示する。ナイフは、小さな力の下で、後部チャンバーに濯ぎ液量を維持しながら後部ピストンと一緒に前部ピストンの転位を引き起こすように設計され、小さい力よりも大きい力の下で、後部チャンバー中の残存している液を放出するための後部チャンバー体積を減少するために、前部および／後部ピストンを貫通することができるよう設計されている。このプロセスの制御は、ピストンまたは複数のピストンにナイフが貫通することを容易にし、好ましくは貫通を不可逆的にするように、強靱な外部被膜およびより軟らかい内部材料を有するピストンによって支援し得る。

図２ｆは、スペーサー（19f）を図示しており、該スペーサーは後部チャンバーの第２の成分の濯ぎ部分を含むバッグ（43）として設計されている。バッグの内容物が液体であってバッグがシールされている場合は、例えば貫通することによってまたはそれを破裂させる圧力に付すことによって破壊されるまで、スペーサーの第１の状態に対応して、バッグは後部ピストンから前部ピストンに力を移動し、それによって、バッグはその内容物を最初の後部チャンバーの第２の成分の濯ぎ液部分として使用し得る第２の状態に移る。

図３は２−チャンバーデバイスから液体調製物および濯ぎ液を放出する方法の１の形態を図示し、方法は：
Ａ）後部ピストン（17）が前方に運動し、この運動が、前部ピストン（7）を該前部チャンバー（3）へ液体を通過するために液体を該バイパス配置（9）を通して流動させる位置まで前部ピストン（7）を運動させる際に、液体成分（23）を後部チャンバー（5）から前部チャンバー（3）に流動させることによって第１の成分（21）を復元または溶解または懸濁し（図３ｂ）；
Ｂ）前部ピストン（7）と後部ピストン（17）との間に位置するスペーサー（19）が前部ピストン（7）および後部ピストン（17）の両方と接触するようになるまで、前部ピストン（7）および後部ピストン（17）を前方に運動することによって該バイパス配置（9）をシールし、それによって、後の濯ぎのために前部ピストン（7）と後部ピストン（17）との間に液体体積を固定し（図３ｃ）；
Ｃ）該前部ピストン（7）がその最前部の位置をとるまでスペーサー（19）と一緒に結合したピストン（7、17）を前方に運動させることによって、該復元し、溶解しまたは懸濁した調製物を放出口導管（25）を通して放出し；ついで
Ｄ）該スペーサー（19）によって占有される長さを減少するためにより大きな力を該後部ピストン（17）に加え、それによって、バイパス配置（11）の支援によって該放出口導管（25）を通して該前部および後部ピストン（7、17）の間に含まれる濯ぎ液を放出する（図３ｆ）
工程を含む。

バイパス配置を単純な管または突起として記載しているが、勿論、いずれの他の形態のバイパス配置も使用し得ることは想像できる。

Claims (36)

1. ａ）縦軸を有し、放出口または放出口の準備部（13）を含む前部を有する胴部（1）、ｂ）前部ピストン（7）と胴部前部との間に前部チャンバー（3）を形成する胴部中の運動可能な前部ピストン（7）、ｃ）後部ピストン（17）と前部ピストン（7）との間に後部チャンバー（5）を形成する運動可能な後部ピストン（17）、ｄ）後部チャンバー（5）から前部チャンバー（3）へ流体を移動させる後部バイパス配置（9）、およびｅ）前部ピストンを過ぎて（または通して）放出口（13）に流体を移動させる前部バイパス配置（11）を含む、少なくとも２の流体成分を連続放出するデバイスであって、混合および濯ぎの二重目的のために、スペーサー（19−19f）が、少なくとも２の状態：ｉ）流体体積を後部チャンバー（5）に固定しながら後部ピストン（17）に対する作用によって前部ピストン（7）を前方に転置させる第１の状態、および、ｉｉ）流体を前部ピストンを過ぎて（または通して）移動させながら後部チャンバーを体積的に収縮させ、それによって、最初は後部チャンバーに提供された液体の使用を可能にする第２の状態、を提供することを特徴とする該デバイス。
2. スペーサーが第１の状態と第２の状態との間で構造的に変化しないで配置されることを特徴とする請求項１記載のデバイス。
3. スペーサーが、小さな力の下で前部ピストンを押すように配置され、より大きな力の下で前部ピストンおよび／または後部ピストンに貫通するように配置された尖っているが鋭利でない（pointed but dull）構造を含むことを特徴とする請求項２記載のデバイス。
4. スペーサーが、第１の状態と第２の状態との間で形を変化するよう配置されることを特徴とする請求項１記載のデバイス。
5. スペーサーが液体を封入する破砕可能または穿刺可能なバッグとして形成され、液体を含むバッグがスペーサーの第１の状態において後部チャンバーの体積の一部分のみを占めることを特徴とする請求項４記載のデバイス。
6. スペーサーの形の変化が、異なる形の構成の間の推移によって起こることを特徴とする請求項４記載のデバイス。
7. 推移が単安定状態と双安定状態との間で起こることを特徴とする請求項６記載のデバイス。
8. 推移がひっくり返す作用によって起こることを特徴とする請求項６記載のデバイス。
9. スペーサーが推移を支援するために配置された少なくとも１の予め弱くした点を含むことを特徴とする請求項６記載のデバイス。
10. スペーサーが胴部縦方向に対して非対称である少なくとも１の支持点を含み、該支持点が推移を支援するように配置されていることを特徴とする請求項６記載のデバイス。
11. スペーサーが、スペーサー軸が潰れる間に柱部に増大する曲げモーメントを与えるように、胴部縦軸に対してある角度で延在する少なくとも１の支持柱部を含むことを特徴とする請求項６記載のデバイス。
12. スペーサーが、前部ピストンおよび／または後部ピストンの一部分であることを特徴とする請求項１ないし１１のいずれか１項に記載のデバイス。
13. 少なくとも２の成分を連続放出するために配置された２−チャンバーデバイスを製造する方法であって、ａ）成分放出のために配置された前部端部およびポンプ作用のために配置された後部端部を含む胴部（1）を準備し、ｂ）運動可能な前部ピストン（7）を胴部に送給し、前部ピストン（7）と胴部前部との間に前部チャンバー（3）を形成し、ｃ）第１の成分（21）を前部チャンバー（3）に充填し、ｄ）第２の成分（23）を、前部ピストン（7）と後部端部との間の胴部に充填し、ｅ）運動可能な後部ピストン（17）を胴部に送給し、後部ピストン（17）と前部ピストン（7）との間に後部チャンバー（5）を形成し、ここに後部チャンバー（5）は第２の成分（23）を含む、ことを含み、
    後部チャンバー（5）の第２の成分の第１の部分を後部チャンバーに固定しながら後部ピストン（17）に対する作用によって前部ピストン（7）を前方に転置させる少なくとも第１の状態を提供するように配置されたスペーサー（19−19f）をデバイスに含む工程を特徴とする該方法。
14. 後部チャンバーの第２の成分の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％および最も好ましくは３０％が固定されることを特徴とする請求項１３記載の方法。
15. 充填した第１の成分が液体を含むことを特徴とし、方法が第１の成分を乾燥する工程を含むことを特徴とする請求項１３または１４記載の方法。
16. スペーサーが前部ピストンおよび／または後部ピストンの一部分であることを特徴とする請求項１３ないし１５のいずれか１項に記載の方法。
17. スペーサーが分離要素であることを特徴とし、含む工程が要素を後部チャンバーに送給する工程を含むことを特徴とする請求項１３ないし１５のいずれか１項に記載の方法。
18. 要素を送給する工程が工程ｅ）の前に起こることを特徴とする請求項１３ないし１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 要素を送給する工程が工程ｄ）の前に起こることを特徴とする請求項１３ないし１８のいずれか１項に記載の方法。
20. スペーサーが、前部ピストンを過ぎて（または通して）流体が移動するに従って後部チャンバーを体積において減少させる第２の状態を提供するように配置されることを特徴とする請求項１３ないし１９のいずれか１項に記載の方法。
21. ２−チャンバーデバイスから少なくとも２の成分を連続して放出する方法であって、該デバイスは、最初に、長軸ならびに前部端部および後部端部を有する胴部（1）、胴部前部端部と胴部（1）中の運動可能な前部ピストン（7）との間に閉じ込められた第１の成分（21）、および胴部（1）中の前部ピストン（7）と運動可能な後部ピストン（17）との間に閉じ込められた第２の成分（23）を含み、
    ａ）後部ピストン（17）、第２の成分（23）の少なくとも一部分および前部ピストン（7）を前部端部に向かって一緒に運動させて、胴部前部端部から第１の成分（21）の少なくとも一部分を放出させ、ついで
    ｂ）後部ピストン（17）および第２の成分（23）を前部端部に向かって運動させて、前部ピストン（7）を過ぎて（または通して）胴部前部端部から第２の成分（23）の少なくとも一部分を放出させることを含み、
    ｉ）工程ａ）の前に、前部ピストン（7）を実質的に静止させたまま、後部ピストン（17）を前進させて後部チャンバー（5）の第２の成分の内容物の混合部分を前部チャンバー（3）に移動させるのと同時に後部チャンバー（5）の体積を減少させ、ついで
    ｉｉ）工程ｂ）の前に、後部チャンバー（5）の第２の成分の内容物の濯ぎ部分を維持することを特徴とする該方法。
22. 工程ｉ）の間に、第１の成分の固体部分を後部チャンバーの第２の成分の混合部分と混合することを特徴とする請求項２１記載の方法。
23. 混合工程が固体部分の懸濁、溶解および／または復元を含むことを特徴する請求項２２記載の方法。
24. 工程ｂ）の間に、濯ぎ部分を用いることによって胴部前部端部に結合した導管のデッドスペースを洗い流すことを特徴とする請求項２１ないし２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 濯ぎ部分がデッドスペース体積に少なくとも等しい、好ましくはデッドスペース体積の少なくとも１.５倍および最も好ましくは少なくとも２倍の体積を有することを特徴とする請求項２４記載の方法。
26. 維持する工程ｉｉ）がスペーサーを使用する工程を含み、該スペーサーが、第１の状態において、濯ぎ部分を後部チャンバーに固定しながら後部ピストンに対する作用によって前部ピストンを前方に転置するように配置されていることを特徴とする請求項２０ないし２５のいずれか１項に記載の方法。
27. スペーサーが、第２の状態において、工程ｂ）の間に後部チャンバーが体積において減少するように配置されていることを特徴とする請求項２６記載の方法。
28. その間にスペーサーを第１の状態から第２の状態に持って行く移動工程を含むことを特徴とする請求項２７記載の方法。
29. 移動工程が長軸方向でスペーサー上の圧力を増大させることを含むことを特徴とする請求項２８記載の方法。
30. 移動工程が長軸方向でスペーサーを潰すことを含むことを特徴とする請求項２８または２９記載の方法。
31. 移動工程が前部ピストンおよび／または後部ピストンへのスペーサー部分の長軸方向における貫通を含むことを特徴とする請求項２８ないし３０のいずれか１項に記載の方法。
32. ａ）放出口（13）または放出口の準備部を含む前部を有する胴部（1）、ｂ）第１の成分（21）を含む、前部ピストンと胴部前部との間に前部チャンバー（3）を形成する胴部中の運動可能な前部ピストン（7）、ｃ）第２の成分（23）を含む、後部ピストン（17）と前部ピストン（7）との間に後部チャンバー（5）を形成する運動可能な後部ピストン（17）、ｄ）後部チャンバー（5）から前部チャンバー（3）へ流体を移動させる後部バイパス配置（9）、およびｅ）前部ピストン（7）を過ぎて（または通して）放出口（13）に流体を移動させる前部バイパス配置（11）を含むデバイスの使用であって、
    第１のチャンバー（3）の第１の成分と混合するために後部チャンバー（5）の第２の成分の第１の部分を用いること、および
    前部ピストン（3）の前部のデッドスペースを濯ぐために後部チャンバー（5）の第２の成分の第２の部分を用いること
    を特徴とする該デバイスの使用。
33. 後部チャンバーの第２の成分の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％および最も好ましくは３０％を第１の部分として用いることを特徴とする請求項３２記載のデバイスの使用。
34. 後部チャンバーの第２の成分の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％および最も好ましくは３０％を第２の部分として用いることを特徴とする請求項３２または３３記載のデバイスの使用。
35. 使用する前に、後部チャンバーの体積が前部チャンバーの体積の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％および最も好ましくは３０％を構成することを特徴とする請求項３２ないし３４のいずれか１項に記載のデバイスの使用。
36. デバイスがスペーサーをさらに含み、使用が第１の部分および第２の部分への後部チャンバーの成分の各々の分割を制御するためのスペーサーの使用をさらに含むことを特徴とする請求項３２ないし３５のいずれか１項に記載のデバイスの使用。

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