JP2014152138A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
を参照)。特に軟膏剤形は、抗真菌医薬組成物では糜爛部分に刺激無く投与できる利点を有しているため、必須のアイテムとなっている。
、軟膏においては、有効濃度の維持は大きな課題となっていた。このことは単調減少カーブで角層内濃度が減少する傾向にある軟膏製剤においては、投与直後の角層内薬剤濃度を上昇せしめることが必要であることを意味し、その様な手段の開発が望まれていたと言える。
維持する作用を有する製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、疎水性軟膏基剤の軟膏であって、疎水性軟膏基剤において、炭酸ジエステルを含有するものにそのような特徴がみられることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
その塩、及び3)炭酸ジエステル、を含有することを特徴とする、医薬組成物。
<2> 前記一般式(1)に表される化合物は、ルリコナゾールであることを特徴とする
、<1>に記載の医薬組成物。
<3> 前記炭酸ジエステルは、炭酸プロピレンであることを特徴とする、<1>又は<2>に記載の医薬組成物。
<4> 前記医薬組成物は、第16改正日本薬局方における油脂性軟膏に属することを特徴とする、<1>〜<3>の何れかに記載の医薬組成物。
本発明の医薬組成物は、疎水性軟膏基剤を基剤とする軟膏であることを特徴とする。ここで、疎水性軟膏基剤とは、軟膏の性状を決定する組成物群であって、水とは相溶しない
ものを意味し、具体的には、ワセリン、シリコーンエラストマー、モクロウ、カルナウバワックス、ミツロウ、ゲイロウ、キャンデリラワックス流動パラフィン、スクワラン、グリセリンの脂肪酸エステル、高級アルコールの脂肪酸エステル等から選ばれる1種乃至は2種以上を混合し、ペースト状に調整したものを言う。好ましい基剤としてはワセリンが挙げられる。特に好ましい基剤としてはワセリン80質量%以上に、流動パラフィン、スクワラン等の液体炭化水素、モクロウ、ゲイロウ、カルナウバワックス、ミツロウ、キャンデリラワックスなどの固形脂を適宜加えて、ペースト状に調整したものである。ワセリンとしては、通常のワセリンであっても、サンホワイトワセリンなどの精製ワセリンであってもよい。疎水性軟膏基剤の混合は、成分を加熱し、全成分が液体になった後に攪拌冷却して成分一様なペースト状組成物とすることが好ましい。基剤は医薬組成物全量に対して80〜98質量%であることが好ましく、85〜95質量%であることがより好ましい。
本発明の医薬組成物は軟膏剤形であって、抗真菌効果を有する一般式(1)に表される化合物及び/又はその塩を含有することを特徴とする。すなわち、本発明の医薬組成物は、抗真菌医薬組成物として使用できる。一般式(1)に表される化合物としては、例えば、式中のR1が塩素原子であり、R2が水素原子であるラノコナゾール、R1とR2とがともに塩素原子であるルリコナゾールが具体的に好ましく例示でき、取り分けルリコナゾールが好ましい。かかる化合物は、例えば、特開平09−100279号公報に記載の方法によって製造することが出来る。かかる成分の好ましい含有量は、総量で、医薬組成物全量に対して0.1〜20質量%であり、より好ましくは0.5〜10質量%である。これは多すぎると本発明の医薬組成物の効果を奏しない場合が存し、少なすぎると抗真菌効果を奏しない場合が存するからである。
本発明の医薬組成物は、軟膏剤形であって、炭酸ジエステルを必須成分として含有する。該炭酸ジエステルとしては、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどの環状炭酸ジエステル、炭酸ジエチル、炭酸ジカプリルなどの非環状炭酸ジエステルなどが好ましく例示できる。これらで最も好ましいものは、環状のジエステルが好ましく、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどが特に好適に例示できる。本発明の医薬組成物では、かかる炭酸ジエステルから選択される1種乃至は2種以上を含有する。これらの炭酸ジエステルの内で特に好ましいものは炭酸プロピレンである。これは、本発明の軟膏製剤において、初期の角層内濃度の向上作用と、長時間経過後の角層内の濃度維持の2つの作用を兼ね備えるためである。この様な作用を発揮するためには、前記炭酸ジエステルの含有量は、医薬組成物全量に対して、0.1〜10質量%であり、より好ましくは0.5〜5質量%である。また、炭酸ジエステルは、ベンジルアルコール及びN−アルキル−2−ピロリドンの質量の和との質量比において、1:10〜10:1であることが好ましい。この様な質量比を採用することにより、投与後30分の角層内貯留量と24時間後の角層内貯留量の傾きを調整することが出来る。
本発明の医薬組成物は、軟膏剤形であって多価アルコールを好ましくは含有することを特徴とする。かかる多価アルコールとしては、1分子内に水酸基を2個以上有するものであれば特段の限定はないが、1気圧25℃で液状のものが好ましい。具体的には、プロピレングリコール、グリセリン、1,3−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、分子量200〜800のポリエチレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリンなどが好適に例示でき、プロピレングリコール、グリセリン、1,3−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びジグリセリンから選択される1種乃至は2種以上
が特に好ましい。これらの内では、プロピレングリコールのみを含有させることが特に好ましい。かかる多価アルコールの好ましい含有量は、総量で1〜10質量%であることが好ましく、3〜8質量%であることが特に好ましい。また、好ましい形態においては、この質量は前記一般式(1)に表される化合物及び/又はその塩の総質量に対して、400〜700%であることが好ましい。かかる成分は、後記非イオン界面活性剤とともに働いて、角層内における一般式(1)に表される化合物及び/又はその塩の濃度をかさ上げする作用を有する。
例えば、一日に一回又は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。
<実施例1>
以下の処方に従って、本発明の医薬組成物である軟膏を作製した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ95℃で攪拌溶解した。ロの成分にハの成分を加え可溶化を確認した後、攪拌下イに徐々に加え、攪拌冷却し、本発明の医薬組成物である、軟膏を得た。同時に、炭酸プロピレンをワセリンに置換した比較例1も同様に作製した。これらについて、ブタ耳の角層を用いて、角層内のルリコナゾールの濃度を経時的に測定した。結果を表2に示す。これより、投与後6時間、24時間の長時間のところで炭酸プロピレンにより、角層内のルリコナゾールの濃度が高く維持されていることが判る。
ブタの耳の角層をフランツセルに装着し、レシーバー側に生理食塩水を充填したものに検体を塗布し、経時的に角層から薬剤を抽出し、薬剤濃度を求め、角層内に貯留していた薬剤濃度を調べる。尚、角層内濃度の定量は、角層質量を秤量したのち、メタノールで抽出し、メタノール中のルリコナゾールの濃度をLC−MS−MS法(装置名:UPLC-MS/MSシステムACQUITY TQD;販売社名:日本ウォーターズ株式会社)で計測した。LC−MS
−MSのLCの条件は、ワコーシル5C18(和光純薬工業株式会社製)を充填した4.6×250mmのカラムを用い、カラムの温度を40℃に調整し、5mMギ酸水溶液:メタノール=20:80を移動相とし、流速を1ml/minとした条件であった。
実施例1と同様に下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、軟膏を得た。
実施例1、2の医薬組成物について、下記に処方を示す比較例の軟膏とともに豚の耳を用いて角層内濃度を経時的に調べた。又、市販の「ルリコンクリーム」の角層内濃度も調べた。結果を表5に示す。本発明の医薬組成物はクリーム製剤と角層内濃度の挙動が類似していることが判る。
豚の耳を用いて、角層内の抗真菌剤の濃度を測定した。即ち、直径2.5cmの円状の部
位を作製し、検体25μLを投与し、投与後6時間、24時間にテープストリッピングにより角層を採取し、メタノールで抽出し、高速液体クロマトグラフィータンデム型質量分析計(装置名:UPLC-MS/MSシステムACQUITY TQD;販売社名:日本ウォーターズ株式会社)
で抗真菌剤量を定量し、皮膚1cm2あたりの角層内濃度を計測した。
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