JP2014133753A - 人工ヒト抗b因子抗体 - Google Patents
人工ヒト抗b因子抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014133753A JP2014133753A JP2014080917A JP2014080917A JP2014133753A JP 2014133753 A JP2014133753 A JP 2014133753A JP 2014080917 A JP2014080917 A JP 2014080917A JP 2014080917 A JP2014080917 A JP 2014080917A JP 2014133753 A JP2014133753 A JP 2014133753A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- antigen
- factor
- binding fragment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【解決手段】本発明は、3番目のショートコンセンサスリピート(「SCR」)領域内のB因子に選択的に結合すると共にC3bBb複合体の形成を防止するマウスモノクローナル抗体1379(「mAb1379」)に由来する人工ヒト抗B因子抗体またはその抗原結合断片である。
【選択図】図6
Description
することにより作製された。その後、マウスをB因子に対する抗体についてスクリーニングした。抗B因子抗体を生産する注射されたマウス由来の脾臓細胞を、当該技術分野で周知の標準的手順に従って骨髄腫細胞(ミエローマ)に融合した。得られたハイブリドーマ細胞の一つ(1379番)は、インビトロおよびインビボにおける副補体経路の活性化を完全に阻害するIgG1抗体(「mAb1379」)を生産したmAb1379の抗原結合Fab’断片も、副補体経路の活性化を完全に阻害する。このmAb1379を生産するハイブリドーマ細胞株を、寄託番号PTA−6230の下、米国培養細胞株保存機関(「ATCC」)に寄託した。
Fab’)から成るグループから選択されたVκ領域ポリペプチドと、配列番号15(TA10参照抗体)、配列番号17(TA101−1 Fab’)、配列番号19(TA102−4 Fab’)、および配列番号21(TA103−2 Fab’)から成るグループから選択されたVH領域ポリペプチドとを有する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、配列番号14(TA10参照抗体)を有するVκ領域ポリペプチドと配列番号15(TA10参照抗体)を有するVH領域ポリペプチドとを備え、6.55×10−9M以下のKDを有する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、配列番号16を有するVκ領域ポリペプチド(TA101−1 Fab’)と配列番号17(TA101−1 Fab’)を有するVH領域ポリペプチドとを備え、4.53×10−9M以下のKDを有する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、配列番号18(TA102−4 Fab’)を有するVκ領域ポリペプチドと配列番号19(TA102−4 Fab’)を有するVH領域ポリペプチドとを備え、5.40×10−9M以下のKDを有する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、配列番号20(TA103−2 Fab’)を有するVκ領域ポリペプチドと配列番号21(TA103−2 Fab’)を有するVH領域ポリペプチドとを備え、3.73−9M以下のKDを有する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、Fab’、(Fab’)2、Fv、scFv、および二重特異性抗体から成るグループから選択される。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体の抗原結合断片はFab’である。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、約3.7×10−9M以下、約4.5×10−9M以下、約5.4×10−9M以下、または約6.5×10−9M以下のKDを有する。
プチドを有し、VH領域ポリペプチドのアミノ酸配列は、最も近いヒト生殖細胞系列VH領域ポリペプチドと約80%同一であり、最も近いヒト生殖細胞系列VH領域ポリペプチドと約85%同一であり、最も近いヒト生殖細胞系列VH領域ポリペプチドと約90%同一であり、または最も近いヒト生殖細胞系列VH領域ポリペプチドと約95%同一である。
7(TA102−4、Fab’)を有するVH領域BSDポリペプチドを備え、5.40×10−9MのKDを有する。
結合断片はFab’である。
特定の実施形態では、任意のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片が、該抗体またはその抗原結合断片の投与前と比較して前記個体においてAHRまたは気道炎症を低減するのに有効な量で前記個体に投与される。
本明細書に使用する場合、用語「抗体」または「免疫グロブリン」は、タンパク質の免疫グロブリン(「Ig」)スーパーファミリーの糖タンパク質のことを指す。抗体または免疫グロブリン(「Ig」)分子は四量体であり、2つの同一の軽鎖ポリペプチドと2つの同一の重鎖ポリペプチド(用語「軽鎖ポリペプチド」および「軽鎖」または「重鎖ポリペプチド」および「重鎖」は、Ig分子のポリペプチドを説明するために本明細書では互換的に使用する)を有する。2つの重鎖はジスルフィド結合により連結され、各重鎖がジスルフィド結合により軽鎖に連結される。各全長Ig分子は、特異的標的または抗原に対する少なくとも2つの結合部位を有する。
。対照的に、軽鎖ポリペプチドのアイソタイプはカッパー(「κ」)およびラムダ(「λ」)だけである。抗体アイソタイプの異なる特性は、重鎖の定常領域の配列により定義される。
、Tyr139、Ser141、Glu182、Ser185、Thr189、Glu190およびSer192。
るが、副補体経路が役割を果たすか副補体経路の活性化が役割を果たす徴候的な障害を進展させる危険性のある固体を含む。
本明細書に使用する場合、単数や数詞を特に複数に特定しない名詞は、他に明記されていない場合、複数も含む。例えば、用語「VH領域」は、1つまたは複数のVH領域を含む。
本明細書で説明する本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「から成る」および/または「から本質的に成る」ことを含む。
抗体ヒューマニリング(米国商標)は、参照抗体の結合特異性および親和性を保持しつつヒト生殖細胞系列配列に近い可変領域(「V領域」)配列を備えた人為設計されたヒト抗体を生成する。例えば米国特許出願出願公開第2005/0255552A1号または米国特許出願出願公開第米国2006/0134098A1号を参照されたい。プロセスは、参照抗体のV領域から、抗原に結合特異性を決定するのに必要な最小の配列情報を同定し、その情報を、ヒト抗体V領域のエピトープに焦点を当てたライブラリを生成するために部分的ヒトV領域遺伝子配列のライブラリに移す。ライブラリのメンバーは微生物に基づく分泌システムを使用して抗体Fab’断片として発現される。次にライブラリはコロニーリフト結合アッセイを使用して抗原結合Fab’についてスクリーニングされる。標的抗原に対して最も高い結合親和性を有するものを同定するために、陽性クローンをさらに特徴付ける。得られた人為設計Fab’ヒト断片は親のマウス抗体の結合特異性を保持しており、好ましくは親抗体と等しいかそれよりも高い抗原へ結合親和性を有している。好ましくは、人為設計Fab’断片は、最も近いヒト生殖細胞系列の抗体遺伝子と比較して、アミノ酸配列が高度に同一な重鎖および軽鎖V領域を有している。
得られたヒューマニア化抗体はヒト配列ライブラリに由来するVセグメント配列を有し、VLおよびVH鎖CDR3領域内からのショートBSD配列を保持し、ヒト生殖細胞系
列FR4領域を有する。
2.1 mAb1379を生産するハイブリドーマからのマウスV領域のクローニング
マウスのV領域を、以下のようにmAb1379を生産するハイブリドーマからクローニングした。最初に、ハイブリドーマ細胞を確立されている手順により培養した。その後、細胞を収集し、伝令RNA(「mRNA」)を当業者に周知の標準的手順により細胞ペレットから抽出した。第1鎖の相補的DNA(「cDNA」)を、精製mRNAから、当業者に周知の標準的方法に従って逆転写酵素を用いてポリ−デオキシチミジン(「poly−dT」)によるプライマー伸張により生成した。その後、第1鎖cDNAを、本願に援用するChardes, T., et al., “Efficient amplification and direct sequencing of mounse variable regions from any immunoglobuline gine family, “FEBS lett. 452(3): 384−394(1999)”に詳細に説明されている標準的手順に従って縮重プライマーを使用した抗体V領域配列の増幅用の鋳型として使用した。重鎖可変領域(「VH」)および軽鎖可変領域Vκ(「Vκ」)領域からのcDNAを配列決定し、Taligenにより生成されたアミノ末端ペプチド配列データに対して同一性を有するかチェックした。V領域をV−Fab’断片としてクローニングし、KaloBios社専有の発現ベクターから大腸菌(「E.coli」)で発現させた。精製Fab’タンパク質は、標準的方法に従って実施した酵素結合免疫アッセイ(「ELISA」)において、精製B因子タンパク質に結合することが示された。
Fab’断片はKaloBios社専有のタンパク質発現ベクターを使用して、E.coliで発現させた。細菌を、600nmの波長で測定した光学濃度が0.6吸光度単位となるように、2×YT培地(蒸留した脱イオン化水(「ddH2O」)1リットル当たり16g Bacto−トリプトン、10g Bacto酵母エキスおよび5gのNaCl)中で37℃にて培養した。タンパク質発現は、イソプロピルβ−チオガラクトピラノシド(「IPTG」)を使用して、33℃で3時間誘導した。所望のタンパク質の最適な発現を得るのに適したIPTG濃度は当業者に周知の方法を使用して経験的に決定されるが、通常は0.01mMから5.0mMの間で変化する。組み立てられたFab’断片は原形質膜分画から得られ、当業者に既知の標準的方法に従って連鎖球菌タンパク質Gカラム(HiTrapTM Protein G HPカラム;ニュージャージー州ピスカタウェイ所在のGE Healthcare社から購入)でのアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。Fab’断片を、以下すべて製造業者の説明書に従って、20mMリン酸ナトリウム(pH=7.0)でカラムに結合させ、pH=約2.0で0.1Mグリシン中で溶出し、直ちに適量の1M Tris−HCl(pH=9.0)で中性のpH(約7.0)に調整した。精製されたFab’断片っをその後リン酸干渉溶液(「PBS」)でpH=7.4にて(1×PBS=137 mM NaCl、2.7mM KCl、10mM Na2HPO4および2mM KH2PO4;PBSにはCa2+およびMg2+が含まれていない)に対して透析した。
Taligenは、3mgの精製組換えヒトB因子を提供した。一般に、50ngの精
製組換えB因子を4℃で一晩96ウェルのマイクロタイタープレートに吸着された。プレートを5%(w/v)粉末無脂肪ミルクのPBST溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、10mM Na2HPO4、2mM KH2PO4および0.1%(v/v)トゥイーン20TM)でブロックした。精製したヒューマニア化Fab’断片または参照Fab’(「TA10」)を1×PBSに希釈した。50mlの抗体断片をマイクロタイタープレートの各クウェルに追加した。33℃で1時間後、マイクロタイタープレートのウェルをPBSTで3回リンスした。0.1ng/mlPBSTに希釈したワサビペルオキシダーゼ(「HRP」)(Sigma−Aldrich、ミズーリ州セントルイス所在)と共役させた50nlの抗ヒトκ鎖抗体を各ウェルに添加し、プレートを33℃で40分インキュベートした。その後、マイクロタイタープレートのウェルを、PBSTで3回、1×PBSで1回洗浄した。その後、100μl TMB(3、3’、5、5’−テトラメチルベンジデン)基質(Sigma社)を各ウェルに添加し、プレートを約5分間室温(約25℃)でインキュベートした。最後に、100μl 0.2N硫酸(H2SO4)を各ウェルに添加して反応をを停止した。プレートを450nmの波長で分光光度計で読み取った。
ヒューマニア化Fab’断片ライブラリを、本願に援用する米国特許出願出願公開第2005/0255552A1の実施例5に実質的に記載しているように組換えヒトB因子でコーティングしたニトロセルロースフィルタを用いてスクリーニングした。米国特許出願出願公開第2006/0134098A1号も参照されたい。
。一旦フィルタが濡れたことが眼で観察されたら(約20−30秒)、フィルタを素早く持ち上げて発現プレート上のコーティングされたフィルタ上にコロニー側を上にして配置した。フィルタを後の同定が容易となるように適切なプレートと方向を示すようにマークする。
Fab’断片の結合動力学をForteBio Octetバイオセンサ(ForteBio, Inc.社、カリフォルニア州メンローパーク)を使用して分析した。組換えヒトB因子を、製造業者の説明書に従って、EZ結合ビオチン化システム(Pierce
Biotechnology社、イリノイ州ロックフォード所在)でビオチン化した。その後、抗原を、製造業者の説明書に従って、ニュートラアビジンでコーティングしたセンサ(ForteBio, Inc. 、カリフォルニア州メンローパーク)に結合させた。次に、Fab’結合を、製造業者により提供されたBio−layer干渉系分析およびソフトウェアを使用してリアルタイムでモニタした。抗原結合親和性を測定された会合(「Kassoc」)定数および解離(「Kdissoc」)定数に基づいて試験したFab’断片について計算した。好ましくは、ヒューマニア化抗体または抗体断片は、参照抗体(すなわちmAb1379)または抗体断片(すなわちTA10)と同じかそれより高い平衡解離定数を備えていた。
3.1 mAb1379を生産するハイブリドーマからV領域のクローニングおよび発現
3.1.1. 第1鎖cDNAからのVHおよびVκ鎖の増幅
抗体軽鎖(κアイソフォーム)および重鎖からの可変領域を、15番目のVHと18番目のVκのプライマーセットを使用して、第1鎖cDNAから増幅した。各VHプライマープライマーは、γ重鎖(すなわちマウスγ1アイソフォーム)の4つの共通のマウスアイソフォームの1つの定常領域に特異的な適切な逆方向プライマーと対になった、既知の
マウス重鎖ファミリーに特異的な15番目の縮重順方向プライマーの一つを含んでいた。例えばChardes et al., FEBS Lett. 452(3):386−394(1999)を参照されたい。各Vκプライマーセットは、マウス軽鎖のκアイソフォーム定常領域に特異的な逆方向プライマーと対になった、既知のマウスκファミリーに特異的な18番目の縮重順方向プライマーの1つを含んでいた。例えばChardes et al., FEBS Lett. 452(3):386−394(1999)を参照されたい。
上2つのパラグラフに記載したようにして得られたVHおよびVκcDNAクローンを、正確な産物が得られたかどうかを確認するために標準的方法によりシーケンスした。得られたV領域配列を図2に示す。CDR配列を強調してある。オリジナルのmAb1379抗体に対応するマウスの生殖細胞系列配列と異なる2つのグルタミン残基を影付きの灰色で示している。VH6(配列番号10)およびVH7(配列番号11)のプライマーで得られた産物は、アミノ酸配列が同一であった。Vκ10産物をタンパク質のオープンリーティングフレームを乱した再配置すなわちフレームシフトを含むcDNAから増幅したが、図示しない。Vκ4(配列番号9)産物は予期されたオープンリーディングフレームを含んでいた。その後、選択したマウスVHクローンのうちの1つをヒトIgGl CH1領域に取り付け、マウスVκ4クローンをヒトIgCκ領域に取り付け、基準Fab’(すなわちTA10)を形成した。ヒューマニア化Fab’バリアントはヒト定常領域配列も含んでいた。
その後、mAb1379のアミノ末端基アミノ酸配列は、クローニングされたVHおよびVκ配列の同じ部分と比較された。図3は、VH鎖(トップ、「1379H」(配列番号31)を「TA−VH6」(配列番号33)と比較する)から、その後VHとVκの鎖(底、「1379ポンド」(配列番号32)を「TA−Vκ4−」(配列番号34)と比較する)から第1で、配列の提携した部分を示す。mAb1379のアミノ末端基配列およびクローニングされた配列は、4つの残基(示された暗くなった灰色)とは別に同一だった。それらの違いは、アミノを得るために使用されるEdman低下反応の間に導入された誤差に起因した−mAb1379のターミナルのペプチド配列。
次に、クローニングされたVHκ配列およびVκ配列のB因子に対する結合能を分析した。クローニングされたVH領域およびVκ領域を細菌中でFab’断片として発現し、精製し、および稀釈ELISAでB因子への結合について試験した。図4は、mAb1379に由来するFab’に対する、クローニングされたFab’TA003のB因子結合を比較している。予想通り、クローニングされたFab’とマウスFab’はいずれも抗体および抗原濃度の両方に依存する結合曲線を生成した。
3.2.1.ライブラリ構築およびV領域カセット
エピトープに焦点を当てたライブラリを、BSDおよびヒト生殖細胞系列J−セグメント配列を含む固有のCDR3−FR4領域にヒトVセグメントライブラリ配列(脾臓から分離)を連結させることにより構築した。
気道過敏症等のように副補体経路の活性化が役割を果たす状態)を治療するために使用され得るため、ヒューマニア化バリアントの免疫原性はできるだけ低減される必要がある。さらに、肺への(すなわち、本明細書で想定される場合吸入により)タンパク質の投与は、他の投与経路よりも免疫反応を引き起こす可能性が高いため、ヒューマニア化抗B因子バリアントの免疫原性が最小であることはさらに重要である。
完全ヒューマニア化Fab’断片を、コロニーリフトにより分離し、ELISAによりB因子結合材として確認した。ELISAによる強い陽性シグナルを示すヒューマニア化Fab’断片を精製し、mAb1379由来のマウスのV領域配列を有する参照Fab’断片TA10と比較してさらに特徴付けた。組換えヒトB因子に結合するFab’断片の動力学を、Bio−layer干渉法によりForteBio Octetを用いて分析し、タンパク質同士のリアルタイムな非標識のモニタリングを提供した。代表的な動力学分析は図5に示す通りである。測定された会合(Kassoc)定数と解離(Kdissoc)定数と、計算した平衡解離定数(KD=Kdissoc/Kassoc)(すなわち結合親和性)を表1に示す。
3.3.1.参照Fab’とヒューマニア化Fab’のアミノ酸配列のアラインメント
動力学の特徴付けの後、上記3つのヒューマニア化抗体単離物をシーケンスした。抗体単離物TA101−1(配列番号16および17)、TA102−4(配列番号18および19)、およびTA103−2(配列番号20と21)のVκおよびVH領域配列由来のアミノ酸配列を、参照抗体TA10(配列番号14および15)由来の対応配列および最も近いヒト生殖細胞系列軽鎖および重鎖可変領域遺伝子(「Vκ」および「VH」」)および連結セグメント(「J−セグメント」)(ヒトVκIV−B3/Jκ2(配列番号12)およびVH1−02/JH4(配列番号13)と比較した。アラインメントした配列を図6に示す。配列CDR1、CDR2およびCDR3をボックスで囲み標識した。対応する生殖細胞系列位置(CDR3 BSD配列以外)と異なるアミノ酸残基を影付きの灰色で示している。ヒューマニア化バリアントTA101−1、TA102−4およびTA103−2のCDR3アミノ酸配列に対する親和性成熟変化を影付き灰色、太字で示す。
最後に、TA101−1、TA102−4およびTA103−2単離物に由来するVH領域およびVκ領域アミノ酸配列およびTA10参照抗体を、CDR3 BSD配列を除くV領域にわたる単一のヒト生殖細胞系列抗体配列と比較した。表は生殖細胞系列配列ごとに対するアミノ酸同一性パーセントを示す。
mAB 1379のヒューマニア化に、カセット置換をうまく使用した。ヒトライブラリから単離された部分V領域カセットを、重鎖および軽鎖の各々の最終人為設計ヒトV領域を形成するために再結合した。
本発明の1態様は、一般に、副補体経路の活性化が寄与する疾病もしくは障害、副補体経路の活性化が該疾病もしくは該障害の少なくとも1つの徴候を悪化させる該疾病もしくは該障害、または副補体経路の活性化が引き起こす該疾病もしくは該障害に罹患しているかまたは該疾病もしくは該障害を起こす危険性のある動物において該副補体経路の活性化を選択的に阻害する組成物および方法に関連する。
本発明の特定の実施形態は、副補体経路の活性化が役割を果たす疾病または障害を治療する方法に関する。そのような方法は、TA101−1、TA102−4およびTA103−2等の上述のmAB1379のヒューマニア化バリアントまたはその抗原結合断片を、副補体経路の活性化が役割を果たす疾病に罹患しているかまたは該疾病を起こす危険性のある個体に投与する工程を含む。1態様では、ヒューマニア化抗体バリアントおよびその抗原結合断片は、経口、経鼻、局所、吸入、気管内、経皮、直腸、および非経口経路から成るグループから選択された経路を通じて投与される。別の態様では、ヒューマニア化抗体バリアントおよびその抗原結合断片は、乾燥分散粉末;無水エタノール;小型カプセル;リポソーム;霧状スプレー;および注射可能な賦形剤から成るグループから選択された医薬として許容される担体を用いて投与される。別の態様では、ヒューマニア化抗体バリアントおよびその抗原結合断片は、無水エタノール、乾燥粉末吸入システム;超音波吸入システム;圧力測定用量吸入器;および定量溶液装置から成るグループから選択された担体または装置にて投与される。別の態様では、ヒューマニア化抗体バリアントおよびその抗原結合断片は、副補体経路の活性化が役割を果たす疾病または障害を治療するのに有効な量で投与される。さらに別の態様では、ヒューマニア化抗体バリアントおよびその抗原結合断片は、単独でまたはコルチコステロイド、β−作動薬(作用は長くても短くてもよい)、ロイコトリエン改変剤、抗ヒスタミン剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル、テオフィリン、サイトカイン拮抗薬、サイトカイン受容体拮抗薬、抗IgEおよびT細胞機能阻害剤から成るグループから選択された別の薬剤と組み合わせて投与される。
レルギー性気管支炎気管支拡張症、嚢胞性線維症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、類肉腫、気道過敏症症候群、間質性肺疾患、好酸球増加症、鼻炎、副鼻腔炎、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、咳変形喘息、寄生性肺疾患、呼吸器合胞体ウイルス(「RSV」)感染、パラインフルエンザウイルス(「PIV」)感染、ライノウイルス(「RV」)感染およびアデノウイルス感染から成るグループから選択された疾病に関連する。1態様では、気道過敏症はアレルギー性炎症に関連する。本発明の方法は、好ましい実施形態では哺乳動物に、より好ましくはヒトに投与することができる。
本発明のヒューマニア化抗B因子抗体バリアントの特定の実施形態は、副補体経路の阻害剤、特に本明細書に記載した副補体経路の選択的阻害剤を含有する製剤または組成物を包含する。製剤または組成物は、本明細書に記載した任意の方法で、本明細書に記載した任意の試薬(例えば本明細書に記載のヒューマニア化B因子抗体バリアントTA101−1、TA102−4、およびTA103−2またはその抗原結合断片)を用いて使用可能である。1実施形態では、組成物は、動物における気道過敏症を低減または予防するのに有用である。別の実施形態では、組成物は、動物における虚血再潅流傷害を低減または予防するのに有用である。さらに別の実施形態では、組成物は、副補体経路の選択的阻害によって状態または疾病を治療または予防するのに有用である。製剤は(a)本明細書に記載した副補体経路の阻害剤および(b)医薬として許容される担体を含む。
して許容される送達ベヒクルが含まれる。適切な生体内部位は、好ましくは、副補体経路を阻害可能な部位であればいかなる部位でもよい。1つの好ましい実施形態では、患者が気道過敏症および/または気道炎症に離間しているかまたは該疾患を起こす危険性を有する場合、適切な生体内部位は好ましくは肺組織または気道である。他の好ましい生体内部位には、副補体経路に関連する状態が集中する他の組織または器官が含まれる。別の好ましい実施形態では、適切な生体内部位は、虚血再潅流傷害が生じる任意の部位であってよく、例えば、心臓系または肺系、中枢神経系、手指または足指、内臓(例えば肺、肝臓または腸)、もしくは任意の移植器官または組織である。好ましい医薬として許容される担体は、本発明の製剤において使用されている薬剤を、患者での標的部位に薬剤が到達すると、薬剤が標的(例えば副補体経路の成分であるタンパク質)に作用することが可能であるように、そして好ましくは患者に治療の利益をもたらすような形式に維持することが可能である。
これらの製剤は抗体の送達に特に有用であり、そのような製剤は一般に担体を、好ましくは医薬として許容される担体を含む。本発明によるエーロゾル送達に特に有用な担体には、無水エタノール、乾燥分散粉末、小型カプセル(例えばマイクロカプセルまたはマイクロパーティクル)、リポソーム、注射可能な賦形剤、および霧状スプレーが含まれるがこれらに限定されるわけではない。タンパク質およびペプチドの送達用の無水エタノールについては、例えばChoi et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 98(20):11103−11107(2001)に記載されている。薬剤のエーロゾル送達に適した乾燥分散粉末については、例えばその全体を本願に援用する米国特許第6,165,463号に詳述されている(Inhale Therapeutic Systems, Inc.つまり現在のNektar, and Quadrant Technology社の製品も参照されたい)。エーロゾルで使用するのに適したリポソームはいかなるリポソームも含まれるが、特には本発明の方法でエーロゾルにより送達される程度に十分に小さい任意のリポソームである。
ようなリガンドの例には抗体、抗原、受容体および受容体リガンドが含まれる。特に有用な例には、補体経路(例えばCR2、C3、C3d、C3dg、iC3b、C3b)に関連する任意のリガンドまたは細胞の種類、組織の種類、または処理される動物における部位に関連する任意のリガンドが含まれる。送達ベヒクルの脂質部分の化学式の操作は、送達ベヒクルの細胞外または細胞内標的化を調整できる。例えば、リポソームの脂質二分子膜の電荷を変更する化学物質をリポソームの脂質の式に加え、リポソームが特定の電荷特性を有する細胞と融合するようにさせることが可能である。
Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 189:11277−11281(1992)参照。)エーロゾル送達に適した担体については上述している。エーロゾル製剤の送達のための装置には、圧力測定用量吸入器(「MDI」)、乾燥粉末吸入器(「DPI」)、定量溶液装置(「MSI」)ならびに噴霧器および吸入器である装置が含まれるが、これらに限定されるわけではない。経口送達は、動物の消化管の消化酵素による分解に抵抗できる担体に対して本発明の治療用組成物を複合体形成することにより行うことが可能である。そのような担体の例には、当該技術分野で周知のプラスチックカプセルまたは錠剤が含まれる。直接的注入技術は、外科手術によってアクセス可能な細胞または組織、特には身体表面の上かその付近に組換え核酸分子を投与するのに有用である。標的細胞の領域への組成物の局所投与とは、好ましくは標的細胞または組織から数センチメートル、好ましくは数ミリメートル、組成物を注入することを指す。
(すなわち約0.01μg/kg〜約10mg/kg)を含む。より好ましい薬剤の一回量は、動物の体重1kg当たり約1μgから約10mgの間を含む。さらにより好ましい薬剤の一回量は、動物体重1kg当たり約5μgから約7mgの間を含む。もっとさらにこのまし薬剤の一回量は、動物の体重1kg当たり約10μgから約5mgの間を含む。薬剤がエーロゾルで送達される場合、特に好ましい薬剤の一回量は、動物の体重1kg当たり約0.01mgから約1mgの間を含む。薬剤が非経口的で送達される場合、薬剤の特に好ましい一回量は、動物の体重1g当たり約1mgから約10mgの間を含む。
から約50μgの間、より好ましくは約2ngから約10μgの間、より好ましくは約2ngから約5μgの間、より好ましくは約2ngから約1μgの間、より好ましくは約2ngから約0.5μgの間、より好ましくは約2ngから約0.25μgの間、より好ましくは約2ngから約0.1μgの間を含む。
)の時に投与される、好ましくはAHRの徴候の発達の少なくとも2時間以内、より好ましくは少なくとも1時間以内、より好ましくは少なくとも30分以内、より好ましくは少なくとも10分以内、より好ましくはAHR徴候の発達の少なくとも5分間以内に薬剤は投与される。AHRの徴候およびかかる徴候を測定または検出するための方法については、上記に詳述した。好ましくは、AHRの低減の徴候が現われるまで、そして必要ならばAHRの徴候がなくなるまで、そのような投与がなされる。
Claims (30)
- ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片であって、3番目のショートコンセンサスリピート(「SCR」)領域でB因子に選択的に結合すると共にC3bBb複合体の形成を防止するマウスモノクローナル抗体1379(「mAb1379」)に由来し、かつ約1.0×10−8Mから約1.0×10−10Mの間の平衡解離定数(「KD」)を有するヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- KDが約1.0×10−9Mから約9.0×10−9Mの間である請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- KDが約3.0×10−9Mから約7.0×10−9Mの間である請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- KDが約3.7×10−9M以下である請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- KDが約4.5×10−9M以下である請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- KDが約5.4×10−9M以下である請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- KDが約6.5×10−9M以下である請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号14、配列番号16、配列番号18、および配列番号20から成るグループから選択されたVκ領域ポリペプチドと、配列番号15、配列番号17、配列番号19、および配列番号21から成るグループから選択されたVH領域ポリペプチドとを有する請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号14のVκ領域ポリペプチドと配列番号15のVH領域ポリペプチドとを有する請求項8に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号16のVκ領域ポリペプチドと配列番号17のVH領域ポリペプチドとを有する請求項8に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号18のVκ領域ポリペプチドと配列番号19のVH領域ポリペプチドとを有する請求項8に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号20のVκ領域ポリペプチドと配列番号21のVH領域ポリペプチドとを有する請求項8に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 抗原結合断片がFab’、(Fab’)2、Fv、scFv、および二重特異性抗体から成るグループから選択される請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 前記断片がFab’である請求項13に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片のVκ領域は、配列番号22、配列番号24、配列番号26、および配列番号28から成るグループから選択されたCDR3−FR4領域に由来する結合特異性決定基(「BSD」)を有し、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片のVH領域は、配列番号23、配列番号25、配列番号27、および配列番号29から成るグループから選択されたCDR3−FR4領域に由来するBSDを有する請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号22のVκ領域BSDポリペプチドと配列番号23のVH領域BSDポリペプチドとを有する請求項15に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号24のVκ領域BSDポリペプチドと配列番号25のVH領域BSDポリペプチドとを有する請求項15に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号26のVκ領域BSDポリペプチドと配列番号27のVH領域BSDポリペプチドとを有する請求項15に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号28のVκ領域BSDポリペプチドと配列番号29のVH領域BSDポリペプチドとを有する請求項15に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 抗原結合断片がFab’、(Fab’)2、Fv、scFv、および二重特異性抗体から成るグループから選択される請求項15に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 前記断片がFab’である請求項20に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 副補体経路の活性化が役割を果たす疾病または障害を治療する方法であって、請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片を、該疾病または該障害に罹患しているかまたは該疾病または該障害を起こす危険性のある個体へ投与することからなる方法。
- 前記疾病または前記障害が気道過敏症(「AHR」)または気道炎症である請求項22に記載の方法。
- ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片が、該抗体またはその抗原結合断片の投与前と比較して前記個体においてAHRまたは気道炎症を低減するのに有効な量で前記個体に投与される請求項23に記載の方法。
- 前記AHRまたは前記気道炎症が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(「COPD」)、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、気腫、気管支炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、嚢胞線維症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、類肉腫、気道過敏症症候群、間質性肺疾患、好酸球増加症、鼻炎、副鼻腔炎、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、咳喘息、寄生性肺疾患、呼吸器合胞体ウイルス(「RSV」)感染、パラインフルエンザウイルス(「PIV」)感染、ライノウイルス(「RV」)感染およびアデノウイルス感染から成るグループから選択された疾病に関連する請求項24に記載の方法。
- 前記AHRまたは前記気道炎症がアレルギー性炎に関連する請求項24に記載の方法。
- 前記AHRまたは前記気道炎症が喘息に関連する請求項24に記載の方法。
- 前記AHRまたは前記気道炎症がCOPDに関連する請求項24に記載の方法。
- 副補体経路の活性化が寄与する疾病もしくは障害、副補体経路の活性化が該疾病もしくは該障害の少なくとも1つの徴候を悪化させる該疾病もしくは該障害、または副補体経路の活性化が引き起こす該疾病もしくは該障害に罹患しているかまたは該疾病もしくは該障害を起こす危険性のある個体において該副補体経路の活性化を選択的に阻害する方法であって、請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片を、該副補体経路の活性化の阻害を必要とする個体へ投与することからなる方法。
- 有効量の請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片と、医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90681607P | 2007-03-14 | 2007-03-14 | |
US60/906,816 | 2007-03-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009553636A Division JP5872757B2 (ja) | 2007-03-14 | 2008-03-14 | ヒト化抗b因子抗体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014133753A true JP2014133753A (ja) | 2014-07-24 |
Family
ID=40002836
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009553636A Expired - Fee Related JP5872757B2 (ja) | 2007-03-14 | 2008-03-14 | ヒト化抗b因子抗体 |
JP2014080917A Pending JP2014133753A (ja) | 2007-03-14 | 2014-04-10 | 人工ヒト抗b因子抗体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009553636A Expired - Fee Related JP5872757B2 (ja) | 2007-03-14 | 2008-03-14 | ヒト化抗b因子抗体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7964705B2 (ja) |
EP (3) | EP2118142A2 (ja) |
JP (2) | JP5872757B2 (ja) |
CN (1) | CN101668773B (ja) |
AU (1) | AU2008251943B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0808227A2 (ja) |
CA (1) | CA2680344A1 (ja) |
ES (1) | ES2507542T3 (ja) |
HK (1) | HK1144948A1 (ja) |
WO (1) | WO2008140653A2 (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0506629A (pt) * | 2004-02-10 | 2007-05-02 | Univ Colorado | inibição do fator b, a via alternativa do sistema complemento e métodos relacionados |
AU2006249835B2 (en) | 2005-05-26 | 2011-09-08 | Musc Foundation For Research Development | Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions |
PL2044111T3 (pl) | 2006-06-21 | 2015-02-27 | Musc Found For Res Dev | Celowanie czynnika H dopełniacza do leczenia chorób |
US7964705B2 (en) | 2007-03-14 | 2011-06-21 | Taligen Therapeutics, Inc. | Humaneered anti-factor B antibody |
US20090324585A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-31 | The Trustees of the Leland Standford Junior University | Complement inhibitory agents as therapeutics in posttraumatic and degenerative arthritis |
WO2010030789A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Device and method for inhibiting complement activation |
SG173167A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-08-29 | Forsight Labs Llc | Posterior segment drug delivery |
US8623395B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-01-07 | Forsight Vision4, Inc. | Implantable therapeutic device |
JP5871798B2 (ja) | 2009-07-02 | 2016-03-01 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 肝再生を刺激する方法 |
MX2012005151A (es) | 2009-11-05 | 2012-08-23 | Federico Ii University Of Naples | Tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismica, anemias hemoliticas y estados de enfermedad que involucran hemolisis intravascular y extravascular. |
WO2013022801A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Forsight Vision4, Inc. | Small molecule delivery with implantable therapeutic device |
NZ603560A (en) | 2010-05-14 | 2014-09-26 | Univ Colorado Regents | Improved complement receptor 2 (cr2) targeting groups |
CA2803588A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Antibodies to the c3d fragment of complement component 3 |
US20130324482A1 (en) * | 2010-07-09 | 2013-12-05 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Compstatin analogs for treatment of rhinosinusitis and nasal polyposis |
PT2600812T (pt) * | 2010-08-05 | 2021-11-09 | Forsight Vision4 Inc | Aparelho para tratar um olho |
AU2011329656B2 (en) | 2010-11-19 | 2017-01-05 | Forsight Vision4, Inc. | Therapeutic agent formulations for implanted devices |
CN102830228B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-01-21 | 格诺思博生物科技(上海)有限公司 | 定量分析循环肿瘤细胞的试剂及试剂盒 |
WO2013091903A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Novo Nordisk A/S | Anti-crac channel antibodies |
EP2834271B1 (en) * | 2012-04-03 | 2019-01-16 | NovelMed Therapeutics, Inc. | Humanized and chimeric anti-factor bb antibodies and uses thereof |
EP2855529A4 (en) * | 2012-05-24 | 2015-12-09 | Alexion Pharma Inc | HUMANIZED ANTI-FACTOR B ANTIBODIES |
US10413620B2 (en) | 2012-08-17 | 2019-09-17 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging |
WO2014028865A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions and methods for detecting complement activation |
US9968603B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-05-15 | Forsight Vision4, Inc. | Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant |
EP2978393B1 (en) | 2013-03-28 | 2023-12-27 | ForSight Vision4, Inc. | Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances |
BR122020019190B1 (pt) | 2013-08-07 | 2023-11-21 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para monitorar a responsividade de um indivíduo ao tratamento com um inibidor do complemento, métodos para diagnosticar um indivíduo tendo ou com risco de desenvolver síndrome urêmica hemolítica atípica (ahus) e uso de um kit de diagnóstico para diagnosticar ahus |
WO2015130826A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-03 | Allergan, Inc. | COMPLEMENT FACTOR Bb ANTIBODIES |
US9474756B2 (en) | 2014-08-08 | 2016-10-25 | Forsight Vision4, Inc. | Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof |
AU2020272939A1 (en) | 2019-04-09 | 2021-11-11 | Abcuro, Inc. | Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 (KLRG1) depleting antibodies |
JP7181438B2 (ja) * | 2019-08-06 | 2022-11-30 | アプリノイア セラピューティクス リミテッド | 病理学的タウ種に結合する抗体及びその使用 |
JP6982129B2 (ja) * | 2020-04-27 | 2021-12-17 | 田中貴金属工業株式会社 | 抗水痘帯状疱疹ウイルス抗体、免疫学的測定方法及び免疫学的測定用装置 |
US20230331853A1 (en) * | 2020-09-11 | 2023-10-19 | National Jewish Health | Methods and compositions for treating respiratory diseases or conditions related to innate lymphoid cells |
WO2022213050A1 (en) * | 2021-03-28 | 2022-10-06 | Immunome, Inc. | Il-38-specific antibodies |
JP2024520497A (ja) | 2021-05-28 | 2024-05-24 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Cm-tmaバイオマーカーを検出するための方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005069970A2 (en) * | 2004-01-20 | 2005-08-04 | Kalobios, Inc. | Antibody specificity transfer using minimal essential binding determinants |
WO2005077417A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto |
WO2006055778A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Kalobios, Inc. | Immunoglobulin variable region cassette exchange |
JP5872757B2 (ja) * | 2007-03-14 | 2016-03-01 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ヒト化抗b因子抗体 |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4845083A (en) | 1983-10-05 | 1989-07-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Method of inhibiting mammalian leukotriene biosynthesis |
JPH0742235B2 (ja) | 1985-11-08 | 1995-05-10 | 三共株式会社 | 自己免疫性疾病の予防・治療剤 |
US6458360B1 (en) | 1990-04-25 | 2002-10-01 | The Johns Hopkins University | Soluble complement regulatory molecules |
EP0512733A2 (en) | 1991-05-03 | 1992-11-11 | Washington University | Modified complement system regulator |
DE4222534A1 (de) | 1992-07-09 | 1994-01-13 | Behringwerke Ag | Verwendung von Komplement-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von entzündlichen Darm- und Hauterkrankungen sowie Purpura |
US5976540A (en) | 1993-05-17 | 1999-11-02 | T Cell Sciences, Inc. | Compositions comprising complement related proteins and carbohydrates, and methods for producing and using said compositions |
US5679546A (en) | 1993-09-24 | 1997-10-21 | Cytomed, Inc. | Chimeric proteins which block complement activation |
US5869615A (en) | 1994-01-03 | 1999-02-09 | Washington University | Modified complement proteases |
US6309636B1 (en) * | 1995-09-14 | 2001-10-30 | Cancer Research Institute Of Contra Costa | Recombinant peptides derived from the Mc3 anti-BA46 antibody, methods of use thereof, and methods of humanizing antibody peptides |
US6165463A (en) | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
GB9624731D0 (en) | 1996-11-28 | 1997-01-15 | Univ Leicester | Complement inhibitor |
JP2001513576A (ja) | 1997-08-26 | 2001-09-04 | グリアテック インコーポレイテッド | 側副経路を介する補体活性化を阻害するためのプロセス |
US8088386B2 (en) | 1998-03-20 | 2012-01-03 | Genentech, Inc. | Treatment of complement-associated disorders |
SI2033659T1 (sl) | 1998-02-20 | 2014-03-31 | Genentech, Inc. | Inhibitorji komplementne aktivacije |
US6956107B2 (en) | 1998-02-20 | 2005-10-18 | Tanox, Inc. | Inhibitors of complement activation |
AU1705100A (en) | 1998-10-09 | 2000-05-01 | Musc Foundation For Research Development | Blocking factor b to treat complement-mediated immune disease |
GB9930659D0 (en) | 1999-12-24 | 2000-02-16 | Bio Discovery Ltd | Inhibitors of complement activation |
EP2026073B1 (en) | 2000-04-29 | 2016-03-30 | University Of Iowa Research Foundation | Diagnostics and therapeutics for macular degeneration-related disorders |
US6820011B2 (en) | 2001-04-11 | 2004-11-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof |
CA2480082A1 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-16 | Neurogen Corporation | Combination therapy for the treatment of conditions with pathogenic inflammatory components |
US7538195B2 (en) * | 2002-06-14 | 2009-05-26 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
US20050271660A1 (en) | 2002-09-06 | 2005-12-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases |
WO2004022096A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of asthma using antibodies to complement component c5 |
US7541440B2 (en) * | 2002-09-30 | 2009-06-02 | Immunomedics, Inc. | Chimeric, human and humanized anti-granulocyte antibodies and methods of use |
WO2004031240A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Monoclonal antibody anti-c3-2 directed against the third component of complement (c3) and its use in methods to inhibit complement activation |
ES2392511T3 (es) | 2002-11-15 | 2012-12-11 | Musc Foundation For Research Development | Moduladores de complemento dianas sobre el receptor 2 de complemento |
WO2004075838A2 (en) | 2003-02-21 | 2004-09-10 | Rikshospitalet-Radiumhospitalet Hf | Method and compositions for the treatment of meconium aspiration syndrome |
WO2004103288A2 (en) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Method of preventing recurrent miscarriages |
NZ544163A (en) | 2003-06-02 | 2009-06-26 | Evolutec Ltd | Complement inhibitors |
US7553931B2 (en) | 2003-07-03 | 2009-06-30 | Pls-Design Gmbh | Complement depletion using recombinant human C3-derivatives |
US7638481B2 (en) | 2003-09-05 | 2009-12-29 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Treatment of spinal cord injury |
US7959919B2 (en) | 2003-11-19 | 2011-06-14 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting factor B-mediated complement activation |
BRPI0506629A (pt) | 2004-02-10 | 2007-05-02 | Univ Colorado | inibição do fator b, a via alternativa do sistema complemento e métodos relacionados |
US20050260498A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-11-24 | Saidi M Y | Secondary electrochemical cell |
US20090004183A1 (en) | 2004-07-23 | 2009-01-01 | Taylor Ronald P | Compositions and Methods for Regulating the Alternative Pathway of Complement |
MX2007001638A (es) | 2004-08-11 | 2009-02-12 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Proteinas de fusion del dominio de unión. |
US7780963B2 (en) * | 2004-10-25 | 2010-08-24 | Merck & Co., Inc. | Anti-ADDL antibodies and uses thereof |
WO2006062716A2 (en) | 2004-11-18 | 2006-06-15 | Yale University | Methods and compositions for treating ocular disorders |
EP1853299A4 (en) | 2005-01-14 | 2009-11-11 | Univ California | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING THE PRESENCE OF DRUGS AND DIAGNOSING OR TREATING DRUG-INDUCED DISEASES |
NZ595305A (en) | 2005-02-14 | 2013-06-28 | Univ Iowa Res Found | Methods and reagents for treatment and diagnosis of age-related macular degeneration |
AU2006249835B2 (en) | 2005-05-26 | 2011-09-08 | Musc Foundation For Research Development | Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions |
EP1922062A2 (en) | 2005-09-08 | 2008-05-21 | DSMIP Assets B.V. | Method of treatment or prevention of age-related macular degeneration |
EP1937706A4 (en) | 2005-09-09 | 2008-10-22 | Univ Iowa Res Found | BIOLOGICAL MARKERS ASSOCIATED WITH AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION |
WO2007056227A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases |
PL2044111T3 (pl) | 2006-06-21 | 2015-02-27 | Musc Found For Res Dev | Celowanie czynnika H dopełniacza do leczenia chorób |
US20090175847A1 (en) * | 2007-05-30 | 2009-07-09 | Abbott Laboratories | Humanized antibodies to ab (20-42) globulomer and uses thereof |
KR100951695B1 (ko) | 2007-12-24 | 2010-04-07 | (주)페타리 | 아이솔레이터 및 그 제조 방법 |
US7964105B2 (en) | 2008-08-07 | 2011-06-21 | William Harris Moss | Method for improving belt press dewatering |
JP5871798B2 (ja) | 2009-07-02 | 2016-03-01 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 肝再生を刺激する方法 |
MX2012005151A (es) | 2009-11-05 | 2012-08-23 | Federico Ii University Of Naples | Tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismica, anemias hemoliticas y estados de enfermedad que involucran hemolisis intravascular y extravascular. |
NZ603560A (en) | 2010-05-14 | 2014-09-26 | Univ Colorado Regents | Improved complement receptor 2 (cr2) targeting groups |
CA2803588A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Antibodies to the c3d fragment of complement component 3 |
EP2855529A4 (en) | 2012-05-24 | 2015-12-09 | Alexion Pharma Inc | HUMANIZED ANTI-FACTOR B ANTIBODIES |
-
2008
- 2008-03-14 US US12/049,233 patent/US7964705B2/en active Active
- 2008-03-14 ES ES10164673.5T patent/ES2507542T3/es active Active
- 2008-03-14 CA CA002680344A patent/CA2680344A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-14 EP EP08794326A patent/EP2118142A2/en not_active Withdrawn
- 2008-03-14 EP EP12189893.6A patent/EP2565207A3/en not_active Withdrawn
- 2008-03-14 BR BRPI0808227-8A patent/BRPI0808227A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-14 CN CN200880008123.2A patent/CN101668773B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-14 JP JP2009553636A patent/JP5872757B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-14 AU AU2008251943A patent/AU2008251943B2/en not_active Ceased
- 2008-03-14 EP EP10164673.5A patent/EP2236518B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-14 WO PCT/US2008/003381 patent/WO2008140653A2/en active Application Filing
-
2010
- 2010-12-06 HK HK10111329.7A patent/HK1144948A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-05-25 US US13/115,810 patent/US20110318337A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-12-20 US US13/722,071 patent/US9096677B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-10 JP JP2014080917A patent/JP2014133753A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005069970A2 (en) * | 2004-01-20 | 2005-08-04 | Kalobios, Inc. | Antibody specificity transfer using minimal essential binding determinants |
WO2005077417A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto |
WO2006055778A2 (en) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Kalobios, Inc. | Immunoglobulin variable region cassette exchange |
JP5872757B2 (ja) * | 2007-03-14 | 2016-03-01 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ヒト化抗b因子抗体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013010159; Molecular Immunology, 2005, Vol.42, pp.87-97 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010521470A (ja) | 2010-06-24 |
EP2118142A2 (en) | 2009-11-18 |
US7964705B2 (en) | 2011-06-21 |
US9096677B2 (en) | 2015-08-04 |
US20110318337A1 (en) | 2011-12-29 |
JP5872757B2 (ja) | 2016-03-01 |
US20130216529A1 (en) | 2013-08-22 |
WO2008140653A2 (en) | 2008-11-20 |
US20080299114A1 (en) | 2008-12-04 |
EP2236518B1 (en) | 2014-08-06 |
EP2236518A3 (en) | 2010-12-01 |
WO2008140653A3 (en) | 2009-04-02 |
EP2236518A2 (en) | 2010-10-06 |
ES2507542T3 (es) | 2014-10-15 |
WO2008140653A9 (en) | 2009-01-08 |
CN101668773A (zh) | 2010-03-10 |
EP2565207A3 (en) | 2013-06-12 |
BRPI0808227A2 (pt) | 2014-07-08 |
EP2565207A2 (en) | 2013-03-06 |
HK1144948A1 (en) | 2011-03-18 |
AU2008251943B2 (en) | 2013-09-05 |
CA2680344A1 (en) | 2008-11-20 |
AU2008251943A1 (en) | 2008-11-20 |
CN101668773B (zh) | 2016-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5872757B2 (ja) | ヒト化抗b因子抗体 | |
JP5137053B2 (ja) | 抗b因子抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、それを含む組成物、抗原結合性ポリペプチド、および治療薬 | |
CA2561531C (en) | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto | |
JP6706617B2 (ja) | 抗プロ/潜在型−ミオスタチン抗体およびその使用 | |
US9803005B2 (en) | Humaneered anti-factor B antibody | |
US20220073596A1 (en) | Method for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis | |
JP2012517818A (ja) | 改善された抗tnfr1ポリペプチド、抗体可変ドメインおよびアンタゴニスト | |
CN113766931A (zh) | 用于通过给予il-33拮抗剂治疗或预防哮喘的方法 | |
JP2009507511A (ja) | 炎症を診断および治療するための組成物および方法 | |
CN115697403A (zh) | Il-6/il-6r抗体的组合物及其使用方法 | |
EP4323404A1 (en) | Subcutaneous administration of antibodies for the treatment of disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150616 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150916 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20150930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151216 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160517 |