JP2010521470A - ヒューマニア化抗b因子抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年3月14に出願された米国仮出願第60/906,816号の優先権を主張する。該出願の開示は本明細書に援用する。
(連邦政府支援の研究または開発に関する記述)
本発明はその一部が、各々国立衛生研究所により授与された助成金番号AI47469、HL−36577、HL−61005、およびAI−31105と、環境保護庁により授与された助成金番号R825702とにより支援されている。したがって、米国政府は本発明に対して一定の権利を有する。
本発明は、補体タンパク質B因子に結合し、副補体経路を選択的に阻害するモノクローナル抗体およびその抗原結合断片の新規設計型に関する。また、本発明は包括的には、副補体経路が役割を果たす疾病を治療するためのそのような抗体および抗原結合断片の使用に関する。詳細には、本発明は、副補体経路の活性化を阻害し、かつ副補体経路の活性化が関与する疾病を治療するためのそのような抗体および抗原結合断片の使用に関する。そのような障害には、気道過敏症および気道炎症、虚血再潅流傷害、およびヒトを含む動物における関連する障害が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
を保持しつつ免疫原性を減少させるよう改変された抗体を生産する。
複合体はその後循環しているD因子により開裂され、酵素として活性な断片であるC3bBbまたはC3(H2O)Bbのいずれかを生成する。これらの2つの酵素は循環C3を
開裂させてC3bを生成することが可能であり、これは炎症を起こさせ、さらには活性化プロセスを増幅し、正のフィードバックループを生成する。B因子は副経路の活性化を可能にするために必要とされる。
経路によってほぼ排他的に媒介されており、副経路は関節炎の発症に重大な役割を果たす。恐らく最も驚くべきことは、副経路を欠損しているマウスは、古典的補体経路によって媒介されると従来仮定されていた疾病モデルである狼瘡腎炎のMRL/lprモデルにおける腎炎からおよび抗リン脂質媒介性胎児消失から保護されることを実証されたことである。
合Fab’断片も、副補体経路の活性化を完全に阻害する。このmAb1379を生産するハイブリドーマ細胞株を、寄託番号PTA−6230の下、米国培養細胞株保存機関(「ATCC」)に寄託した。
定数(「KD」)を有するヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片を提供す
る。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、約1.0×10-9Mから約9.0×10-9M間の、または約3.0×10-9Mから約7.0×10-9Mの間のKDを有する。特定の実施形態、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその
抗原結合断片は、約3.7×10-9M以下、約4.5×10-9M以下、約5.4×10-9M以下、または約6.5×10-9M以下のKDを有する。
またはその抗原結合断片であって、約1.0×10-8Mから約1.0×10-10Mの間の
平衡解離定数(「KD」)を有するヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片
を提供する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、配列番号14(TA10参照抗体)、配列番号16(TA101−1 Fab’)、配列番号18(TA102−4 Fab’)、および配列番号20(TA103−2 Fab’)から成るグループから選択されたVκ領域ポリペプチドと、配列番号15(TA10参照抗体)、配列番号17(TA101−1 Fab’)、配列番号19(TA102−4 Fab’)、および配列番号21(TA103−2 Fab’)から成るグループから選択されたVH領域ポリペプチドとを有する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、配列番号14(TA10参照抗体)を有するVκ領域ポリペプチドと配列番号15(TA10参照抗体)を有するVH領域ポリペプチドとを備え、6.55×10-9M以下のKDを有する。特定の実施形態では、ヒューマニ
ア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、配列番号16を有するVκ領域ポリペプチド(TA101−1 Fab’)と配列番号17(TA101−1 Fab’)を有するVH領域ポリペプチドとを備え、4.53×10-9M以下のKDを有する。特定の実施形
態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、配列番号18(TA102−4 Fab’)を有するVκ領域ポリペプチドと配列番号19(TA102−4 Fab’)を有するVH領域ポリペプチドとを備え、5.40×10-9M以下のKDを有
する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、配列番号20(TA103−2 Fab’)を有するVκ領域ポリペプチドと配列番号21(TA103−2 Fab’)を有するVH領域ポリペプチドとを備え、3.73-9M以下のKDを有する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結
合断片は、Fab’、(Fab’)2、Fv、scFv、および二重特異性抗体から成る
グループから選択される。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体の抗原結合断片はFab’である。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、約3.7×10-9M以下、約4.5×10-9M以下、約5.4×10-9M以下、または約6.5×10-9M以下のKDを有する。
胞系列Vκ領域ポリペプチドと約90%同一であり、または最も近いヒト生殖細胞系列Vκ領域ポリペプチドと約95%同一である。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片は、配列番号15(TA10参照抗体)、配列番号17(TA101−1 Fab’)、配列番号19(TA102−4 Fab’)、および配列番号21(TA103−2 Fab’)から成るグループから選択されたVH領域ポリペプチドを有し、VH領域ポリペプチドのアミノ酸配列は、最も近いヒト生殖細胞系列VH領域ポリペプチドと約80%同一であり、最も近いヒト生殖細胞系列VH領域ポリペプチドと約85%同一であり、最も近いヒト生殖細胞系列VH領域ポリペプチドと約90%同一であり、または最も近いヒト生殖細胞系列VH領域ポリペプチドと約95%同一である。
の平衡解離定数(「KD」)を有するヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断
片を提供する。
を有する。
5(TA101−1 Fab’)を有するVH領域BSDポリペプチドを備え、4.53×10-9MのKDを有する。
される抗原結合断片を有する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体の抗原結合断片はFab’である。
された抗原結合断片を含む。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体の抗原結合断片はFab’である。
する。
される抗原結合断片を有する。特定の実施形態では、ヒューマニア化抗B因子抗体の抗原結合断片はFab’である。
特定の実施形態では、任意のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片が、該抗体またはその抗原結合断片の投与前と比較して前記個体においてAHRまたは気道炎症を低減するのに有効な量で前記個体に投与される。
本明細書に使用する場合、用語「抗体」または「免疫グロブリン」は、タンパク質の免疫グロブリン(「Ig」)スーパーファミリーの糖タンパク質のことを指す。抗体または免疫グロブリン(「Ig」)分子は四量体であり、2つの同一の軽鎖ポリペプチドと2つの同一の重鎖ポリペプチド(用語「軽鎖ポリペプチド」および「軽鎖」または「重鎖ポリペプチド」および「重鎖」は、Ig分子のポリペプチドを説明するために本明細書では互換的に使用する)を有する。2つの重鎖はジスルフィド結合により連結され、各重鎖がジスルフィド結合により軽鎖に連結される。各全長Ig分子は、特異的標的または抗原に対する少なくとも2つの結合部位を有する。
はIgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMが含まれるが、各々は存在する重鎖ポリペプチドの特定のクラスによって同定される。つまり、アルファ(「α」)がIgAに見出され、デルタ(「δ」)がIgDに見出され、イプシロン(「ε」)がIgEに見出され、ガンマ(「γ」)がIgGに見出され、ミュー(「μ」)がIgMに見出される。IgGでは少なくとも5つの異なるγ重鎖ポリペプチド(「アイソタイプ」)が見出される。対照的に、軽鎖ポリペプチドのアイソタイプはカッパー(「κ」)およびラムダ(「λ」)だけである。抗体アイソタイプの異なる特性は、重鎖の定常領域の配列により定義される。
−」、「Vκ−」、または「Vλ−領域」等と様々に呼ばれる)と呼ばれる比較的可変なアミノ酸配列の領域と、定常領域(「CL−領域」)と呼ばれる比較的保存されたアミノ酸配列の領域とを備えている。同様に、各IgG重鎖は、可変領域(「VH領域」)と1つまたは複数の保存領域とを備える。すなわち、完全なIgG重鎖は3つの定常領域(「CH1(−)」、「CH2(−)」および「CH3(−)領域」)と、ヒンジ領域とを備えている。各VL領域またはVH領域内には、相補性決定領域(「CDR」)としても知
られる超可変領域が、比較的保存されたフレームワーク領域(「FR」)の間に散在する。一般に、軽鎖または重鎖のポリペプチドの可変領域は、ポリペプチドに沿って以下の順に配置された4つのFRと3つのCDRを含む:NH2−FR1−CDR1−FR2−C
DR2−FR3−CDR3−FR4−COOH。CDRとFRは共に、IgG結合部位の三次元構造を決定し、従って、IgG分子が結合する特定の標的タンパク質または抗原を決定する。各IgG分子は二量体であり、2つの抗原分子に結合することが可能である。プロテアーゼパパインによる備えた二量体IgGの開分裂により、2つの同一の抗原結合断片(「Fab’」)と、「Fc」断片とが生じる(Fcがこのように命名されているのは容易に結晶化するためである)。
る)を含むプロテアーゼによる消化により、調製可能である。
等価物等の他の抗原結合断片は、標準的組換えDNA法を用いて生産可能である。「Fv」断片は、完全な抗原認識および結合部位を有し、1つのVH領域と1つのVL領域からなる二量体を含む抗体断片である。「scFv」抗体断片は、一本のポリペプチド鎖にVHと1つのVL領域を含む。「二重特異性抗体」は、同じポリペプチド中で重鎖可変領域が軽鎖可変領域に接続された2つの抗原結合部位を備えた小さな抗体断片である。同じポリペプチドのVH領域とVL領域がペアを形成できないように非常に短いリンカーを使用することによって、領域は、第2のポリペプチドの相補的領域と対を形成し、2つの抗原結合部位を形成するようにされる。
g分子の抗原結合特異性を媒介する、IgG VLまたはVHポリペプチドの3番目の相補性決定領域(「CDR3」)と4番目のフレームワーク領域(「FR4」)ののアミノ酸配列の全部または一部を指す。BSDは、特定のBSDが同族のVH由来のCDR3−
FR4のアミノ酸配列と対を形成するVL領域由来のCDR3−FR4のアミノ酸配列を含むように、重鎖および軽鎖対において機能する。
プ:Ala137、Tyr139、Cys140、Ser141、Glu182、Gly184、またはSer185、もしくは非ヒト動物種の等価な位置の少なくとも一部分を含むエピトープに結合する。別の態様では、エピトープは、配列番号30の以下のアミノ酸位置または非ヒトB因子配列における該位置に等価な位置のうちの全部またはほぼ全部を含むB因子の3番目のSCR領域部分の一部内にあるか、該部分を含む:Ala137、Tyr139、Ser141、Glu182、Ser185、Thr189、Glu190およびSer192。
Madden, (1999), “Blast 2 sequences--a new tool for comparing protein and nucleotide sequences”, FEMS Microbial. Lett.174:247-250に記載されているようにBLA
ST 2を使用して互いに配列させることが可能である。
されるわけではない。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、個体はヒト以外の個体である。いくつかの実施形態では、個体は、副補体経路が関与する疾病に関する研究用の動物モデルである。治療を受ける個体は、現在は無症候であるが、副補体経路が役割を果たすか副補体経路の活性化が役割を果たす徴候的な障害を進展させる危険性のある固体を含む。
本明細書に使用する場合、単数や数詞を特に複数に特定しない名詞は、他に明記されていない場合、複数も含む。例えば、用語「VH領域」は、1つまたは複数のVH領域を含む。
本明細書で説明する本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「から成る」および/または「から本質的に成る」ことを含む。
1.導入
抗体ヒューマニリング(米国商標)は、参照抗体の結合特異性および親和性を保持しつつヒト生殖細胞系列配列に近い可変領域(「V領域」)配列を備えた人為設計されたヒト抗体を生成する。例えば米国特許出願出願公開第2005/0255552A1号または米国特許出願出願公開第米国2006/0134098A1号を参照されたい。プロセスは、参照抗体のV領域から、抗原に結合特異性を決定するのに必要な最小の配列情報を同定し、その情報を、ヒト抗体V領域のエピトープに焦点を当てたライブラリを生成するために部分的ヒトV領域遺伝子配列のライブラリに移す。ライブラリのメンバーは微生物に基づく分泌システムを使用して抗体Fab’断片として発現される。次にライブラリはコロニーリフト結合アッセイを使用して抗原結合Fab’についてスクリーニングされる。標的抗原に対して最も高い結合親和性を有するものを同定するために、陽性クローンをさらに特徴付ける。得られた人為設計Fab’ヒト断片は親のマウス抗体の結合特異性を保持しており、好ましくは親抗体と等しいかそれよりも高い抗原へ結合親和性を有している。好ましくは、人為設計Fab’断片は、最も近いヒト生殖細胞系列の抗体遺伝子と比較して、アミノ酸配列が高度に同一な重鎖および軽鎖V領域を有している。
得られたヒューマニア化抗体はヒト配列ライブラリに由来するVセグメント配列を有し、VLおよびVH鎖CDR3領域内からのショートBSD配列を保持し、ヒト生殖細胞系列FR4領域を有する。
2.方法
2.1 mAb1379を生産するハイブリドーマからのマウスV領域のクローニング
マウスのV領域を、以下のようにmAb1379を生産するハイブリドーマからクローニングした。最初に、ハイブリドーマ細胞を確立されている手順により培養した。その後、細胞を収集し、伝令RNA(「mRNA」)を当業者に周知の標準的手順により細胞ペレットから抽出した。第1鎖の相補的DNA(「cDNA」)を、精製mRNAから、当業者に周知の標準的方法に従って逆転写酵素を用いてポリ−デオキシチミジン(「poly−dT」)によるプライマー伸張により生成した。その後、第1鎖cDNAを、本願に援用するChardes, T., et al., “Efficient amplification and direct sequencing of mounse variable regions from any immunoglobuline gine family, “FEBS lett. 452(3): 384-394(1999)”に詳細に説明されている標準的手順に従って縮重プライマーを使用した抗体V領域配列の増幅用の鋳型として使用した。重鎖可変領域(「VH」)および軽鎖可変領域Vκ(「Vκ」)領域からのcDNAを配列決定し、Taligenにより生成された
アミノ末端ペプチド配列データに対して同一性を有するかチェックした。V領域をV−Fab’断片としてクローニングし、KaloBios社専有の発現ベクターから大腸菌(「E.coli」)で発現させた。精製Fab’タンパク質は、標準的方法に従って実施した酵素結合免疫アッセイ(「ELISA」)において、精製B因子タンパク質に結合することが示された。
Fab’断片はKaloBios社専有のタンパク質発現ベクターを使用して、E.coliで発現させた。細菌を、600nmの波長で測定した光学濃度が0.6吸光度単位となるように、2×YT培地(蒸留した脱イオン化水(「ddH2O」)1リットル当たり16g Ba
cto−トリプトン、10g Bacto酵母エキスおよび5gのNaCl)中で37℃にて培養した。タンパク質発現は、イソプロピルβ−チオガラクトピラノシド(「IPTG」)を使用して、33℃で3時間誘導した。所望のタンパク質の最適な発現を得るのに適したIPTG濃度は当業者に周知の方法を使用して経験的に決定されるが、通常は0.01mMから5.0mMの間で変化する。組み立てられたFab’断片は原形質膜分画から得られ、当業者に既知の標準的方法に従って連鎖球菌タンパク質Gカラム(HiTrapTM Protein G HPカラム;ニュージャージー州ピスカタウェイ所在のGE Healthcare社から購入)でのアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。Fab’断片を、以下すべて製造業者の説明書に従って、20mMリン酸ナトリウム(pH=7.0)でカラムに結合させ、pH=約2.0で0.1Mグリシン中で溶出し、直ちに適量の1M Tris−HCl(pH=9.0)で中性のpH(約7.0)に調整した。精製されたFab’断片っをその後リン酸干渉溶液(「PBS」)でpH=7.4にて(1×PBS=137 mM NaCl、2.7mM KCl、10mM Na2HPO4および2mM KH2PO4;PBSにはCa2+およびMg2+が含まれていない)に対して透析した。
Taligenは、3mgの精製組換えヒトB因子を提供した。一般に、50ngの精製組換
えB因子を4℃で一晩96ウェルのマイクロタイタープレートに吸着された。プレートを5%(w/v)粉末無脂肪ミルクのPBST溶液(137mM NaCl、2.7mM
KCl、10mM Na2HPO4、2mM KH2PO4および0.1%(v/v)トゥ
イーン20TM)でブロックした。精製したヒューマニア化Fab’断片または参照Fab’(「TA10」)を1×PBSに希釈した。50mlの抗体断片をマイクロタイタープレートの各クウェルに追加した。33℃で1時間後、マイクロタイタープレートのウェルをPBSTで3回リンスした。0.1ng/mlPBSTに希釈したワサビペルオキシダーゼ(「HRP」)(Sigma-Aldrich、ミズーリ州セントルイス所在)と共役させた50
nlの抗ヒトκ鎖抗体を各ウェルに添加し、プレートを33℃で40分インキュベートした。その後、マイクロタイタープレートのウェルを、PBSTで3回、1×PBSで1回洗浄した。その後、100μl TMB(3、3’、5、5’−テトラメチルベンジデン)基質(Sigma社)を各ウェルに添加し、プレートを約5分間室温(約25℃)でイン
キュベートした。最後に、100μl 0.2N硫酸(H2SO4)を各ウェルに添加して反応をを停止した。プレートを450nmの波長で分光光度計で読み取った。
ヒューマニア化Fab’断片ライブラリを、本願に援用する米国特許出願出願公開第2005/0255552A1の実施例5に実質的に記載しているように組換えヒトB因子でコーティングしたニトロセルロースフィルタを用いてスクリーニングした。米国特許出願出願公開第2006/0134098A1号も参照されたい。
ラリを構築するように使用された特定のタンパク質発現ベクターに基づいて選択された抗生物質)を含むプレート上にプレーティングした。1枚のプレート当たりのコロニー数を最大限にしつつ個別の細菌コロニーを生産するよう、プレーティング効率を調節することが可能である。最適の密度では、10cmの直径プレートは約4000個のコロニーを含み、15cmの直径プレートは約10,000個のコロニーを含み、25cmの直径プレートは約50,000のコロニーを含むだろう。
(Sigma Aldrich社、ミズーリ州セントルイス所在)を、経験的決定した濃度(通常0.
5μg/mlから20μg/mlの間)で、抗原(すなわちヒトB因子)のPBS溶液でプレコーティングした。コーティング溶液の量はフィルタサイズによって異なり、8.2cm径フィルタには4mlを使用し、13.2cm径フィルタには8mlを使用し、20cm径フィルタには20mlを使用した。フィルタは、33℃で2−3時間抗原PBS溶液中に面を下にして配置し、時々振動させた。その後、フィルタを過剰量のPBSでリンスし、250℃2時間5%(w/v)無脂肪乾燥ミルクのPBS溶液で振動させながらブロックした。その後、フィルタを排水し、PBS+0.1%のトゥイーン20(米国商標)で一回リンスし、選択剤(すなわち適当な抗生物質)および転写誘導剤(すなわちIPTG)を補給した2×YT液体培地で2回リンスした。次に、フィルタを排水し、適切な抗生物質およびIPTGを補給した2×YT寒天プレート(「発現プレート」)上に配置した。
ジングシステムを使用してもよい。その後、フィルム上のイメージをその後適切なプレートに配置し、陽性コロニー(すなわち所望の抗原(例えばヒトB因子)に結合可能な抗体断片を生産しているコロニー)は採取し、2×YT培地に選択剤を加えたものに接種し、実質的に同じ手順を使用してCLBAの後続の回でさらに分析した。
Fab’断片の結合動力学をForteBio Octetバイオセンサ(ForteBio, Inc.社、カリフォルニア州メンローパーク)を使用して分析した。組換えヒトB因子を、製造業者の説明書に従って、EZ結合ビオチン化システム(Pierce Biotechnology社、イリノイ州ロックフォード所在)でビオチン化した。その後、抗原を、製造業者の説明書に従って、ニュートラアビジンでコーティングしたセンサ(ForteBio, Inc. 、カリフォルニア州メンロー
パーク)に結合させた。次に、Fab’結合を、製造業者により提供されたBio-layer干
渉系分析およびソフトウェアを使用してリアルタイムでモニタした。抗原結合親和性を測定された会合(「Kassoc」)定数および解離(「Kdissoc」)定数に基づいて試験した
Fab’断片について計算した。好ましくは、ヒューマニア化抗体または抗体断片は、参照抗体(すなわちmAb1379)または抗体断片(すなわちTA10)と同じかそれより高い平衡解離定数を備えていた。
3.1 mAb1379を生産するハイブリドーマからV領域のクローニングおよび発現
3.1.1. 第1鎖cDNAからのVHおよびVκ鎖の増幅
抗体軽鎖(κアイソフォーム)および重鎖からの可変領域を、15番目のVHと18番目のVκのプライマーセットを使用して、第1鎖cDNAから増幅した。各VHプライマープライマーは、γ重鎖(すなわちマウスγ1アイソフォーム)の4つの共通のマウスア
イソフォームの1つの定常領域に特異的な適切な逆方向プライマーと対になった、既知のマウス重鎖ファミリーに特異的な15番目の縮重順方向プライマーの一つを含んでいた。例えばChardes et al., FEBS Lett. 452(3):386-394(1999)を参照されたい。各Vκプラ
イマーセットは、マウス軽鎖のκアイソフォーム定常領域に特異的な逆方向プライマーと対になった、既知のマウスκファミリーに特異的な18番目の縮重順方向プライマーの1つを含んでいた。例えばChardes et al., FEBS Lett. 452(3):386-394(1999)を参照され
たい。
上2つのパラグラフに記載したようにして得られたVHおよびVκcDNAクローンを、正確な産物が得られたかどうかを確認するために標準的方法によりシーケンスした。得られたV領域配列を図2に示す。CDR配列を強調してある。オリジナルのmAb1379抗体に対応するマウスの生殖細胞系列配列と異なる2つのグルタミン残基を影付きの灰色で示している。VH6(配列番号10)およびVH7(配列番号11)のプライマーで得られた産物は、アミノ酸配列が同一であった。Vκ10産物をタンパク質のオープンリーティングフレームを乱した再配置すなわちフレームシフトを含むcDNAから増幅したが、図示しない。Vκ4(配列番号9)産物は予期されたオープンリーディングフレームを含んでいた。その後、選択したマウスVHクローンのうちの1つをヒトIgGl CH
1領域に取り付け、マウスVκ4クローンをヒトIgCκ領域に取り付け、基準Fab’(すなわちTA10)を形成した。ヒューマニア化Fab’バリアントはヒト定常領域配列も含んでいた。
その後、mAb1379のアミノ末端基アミノ酸配列は、クローニングされたVHおよびVκ配列の同じ部分と比較された。図3は、VH鎖(トップ、「1379H」(配列番号31)を「TA−VH6」(配列番号33)と比較する)から、その後VHとVκの鎖(底、「1379ポンド」(配列番号32)を「TA−Vκ4−」(配列番号34)と比較する)から第1で、配列の提携した部分を示す。mAb1379のアミノ末端基配列およびクローニングされた配列は、4つの残基(示された暗くなった灰色)とは別に同一だった。それらの違いは、アミノを得るために使用されるEdman低下反応の間に導入された誤差に起因した−mAb1379のターミナルのペプチド配列。
次に、クローニングされたVHκ配列およびVκ配列のB因子に対する結合能を分析した。クローニングされたVH領域およびVκ領域を細菌中でFab’断片として発現し、精製し、および稀釈ELISAでB因子への結合について試験した。図4は、mAb1379に由来するFab’に対する、クローニングされたFab’TA003のB因子結合を比較している。予想通り、クローニングされたFab’とマウスFab’はいずれも抗体および抗原濃度の両方に依存する結合曲線を生成した。
3.2.1.ライブラリ構築およびV領域カセット
エピトープに焦点を当てたライブラリを、BSDおよびヒト生殖細胞系列J−セグメント配列を含む固有のCDR3−FR4領域にヒトVセグメントライブラリ配列(脾臓から分離)を連結させることにより構築した。
A1の実施例5に本質的に記載されているように、コロニーリフト結合アッセイを上述のように行った。その後、最も高い親和性を有する「カセット」プール(好ましくはTA10のmAb1379由来のFab’に等しいかそれより大きい抗原結合親和性)を、第2ライブラリスクリーニングで共通のFR2配列により組み合わせ、完全なヒトVセグメントを生成した。
対して最も高いアミノ酸配列同一性を有するヒューマニア化抗体断片をさらなる分析のために選択する。ヒト生殖細胞系列配列に対するアミノ酸配列同一性の程度が高いほど、ヒューマニア化抗体または抗体断片が免疫原性が低くなる。従って、免疫または炎症反応を刺激したり、既存の免疫または炎症反応を増大させたりする可能性が低い。mAb1379のヒューマニア化バリアントは、免疫または炎症反応が既に生じている状態(すなわち気道過敏症等のように副補体経路の活性化が役割を果たす状態)を治療するために使用され得るため、ヒューマニア化バリアントの免疫原性はできるだけ低減される必要がある。さらに、肺への(すなわち、本明細書で想定される場合吸入により)タンパク質の投与は、他の投与経路よりも免疫反応を引き起こす可能性が高いため、ヒューマニア化抗B因子バリアントの免疫原性が最小であることはさらに重要である。
性を有するヒューマニア化バリアント(mAb1379に由来したバリアントの場合、最も近いヒト生殖細胞系列配列はVκIV−B3/Jκ2(配列番号12)およびVH1−02/JH4(配列番号13)である)を単離することが望ましい。好ましくは、ヒューマニア化バリアントは最も近いヒト生殖細胞系列VHおよびVκ領域アミノ酸配列に対して少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有し、より好ましくは最も近いヒト生殖細胞系列VHおよびVκ領域アミノ酸配列に対して少なくとも85%と同一、さらにより好ましくは最も近いヒト生殖細胞系列VHおよびVκ領域アミノ酸配列に対して少なくとも90%同一、もっと好ましくは最も近いヒト生殖細胞系列VHおよびVκ領域アミノ酸配列に対して少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有する。
完全ヒューマニア化Fab’断片を、コロニーリフトにより分離し、ELISAによりB因子結合材として確認した。ELISAによる強い陽性シグナルを示すヒューマニア化Fab’断片を精製し、mAb1379由来のマウスのV領域配列を有する参照Fab’断片TA10と比較してさらに特徴付けた。組換えヒトB因子に結合するFab’断片の動力学を、Bio-layer干渉法によりForteBio Octetを用いて分析し、タンパク質同士のリ
アルタイムな非標識のモニタリングを提供した。代表的な動力学分析は図5に示す通りである。測定された会合(Kassoc)定数と解離(Kdissoc)定数と、計算した平衡解離定
数(KD=Kdissoc/Kassoc)(すなわち結合親和性)を表1に示す。
3.3 ヒューマニア化Fab’断片の配列分析
3.3.1.参照Fab’とヒューマニア化Fab’のアミノ酸配列のアラインメント
動力学の特徴付けの後、上記3つのヒューマニア化抗体単離物をシーケンスした。抗体単離物TA101−1(配列番号16および17)、TA102−4(配列番号18およ
び19)、およびTA103−2(配列番号20と21)のVκおよびVH領域配列由来のアミノ酸配列を、参照抗体TA10(配列番号14および15)由来の対応配列および最も近いヒト生殖細胞系列軽鎖および重鎖可変領域遺伝子(「Vκ」および「VH」」)および連結セグメント(「J−セグメント」)(ヒトVκIV−B3/Jκ2(配列番号12)およびVH1−02/JH4(配列番号13)と比較した。アラインメントした配列を図6に示す。配列CDR1、CDR2およびCDR3をボックスで囲み標識した。対応する生殖細胞系列位置(CDR3 BSD配列以外)と異なるアミノ酸残基を影付きの灰色で示している。ヒューマニア化バリアントTA101−1、TA102−4およびTA103−2のCDR3アミノ酸配列に対する親和性成熟変化を影付き灰色、太字で示す。
最後に、TA101−1、TA102−4およびTA103−2単離物に由来するVH領域およびVκ領域アミノ酸配列およびTA10参照抗体を、CDR3 BSD配列を除くV領域にわたる単一のヒト生殖細胞系列抗体配列と比較した。表は生殖細胞系列配列ごとに対するアミノ酸同一性パーセントを示す。
4.議論
mAB 1379のヒューマニア化に、カセット置換をうまく使用した。ヒトライブラリから単離された部分V領域カセットを、重鎖および軽鎖の各々の最終人為設計ヒトV領域を形成するために再結合した。
メント配列を、各Fab’断片に対する2つのVHカセットおよび2つのVκカセット(各VHおよびVκポリペプチドに対して「フロントエンド」および「中間」カセット)の組換えにより単離した。ForteBio Octetバイオセンサを使用した動力学的分析により、参照Fab’より高い結合親和性を有する3つのFab’断片(TA101−1、TA102−4およびTA103−2)が同定された。この結合親和性の増加は、参照分子と比較した場合の3つのヒューマニア化バリアント(すなわちTA101−1、TA102−4およびTA103−2)における改善されたオフ割合に起因した。したがって、それはまた、ヒューマニア化VHおよびVκポリペプチドと最も近いヒト生殖細胞系列VHおよびVκ配列との間の%アミノ酸配列同一性と同様に、オフ割合(Kdissoc)の増加および/または結合親和性の増加に基づいてバリアントのスクリーニングを行うことも望ましい場合がある。
のがヒト生殖細胞系列JK2セグメントにより提供される。ヒューマニア化Fab’断片VHおよびVL領域は、固有CDR3領域の外側の最も近い対応するヒト生殖細胞系列配列カセットに対して96%より高いアミノ酸配列同一性を示す。
5.本発明の特定の実施形態に関連する製剤、組成物、および方法
本発明の1態様は、一般に、副補体経路の活性化が寄与する疾病もしくは障害、副補体経路の活性化が該疾病もしくは該障害の少なくとも1つの徴候を悪化させる該疾病もしくは該障害、または副補体経路の活性化が引き起こす該疾病もしくは該障害に罹患しているかまたは該疾病もしくは該障害を起こす危険性のある動物において該副補体経路の活性化を選択的に阻害する組成物および方法に関連する。
5.1 本発明の特定の実施形態に関連する方法
本発明の特定の実施形態は、副補体経路の活性化が役割を果たす疾病または障害を治療する方法に関する。そのような方法は、TA101−1、TA102−4およびTA103−2等の上述のmAB1379のヒューマニア化バリアントまたはその抗原結合断片を、副補体経路の活性化が役割を果たす疾病に罹患しているかまたは該疾病を起こす危険性のある個体に投与する工程を含む。1態様では、ヒューマニア化抗体バリアントおよびその抗原結合断片は、経口、経鼻、局所、吸入、気管内、経皮、直腸、および非経口経路から成るグループから選択された経路を通じて投与される。別の態様では、ヒューマニア化抗体バリアントおよびその抗原結合断片は、乾燥分散粉末;無水エタノール;小型カプセル;リポソーム;霧状スプレー;および注射可能な賦形剤から成るグループから選択された医薬として許容される担体を用いて投与される。別の態様では、ヒューマニア化抗体バリアントおよびその抗原結合断片は、無水エタノール、乾燥粉末吸入システム;超音波吸入システム;圧力測定用量吸入器;および定量溶液装置から成るグループから選択された担体または装置にて投与される。別の態様では、ヒューマニア化抗体バリアントおよびその抗原結合断片は、副補体経路の活性化が役割を果たす疾病または障害を治療するのに有効な量で投与される。さらに別の態様では、ヒューマニア化抗体バリアントおよびその抗原結合断片は、単独でまたはコルチコステロイド、β−作動薬(作用は長くても短くてもよい)、ロイコトリエン改変剤、抗ヒスタミン剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル、テオフィリン、サイトカイン拮抗薬、サイトカイン受容体拮抗薬、抗IgEおよびT細胞機能阻害剤から成るグループから選択された別の薬剤と組み合わせて投与される。
103−2等の上述のヒューマニア化mAb1379またはその抗原結合断片を、炎症に関連する気道過敏症または気道炎症に離間しているか該炎症に関連する気道過敏症または気道炎症を起こす危険性のある個体に投与する工程を含む。1態様では、mAb1379のヒューマニア化バリアントまたはその抗原結合断片は、経口、経鼻、局所、吸入、気管内、経皮、直腸、および非経口経路から成るグループから選択された経路を通じて投与される。別の態様では、mAb1379またはその抗原結合断片のヒューマニア化バリアントは、抗体または抗原結合断片の投与前に比べて個体における気道過敏症を低減するのに有効な量で動物に投与される。別の態様では、mAb1379ヒューマニア化バリアントまたはその抗原結合断片は、抗体または抗原結合断片が投与されなかった炎症を有する個体集団の気道過敏症のレベルと比較して、個体における気道過敏症を低減するのに有効な量で個体に投与される。別の態様では、mAb1379のヒューマニア化バリアントまたは抗原結合断片は、乾燥分散粉末;無水エタノール;小型カプセル;リポソーム;霧状スプレー;および注射可能な賦形剤から成るグループから選択された医薬として許容される担体を用いて投与される。別の態様では、mAb1379のヒューマニア化バリアントまたはその抗原結合断片は、無水エタノール、乾燥粉末吸入システム;超音波吸入システム;気圧測定用量吸入器;および定量溶液装置から成るグループから選択された担体または装置にて投与される。
さらに別の実施形態では、mAb1379のヒューマニア化バリアントまたは、コルチコステロイド、β−作動薬(作用は長くても短くてもよい)、ロイコトリエン改変剤、抗ヒスタミン剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル、テオフィリン、サイトカイン拮抗薬、サイトカイン受容体拮抗薬、抗IgEおよびT細胞機能阻害剤から成るグループから選択された薬剤と共に個体に投与される。さらに別の実施形態では、気道過敏症または気道炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、気腫、気管支炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、嚢胞性線維症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、類肉腫、気道過敏症症候群、間質性肺疾患、好酸球増加症、鼻炎、副鼻腔炎、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、咳変形喘息、寄生性肺疾患、呼吸器合胞体ウイルス(「RSV」)感染、パラインフルエンザウイルス(「PIV」)感染、ライノウイルス(「RV」)感染およびアデノウイルス感染から成るグループから選択された疾病に関連する。1態様では、気道過敏症はアレルギー性炎症に関連する。本発明の方法は、好ましい実施形態では哺乳動物に、より好ましくはヒトに投与することができる。
本発明のヒューマニア化抗B因子抗体バリアントの特定の実施形態は、副補体経路の阻害剤、特に本明細書に記載した副補体経路の選択的阻害剤を含有する製剤または組成物を包含する。製剤または組成物は、本明細書に記載した任意の方法で、本明細書に記載した任意の試薬(例えば本明細書に記載のヒューマニア化B因子抗体バリアントTA101−1、TA102−4、およびTA103−2またはその抗原結合断片)を用いて使用可能である。1実施形態では、組成物は、動物における気道過敏症を低減または予防するのに有用である。別の実施形態では、組成物は、動物における虚血再潅流傷害を低減または予防するのに有用である。さらに別の実施形態では、組成物は、副補体経路の選択的阻害によって状態または疾病を治療または予防するのに有用である。製剤は(a)本明細書に記載した副補体経路の阻害剤および(b)医薬として許容される担体を含む。
の全体を本願に援用する米国特許第6,165,463号に詳述されている(Inhale Therapeutic Systems, Inc.つまり現在のNektar, and Quadrant Technology社の製品も参照
されたい)。エーロゾルで使用するのに適したリポソームはいかなるリポソームも含まれるが、特には本発明の方法でエーロゾルにより送達される程度に十分に小さい任意のリポソームである。
占技術の噴霧乾燥プロセスにより製造され中空かつ多孔性に設計されるPulmoShereと呼ばれる粒子エンジニアリング(設計)技術を有している。Ventolin社の製品は、CFCベースの推進薬の混合物に懸濁された微粒子化アルブテロール(遊離塩基)粒子から成る。Proventil HFAは、微粒子化硫酸アルブテロールと、安定化オレイン酸を可溶化するための
低い割合のエタノール共溶媒とを含む。リポソーム中への薬剤の組み込みは、エーロゾル送達のためのいくつかの利点を有する。リポソームは比較的不溶であるため、肺におけるいくつかの薬剤の保持時間は、効能を増大させるよう延長することが可能である。リポソームは食細胞によっても主として吸収され、このことはリポソームを特定の薬剤の送達に特に適したものとしている。エーロゾル製剤の送達のための装置には、圧力測定用量吸入器(「MDI」)、乾燥粉末吸入器(「DPI」)、定量溶液装置(「MSI」)および超音波吸入器が含まれるがこれらに限定されず、噴霧器および吸入器である装置を含む。
かかる装置により送達される製剤において、タンパク質(例えばオリゴ乳酸、アシルアミド酸およびモノ官能化M−PEGS)の送達に特に有用な懸濁補助剤および安定化剤としての種々の薬剤を使用可能である。例えばMcKenzie and Oliver;2000, Formulating Therapeutic Proteins and Peptides in Pressurized Metered Dose Inhalers For Pulmonary
Delivery, #M Health Care Ltd., Morley Street, Loughborough, Leicesteshire LE11 1EP, US参照。
標的化できる医薬として許容される担体を、本明細書では「標的化送達ベヒクル」と呼ぶ。本発明の標的化送達ベヒクルは、患者内の標的部位に、阻害剤を含む製剤を送達することができる。「標的部位」は、治療製剤を送達したい患者内の部位のことを指す。例えば、標的部位は、本発明の抗体によって、またはリポソーム、ウイルスベクター、またはリボザイムを含む他の送達ベヒクルを使用した直接の注入または送達によって標的化される、任意の細胞または組織であってよい。本発明の送達ベヒクルまたは抗体は動物の特定部位を標的とするように改変されてよく、それによりかかる部位で特定の化合物、抗体、タンパク質または核酸分子を標的化および利用することが可能である。適切な改変には、送達ベヒクルの脂質部分の化学式を操作することおよび/または送達ベヒクルを好ましい部位(例えば好ましい細胞種)へと特異的に目標付ける標的剤をビヒクルに導入することが含まれる。特に、標的化とは、細胞表面上の分子へのビヒクル中の化合物を相互作用により特定の細胞へ送達ベヒクルを結合させることを指す。適切な標的化化合物には、特定の部位で別の分子に選択的に(すなわち特異的に)結合できるリガンドが含まれる。そのようなリガンドの例には抗体、抗原、受容体および受容体リガンドが含まれる。特に有用な例には、補体経路(例えばCR2、C3、C3d、C3dg、iC3b、C3b)に関連する任意のリガンドまたは細胞の種類、組織の種類、または処理される動物における部位に関連する任意のリガンドが含まれる。送達ベヒクルの脂質部分の化学式の操作は、送達ベヒクルの細胞外または細胞内標的化を調整できる。例えば、リポソームの脂質二分子膜の電荷を変更する化学物質をリポソームの脂質の式に加え、リポソームが特定の電荷特性を有する細胞と融合するようにさせることが可能である。
口経路およびエーロゾル/経鼻/吸入経路が含まれる。
述している。エーロゾル製剤の送達のための装置には、圧力測定用量吸入器(「MDI」)、乾燥粉末吸入器(「DPI」)、定量溶液装置(「MSI」)ならびに噴霧器および吸入器である装置が含まれるが、これらに限定されるわけではない。経口送達は、動物の消化管の消化酵素による分解に抵抗できる担体に対して本発明の治療用組成物を複合体形成することにより行うことが可能である。そのような担体の例には、当該技術分野で周知のプラスチックカプセルまたは錠剤が含まれる。直接的注入技術は、外科手術によってアクセス可能な細胞または組織、特には身体表面の上かその付近に組換え核酸分子を投与するのに有用である。標的細胞の領域への組成物の局所投与とは、好ましくは標的細胞または組織から数センチメートル、好ましくは数ミリメートル、組成物を注入することを指す。
別の実施形態では、抗体は、製剤1ml当たり約500μg未満の抗体の用量で投与され、製剤1ml当たり250μg未満の抗体、より好ましくは製剤1ml当たり約100μg未満の抗体、より好ましくは製剤1ml当たり約50μg未満の抗体、より好ましくは製剤1ml当たり約40μg未満の抗体、より好ましくは製剤1ml当たり約30μg未満の抗体、より好ましくは製剤1ml当たり約20μg未満の抗体、より好ましくは製剤1ml当たり約10μg未満の抗体、さらにより好ましくは製剤1ml当たり約5μgの抗体から焼く10μgの抗体の間で投与される。
気道過敏症および/または気道炎症もしくはそれらの疾患に関連する状態または疾患を低減または予防する方法に特に関連して、動物に投与するのに適した阻害剤の一回量は、適切な期間にわたって1回または複数回投与された動物において、気道過敏症および/または気道炎症を低減または予防することができる、または治療される疾病(例えば喘息)の少なくとも1つの他の症状を低減することができる用量である。患者がAHRに離間しているかAHRを起こす危険性を有する場合、薬剤の適切な一回量は、刺激剤の倍量によりAHRを改善するかまたは動物の静止呼吸機能を改善する用量を含む。
候を低減する量である。別の実施形態では、薬剤の有効量は、薬剤が無い場合にはAHRを誘導するのに十分な様式でアレルゲン等のAHR誘発刺激に患者を露出させる前に薬剤を投与した場合に、AHRの発症を予防または実質的に阻害する量である。
Claims (30)
- ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片であって、3番目のショートコンセンサスリピート(「SCR」)領域でB因子に選択的に結合すると共にC3bBb複合体の形成を防止するマウスモノクローナル抗体1379(「mAb1379」)に由来し、かつ約1.0×10-8Mから約1.0×10-10Mの間の平衡解離定数(「KD」)を有するヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- KDが約1.0×10-9Mから約9.0×10-9Mの間である請求項1に記載のヒューマ
ニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。 - KDが約3.0×10-9Mから約7.0×10-9Mの間である請求項1に記載のヒューマ
ニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。 - KDが約3.7×10-9M以下である請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体また
はその抗原結合断片。 - KDが約4.5×10-9M以下である請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体また
はその抗原結合断片。 - KDが約5.4×10-9M以下である請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体また
はその抗原結合断片。 - KDが約6.5×10-9M以下である請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体また
はその抗原結合断片。 - 配列番号14、配列番号16、配列番号18、および配列番号20から成るグループから選択されたVκ領域ポリペプチドと、配列番号15、配列番号17、配列番号19、および配列番号21から成るグループから選択されたVH領域ポリペプチドとを有する請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号14のVκ領域ポリペプチドと配列番号15のVH領域ポリペプチドとを有する請求項8に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号16のVκ領域ポリペプチドと配列番号17のVH領域ポリペプチドとを有する請求項8に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号18のVκ領域ポリペプチドと配列番号19のVH領域ポリペプチドとを有する請求項8に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号20のVκ領域ポリペプチドと配列番号21のVH領域ポリペプチドとを有する請求項8に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 抗原結合断片がFab’、(Fab’)2、Fv、scFv、および二重特異性抗体から
成るグループから選択される請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。 - 前記断片がFab’である請求項13に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片のVκ領域は、配列番号22、配列番号24、配列番号26、および配列番号28から成るグループから選択されたCDR3−FR4領域に由来する結合特異性決定基(「BSD」)を有し、ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片のVH領域は、配列番号23、配列番号25、配列番号27、および配列番号29から成るグループから選択されたCDR3−FR4領域に由来するBSDを有する請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号22のVκ領域BSDポリペプチドと配列番号23のVH領域BSDポリペプチドとを有する請求項15に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号24のVκ領域BSDポリペプチドと配列番号25のVH領域BSDポリペプチドとを有する請求項15に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号26のVκ領域BSDポリペプチドと配列番号27のVH領域BSDポリペプチドとを有する請求項15に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号28のVκ領域BSDポリペプチドと配列番号29のVH領域BSDポリペプチドとを有する請求項15に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 抗原結合断片がFab’、(Fab’)2、Fv、scFv、および二重特異性抗体から
成るグループから選択される請求項15に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。 - 前記断片がFab’である請求項20に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片。
- 副補体経路の活性化が役割を果たす疾病または障害を治療する方法であって、請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片を、該疾病または該障害に罹患しているかまたは該疾病または該障害を起こす危険性のある個体へ投与することからなる方法。
- 前記疾病または前記障害が気道過敏症(「AHR」)または気道炎症である請求項22に記載の方法。
- ヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片が、該抗体またはその抗原結合断片の投与前と比較して前記個体においてAHRまたは気道炎症を低減するのに有効な量で前記個体に投与される請求項23に記載の方法。
- 前記AHRまたは前記気道炎症が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(「COPD」)、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、気腫、気管支炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、嚢胞線維症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、類肉腫、気道過敏症症候群、間質性肺疾患、好酸球増加症、鼻炎、副鼻腔炎、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、咳喘息、寄生性肺疾患、呼吸器合胞体ウイルス(「RSV」)感染、パラインフルエンザウイルス(「PIV」)感染、ライノウイルス(「RV」)感染およびアデノウイルス感染から成るグループから選択された疾病に関連する請求項24に記載の方法。
- 前記AHRまたは前記気道炎症がアレルギー性炎に関連する請求項24に記載の方法。
- 前記AHRまたは前記気道炎症が喘息に関連する請求項24に記載の方法。
- 前記AHRまたは前記気道炎症がCOPDに関連する請求項24に記載の方法。
- 副補体経路の活性化が寄与する疾病もしくは障害、副補体経路の活性化が該疾病もしくは該障害の少なくとも1つの徴候を悪化させる該疾病もしくは該障害、または副補体経路の活性化が引き起こす該疾病もしくは該障害に罹患しているかまたは該疾病もしくは該障害を起こす危険性のある個体において該副補体経路の活性化を選択的に阻害する方法であって、請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片を、該副補体経路の活性化の阻害を必要とする個体へ投与することからなる方法。
- 有効量の請求項1に記載のヒューマニア化抗B因子抗体またはその抗原結合断片と、医薬として許容される担体とを含有する医薬組成物。
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