JP2014129316A - 放射性医薬及び医薬キット - Google Patents

Abstract

【課題】放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体の投与時における肝臓への被曝を低減する放射性医薬の提供。
【解決手段】キレート剤と併用投与されるために用いられる放射性医薬であって、特定の放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を含有し、キレート剤が、最大配座数が２座以上４座以下の多座配位子を含有する放射性医薬。該放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体としては、放射性グリオキザール−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体、放射性グリオキザール−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体、放射性エチルグリオキザール−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体、放射性エチルグリオキザール−ビス（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体、等であることが好ましい。該キレート剤の多座配位子としては、Ｄ−ペニシラミン、ジメルカプロール、トリエンチン、及びこれらの塩から選択される１種又は２種以上であることが好ましい。
【選択図】なし

Description

本発明は、放射性医薬及び医薬キットに関する。

放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体は、低酸素部位やミトコンドリア機能障害の診断剤として知られている（例えば、特許文献１）。また、非特許文献１には、放射性ジアセチル‐ビス（Ｎ４‐メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、「Ｃｕ‐ＡＴＳＭ」ともいう。）は、低酸素領域を標的とした腫瘍の放射線治療剤として有用であることが記載されている。

また、近年、^６４Ｃｕ−ＡＴＳＭは、ＣＤ１３３陽性細胞に集積することが明らかとなった（非特許文献２）。非特許文献３には、腫瘍中のＣＤ１３３陽性細胞の量を低減し、腫瘍が縮小できたことが報告されている。このため、放射性Ｃｕ‐ＡＴＳＭは、がん幹細胞の検出剤、及び、がん幹細胞を標的化したがんの予防・治療剤としての有用性も期待されている（特許文献２）。

特開平８−２４５４２５号公報 特開２０１０−１３３８０号公報

Ｊａｓｏｎ Ｓ．Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ（２００１），Ｐｒｏｓ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ｖｏｌ．９８，１２０６−１２１１ Ｙｕｋｉｅ Ｙｏｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ（２０１０），Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．ｖｏｌ．３７，３９５−４０４ Ｙｕｋｉｅ Ｙｏｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ（２０１１），Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．ｖｏｌ．３８，１５１−１５７

しかしながら、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体は、生体内に投与すると正常な肝臓に対しても放射能が大量に集積してしまうため、肝臓への被曝を避ける観点から、投与量を十分に高めることができなかった。したがって、より鮮明な腫瘍の画像を得ることや、十分な腫瘍の治療効果を得ることが困難であり、このことが放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体の実用化に向けた課題の一つとなっていた。

本発明者らは、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体と特定のキレート剤とを併用投与することで、肝臓からの放射能排出を促進できることを新たに知見した。

すなわち、本発明は、
キレート剤と併用投与されるために用いられる放射性医薬であって、
下記一般式（１）で表される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を含有し、
前記キレート剤が、最大配座数が２座以上４座以下の多座配位子を含有することを特徴とする放射性医薬を提供するものである。

〔式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を示す。Ｃｕは銅の放射性同位体を示す。〕

本発明によれば、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体と特定のキレート剤とを併用することで、肝臓からの放射能排出を促進できるため、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体の投与時における肝臓への被曝を低減することができる。

マウス血漿中における^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭとキレート剤との^６４Ｃｕ錯体交換反応を薄層クロマトグラフ法により確認した結果を示す図である。ａ）は、対照としてマウス血漿のみと^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭとを反応させた結果を示す図であり、ｂ）はマウス血漿中で^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭとＤ−ペニシラミンとを反応させた結果を示す図であり、ｃ）は^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭとジメルカプロールとを反応させた結果を示す図であり、ｄ）は^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭと塩酸トリエンチンとを反応させた結果を示す図であり、ｅ）は^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭとデフェロキサミンとを反応させた結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスにおける^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与時の放射能分布・排泄に対するＤ−ペニシラミンの影響を確認した結果を示す図である。^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与１０分前又は１時間後に、Ｄ−ペニシラミン５００ｍｇ／ｋｇを投与した。対照として、生理食塩液を投与した群を置いている。Ａは、肝臓の結果を示す図であり、Ｂは、腫瘍の結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスにおける^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与時の放射能分布・排泄に対するＤ−ペニシラミン１００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇの影響を確認した結果を示す図である。対照として、生理食塩液を投与した群を置いている。Ａは、肝臓の結果を示す図であり、Ｂは、腫瘍の結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスにおける^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与時の放射能分布・排泄に対するＤ−ペニシラミン１００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇの影響を確認した結果を示す図である。対照として、生理食塩液を投与した群を置いている。Ａは尿中への排泄の結果を示す図であり、Ｂは糞中への排泄の結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスにおける^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与時の放射能分布・排泄に対するＤ−ペニシラミン１００ｍｇ／ｋｇ反復投与の影響を確認した結果を示す図である。１時間間隔で３回と、２時間間隔で３回とを比較した図である。対照として、生理食塩液を投与した群を置いている。Ａは、肝臓の結果を示す図であり、Ｂは、腫瘍の結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスにおける^６４Ｃ‐ＡＴＳＭ投与時の放射能分布・排泄に対するＤ−ペニシラミン１００ｍｇ／ｋｇ反復投与の影響を確認した結果を示す図である。１時間間隔で３回と、２時間間隔で３回とを比較した図である。対照として、生理食塩液を投与した群を置いている。Ａは尿中への排泄の結果を示す図であり、Ｂは糞中への排泄の結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスを用いた^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与時のＰＥＴイメージングに対するＤ−ペニシラミン３００ｍｇ／ｋｇの影響を確認した結果を示す図である。ＡはＤ−ペニシラミンを投与したマウスでの全身ＰＥＴイメージングの結果を示す図であり、Ｂは、対照として生理食塩液を投与したマウスでの全身ＰＥＴイメージングの結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスを用いた^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与時のＰＥＴイメージングに対するＤ−ペニシラミン３００ｍｇ／ｋｇの影響を確認した結果を示す図である。ＡはＤ−ペニシラミンを投与したマウスでの腫瘍を含む断面でのＰＥＴイメージングの結果を示す図であり、Ｂは生理食塩液を投与したマウスでの腫瘍を含む断面でのＰＥＴイメージングの結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスにおける^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与時の放射能分布・排泄に対する塩酸トリエンチン５００ｍｇ／ｋｇの影響を確認した結果を示す図である。対照として、生理食塩液を投与した群を置いている。Ａは、肝臓の結果を示す図であり、Ｂは、腫瘍の結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスにおける^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与時の放射能分布・排泄に対する塩酸トリエンチン５００ｍｇ／ｋｇの影響を確認した結果を示す図である。対照として、生理食塩液を投与した群を置いている。Ａは尿中への排泄の結果を示す図であり、Ｂは糞中への排泄の結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスにおける^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与時の放射能分布・排泄に対する塩酸Ｃａ−ＤＴＰＡ１５０ｍｇ／ｋｇの影響を確認した結果を示す図である。対照として、生理食塩液を投与した群を置いている。Ａは、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後１時間の結果を示す図であり、Ｂは、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後２時間の結果を示す図である。 ＨＴ２９移植マウスにおける^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与時の放射能分布・排泄に対するＤ−ペニシラミン１００ｍｇ／ｋｇ２時間間隔で３回反復投与した群、及び、更にグリセリン浣腸を行った群の影響を確認した結果を示す図である。対照として、生理食塩液を投与した群を置いている。Ａは、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後６時間の結果を示す図であり、Ｂは、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後１６時間の結果を示す図であり、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後２４時間の結果を示す図である。

［放射性医薬］
本発明において、上記一般式（１）中の置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４のアルキル基及びアルコキシ基の炭素数は、好ましくは１〜５の整数であり、より好ましくは炭素数１〜３の整数である。本発明において、上記一般式（１）中の置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であることが好ましく、Ｒ^１及びＲ^２が同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ_３が水素原子であり、Ｒ_４が炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましく、Ｒ^１及びＲ^２が同一又は異なって水素原子又はメチル基であり、Ｒ_３が水素原子であり、Ｒ_４がメチル基であることが更に好ましい。

上記一般式（１）で表される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体は、具体的には、
放射性グリオキザール−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
放射性グリオキザール−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
放射性エチルグリオキザール−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
放射性エチルグリオキザール−ビス（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体
等が示される。中でも放射性ジアセチル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、放射性Ｃｕ−ＡＴＳＭともいう。）又は放射性ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、放射性Ｃｕ−ＰＴＳＭともいう。）が好ましく、放射性ジアセチル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体がより好ましい。

上記一般式（１）中の銅の放射性同位体は、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ又は^６７Ｃｕであることが好ましい。これらの放射性同位体は、いずれも陽電子を放出する。また、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体は低酸素領域に集積し、中でもＣｕ−ＡＴＳＭはがん幹細胞に集積する。そのため、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ又は^６７Ｃｕを含む放射性医薬は、陽電子断層撮影（ＰＥＴ）を用いた腫瘍又は虚血、好ましくは腫瘍の画像化剤として用いることができる。一方、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕは飛程の短いβ線も放出し、細胞を破壊する治療効果を有する。そのため、^６４Ｃｕ又は^６７Ｃｕを含む放射性医薬は、腫瘍の治療剤としてより好ましい。

放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体は、各種の腫瘍に集積することができる。放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体が集積する腫瘍としては、例えば、乳癌、脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、小腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、唾液腺癌、神経鞘腫、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌、肉腫、白血病などが挙げられる。これらの腫瘍は、原発性であっても転移性であってもよい。

本発明の放射性医薬は、上記の放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体をそのまま、あるいは薬理学的に許容され得る担体、希釈剤、若しくは賦形剤とともに製剤化されていればよい。剤形は、経口投与又は非経口投与のいずれであってもよいが、例えば注射剤などの非経口投与の剤形が好ましい。

［放射性医薬の製造方法］
本発明の放射性医薬は、例えば、以下の方法により製造することができる。

まず、Ｐｅｔｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２４，３６７−３７２，１９６４）に記載の方法によりジチオセミカルバゾン誘導体を合成する。すなわち、α−ケトアルデヒドの１ｍｏｌ水溶液又は５０体積％エタノール溶液を３０〜４０分かけてチオセミカルバジド、Ｎ４−メチルチオセミカルバジド、Ｎ４−ジメチルチオセミカルバジド等の２．２ｍｏｌ含有５％氷酢酸溶液に５０〜６０℃で滴下する。滴下中は反応液を撹拌する。滴下終了後室温で数時間放置した後、冷却して結晶を分離する。結晶はメタノールに溶解して再結晶を行い精製する。

つづいて、放射性銅イオンを製造する。^６１Ｃｕイオンは、^５９Ｃｏ（α，２ｎ）^６１Ｃｕ反応、^ｎａｔＺｎ（ｐ，ｘ）^６１Ｃｕ反応、^５８Ｎｉ（α，ｐ）^６１Ｃｕ反応等から^６１Ｃｕを生成した後、イオンクロマトグラフィー等を用いてターゲットから化学的に分離することにより得ることができる。また、^６２Ｃｕイオンは例えば、ＷＯ２００５／０８４１６８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３０，１９８９，ｐｐ．１８３８−１８４２に記載されるような^６２Ｚｎ／^６２Ｃｕジェネレーターにより得ることができる。^６４Ｃｕイオンは例えば、ＭｃＣａｒｔｈｙらの方法（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２４（１），１９９７，ｐｐ．３５‐４３）、又は、Ｏｂａｔａらの方法（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３０（５），２００３，ｐｐ．５３５‐５３９）により得ることができる。^６７Ｃｕイオンは例えば、^６８Ｚｎ（ｐ，２ｐ）^６７Ｃｕ反応から^６７Ｃｕを生成した後、イオンクロマトグラフィー等を用いてターゲットから化学的に分離することにより得ることができる。

その後、上記ジチオセミカルバゾン誘導体をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液として、上記放射性銅イオンを含む溶液と接触させることにより、上記一般式（１）で表される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を得ることができる。^６２Ｃｕ‐ジチオセミカルバゾン銅錯体の製造方法としては、例えば、特許文献１記載の方法が挙げられる。また、^６１Ｃｕ‐ＡＴＳＭの製造方法としては、例えば、Ｊａｌｉｌｉａｎらの方法（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，５９（１），２００９，ｐｐ．４５−５５）が挙げられる。^６２Ｃｕ‐ＡＴＳＭの製造方法としては、例えば、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理―合成と臨床使用へのてびき」（ＰＥＴ化学ワークショップ編）第４版（平成２３年改定版）記載の方法が挙げられる。^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの製造方法としては、例えば、Ｔａｎａｋａらの方法（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３３，２００６，ｐｐ．７４３‐５０）が挙げられる。

このようにして製造された放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体は、水性溶剤あるいは油性溶剤に溶解、懸濁また乳化し、必要に応じて分散剤、保存剤、等張化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝化剤、安定剤、無痛化剤、防腐剤等の添加物を添加することで、注射剤として製剤化することができる。

本発明の放射性医薬は、後述するキレート剤と併用投与して用いられる。本発明において「併用投与」とは、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体と、キレート剤に含有される多座配位子とが生体内で共存するように投与されればよい。キレート剤の投与後多座配位子が代謝又は排泄する前に放射性医薬を投与されてもよいし、放射性医薬の投与後放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体の放射能が消失する前にキレート剤が投与されてもよい。また、放射性医薬とキレート剤とを同時に投与してもよい。本発明の放射性医薬を腫瘍の画像化剤又は治療剤として用いる場合は、キレート剤は、放射性医薬の投与後に投与されることが好ましく、生体内における放射能分布が平衡に到達にしたときに投与されることがより好ましい。こうすることで、肝臓からの腫瘍に対する放射能集積を維持しつつ、肝臓への放射能集積を低減することができる。

また、本発明の放射性医薬は、後述するように、キレート剤とともに浣腸剤が併用されてもよい。これにより、肝臓からの放射能排出を促進しつつ、大腸への放射能集積を抑制し、尿又は糞による放射能排泄を促進することができる。

［キレート剤］
本発明においてキレート剤は、最大配座数が２座以上４座以下の多座配位子を含有するものであるが、最大配座数が２座又は３座の多座配位子を含有するキレート剤がより好ましい。最大配座数とは、１分子で金属イオンに配位できる最大の数をいう。

本発明のキレート剤に含まれる多座配位子としては、分子中に窒素原子又は硫黄原子を含むことが好ましく、少なくとも硫黄原子を含むものがより好ましく、窒素原子と硫黄原子とを含むものが更に好ましい。また、この多座配位子は、芳香族多座配位子であってもよいし、脂肪族多座配位子であってもよいが、脂肪族多座配位子が好ましい。また、この多座配位子は、環状多座配位子であってもよいし、鎖状多座配位子であってもよいが、鎖状多座配位子が好ましい。
本発明の多座配位子は、好ましくは、分子中に窒素原子又は硫黄原子を含む鎖状脂肪族多座配位子であり、より好ましくは分子中に少なくとも硫黄原子を含む鎖状脂肪族多座配位子であり、分子中に少なくとも硫黄原子及び窒素原子を含む鎖状脂肪族多座配位子が更に好ましい。

本発明のキレート剤に含まれる多座配位子としては、エチレンジアミン（最大配座数２）、ジメルカプロール（最大配座数２）、ペニシラミン（最大配座数３）、トリエンチン（最大配位数４）及びこれらの塩から選択される１種又は２種以上が好ましく、ペニシラミン、ジメルカプロール、トリエンチン及びこれらの塩から選択される１種又は２種以上であることがより好ましく、ペニシラミン、ジメルカプロール及びこれらの塩から選択される１種又は２種以上がより好ましく、ペニシラミン又はその塩が更に好ましい。ペニシラミンはＤ体のものが好ましい。これらの多座配位子が塩を形成する場合、塩は薬学的に許容しうるものであればよい。

本発明においてキレート剤は、医薬品として承認販売されているものを使用することができ、例えば、メタルカプターゼ（登録商標、製造販売：大正製薬（株））、バル（登録商標、製造販売：第一三共（株））、メタライト（登録商標、製造販売：（株）ツムラ）が挙げられる。

本発明においてキレート剤は、上記の多座配位子をそのまま、あるいは薬理学的に許容され得る担体、希釈剤、若しくは賦形剤とともに製剤化されていればよく、経口投与又は非経口投与のいずれに適する剤形であってもよい。例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口剤、注射剤、外用剤、坐剤、ペレット、点滴剤、徐放性製剤等の非経口剤が挙げられる。経口剤又は注射剤が好ましく、より好ましく経口剤である。また、２種以上の剤形を組み合わせてもよく、例えば、経口剤と注射剤とを併用して投与してもよい。

このキレート剤は、放射性医薬の投与前若しくは投与後に単回投与されてもよいし、複数回投与されてもよい。また、放射性投与前後の両方において投与されてもよい。好ましくは放射性医薬の投与後、より好ましくは生体内において放射能分布が平衡に達したときに、キレート剤を投与することが望ましく、放射性医薬の投与後に所定の時間間隔をおいて複数回キレート剤を投与することもできる。また、後述するように、本発明においてキレート剤は、浣腸剤と併用されてもよい。

［医薬キット］
本発明の医薬キットは、上記の放射性医薬と、上記のキレート剤とを有するものであるが、放射性Ｃｕ‐ＡＴＳＭを含有する放射性医薬と、最大配座数が２座以上４座以下の多座配位子を含有する上記のキレート剤とを有するものが好ましく、放射性Ｃｕ‐ＡＴＳＭを含有する放射性医薬と、Ｄ−ペニシラミン、ジメルカプロール及びこれらの塩から選択される１種又は２種以上の多座配位子を含有するキレート剤との組み合わせがより好ましく、放射性Ｃｕ‐ＡＴＳＭを含有する放射性医薬と、Ｄ−ペニシラミン又はその塩を含有するキレート剤との組み合わせが更に好ましい。

また、本発明の医薬キットは、上記の放射性医薬の投与した後に投与することを記載した添付文書を含むことが好ましい。この添付文書には、上記の放射性医薬の投与後、当該放射性医薬の体内分布が平衡に達したときに上記のキレート剤を投与することが記載されていることがより好ましい。

また、本発明の医薬キットは、更に浣腸剤を備えることもできる。キレート剤に加え、浣腸剤を併用することで、肝臓からの放射能排出を促進しつつ、大腸における放射能集積を減らし、尿又は糞による放射能排泄を促進することができる。浣腸剤としては、グリセリン、ソルビート等の多価アルコール、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のナトリウム塩、及び、ビサゴジルから選択される一以上を含むものを用いることができるが、少なくともグリセリンを含むものがより好ましい。

［医薬キットの使用方法］
本発明の放射性医薬及びキレート剤の投与対象は、例えば哺乳動物であり、好ましくはヒトである。本発明の放射性医薬及びキレート剤の投与量は、投与対象となる被検体又は患者の種別、年齢、性別、体重、症状、投与法などによって異なり特に限定されないが、放射性医薬の投与量としては、一般の放射性医薬品において通常採用されている範囲を採用することができる。また、キレート剤の投与量としては、一般の金属排泄剤において通常採用されている範囲を採用することができる。浣腸剤を使用する場合は、浣腸剤として通常使用されている範囲の投与量を採用することができる。

本発明の医薬キットを画像診断に用いる場合は、好ましくは放射性医薬を投与した後、放射能の体内分布が平衡に到達したときにキレート剤を投与し、その後、陽電子断層撮影（ＰＥＴ）により非侵襲的に放射線を検出して生体の一部又は全部を画像化する。放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体は、低酸素領域に集積するので、放射線検出の高い部位を検出することで、虚血や腫瘍の診断をすることができ、中でも放射性Ｃｕ‐ＡＴＳＭは、がん幹細胞の検出に優れている。また、本発明では、特定のキレート剤を投与することにより、肝臓からの放射能排出を促進できるため、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体の投与量を高めて、鮮明な画像を得つつ、肝臓への被曝を低減することができる。また、肝臓及びその周辺において、正常組織と病変とのコントラストがより鮮明な画像を得ることができ、肝臓及びその周辺臓器における病変診断がより簡便になる。また、放射性医薬の投与後、生体内における放射能分布が平衡に達したときにキレート剤を投与することにより、腫瘍集積を維持しつつ、肝臓からの放射能排出を促進できるため、投与量を制御して、よりいっそう鮮明な腫瘍画像を得ることが可能になる。

本発明の医薬キットを腫瘍の治療に用いる場合は、好ましくは放射性医薬を投与した後、放射能の体内分布が平衡に到達したときにキレート剤を投与する。治療効果を確実に得る観点から、放射性医薬の単独投与、又は、放射性医薬とキレート剤との併用投与を複数回繰り返してもよい。これにより、肝臓への被曝を防ぎつつ腫瘍の増殖若しくは転移の抑制、がんの再発の予防若しくは抑制などの治療効果を得ることができる。中でも、Ｃｕ‐ＡＴＳＭはがん幹細胞に集積するので、放射性Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与により、がん幹細胞の殺傷効果を得ることが可能になる。

キレート剤とともに浣腸剤を併用する場合、浣腸剤は、キレート剤の投与前に投与されてもよいし、キレート剤の投与後に投与されてもよいが、キレート剤の投与後に投与されることがより好ましい。また、浣腸剤は、放射性医薬の投与前に投与されてもよいし、放射性医薬の投与後に投与されてもよいが、放射性医薬の投与後に投与されることがより好ましく、放射性医薬及びキレート剤の投与後に投与されることが更に好ましい。また、浣腸剤は単回投与であってもよいし、所定の時間間隔をおいて複数回投与してもよい。

以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。

^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ、及び、各種キレート剤溶液の調製
（ＡＴＳＭの合成）
ジアセチル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）（ＡＴＳＭ）の合成は、Ｔａｎａｋａらの方法（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３３，２００６，ｐｐ．７４３−５０）に準じた。

（^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの合成）
^６４ＣｕはＭｃＣａｒｔｈｙらの方法（Ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２４，１９９７，ｐｐ．３５−４３）及びＯｂａｔａらの方法（Ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３０，２００３，ｐｐ．５３５−５３９）に準じて製造・精製した。ＡＴＳＭと^６４Ｃｕを用い、Ｔａｎａｋａらの方法（上掲）に準じて^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭを合成した。また、製造後の薬剤は、薄層クロマトグラフ法（ＴＬＣ法）を用いて検定し、放射化学的純度９５％以上のものを以下の実験に使用した。なお、ＴＬＣを用いた^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの分析条件は下記のとおりである。
ＴＬＣプレート：シリカゲルプレート（製品名：Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０、メルク株式会社製）
展開相：酢酸エチル
検出：フルオロイメージアナライザー（形式：ＦＬＡ−７０００，富士フイルム株式会社製）

（キレート剤溶液の調製）
Ｄ−ペニシラミン（東京化成株式会社製）、ジメルカプロール（和光純薬株式会社製）、塩酸トリエンチン（株式会社ツムラ製）、デフェロキサミンメシル酸塩（シグマ・アルドリッチ株式会社製）を、適宜生理食塩液に溶解し、以下の実験に使用した。

マウス血漿中における^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭとキレート剤との^６４Ｃｕ錯体交換反応の確認
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（オス，６週齢，体重約２５ｇ，日本エス・エル・シーから入手）よりジエチルエーテル麻酔下で採取した血液を遠心分離（ＭＸ−１０５型高速冷却遠心分離機、トミー株式会社製、毎分３，０００回転、１０分間）し、血漿を得た。３７℃に保温しておいたマウス血漿にＤ−ペニシラミン、ジメルカプロール、塩酸トリエンチン及びデフェロキサミンメシル酸塩を、最終濃度でそれぞれ１０ｍｇ／ｍＬとなるよう混和しておき、ここへ^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭを最終濃度で６μＣｉ／ｍＬとなるよう添加した。３７℃にて５分、３０分及び６０分間保温の後、予め４℃に冷却しておいたメタノールを血漿と等量加えてよく混和し、遠心分離（同上）の後、上清をＴＬＣ法で分析した。

結果を図１に示す。ａ）は、対照としてマウス血漿のみと^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭとを反応させた結果を示す図であり、ｂ）はマウス血漿中で^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭとＤ−ペニシラミンとを反応させた結果を示す図であり、ｃ）は^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭとジメルカプロールとを反応させた結果を示す図であり、ｄ）は^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭと塩酸トリエンチンとを反応させた結果を示す図であり、ｅ）は^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭとデフェロキサミンとを反応させた結果を示す図である。Ｄ−ペニシラミン及びジメルカプロールを加えた血漿では、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ及び未同定の代謝物又は分解産物が速やかに消失、原点成分が増加した。このことから、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭから極性の高い錯体へと^６４Ｃｕの交換反応が速やかに進行していると考えられた。塩酸トリエンチンでも同様の結果が得られたが、その効果は比較的弱かった。デフェロキサミンメシル酸塩による錯体交換反応は確認できなかった。

ＨＴ２９担がんマウスにおける、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの体内動態及び排泄へのＤ−ペニシラミンの効果の観察（その１）
ヒト大腸がん由来のＨＴ２９細胞は、ＡＴＣＣより購入したものを増殖させて利用した。ＨＴ２９担がんモデルは、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（オス，６週齢，体重約２５ｇ，日本エス・エル・シーから入手）の大腿部皮下にＨＴ２９細胞１×１０^７個を移植して作成し、移植後３週後に実験に供した。担がんマウスは実験開始の１６時間以上前より絶食させた。１８５ｋＢｑ（５μＣｉ）の^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭをＨＴ２９担がんマウスに尾静脈より投与、その１０分前又は１時間後にＤ−ペニシラミンを５００ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与した。また、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）には、Ｄ−ペニシラミンに代えて生理食塩液を投与した。^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与１、２、３時間後にジエチルエーテル麻酔下で心臓からの脱血によって屠殺した後、各組織を摘出し重量測定を行い、さらに放射能をオートガンマカウンター（型番：１４８０Ｗｉｚａｒｄ３、パーキンエルマー社製）で測定した。各臓器に分布した放射能は、投与した量を１００％としたときのそれぞれの臓器１ｇあたりの放射能（％ＩＤ／ｇ ｔｉｓｓｕｅ）として表した。

結果を図２に示す。図２Ａは、肝臓の結果を示す図であり、図２Ｂは、腫瘍の結果を示す図である。図２は、マウス４匹の平均及び標準偏差で示した。図２Ａで示されるように、肝臓への放射能取り込みは、Ｄ−ペニシラミンの経口投与により顕著に減少した。この結果は、Ｄ−ペニシラミンの経口投与が^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与の前と後とで差は認められなかった。また、図２Ｂで示されるように、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与の前にＤ−ペニシラミンを経口投与すると腫瘍への放射能取り込みは減少したが、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与の１時間後にＤ−ペニシラミンを経口投与すると^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの腫瘍への取り込みは影響を受けない事が確認された。この結果から、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの腫瘍への取り込みに影響を与えずに肝臓への集積を減少させるためには、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与の後にＤ−ペニシラミンを経口投与するのがよいと考えられた。

ＨＴ２９担がんマウスにおける、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの体内動態及び排泄へのＤ−ペニシラミンの効果の観察（その２）
実施例３と同様の方法で作製した担がんマウスに１８５ｋＢｑ（５μＣｉ）の^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭをＨＴ２９担がんマウスに尾静脈より投与、その１時間後にＤ−ペニシラミンを１００、３００又は５００ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与した。また、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）には、Ｄ−ペニシラミンに代えて生理食塩液を投与した。^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与２、４、６、１６、２４時間後にジエチルエーテル麻酔下で心臓からの脱血によって屠殺した後、各組織を摘出し重量測定を行い、さらに放射能を測定した。排泄された尿及び糞を回収し、同様に放射能を測定した。各臓器に分布した放射能はＩＤ／ｇ ｔｉｓｓｕｅとして表した。尿及び糞への放射能の排泄は、投与した量を１００％としたときのそれぞれの放射能（％ＩＤ）として表した。

結果を図３，４に示す。図３Ａは、肝臓の結果を示す図であり、図３Ｂは、腫瘍の結果を示す図であり、図４Ａは尿排泄の結果を示す図であり、図４Ｂは糞排泄の結果を示す図である。図３，４は、投与６時間まではマウス４匹の、投与１６時間以降は３匹の、それぞれ平均及び標準偏差で示した。図３Ａで示されるように、肝臓への放射能取り込みは、Ｄ−ペニシラミンの経口投与により用量依存的に減少し、統計学的に有意であった。また、図３Ｂで示されるように、腫瘍への放射能取り込みは、Ｄ−ペニシラミンの経口投与により統計学的に有意な影響は受けない事が確認された。また、図４Ａで示すように、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後の尿中への放射能排泄は、Ｄ−ペニシラミンの経口投与により統計学的に有意に促進される事が確認された。また、図４Ｂで示すように、糞中への放射能排泄へのＤ−ペニシラミンの影響は小さかった。この結果から、Ｄ−ペニシラミンの経口投与により、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの肝臓への取り込みが減少し、速やかに主として尿へと排泄される事、一方で^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの腫瘍への取り込みは影響を受けないことが示された。

ＨＴ２９担がんマウスにおける、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの体内動態及び排泄へのＤ−ペニシラミンの効果の観察（その３）
実施例３と同様な方法で作製した担がんマウスに１８５ｋＢｑ（５μＣｉ）の^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭを尾静脈より投与し、その１時間後にＤ−ペニシラミンを１００ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与、その後１時間又は２時間間隔で２回、Ｄ−ペニシラミンを１００ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与した。また、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）には、Ｄ−ペニシラミンに代えて生理食塩液を投与した。その後、実施例４と同様に各臓器及び尿、糞中の放射能を測定、各臓器に分布した放射能は％ＩＤ／ｇ ｔｉｓｓｕｅとして、尿及び糞への放射能の排泄は％ＩＤとして表した。

結果を図５，６に示す。図５Ａは肝臓の結果を示す図であり、図５Ｂは、腫瘍の結果を示す図であり、図６Ａは尿排泄の結果を示す図であり、図６Ｂは糞排泄の結果を示す図である。図５，６は、投与６時間まではマウス４匹の、投与１６時間以降は３匹の、それぞれ平均及び標準偏差で示した。図５Ａで示されるように、肝臓への放射能取り込みは、Ｄ−ペニシラミンの経口反復投与により、１時間間隔及び２時間間隔のいずれでも減少した。また、図５Ｂで示されるように、腫瘍への放射能取り込みは、Ｄ−ペニシラミンの経口反復投与により統計学的に有意な影響は受けない事が確認された。また、図６Ａで示すように、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後の尿中への放射能排泄は、Ｄ−ペニシラミンの経口反復投与により統計学的に有意に促進される事が確認された。また、図６Ｂで示すように、糞中への放射能排泄へのＤ−ペニシラミンの影響は小さかった。この結果から、Ｄ−ペニシラミンの経口反復投与により、１回投与と同様、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの肝臓への取り込みが減少し、速やかに主として尿へと排泄される事、一方で^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの腫瘍への取り込みは影響を受けないことが示された。

ＨＴ２９担がんマウスにおける、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭのＰＥＴイメージングへのＤ−ペニシラミンの効果の観察
実施例３と同様な方法で作製した担がんマウスに３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）の^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭを尾静脈より投与し、その１時間後にＤ−ペニシラミンを３００ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与した。^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後３０分、２、３、４、５、６、７、８及び２４時間後に、放射能分布を小動物専用ＰＥＴ装置（インヴィオン，シーメンス・メディカル・システムズ社製）を用いて画像化した。各時間点より５分間の画像収集を行い、インヴィオン・アクィジョン・ワークプレース・ソフトウェア（シーメンス・メディカル・システムズ社製）を用いて３次元最大事後確率法（３Ｄ−ＭＡＰ法）により画像を再構成した。対照として、Ｄ−ペニシラミンに代えて生理食塩液を投与したマウスでも同様にＰＥＴ撮像を行った。

得られたＰＥＴ／ＣＴ画像を、図７，８に示す。図７ＡはＤ−ペニシラミンを投与したマウスの、図７Ｂは対照として生理食塩液を投与したマウスの、それぞれ^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後３０分、２時間及び３時間後の全身画像を示す。図８ＡはＤ−ペニシラミンを投与したマウスの、図８Ｂは対照として生理食塩液を投与したマウスの、それぞれ^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後３０分（図８中０．５ｈ）、２時間（図８中２ｈ）及び３時間（図８中３ｈ）後の腫瘍を含む断面の画像を示す。図示するように、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与マウスでは、一旦は肝臓への放射能集積が見られるものの、Ｄ−ペニシラミンの投与により、肝臓への放射能の集積減少と膀胱への放射能集積の増加が確認された。また、腫瘍への放射能集積はＤ−ペニシラミンの投与により影響を受けない事が確認された。

ＨＴ２９担がんマウスにおける、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの体内動態及び排泄への塩酸トリエンチンの効果の観察
実施例３と同様な方法で作製した担がんマウスに１８５ｋＢｑ（５μＣｉ）の^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭを尾静脈より投与し、その１時間後に塩酸トリエンチンを５００ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与した。また、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）には、塩酸トリエンチンに代えて生理食塩液を投与した。その後、実施例４と同様に各臓器及び尿、糞中の放射能を測定、各臓器に分布した放射能は％ＩＤ／ｇ ｔｉｓｓｕｅとして、尿及び糞への放射能の排泄は％ＩＤとして表した。

結果を図９，１０に示す。図９Ａは、肝臓の結果を示す図であり、図９Ｂは、腫瘍の結果を示す図であり、図１０Ａは尿排泄の結果を示す図であり、図１０Ｂは糞排泄の結果を示す図である。図９，１０は、投与６時間まではマウス４匹の、投与１６時間以降は３匹の、それぞれ平均及び標準偏差で示した。図９Ａで示されるように、肝臓への放射能取り込みは、塩酸トリエンチンの経口投与により減少傾向を示した。また、図９Ｂで示されるように、腫瘍への放射能取り込みは、塩酸トリエンチンの経口投与により統計学的に有意な影響は受けない事が確認された。また、図１０Ａで示すように、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後の尿中への放射能排泄は、塩酸トリエンチンの経口投与により統計学的に有意に促進される事が確認された。また、図１０Ｂで示すように、糞中への放射能排泄への塩酸トリエンチンの影響は小さかった。この結果から、塩酸トリエンチンにもＤ−ペニシラミンと同様、尿への排泄促進効果が確認されたが、Ｄ−ペニシラミンと比較して肝臓への影響は弱いことが示された。

（比較例１）ＨＴ２９担がんマウスにおける、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの体内動態及び排泄へのＣａ−ＤＴＰＡの効果の観察
実施例３と同様な方法で作製した担がんマウスに１８５ｋＢｑ（５μＣｉ）の^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭを尾静脈より投与し、その１０分後にＣａ−ＤＴＰＡを１５０ｍｇ／ｋｇとなるよう尾静脈より投与した。また、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）には、Ｃａ−ＤＴＰＡに代えて生理食塩液を投与した。その後、実施例３と同様に各臓器の放射能を測定、各臓器に分布した放射能は％ＩＤ／ｇ ｔｉｓｓｕｅとして表した。

結果を図１１に示す。Ａは、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後１時間の結果を示す図であり、Ｂは、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後２時間の結果を示す図である。図１１は、マウス４匹の平均及び標準偏差を示した。図１１で示されるように、各臓器及び腫瘍への放射能取り込みは、Ｃａ−ＤＴＰＡの静脈内投与により統計学的にほとんど影響を受けない事が確認された。

ＨＴ２９担がんマウスにおける、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの体内動態及び排泄へのＤ−ペニシラミンの効果の観察（その４）
実施例３と同様な方法で作製した担がんマウスに１８５ｋＢｑ（５μＣｉ）の^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭを尾静脈より投与し、その１時間後にＤ−ペニシラミンを１００ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与、その後２時間間隔で２回、Ｄ−ペニシラミンを１００ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与した。さらに、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与後、５．５時間後にグリセリン浣腸液（グリセリン浣腸液５０％「ヨシダ」，吉田製薬）を０．３ｍＬ直腸に投与する群も用意した。また、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）には、Ｄ−ペニシラミンに代えて生理食塩液を投与した。^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与６，１６，２４時間後にジエチルエーテル麻酔下で心臓からの脱血によって屠殺した後、各組織を摘出し重量測定を行い、さらに放射能を測定した。排泄された尿及び糞を回収し、同様に放射能を測定した。各臓器に分布した放射能はＩＤ／ｇｔｉｓｓｕｅとして表した。尿及び糞への放射能の排泄は、投与した量を１００％としたときのそれぞれの放射能（％ＩＤ）として表した。

結果を図１２に示す。グループＩが^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後１，３，５時間後にそれぞれＤ−ペニシラミンを１００ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与した群であり、グループＩＩが^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後１，３，５時間後にそれぞれＤ−ペニシラミンを１００ｍｇ／ｋｇとなるよう経口投与した後、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後グリセリン浣腸を行った群である。図１２Ａが^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与６時間後の放射能分布を示し、図１２Ｂが^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与１６時間後の放射能分布を示し、図１２Ｃが^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭ投与２４時間後の分布を示す。図１２は、マウス４匹の平均及び標準偏差で示した。図１２で示されるように、肝臓への放射能取り込みは、Ｄ−ペニシラミンの経口反復投与により減少したが、腫瘍への放射能取り込みは、Ｄ−ペニシラミンの経口反復投与により統計学的に有意な影響は受けない事が確認された。また、^６４Ｃｕ‐ＡＴＳＭの投与後の尿中への放射能排泄は、Ｄ−ペニシラミンの経口反復投与により統計学的に有意に促進される事が確認された。また、Ｄ−ペニシラミンの経口反復投与後、グリセリン浣腸を行うことにより、大腸への放射能集積が低減し、尿及び糞への放射能排泄が促進された。この結果から、Ｄ−ペニシラミンの経口投与とグリセリン浣腸とを併用することで、肝臓への放射能排出を促進させつつ、大腸への放射能集積を低減し、尿及び糞からの放射能排泄を促進できることが示された。

以上の実施例の結果から、放射性Ｃｕ‐ＡＴＳＭなどの放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体と、Ｄ−ペニシラミン、ジメルカプロール塩酸、トリエンチンなどの最大配座数が２座以上４座以下の多座配位子を含むキレート剤とを併用投与することにより、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体の投与時における肝臓からの放射能排出が促進できることが示された。

Claims (10)

1. キレート剤と併用投与されるために用いられる放射性医薬であって、
   下記一般式（１）で表される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を含有し、
   前記キレート剤が、最大配座数が２座以上４座以下の多座配位子を含有することを特徴とする放射性医薬。
   〔式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を示す。Ｃｕは銅の放射性同位体を示す。〕
2. 前記キレート剤が、前記放射性医薬を投与した後に投与するために用いられることを特徴とする、請求項１に記載の放射性医薬。
3. 前記銅の放射性同位体が、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ又は^６７Ｃｕであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の放射性医薬。
4. 腫瘍の治療剤である、請求項１乃至３いずれか一項に記載の放射性医薬。
5. 腫瘍の画像化剤である、請求項１乃至３いずれか一項に記載の放射性医薬。
6. 前記放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体が、
   放射性グリオキザール−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
   放射性グリオキザール−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
   放射性エチルグリオキザール−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
   放射性エチルグリオキザール−ビス（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
   放射性ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
   放射性ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
   放射性ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
   放射性ジアセチル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体、
   放射性ジアセチル−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体、又は、
   放射性ジアセチル−ビス（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体であることを特徴とする、請求項１乃至５いずれか一項に記載の放射性医薬。
7. 前記多座配位子が、Ｄ−ペニシラミン、ジメルカプロール、トリエンチン、及びこれらの塩から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項１乃至６いずれか一項に記載の放射性医薬。
8. 下記一般式（１）で表される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を含有する放射性医薬と、
   最大配座数が２座以上４座以下の多座配位子を含有するキレート剤と、
   を有する医薬キット。
   〔Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を示す。Ｃｕは銅の放射性同位体を示す。〕
9. 浣腸剤を更に有する、請求項８に記載の医薬キット。
10. 放射性医薬と併用投与されるために用いられるキレート剤であって、
    最大配座数が２座以上４座以下の多座配位子を含有し、
    前記放射性医薬が、下記一般式（１）で表される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を含有することを特徴とするキレート剤。
    〔Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基又はアルコキシ基を示す。Ｃｕは銅の放射性同位体を示す。〕