JP2010013380A - がん幹細胞の検出剤並びにがん治療剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明によれば、放射性Cu-ATSMを用いた、がん幹細胞の検出、及びがん幹
細胞の殺傷、がんの予防・治療、がん転移の抑制、腫瘍増殖の抑制、がんの再発予防など、並びに殺がん幹細胞物質のスクリーニング方法が提供される。
【選択図】なし
Description
。
たはミトコンドリア機能障害検出体として、特許文献1に開示されている。特に、腫瘍においては、がんの治療抵抗性と関連するとされる低酸素部位の検出薬として用いられてきた。これまでに主に用いられているCuの放射性核種としては61Cu(半減期3.4時間)、62Cu(半減期9.74分)、64Cu(半減期12.7時間)がある。これらは、ともに陽電子を放出す
るため、PET(陽電子断層撮影)用薬剤に適している。また、中でも64Cu、67Cuは飛程の短いβ線を放出するため、診断のみならず、近隣の細胞を破壊する治療効果も持つことが知られている。しかしながら、本薬剤の集積部位の、低酸素状態またはミトコンドリア機能障害以外の特性に関しては明らかになっていないことが多い。
与により、腫瘍の増殖が抑制され、同時にがん幹細胞の割合が減少していることを見出した。このことから、本発明では、がん幹細胞並びにがん幹細胞含有部位を標的としたがん診断薬・治療薬としての放射性Cu-ATSMの新用法について提案する。
〔1〕放射性Cu-ATSMを含有する、がん幹細胞検出剤。
〔2〕がんサンプル中の放射性Cu-ATSMの存在を検出することを含む、がん幹細胞の検出
方法。
〔3〕放射性Cu-ATSMを含有する、殺がん幹細胞剤。
〔4〕放射性Cu-ATSMを含有する、腫瘍増殖抑制剤。
〔5〕放射性Cu-ATSMを含有する、がん転移抑制剤。
〔6〕放射性Cu-ATSMを含有する、がんの予防・治療剤。
〔7〕放射性Cu-ATSMが64Cu-ATSM又は67Cu-ATSMである、上記〔3〕〜〔6〕のいずれか
記載の剤。
〔8〕
1)がんを有する非ヒト被験体に被験物質を投与すること、
2)被験物質の投与の前後での、該がんにおける放射性Cu-ATSMの集積度の変化に基づき
、がん幹細胞に対する被験物質の殺傷効果を評価すること、
を含む、殺がん幹細胞物質のスクリーニング方法。
在することが明らかとなった。このことは、放射性Cu-ATSMを用いることで、がん幹細胞
局在領域を画像化し、同時にそれを治療できることを意味している。近年、がん幹細胞は、腫瘍中に少数存在し、腫瘍の治療抵抗性や転移能に関与しているとして注目を集めている。こうしたことからも、本発明はがんに関わる医薬品業界で意義深い。
のであれば特に限定されないが、61Cu、62Cu、64Cu又は67Cuのいずれかを含むものが好ましい。61Cu、62Cu又は64Cuを含む放射性Cu-ATSMは何れもPET(陽電子断層撮影)用薬剤
としての使用に適しており、がん幹細胞(又はがん幹細胞含有領域)の検出に使用可能であるが、がんの予防・治療等(がん幹細胞の殺傷/がんの転移抑制/腫瘍増殖抑制/がんの再発予防を含む)の目的で使用する場合、β線を放出する64Cu-ATSM又は67Cu-ATSMを用いることが特に好ましい。
Cu-ATSMは特許文献1記載の方法等に従って製造することができる。
分化能を有する細胞である。がん幹細胞は放射線療法及び化学療法に対する抵抗性を示すことが知られている(例えば、化学療法剤等の投与により腫瘍の増殖が抑制されても、腫瘍中に含まれるがん幹細胞の割合は上昇する)。このがん幹細胞から増殖した細胞により、がんの増殖、再発及び転移が発生すると考えられる。このため、がんを根治するためにはがん幹細胞を殺すことが重要である。
係が存在し、放射性Cu-ATSMの集積度が高いほどその領域中に多数のがん幹細胞が存在す
ることが、本発明により初めて示された。従って、放射性Cu-ATSMの集積度を測定するこ
とにより、がん幹細胞を検出することができる。
in vitroで実施する場合、放射性Cu-ATSMを投与した被験体から摘出したがんサンプル
において、オートラジオグラフィー、γカウンター、Ge半導体検出器などの方法を用いて
、放射性Cu-ATSMを検出する。
in vivoで実施する場合、放射性Cu-ATSMを被験体に投与し、PET(陽電子断層撮影(Positron Emission Tomography))、単光子放射線コンピュータ断層撮影(Single Photon Emission Computed Tomography)などの方法を用いて、放射性Cu-ATSMを検出する。
これらの検出方法は、当業者に公知である。
され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤とともに、常法に従って製剤化することができ、経口または非経口投与に適する剤形として提供されるが、非経口投与が好ましい。
組成物として投与される。注射剤は、静脈注射、皮下注射、皮内注射、筋肉注射、点滴注射、腫瘍内注射などによって投与され得、静脈注射又は腫瘍内注射で投与することが好ましい。また、がんに酸素や栄養素を供給している動脈へ直接カテーテルを挿入し、注射剤を注入することも考えられる。かかる投与に用いる注射剤は、自体公知の方法に従って、例えば、上述の放射性Cu-ATSMを、通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に
溶解、懸濁または乳化することによって調製する。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液などが用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール(例、エタノール)、ポリアルコール(例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン界面活性剤〔例、ポリソルベート80、HCO−50(polyoxyethylene(50mol)adduct of hydrogenated castor oil)〕などを併用しても
よい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい。注射剤の無菌化は、フィルターによる濾過滅菌、殺菌剤の配合などにより行えばよい。調製された注射液は適当なアンプル等に充填してもよいが、用時調製の形態として注射剤を製造することもできる。すなわち、凍結乾燥法などによって無菌の固体組成物とし、使用前に無菌の注射用蒸留水又は他の溶媒(例えば上述のもの)に溶解して使用することができる。
の程度を意味する。本明細書中で放射性Cu-ATSMの高集積領域、中集積領域又は低集積領
域という場合、腫瘍中で放射性Cu-ATSMが最も集積した部位の集積度を100%とし、それぞ
れ100-75%を高集積領域、75-50%を中集積領域、50-25%を低集積領域としたものである。放射性Cu-ATSMの集積度は、その領域におけるがん幹細胞の存在密度と相関しており、対
象とするがんに応じてその相関関係を適宜決定することができる。放射性Cu-ATSMの集積
領域の定義も、対象とするがん及び検出目的に応じて、適宜設定することができる。がん幹細胞の密度は、例えば、腫瘍切片の単位面積当たりのがん幹細胞(例えば、CD133+細胞)の割合、腫瘍塊の単位体積当たりのがん幹細胞の割合として表すことができる。
いはがん幹細胞に起源するものである限り特に限定されない。例えば、放射性Cu-ATSMは
、種々の腫瘍(例えば、乳癌、脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、小腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、唾液腺癌、神経鞘腫、肝臓癌、
腎臓癌、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌、肉腫、白血病など)において、より好ましくは大腸癌、肺癌、悪性黒色腫、肉腫、子宮癌、乳癌などにおいて、がん幹細胞の検出、がん幹細胞の殺傷、がんの予防・治療、がん転移の抑制、腫瘍増殖の抑制、がんの再発予防などに用いることができる。これらの腫瘍(がん)は、原発性がんであっても転移性がんであってもよい。
ができる。放射性Cu-ATSMによって殺傷される(死滅する)がん幹細胞は、上述のがんが
含有しているか、或いは上述のがんを生じるものであり得る。がん幹細胞が殺傷されたか否かは、例えば、そのがん幹細胞が発現している細胞表面マーカー(例えば、上述のマーカー)等の発現をフローサイトメトリー等の方法を用いて測定すること、がんサンプルの切片を調製し、がん幹細胞に特異的に結合する抗体を用いて免疫組織染色を行なうことなどにより、確認可能である。
は、腫瘍が転移した患者及び腫瘍が転移するリスクが高い患者に投与することができる。放射性Cu-ATSMは、腫瘍の転移が発生する前に被験体に投与してもよく、腫瘍の転移が発
生した後に被験体に投与してもよい。
測される。放射性Cu-ATSMは、がんの再発が発生する前に被験体に投与してもよく、がん
の再発が発生した後に被験体に投与してもよい。放射性Cu-ATSMによってその再発が予防/抑制されるがんとしては、例えば上述のものが挙げられる。
含有しているがんである。
理学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤とともに、常法に従って製剤化することができ、経口または非経口投与に適する剤形として提供されるが、非経口投与が好ましい。
、がん転移抑制剤、がん再発予防剤など)を医薬組成物として非経口投与(好ましくは注射)する場合、製剤化の方法・投与経路等は、検出剤について上記したものと同様である。
転移の抑制、腫瘍増殖の抑制、がんの再発予防などを目的とする場合)、放射性Cu-ATSM
の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状、投与ルート、目的とする治療結果などによっても異なるが、例えば注射剤の形で投与する場合、一般的に成人(体重60kgとして)においては、1日当たり約10〜500mCi、好ましくは約20〜400mCi、より好ましくは約25〜300mCiを静脈注射により投与するのが好ましい。放射性Cu-ATSMは
、例えば1日1回又は数回、1週間に1回又は数回、或いは1ヶ月に1回又は2回程度投与してもよい。
療と併用してもよい。併用され得る他のがん治療としては、例えば、放射線療法、化学療法、免疫療法、外科手術、またはそれらの組み合わせなどが挙げられる。併用され得る他の剤としては、例えば、ホルモン療法剤、化学療法剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、免疫療法剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
又はがん幹細胞含有部位をターゲティングすることができる。従って、がん幹細胞の検出、がん幹細胞の殺傷、がんの予防・治療、腫瘍増殖の抑制、がん転移の抑制、がんの再発予防などのために放射性Cu-ATSMを用いることによって、がん幹細胞又はがん幹細胞含有
部位(がん幹細胞の周囲のがん細胞も含有する)を選択的に攻撃し、他の正常組織に対する有害な影響を最小化することができる。
1)がんを有する非ヒト被験体に被験物質を投与すること、
2)被験物質の投与の前後での、該がんにおける放射性Cu-ATSMの集積度の変化に基づき
、がん幹細胞に対する被験物質の殺傷効果を評価すること、
を含む。
例、オリゴペプチド、ポリペプチド)、抗体、有機低分子化合物、コンビナトリアルケミストリー技術を用いて作製された化合物ライブラリ、固相合成やファージディスプレイ法により作製されたランダムペプチドライブラリ、天然成分(例、微生物、動植物、海洋生物等由来の成分)等が挙げられる。被験物質は、公知の化合物であってもよい。
皮下などが挙げられるが、これらに限定されない)から適宜選択される。投与のための剤
形も、投与経路や被験物質の性質などに依存して適宜決定される。
物質の投与前及び投与後に実施され得る。被験物質の投与の前後で、放射性Cu-ATSMの集
積度を比較することにより、がん幹細胞に対する被験物質の殺傷効果を評価する。被験物質の投与後の放射性Cu-ATSMの集積度が、被験物質の投与前の放射性Cu-ATSMの集積度と同じか又は低下していた場合、好ましくは低下していた場合、その被験物質は、殺がん幹細胞作用を持つ物質であると判定される。
がんにおける放射性Cu-ATSMの集積度は、上述の放射性Cu-ATSMのin vivo検出に関して
記載したものと同様の方法によって測定することができる。
した非ヒト動物に加えて、腫瘍細胞を移植したがんモデル非ヒト動物を用いることができる。
てin vivoで被験物質の効果をモニタリングすることができ、また、被験物質の有効性お
よび副作用を経時的に評価することができる。
本実験では、福井大学高エネルギー医学研究センターで製造した64Cu-ATSM及び2-fluoro-2-deoxyglucose (18FDG)(現在、最もよく使われているがん診断用PET薬剤。Glucoseの放射性18F標識体で、がん細胞の糖代謝の亢進を反映している)を用いた。その方法は、Tanaka et al.(Nuclear Medicine and Biology. 33:743-50 (2006))に準じた。また、製造後の薬剤は、HPLCを用いて検定し、放射化学的純度99%以上のものを使用した。
本実験では、6週齢 雄BALB/cマウスをJapan SLCから購入し、1週間の安静を経て使用した。マウス大腿部に、マウス大腸がん細胞(Colon26, 1x107個)を移植し、腫瘍モデルを作成した。3週間後、腫瘍径1cm前後に成長したところで、実験に使用した。実験前日、一晩絶食させ、18FDG+64Cu-ATSMのダブルトレーサーを尾静脈より注射した。投与量は、マ
ウス1匹につき18FDG 2 mCi、64Cu-ATSM 10 μCiとした。1時間後sacrificeし、腫瘍を摘
出し凍結固定した。これを、cryostatを用いて平割面を出した。これについて、イメージングプレート(Fuji Photo Film)を用いて、1 min露光し、18FDGのオートラジオグラフィ
ー像を得た。48 h後、18Fの減衰を待った後、再びイメージングプレートに乗せ、48h以上露光し、64Cu-ATSMのオートラジオグラフィー像を得た。
上記腫瘍をホルマリン固定し、パラフィン包埋した。その後、オートラジオグラフィーを得た面の隣接切片を得て、免疫組織染色を行い、がん幹細胞の分布を検討した。本研究では、がん幹細胞マーカーとして汎用されている抗CD133抗体 (abcam)を用いた。また、
これを生物顕微鏡(Nikon)を用いて観察し、付属カメラ(Digital Sight, Nikon)を用
いて300 μm x 230 μmごと記録し、CD133+細胞数をカウントした。
本実験では、6週齢 雄BALB/cマウスをJapan SLCから購入し、1週間の安静を経て使用した。マウス大腿部に、マウス大腸がん細胞(Colon26, 5x106個/匹)を移植し、腫瘍を作
成した。1週間後、腫瘍径3-5 mm前後に成長したところで、64Cu-ATSM(1 mCi/匹)を尾静脈より投与した。さらに、1週間の安静の後、再び64Cu-ATSM(1 mCi/匹)を尾静脈より投与した。なお、Control群には同量の生理食塩水を同じく投与した。その12日後、動物を
犠牲死させ、腫瘍を摘出し、腫瘍径を計測した。また、摘出した腫瘍から得られた細胞について、フローサイトメトリー(EPICS XL, Coulter)を用い、CD133陽性(CD133+)細胞の検出を行った。抗CD133抗体(abcam)を一次抗体として、Alexa Fluor 488 Goat Anti-rabbit IgG(Molecular probes)を二次抗体として用いた。
本実験では、6週齢 雄BALB/cマウスをJapan SLCから購入し、1週間の安静を経て使用した。上記の[64Cu-ATSM治療効果]実験の結果得られた細胞(5x104個)をそれぞれマウス尾静脈より投与した。16日後、マウスを犠牲死させ、肺を摘出し、70%エタノールで固定した。これを実体顕微鏡を用いて腫瘍数を計測した。
オートラジオグラフィーの結果より、64Cu-ATSM は腫瘍内で、18FDGと異なる部位に集
積を示すことが明らかとなった(図1)。また、免疫組織染色との比較により、CD133+細胞の存在比は、64Cu-ATSM高集積領域>64Cu-ATSM中集積領域>64Cu-ATSM低集積領域、18FDG高集積領域の順に高い事が明らかとなった(図2)。この時、64Cu-ATSM高集積領域では、CD133+細胞の割合は1.08 % ± 0.33であり、18FDG高集積領域では、CD133+細胞の割合
は0.09 % ± 0.1であった(図3)。
また、64Cu-ATSM治療効果実験から、64Cu-ATSM投与による腫瘍増殖抑制効果が示され、治療後の腫瘍では、CD133+細胞の割合が減少していた(図4-6)。64Cu-ATSM治療を施した腫瘍では、転移能が減少していた(図7)。
本実験により、64Cu-ATSM高集積領域では、がん幹細胞が多く局在することが明らかと
なった。また、64Cu-ATSM投与により、腫瘍の縮退、がん幹細胞の割合低下、腫瘍転移能
の減少が起こることが観察された。
・治療、がん転移の抑制、腫瘍増殖の抑制、がんの再発予防などに利用可能である。従って、本発明は、がん幹細胞を標的としたがんの診断・治療を目的とする、放射性Cu-ATSM
の新用途を提案するものである。
Claims (8)
- 放射性Cu-ATSMを含有する、がん幹細胞検出剤。
- がんサンプル中の放射性Cu-ATSMの存在を検出することを含む、がん幹細胞の検出方法。
- 放射性Cu-ATSMを含有する、殺がん幹細胞剤。
- 放射性Cu-ATSMを含有する、腫瘍増殖抑制剤。
- 放射性Cu-ATSMを含有する、がん転移抑制剤。
- 放射性Cu-ATSMを含有する、がんの予防・治療剤。
- 放射性Cu-ATSMが64Cu-ATSM又は67Cu-ATSMである、請求項3〜6のいずれか記載の剤。
- 1)がんを有する非ヒト被験体に被験物質を投与すること、
2)被験物質の投与の前後での、該がんにおける放射性Cu-ATSMの集積度の変化に基づき
、がん幹細胞に対する被験物質の殺傷効果を評価すること、
を含む、殺がん幹細胞物質のスクリーニング方法。
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