JP2016210688A - 放射性抗腫瘍剤、及び、抗腫瘍用キット - Google Patents
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Abstract
Description
血管新生阻害剤と、
上記一般式(1)で表される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体と、
を有する抗腫瘍用キットを提供するものである。
本発明において、「抗腫瘍」とは、腫瘍の増加を抑制すること、更には、腫瘍を減少若しくは消滅することをいい、本発明の「抗腫瘍剤」は、腫瘍細胞を殺傷し、腫瘍の増殖を抑制し、更には、腫瘍を減少若しくは消滅できるものを有効成分として含有する剤をいう。
放射性グリオキザール−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性グリオキザール−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性エチルグリオキザール−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性エチルグリオキザール−ビス(N4−エチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−エチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス(N4−エチルチオセミカルバゾン)銅錯体
等が示される。中でも、下記式(2)で表される放射性ジアセチル−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体(以下、放射性Cu−ATSMともいう。)又は放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体(以下、放射性Cu−PTSMともいう。)が好ましく、放射性Cu−ATSMがより好ましい。
本発明において血管新生阻害剤とは、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)と受容体(VEGFR)を主な標的とした薬剤であって、血管新生阻害により、癌細胞への増殖因子や酸素の供給を抑制し、腫瘍の増殖を抑制する抗がん剤である。血管新生阻害剤には、抗体医薬と低分子阻害剤とに分類できる。
本発明の抗腫瘍用キットは、放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を含有する前述の放射性抗腫瘍剤と、前述の血管新生阻害剤とを有するものである。
本発明の放射性抗腫瘍剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍用キットの使用方法の一例について以下に説明する。
(ATSMの合成)
ジアセチル‐ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)(ATSM)の合成は、Tanakaらの方法(Nuclear Medicine and Biology,vol.33,2006,pp.743−50)に準じた。
64CuはMcCarthyらの方法(Nuclear medicine and biology,vol.24,1997,pp.35−43)及びObataらの方法(Nuclear medicine and biology,vol.30,2003,pp.535−539)に準じて製造・精製した。ATSMと64Cuを用い、Tanakaらの方法(上掲)に準じて64Cu−ATSMを合成した。また、製造後の薬剤は、薄層クロマトグラフ法(TLC法)を用いて検定し、放射化学的純度95%以上のものを以下の実験に使用した。なお、TLCを用いた64Cu−ATSMの分析条件は下記のとおりである。
TLCプレート:シリカゲルプレート(製品名:Silica gel60、メルク)
展開相:酢酸エチル
検出:フルオロイメージアナライザー(形式:FLA−7000,富士フイルム)
ベバシズマブ(アバスチン(登録商標)点滴静注用100mg/4mL、中外製薬)を生理食塩液に溶解し、マウス1匹あたり100μLになるように調製して、以下の実験に使用した。
(レゴラフェニブ溶液の調製)
レゴラフェニブ(スチバーガ(登録商標)錠40mg28錠、バイエル)を生理食塩液に溶解し、マウス1匹あたり100μLになるように調製して、以下の実験に使用した。
ヒト大腸がん由来のHT29細胞は、ATCCより購入したものを増殖させて利用した。HT29担がんモデルは、BALB/cヌードマウス(オス,6週齢,体重約20−25g,日本エス・エル・シーから入手)の大腿部皮下にHT29細胞1×107個を移植して作製した。HT29細胞の移植後、腫瘍径が6mm前後に到達した時点で、ベバシズマブを1回5mg/kgずつ、週2回腹腔内に反復投与した。ベバシズマブ投与開始(試験開始)から21日目に、64Cu−ATSM37MBq(1mCi)含有の生理食塩液溶液を尾静脈より投与した。なお、対照群にはベバシズマブ及び64Cu−ATSMに代えて生理食塩液を投与した。試験開始後、経時的に週2回、マウスの腫瘍径を計測した。
64Cu−ATSMに代えて生理食塩液を投与した以外は、実施例1と同様にした。
ベバシズマブを投与する代わりに生理食塩液を投与した以外は、実施例1と同様に行った。
実施例1、及び、比較例1、2において測定した腫瘍径から腫瘍体積を算出し、その経時変化を、図1に示す。図1中、異なるアルファベットのグループは、two−way ANOVA検定を行った結果、有意差(P<0.05)があったものを示す。図1では、試験開始前日の腫瘍体積を100%とし、これに対する比率を腫瘍体積率(%)として示した。また、図1は、各マウス群5匹の平均及び標準偏差で示した。腫瘍体積が1000%に達した時点を本試験でのエンドポイントに設定した(以下「エンドポイント」の定義も同じである。)。図1で示すように、64Cu−ATSMの単独投与では、腫瘍の増殖をほとんど抑制できず、試験開始から31日目でエンドポイントに達した。また、ベバシズマブの単独投与により腫瘍の増殖を抑制できたが、64Cu−ATSMとベバシズマブとの併用投与により、腫瘍増殖抑制効果の更なる向上が認められた。
以上の結果から、64Cu−ATSMと体重減少のない量のベバシズマブとの併用により、有意な抗腫瘍効果が認められ、かつ体重減少も観察されないことが示された。
実施例1、比較例1,2のHT29担がんマウスについて、それぞれ64Cu−ATSMの投与前後の白血球の数を調べた。試験開始から21日目(64Cu−ATSM投与開始前)、試験開始から23日目(64Cu−ATSM投与開始2日後)及び各例のエンドポイント日で、血液10μLを採取し、チュルク液(メルク)で10体積倍に希釈した。白血球の数は、血球計算盤で計測した。
実施例1と同様にしてHT29担がんモデルを作製し、HT29細胞の移植後、腫瘍径が6mm前後に到達した時点で、ベバシズマブを5mg/kg腹腔内に投与し、投与後21日目に64Cu−ATSM185kBq(5μCi)含有の生理食塩溶液を尾静脈投与した。1時間後、イソフルラン麻酔下で、心臓からの脱血によって屠殺した。血液及び臓器(肝臓、腎臓、小腸、大腸及び筋肉)を摘出して、重量を計量後、血液及び各摘出臓器の放射能を測定した。血液及び各摘出臓器の放射能分布(%injected dose(ID)/g)を図3に示す。また、対照群は、ベバシズマブに代えて生理食塩液を投与する以外は同様に処理したマウス群とした。図3は、各マウス群5匹の平均と標準偏差を示す。
実施例1と同様にしてHT29担がんモデルを作製し、HT29細胞の移植後、腫瘍径が6mm前後に到達した時点で、ベバシズマブを5mg/kg腹腔内に投与し、投与後21日目に、64Cu−ATSM37MBq(1mCi)の生理食塩液溶液をPET/SPECTスキャン開始60分前に、テクネチウム−99mヒト血清アルブミン(99mTc−HSA;プールシンチ注、日本メジフィジックス)18.5MBq(0.5mCi)をPET/SPECTスキャン開始10分前にそれぞれ尾静脈投与し、PET/SPECTカメラ(製品名:VECTor SPECT/PET/CT system、MILabs)で撮像した。また、ベバシズマブに代えて生理食塩液を投与し、ベバシズマブ投与後21日目の腫瘍とほぼ同じ大きさになるまで(具体的には、HT29植え付け後2週間まで)生育したものを対照群として同様な処置を行った。
結果を図4に示す。
実施例1と同様に作製したHT29担がんマウスに、ベバシズマブを5mg/kg腹腔内に投与し、投与後21日目に、64Cu−ATSM185kBq(5μCi)含有の生理食塩液溶液を投与した後、1時間後、イソフルラン麻酔下で、心臓からの脱血によって屠殺した。腫瘍を摘出して、重量及び放射能を測定した。また、対照群として、ベバシズマブに代えて生理食塩液を投与し、ベバシズマブ投与群の投与後21日目の腫瘍と同じ大きさになるまで(具体的にはHT29植え付け後2週間まで)生育したものを対照群として同様な処置を行った。得られた腫瘍の放射能分布(%injected dose(ID)/g)を図5に示す。
ヒト肺がん由来のA549細胞は、ATCCより購入したものを増殖させて利用した。A549担がんモデルは、BALB/cヌードマウス(オス,6週齢,体重約20−25g,日本エス・エル・シーから入手)の大腿部皮下にA549細胞1×107個を移植して作製した。A549細胞の移植後、腫瘍径が6mm前後に到達した時点で、ベバシズマブを1回5mg/kgずつ、週2回腹腔内に反復投与した。ベバシズマブ投与開始(試験開始)から21日目に、64Cu−ATSM37MBq(1mCi)含有の生理食塩液溶液を尾静脈より投与した。なお、対照群にはベバシズマブ及び64Cu−ATSMに代えて生理食塩液を投与した。試験開始後、経時的に週2回、マウスの腫瘍径を計測した。
64Cu−ATSMに代えて生理食塩液を投与した以外は、実施例2と同様にした。
ベバシズマブに代えて生理食塩液を投与した以外は、実施例2と同様にした。
実施例2、及び、比較例3、4において測定した腫瘍径から腫瘍体積を算出し、その経時変化を、図6に示す。図6中、異なるアルファベットのグループは、two−way ANOVA検定を行った結果、有意差(P<0.05)があったものを示す。図6では、試験開始前日の腫瘍体積を100%とし、これに対する比率を腫瘍体積率(%)として示した。また、図6は、各マウス群5匹の平均及び標準偏差で示した。図6で示すように、64Cu−ATSMの単独投与により、腫瘍の増殖はやや抑制されたが、試験開始から35日目でエンドポイントに達した。また、ベバシズマブの単独投与により腫瘍の増殖を抑制できたが、64Cu−ATSMとベバシズマブとの併用投与により、腫瘍増殖抑制効果の更なる向上が認められた。
以上の結果から、がん種を変更した場合においても64Cu−ATSMと体重減少のない量のベバシズマブとの併用により、有意な抗腫瘍効果が認められ、かつ体重減少も観察されないことが示された。
実施例1と同様な方法でHT29担がんモデルを作製し、HT29細胞の移植後、腫瘍径が6mm前後に到達した時点で、レゴラフェニブを1日1回30mg/kgずつ、10日間、中2日間の休薬を挟んで(4日目・5日目を休薬日とした)、腹腔内に反復投与した。レゴラフェニブ投与(試験開始)から7日目に、64Cu−ATSM37MBq(1mCi)含有の生理食塩液溶液を尾静脈より投与した。なお、対照群にはレゴラフェニブ及び64Cu−ATSMに代えて生理食塩液を投与した。試験開始後、経時的に週2回、マウスの腫瘍径を計測した。
64Cu−ATSMに代えて生理食塩液を投与した以外は、実施例3と同様にした。
レゴラフェニブに代えて生理食塩液を投与した以外は、実施例3と同様にした。
実施例3、及び、比較例5、6において測定した腫瘍径から腫瘍体積を算出し、その経時変化を、図7に示す。図7中、異なるアルファベットのグループは、two−way ANOVA検定を行った結果、有意差(図示したもの以外は、P<0.05)があったものを示す。図7では、試験開始前日の腫瘍体積を100%とし、これに対する比率を腫瘍体積率(%)として示した。また、図7は、各マウス群5匹の平均及び標準偏差で示した。図7で示すように、64Cu−ATSMの単独投与により、腫瘍の増殖はやや抑制されたが、試験開始から34日目でエンドポイントに達した。また、レゴラフェニブの単独投与により腫瘍の増殖を抑制できたが、64Cu−ATSMとレゴラフェニブとの併用投与により、腫瘍増殖抑制効果の更なる向上が認められた。
以上の結果から、64Cu−ATSMとレゴラフェニブとの併用により、有意な抗腫瘍効果が認められ、かつ体重減少も観察されないことが示された。
実施例3、比較例5、6のHT29担がんマウスについて、それぞれ64Cu−ATSMの投与前後の白血球の数を調べた。試験開始から6日目(64Cu−ATSM投与開始前)、試験開始から9日目(64Cu−ATSM投与開始2日後)及び各群エンドポイント日で、血液10μLを採取し、チュルク液(メルク)で10体積倍に希釈した。白血球の数は、血球計算盤で計測した。
Claims (13)
- 下記一般式(1)で表される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体を含有し、血管新生阻害剤と併用投与するために用いられる放射性抗腫瘍剤。
- 前記銅の放射性同位体が、64Cu又は67Cuである、請求項1に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記血管新生阻害剤が、モノクローナル抗体又はチロシンキナーゼ阻害剤を含む、請求項1又は2に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記モノクローナル抗体が、抗VEGF抗体である、請求項3に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記抗VEGF抗体が、ベバシズマブ又はその塩を含む、請求項4に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項3に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記受容体型チロシンキナーゼ阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ及びレゴラフェニブ並びにこれらの塩から選択される1種又は2種以上を含む、請求項6に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体が、
放射性グリオキザール−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性グリオキザール−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性エチルグリオキザール−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性エチルグリオキザール−ビス(N4−エチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ピルブアルデヒド−ビス(N4−エチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス(N4−メチルチオセミカルバゾン)銅錯体、
放射性ジアセチル−ビス(N4−ジメチルチオセミカルバゾン)銅錯体、又は、
放射性ジアセチル−ビス(N4−エチルチオセミカルバゾン)銅錯体である、請求項1乃至7いずれか一項に記載の放射性抗腫瘍剤。 - 前記放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体が、64Cu−ATSM又は67Cu−ATSMである、請求項1乃至8いずれか一項に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記血管新生阻害剤の投与後に用いられる、請求項1乃至9いずれか一項に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 前記血管新生阻害剤の投与量が、前記血管新生阻害剤を単独投与したとき該血管新生阻害剤の投与後の体重減少率が10%以下となるように設定されている、請求項1乃至10いずれか一項に記載の放射性抗腫瘍剤。
- 下記一般式(1)で表される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体と併用投与するために用いられる、血管新生阻害剤。
- 血管新生阻害剤と、
下記一般式(1)で表される放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体と、
を有する抗腫瘍用キット。
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日薬理誌, vol. 136, JPN6018048465, 2010, pages 204 - 209 * |
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