JP2014094963A - アミノレブリン酸およびその誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

【課題】膣腔、子宮頸部又は子宮の内層のウイルス感染の治療のための動物に対する光線力学的療法（ＰＤＴ）に用いる組成物の製造における、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）ヘキシルエステル又はその薬剤として使用し得る塩及び該薬物の使用方法、の提供。
【解決手段】該ＰＤＴは（ａ）、（ｂ）を含み：（ａ）該組成物を該動物に投与すること；及び（ｂ）該５−ＡＬＡヘキシルエステルを光活性化すること、そして（ｉ）と（ｉｉｉ）とを組み合わせて用いることによって、該ＰＤＴによる副作用が抑えられるか又は和らげられる：（ｉ）該組成物が、０．５〜６重量％の濃度で該５−ＡＬＡヘキシルエステルを含むこと、（ｉｉｉ）該光活性化が、フルエンス率が５〜４０ｍＷ／ｃｍ²の光源を用いて行われること。
【選択図】なし

Description

本発明は、光線力学的療法（ＰＤＴ）に関する。本発明は、特にＰＤＴにおける５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）および５−ＡＬＡの誘導体の使用に関し、本発明に係るＰＤＴによると、ＰＤＴに起因する副作用（例えば、痛みおよび／または紅斑）が抑えられるかまたは和らげられる。

ＰＤＴは、光化学治療としても知られ、肌や他の上皮系組織もしくは粘膜に関するさまざまな異常または疾患、特に癌または前癌病変、および良性の病変（例えば、乾癬、光線性角化症（ＡＫ）、座瘡などの皮膚疾患）を治療するための技術である。ＰＤＴは、体の病変部への光感作薬（光化学治療剤）の塗布、それに続く、該光感作薬を活性化し細胞毒性を有する形態に変換するために光活性化する光線の照射を含み、これによって病的細胞が死滅するか、または該細胞の増殖ポテンシャルが減退する。

さまざまな種類の光感作薬が知られており、ソラーレン、ポルフィリン（例えば、フォトフリン（登録商標））、クロリンおよびフタロシアニンが挙げられる。しかしながら、そのなかで５−アミノレブリン酸およびその誘導体（例えば、５−ＡＬＡエステルなどのエステル）は、当該分野において知られている臨床的にもっとも有用な光感作薬である。

５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡ誘導体を用いるＰＤＴは、広範囲な疾病に対する治療において臨床的に有用であるが、このような治療の主な欠点は、とりわけ治療部位における副作用である。このような副作用としては、多くの場合、痛み、紅斑、腫れ、浮腫、火傷、痒み、剥離、高色素沈着ならびに長期にわたる炎症および治療後の過敏症が挙げられる。治療部位が顔、頭皮または首である場合、該副作用は特に望ましくない。この副作用は、ＰＤＴが病変（例えば、座瘡、基底細胞癌、光線性角化症、扁平上皮癌）の治療である場合に頻繁に見られる。

このような副作用が起こることは、座瘡を治療するＰＤＴにおいて５−ＡＬＡエステルの使用を開示する国際公開第２００６／０５１２６９号［特許文献１］で認識されている。特許文献１には、１６重量％のメチルＡＬＡエステルを含むクリームを被験者の顔に塗布し、その３時間後に非干渉性赤色光（光線量は３７Ｊｃｍ^-2）を被験者の顔に照射したという研究が記載されている。このとき、この治療は２週間後に再度行われた。この結果はメチルＡＬＡエステルを用いたＰＤＴが座瘡の治療において有効であることを裏付けたものの、被験者はこの治療による痛みを指摘した。

国際公開第０２／１３７８８号［特許文献２］は、座瘡の治療をするＰＤＴにおいて、ＡＬＡという酸を用いる同様の研究を開示している。このケースでは、２０％のＡＬＡを被験者の背中に塗布して３時間後に、１５０Ｊ／ｃｍ²の広帯域の光を被験者に照射した。このケースも先のケースと同様に、得られた結果がＡＬＡを用いるＰＤＴが座瘡の治療に有効であることを裏付けたものの、被験者は過度の不快な副作用について報告している。例えば、特許文献２には、ＰＤＴ治療の後、紅斑、高色素沈着および剥離が頻繁に見られることが報告され、またいくつかのケースにおいて、次の治療を延期せざるを得ないことが述べられている。治療中および治療後の痛み、火傷ならびに痒みの報告もまたよく見受けられた。

特許文献２には上記治療方法が「高投与量、高エネルギー」の方法として記載されており、これによって座瘡の永続的な改善がなされるという。特許文献２には、座瘡の軽減を提供するよう考案された「低投与量、低エネルギー」の方法についても記載されている。この治療では０．１〜１０重量％のＡＬＡを塗布し、該ＡＬＡが皮膚に浸透するまで待ち、続いて１〜２０Ｊ／ｃｍ²の光線量で照射する。特許文献２には、この方法は座瘡を軽減するために不定期な複数回の治療で用い、座瘡の軽減を維持するため必要に応じて行われることを提案している。このような方法が無痛であることは認識されているが、この治療方法の治療効果は、特許文献２に記載・実証されている高投与量、高エネルギーの方法の治療効果に及ばないことを、特許文献２は暗示している。

国際公開第２００６／０５１２６９号 国際公開第０２／１３７８８号

したがって、望ましくない副作用（例えば、痛み）もなく治療効力が高い代替的なＰＤＴ法が今もなお切望されている。

驚くべきことに、ＰＤＴに使用される光増感剤−組成物を改善することによって、および／またはＰＤＴの手順を変更することによって、実質的に痛みがない（例えば、無痛）、治療上許容されるＰＤＴを得られることが今回見出された。

上述のように、本発明は、第一の態様では、動物に対する光線力学的療法［photodynamic therapy］（ＰＤＴ）に使用する組成物の製造における、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）または５−ＡＬＡの誘導体（例えば、エステル）、もしくは薬剤として使用し得るこれらの塩である光増感剤の使用を提供するものであり、該ＰＤＴは（ａ），（ｂ）を含み：
（ａ）該光増感剤を含む組成物を該動物に投与すること；および
（ｂ）該光増感剤を光活性化すること、
（ｉ）〜（ｉｖ）のうち１以上を用いることによって、該ＰＤＴの副作用（例えば、痛みおよび／または紅斑）が抑えられるかまたは和らげられる：
（ｉ）該組成物が、１０重量％未満（例えば、０．５〜８重量％）の濃度で該光増感剤を含むこと、
（ｉｉ）該組成物が、該光活性化をする前２時間未満（例えば、３０〜９０分間）に投与されること、
（ｉｉｉ）該光活性化が、フルエンス率が５０ｍＷ／ｃｍ²未満（例えば、５〜４０ｍＷ／ｃｍ²）の光源を用いて行われること、
（ｉｖ）該光活性化が、太陽光により実施されること。

本発明は、さらなる態様において、動物の光線力学的療法（ＰＤＴ）による副作用（例えば、痛みおよび／または紅斑）を抑えられるかまたは和らげられる方法を提供するものであり、該ＰＤＴは（ａ），（ｂ）を含み：
（ａ）先に定義したような光増感剤を含む組成物を動物に投与すること；および
（ｂ）該光増感剤を光活性化すること、
（ｉ）〜（ｉｖ）のうち１以上を用いることによって、該ＰＤＴの副作用（例えば、痛みおよび／または紅斑）が抑えられるかまたは和らげられる：
（ｉ）該組成物が、１０重量％未満（例えば、０．５〜８重量％）の濃度で該光増感剤を含むこと、
（ｉｉ）該組成物が、該光活性化をする前２時間未満（例えば、３０〜９０分間）に投与されること、
（ｉｉｉ）該光活性化が、フルエンス率が５０ｍＷ／ｃｍ²未満（例えば、５〜４０ｍＷ／ｃｍ²）の光源を用いて行われること、
（ｉｖ）該光活性化が、太陽光により実施されること。

本発明の特に好ましい態様では、（ｉ）および（ｉｉ）のうちの１つまたは両方と、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）とを組み合わせて用いることによって、ＰＤＴの副作用が抑えられるかまたは和らげられる。

本発明の好ましい使用および方法において、本発明に係るＰＤＴは、これに対応する標準的なＰＤＴ治療と実質的に同じ治療効果を有する。

「動物」とは、本明細書中において、人間を含むすべての動物を意味する。本発明に従い治療する場合の好ましい動物は人間である。

ＰＤＴにおいて、５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡ（５−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸、別名５−アミノレブリン酸として知られている）の誘導体を使用することは、科学文献および特許文献では周知である（例えば、Ｊ．Ｃ．ケネディら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｓｅｒ Ｍｅｄ．Ｓｕｒｇ．（１９９６年）１４巻，第２８９〜３０４頁、米国特許第５，０７９，２６２号、米国特許第５，２１１，９３８号、米国特許第５，２３４，９４０号、米国特許第５．４２２．０９３号、米国特許第６，０３４，２６７号、国際公開第９１／０１７２７号、国際公開第９６／２８４１２号、国際公開第２００５／０９２８３８号および国際公開第２００６／０５１２６９号を参照。この参照によりこれらの内容は本明細書に援用される）。５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡのこのような誘導体のすべて、さらに薬剤として使用し得るこれらの塩も、本明細書中に記載の使用および方法に適している。

本発明における有用な５−ＡＬＡ誘導体は、インビボにおいて、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）を形成することができる５−ＡＬＡの任意の誘導体または任意の他の光増感剤（例えば、ＰｐＩＸ誘導体）である。このような誘導体は、ヘムの生合成経路における典型的なＰｐＩＸの前駆体またはＰｐＩＸ誘導体（例えば、ＰｐＩＸエステル）の前駆体である。したがって、これら前駆体はインビボで投与後、治療されるべき部位にＰｐＩＸを蓄積することができる。ＰｐＩＸまたはＰｐＩＸ誘導体の好ましい前駆体としては、ＰｐＩＸの生合成における中間体としてインビボで５−ＡＬＡを形成し得る５−ＡＬＡプロドラッグ、または中間体として５−ＡＬＡを形成せずにポルフィリンに変換（例えば、酵素的に）される５−ＡＬＡプロドラッグが挙げられる。５−ＡＬＡエステルは、本明細書中に記載されている方法において、使用される好ましい化合物である。

５−アミノレブリン酸のエステルおよびその窒素置換誘導体は、本発明で用いられる好ましい光増感剤である。５−アミノ基が置換されていない化合物（すなわち、ＡＬＡエステルである）が特に好ましい。このような化合物は周知であり、文献にも記載されている（例えば、フォトキュア エイエスエイの国際公開第９６／２８４１２号、国際公開第０２／１０１２０号および国際公開第２００５／０９２８３８号を参照。この参照によりこれらの内容は本明細書に援用される）。

アルカノールが置換または非置換の５−アミノレブリン酸のエステル、すなわちアルキルエステルは、本発明に用いられる特に好ましい光増感剤である。このような化合物として、例えば、一般式Ｉで表されるもの：

（式中、Ｒ¹は、置換もしくは非置換の、直鎖状，分岐状または環状アルキル基（例えば、置換もしくは非置換の直鎖状アルキル基）を表し；Ｒ²は、それぞれ独立して、水素原子または任意に置換されたアルキル基、例えばＲ¹の基を表す）および薬剤として使用し得るその塩が挙げられる。

本明細書中に用いられる「アルキル」としては、特に明記しない限り、任意の短鎖もしくは長鎖の、環状、直鎖状または分岐状の脂肪族の、飽和あるいは不飽和炭化水素基が挙げられる。この不飽和アルキル基は、一価不飽和であっても多価不飽和であってもよく、アルケニル基およびアルキニル基の両者を含む。特に明記しない限り、このようなアルキル基は４０までの原子を含む。しかしながら、アルキル基は、好ましくは３０までの炭素原子を含み、より好ましくは１０まで、さらに好ましくは８まで、特に好ましくは６まで、例えば、４までの炭素原子を含む。

置換されたアルキルＲ¹基およびＲ²基は、一価置換であっても多価置換であってもよい。好適な置換基は、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アリール基、ニトロ基、オキソ基、フルオロ基−ＳＲ₃基、−ＮＲ³ ₂基および−ＰＲ³ ₂基から選択されてもよく、ならびにアルキル基それぞれは、１以上の−Ｏ−基、−ＮＲ₃−基、−Ｓ−基または−ＰＲ₃−基で随意に割り込まれていてもよく、基中のＲ³は、水素原子またはＣ_1-6のアルキル基である。）
好ましい置換されたアルキルＲ¹基は、１以上のオキソ基を有する基、１，２または３（好ましくは２または３）のオキソ基によって置換された直鎖状Ｃ_4-12のアルキル基（例えば、Ｃ_8-10アルキル基）である。このような基として、例えば、３，６−ジオキサ−１−オクチル基および３，６，９−トリオキサ−１−デシル基が挙げられる。

本発明で用いられるとりわけ好ましいものは、少なくとも１つのＲ²が水素原子を表す式Ｉの化合物である。特に好ましくはＲ²がそれぞれ水素原子を表す。

また、Ｒ¹が非置換アルキル基（好ましくはＣ_1-8アルキル、例えばＣ_1-6アルキル）または先に定義した置換基（例えば、フェニルなどのアリール基またはメトキシなどのアルコキシ基）によって置換されたアルキル基（例えば、Ｃ_1-2アルキル、特にＣ₁アルキル）も好ましい。

本発明で使用できる非置換アルキル基は、分岐状の炭化水素基および直鎖状の炭化水素基の両者を含む。Ｒ¹がＣ_4-8、好ましくはＣ_5-8、Ｃ_1-6（例えば、Ｃ_1-2アルキル）基１以上で分岐されている直鎖状アルキル基である式Ｉの化合物が好ましい。好適な非置換の分岐状アルキル基の代表的な例として、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチルおよび３，３−ジメチル−１−ブチルが挙げられる。４−メチルペンチルがとりわけ好ましい。

また、Ｒ¹がＣ_1-10直鎖状アルキル基である式Ｉの化合物も好ましい。好適な非置換アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびオクチル（例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−オクチル）が挙げられる。ヘキシル、特にｎ−ヘキシルは、とりわけ好ましい基であり、メチルもまたとりわけ好ましい。

本発明で用いられる好ましい化合物もまた、Ｒ¹がアリール基によって任意に置換されたＣ_1-2アルキル基（好ましくはＣ₁アルキル基）を表す式Ｉの化合物である。

本発明で用いられるさらに好ましい化合物は、Ｒ¹がアリール基（例えば、フェニル）によって置換されたアルキル基（例えば、Ｃ_1-2アルキル、特にＣ₁アルキル）を表す式Ｉの化合物である。式Ｉの化合物中に存在していてもよい好ましい置換アルキルＲ¹基としては、Ｃ_1-6アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、とりわけ好ましくは任意に置換されたアリール基によって置換（好ましくは末端に置換）されたＣ₁アルキルまたはＣ₂アルキル（例えば、Ｃ₁アルキル）が挙げられる。

「アリール基」とは、芳香族化合物である基を意味する。２０までの炭素原子を含むアリール基が好ましく、１２までの炭素原子を含むアリール基がより好ましく、例えば、１０または６までの炭素原子を含むアリール基である。

本発明に係る上記化合物中に存在していてもよいアリール基は、複素環式芳香族化合物（例えば、複素５〜７員環芳香族化合物）であってもよいが、複素環式芳香族化合物ではないものが好ましい。「複素環式芳香族化合物ではないもの」とは、炭素原子のみに由来する電子を含む芳香族系を有するアリール基を意味する。好ましいアリール基として、フェニルおよびナプチルが挙げられ、特に好ましくはフェニルである。本発明で使用される好ましい化合物において、１個または２個のアリール基が存在していてもよく、好ましくは１個のアリール基である。

本発明に係る上記化合物に存在していてもよいアリール基は、１個以上（例えば、１〜５個）の基、よりこのましくは１個または２個の基（例えば、１個の基）によって任意に置換されていてもよい。このようなアリール基として好ましくは、メタ位またはパラ位置換、もっとも好ましくはパラ位置換である。好適な置換基としては、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルコキシ（すなわち、Ｒが好ましくはＣ_1-6アルキル基である−ＯＲ基）、ハロ（例えば、ヨード、ブロモ、特にクロロおよびフルオロ）、ニトロおよびＣ_1-6アルキル（好ましくはＣ_1-4アルキル）が挙げられる。Ｃ_1-6アルキル基として、好ましくはメチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル、特に好ましくはメチルが挙げられる。置換基として特に好ましくは、塩化およびニトロが挙げられる。さらに好ましいアリール基は置換されていないものである。

本発明の、さらに好ましい態様は、ＰＤＴに使用する薬剤の製造において、Ｒ¹がアリール基で置換されたＣ_1-4アルキル基（好ましくはＣ_1-2、例えば、Ｃ₁）を表し、好ましくは該アリール基が２０までの炭素原子（例えば、１２炭素原子まで、特に６炭素原子）を含み、該アリール基自体が随意に置換されているものであり、Ｒ²はそれぞれ先に定義されたもの（例えば、Ｒ²それぞれが水素）である式Ｉの化合物である光増感剤、または薬剤として使用し得るその塩の使用を提供するものである。

本発明で使用する好ましい化合物として、メチルＡＬＡエステル、エチルＡＬＡエステル、プロピルＡＬＡエステル、ブチルＡＬＡエステル、ペンチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル、オクチルＡＬＡエステル、２−メトキシエチルＡＬＡエステル、２−メチルペンチルＡＬＡエステル、４−メチルペンチルＡＬＡエステル、１−エチルブチルＡＬＡエステル、３，３−ジメチル−１−ブチルＡＬＡエステル、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−[ｔ−ブチル]ベンジルＡＬＡエステル、４−[トリフルオロメチル]ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−[ジ−クロロ]ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニル−メチルＡＬＡエステルおよびベンジル−５−[（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル]アミノレブリン酸が挙げられる。

本発明で使用するさらに好ましい化合物として、メチルＡＬＡエステル、エチルＡＬＡエステル、２−メトキシエチルＡＬＡエステル、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−[ｔ−ブチル]ベンジルＡＬＡエステル、４−[トリフルオロメチル]ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−[ジ−クロロ]ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニル−メチルＡＬＡエステルおよびベンジル−５−[（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル]アミノレブリン酸が挙げられる。

本発明で使用するとりわけ好ましい化合物として、メチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステルおよびベンジルＡＬＡエステルが、特にメチルＡＬＡエステルが挙げられる。

本発明で使用する上記化合物は、当該分野において利用できる任意の従来法（例えば、フォトキュア エイエスエイの国際公開第０２／１０１２０号パンフレットに記載されているとおり）によって調製してもよい。例えば、５−ＡＬＡのエステルは、酸存在下で適切なアルコールと５−ＡＬＡとの反応によって調製してもよい。あるいは、本発明で用いられる化合物は、市販のもの（例えば、フォトキュア エイエスエイ製，ノルウェー）であってもよい。

本発明に従って用いられる上記化合物は、遊離アミン（例えば、−ＮＨ₂、−ＮＨＲ²または−ＮＲ²Ｒ²）の形で、または好ましくは生理的に合った塩の形であってもよい。このような塩は、好ましくは生理的に合った有機酸または無機酸との酸付加塩である。好適な酸としては、例えば、塩酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルホン酸およびスルホン酸誘導体が挙げられる。ヨウ化水素酸もまた好適である。とりわけ好ましい塩は、フォトキュア エイエスエイの国際公開第２００５／０９２８３８号（この参照によりこれらの内容はすべて本明細書に援用される）に記載されているように塩酸およびスルホン酸誘導体（例えば、メシレートまたはトシレート）との酸付加塩である。塩を形成するための手段は、当該分野において慣用されている。

本発明の使用および方法において、先に定義したような１つの光増感剤（すなわち、５−ＡＬＡまたは５−ＡＬＡの誘導体）は、ＰＤＴにおいて１種単独で用いてもよい。あるいは、２種以上の光増感剤の組み合わせ、好ましくは２種の光増感剤の組み合わせで用いられてもよく、これらのうち少なくとも１種の光増感剤は、５−ＡＬＡおよび５−ＡＬＡの誘導体から選択されるか、または薬剤として使用し得るそれらの塩である。

本発明に従って、５−ＡＬＡまたは５−ＡＬＡの誘導体（例えば、５−ＡＬＡエステル）を処方または同時投与してもよい他の光増感剤は、以下のものである：
ヘマトポルフィリン誘導体（ＨｐＤ）；
フォトフリン［Photofrin］（登録商標）（クアドラ ロジック テクノロジーズ社，バンクーバー，カナダ）やヘマトポルフィリンＩＸ（ＨｐＩＸ）などのヘマトポルフィリン；
フォトサン［Photosan］ＩＩＩ（シーホフ ラボラトリアム社，シーホフ，ヴェッセルブレーネルコーフ，ドイツ）；
テトラ（ｍ−ヒドロキシフェニル）クロリン（ｍ−ＴＨＰＣ）およびバクテリオクロリン（スコティア製薬会社，サリー州，イギリス）、モノ−Ｌ−アスパラチルクロリンｅ６（ＮＰｅ６）（日本石油化学会社，カリフォルニア州，アメリカ）、クロリンｅ６（ポルフィリン プロダクト社）、ベンゾポルフィリン（クアドラ ロジック テクノロジーズ社，バンクーバー，カナダ）（例えば、ｂｅｎｚｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｍｏｎｏａｃｉｄ ｒｉｎｇ Ａ、ＢＰＤ−ＭＡ）、プルプリン［purpurine］（ＰＤＴ製薬会社，カリフォルニア州，アメリカ）（例えば、スズ−エチルエチオプルプリン［tin-ethyl etiopurpurin］、ＳｎＥＴ２）などのクロリン；
フタロシアニン（例えば、亜鉛−（クアドラ ロジック テクノロジーズ社，バンクーバー，カナダ）、いくらかのアルミニウム−またはシリコンフタロシアニン。これらはスルホン酸化されていてもよく、特にアルミニウムフタロシアニンジ−スルホン酸（ＡｌＰｃＳ_2a）またはアルミニウムフタロシアニンテトラ−スルホン酸（ＡｌＰｃＳ₄）などのスルホン酸化フタロシアニン）；
ポルフィセン；
ヒポクレリリン［hypocrellin］；
プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）；
ヘマトポルフィリンジ−エステル；
ウロポルフィリン；
コプロポルフィリン；
ジュウテロポルフィリン；
ポリヘマトポルフィリン（ＰＨＰ）、ならびにそれらの前駆体、誘導体；および
テトラサイクリン（例えば、トピサイクリン［Topicycline］（登録商標）、シャイアー社［Shire］）。

好ましい第二の光増感剤は、ヘマトポルフィリン（例えば、フォトフリン（登録商標））、クロリン（特にｍ−ＴＨＰＣまたはクロリンｅ６）またはスルホン酸化フタロシアニン（特にアルミニウムフタロシアニンジ−スルホン酸またはアルミニウムフタロシアニンテトラ−スルホン酸）である。

本発明の使用および方法に従って、第二の光増感剤を５−ＡＬＡまたは５−ＡＬＡ誘導体とともに用いた場合、好ましいことにたとえ治療の副作用があるとしても僅かであることが、ＰＤＴの条件から保証される。これは、先に記載したように（ｉ）〜（ｉｖ）のうち少なくとも１つまたは第二の光増感剤を少量の投与量（例えば、治療上の投与量を下まわる量）で用いることによって達成され得る。

したがって、本発明は、さらなる態様では、先に定義したようなＰＤＴに使用する化合物の製造における、先に定義したとおりの５−ＡＬＡまたは５−ＡＬＡの誘導体、もしくは薬剤として使用し得るそれらの塩である第一の光増感剤とともに第二の光増感剤の使用を提供する。

さらに、本発明に従って用いられる上記化合物は、光感作効果を上げ、よってＰＤＴを促進することができる他の活性を有する化合物とともに処方および／または投与してもよい。例えば、キレート剤は、Ｐｐの蓄積を促進させるために含めるおよび／または同時投与すると効果的なことがある；フェロケラターゼの酵素活性によってＰｐが鉄を取り込みヘムを形成することが、該キレート剤による鉄のキレート化によって妨げられ、その結果Ｐｐが蓄積される。よって、光感作効果が促進されることとなる。

好適なキレート剤としてアミノポリカルボン酸が挙げられ、金属解毒に関する文献または磁気共鳴映像法に用いる造影剤中の常磁性金属イオンのキレート化に関する文献に記載されているキレート剤［chelant］のいずれも好適なキレート剤として挙げられる。ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡ（シクロヘキサンジアミン四酢酸）、ＤＴＰＡならびにＤＯＴＡおよび周知のそれらの誘導体／類似体について特に言及されている。ＥＤＴＡおよびＤＴＰＡがとりわけ好ましい。鉄のキレート化効果を得るため、デスフェリオキサミンおよび他の親鉄剤も用いることができ、例えば、ＥＤＴＡなどのようなアミノポリカルボン酸キレート剤と併せて用いてもよい。

キレート剤を有する場合、該キレート剤は、標準的には０．０５〜２０％（ｗ／ｗ）の濃度で、例えば、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度で用いられる。

浸透促進剤もまた、本発明で用いられる上記化合物の光感作効果を促進する薬効を有する。したがって、表面浸透助剤、特にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのようなジアルキルスルホキシドも、本発明で使用および／または同時投与する上記組成物に含むことができる。この表面浸透助剤は、薬学文献に記載の皮膚浸透助剤（例えば、キレート剤（例 ＥＤＴＡ）、界面活性剤（例 ドデシル硫酸ナトリウム）、非界面活性剤［non-surfactant］、胆汁塩（例 デオキシコール酸ナトリウム）および脂肪酸（例 オレイン酸））のいずれであってもよい。好適な表面浸透助剤の例として、イソプロパノール、ＨＰＥ−１０１（久光製薬（株）から市販）、ＤＭＳＯおよび他のジアルキルスルホキシド、特に、ｎ−デシルメチル−スルホキシド（ＮＤＭＳ）、ジメチルスルファセタミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦＡ）、ジメチルアセトアミド、グリコール、さまざまなピロリドン誘導体（ウッドフォードら，Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｃｕｔ．＆Ｏｃｕｌａｒ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９８６年，５巻：第１６７〜１７７頁）、ならびにアゾン［Azone］（登録商標）（ストートンら，Ｄｒｕｇ Ｄｐｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１９８３年，９巻：第７２５〜７４４頁）、またはこれらの混合物が挙げられる。

この表面浸透助剤は、標準的には０．２〜５０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、例えば、約１０％（ｗ／ｗ）で提供される。

本発明に従って使用する上記組成物は、平滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘み剤、香料添加剤、吸着促進剤、例えば、後述する表面浸透剤などをさらに含んでもよい。

本発明に従って使用する上記化合物は、当該分野において周知である技術に従って１以上の生理的に合った担体または賦形剤を従来の任意の方法で処方してもよい。担体または賦形剤を有する場合これらの添加前後に、必要に応じて、本発明で使用する化合物または組成物を、例えば、γ線照射、加圧滅菌または加熱滅菌によって殺菌する。本発明に係る該組成物もまた当該分野において周知である手段を採用することによって、被験者に投与後、有効成分の迅速な放出または持続的な放出または遅延する放出を提供するために処方することができる。可溶化剤および／または安定剤として、例えば、シクロデキストリン（ＣＤ）α，β，γおよびＨＰ−βシクロデキストリンを用いてもよい。組成物は、例えば、乳液として、またはリポソーム、ニオソーム、マイクロスフェア、ナノパーティクルに包むなどして、任意の好適な投薬形態を取ってもよい。その際、本発明で使用する上記化合物は、このような形態（小胞）に取り入れられるか、合体されるか、または結合される。

最終組成のｐＨは、好ましくは２．５〜７．４の範囲である。わずかに酸性のｐＨ、例えばｐＨ５〜７が好ましい。

組成物は、全身的に（例えば、経口または非経口で）投与されるか、またはさらに好ましくは患部もしくはその周辺の部分的に（例えば、注射でまたは局所に）投与されてもよい。投与法は、使用される光増感剤（または光増感剤の組み合わせ）も同様、治療されるべき疾患の重症度、種類および位置に依存する。しかしながら、一般的に、局所投与が好ましく、局部塗布がさらに好ましい。手の届かない部位の局部投与は、当該分野において公知の技術、例えば、カテーテルまたは他の好適な薬物送達システムを使用することによって達成することができる。

全身に投与される組成物としては、上記活性成分とともに任意に１以上の不活性な従来の担体および／または希釈剤を含む素錠またはコーティングされた錠剤、カプセル、懸濁液および溶液が挙げられ、該担体または該希釈剤の例として、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、乳糖、ショ糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは固い脂肪などのような脂肪性物質またはこれらの好適な混合物である。

部分的に（例えば、局部的に）投与されてもよい組成物としては、ゲル、クリーム、軟膏［ointment］、噴霧、化粧水、膏薬［salve］、棒状のもの［stick］、石鹸、粉末、ペッサリー、エアロゾル（煙霧質）、滴下［drop］、溶液および当該分野におけるその他従来の医薬品形態のいかなるものが挙げられる。クリーム、軟膏およびゲルが特に好ましい。

クリーム、軟膏およびゲルは、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性基剤または油性基剤を用いて投与してもよい。化粧水は、水性基剤または油性基剤を用いて投与してもよく、一般に１以上の乳化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤もまた添加することができる。粉末は、任意の好適な粉末基剤を借りて投与してもよい。滴下および溶液は、１以上の分散剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む水性基剤または非水性基剤を用いて投与してもよい。エアロゾル噴霧は、好適な高圧ガスを用いて加圧されたパックから簡便に供給される。

本発明に従ってＰＤＴに用いられる上記組成物は、先に定義したクリームまたはキットなどのようなすぐに使用できる組成物の形態であるものがとりわけ好ましい。

ＰＤＴの最終組成物において、本明細書中に記載されている５−ＡＬＡ化合物の濃度は、化合物の化学的性質、化学組成、投与方法および治療されるべき疾患の種類を含むさまざまな要因に応じて変化する。しかしながら、２０重量％未満の濃度範囲が好ましく、１０重量％未満がより好ましく、０．０５〜８重量％がさらに好ましく、０．５〜６重量％が特に好ましく、例えば、１．５〜４．５重量％または２〜４重量％が用いられる。部分的（例えば、局部）投与のためのもっとも好ましい濃度は、２〜４重量％の範囲内である。

したがって、本発明は、さらなる態様において、先に定義した５−ＡＬＡまたは５−ＡＬＡの誘導体である光増感剤および薬剤として使用し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供するものであり、該光増感剤の濃度は２〜８重量％（例えば、２〜４．５重量％）である。

本発明は、さらなる態様において、先に定義した５−ＡＬＡまたは５−ＡＬＡの誘導体である光増感剤および薬剤として使用し得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供するものであり、治療（例えば、ＰＤＴ）で用いる該光増感剤の濃度は、２〜８重量％（例えば、２〜４．５重量％）である。

本発明のさらなる態様は、動物に対する光線力学的療法（ＰＤＴ）による副作用（例えば、痛みおよび／または紅斑）を抑えられるかまたは和らげられる方法において使用する製品またはキットを提供するものであり、（ａ），（ｂ）を含む：
（ａ）先に定義した組成物（例えば、２０重量％未満の濃度（例 １０重量％の濃度）の５−ＡＬＡまたは５−ＡＬＡの誘導体である光増感剤を含む組成物）を有する容器、および
（ｂ）先に定義した該ＰＤＴを実施するための使用説明書。

製品およびキットにおいて、第一の容器に含まれる上記組成物は、それ自体が本発明の態様をなす該組成物（すなわち、２〜８重量％の濃度（例えば、２〜４．５重量％の濃度）で、先に定義したような５−ＡＬＡまたは５−ＡＬＡの誘導体である光増感剤を含む組成物）を含むことがとりわけ好ましい。さらに好ましい製品およびキットは、第二の光増感剤を含む第二の容器を含み、第二の光増感剤は、例えば、先に定義したようなものである。

本発明の製品およびキットに付属する使用説明書は、動物に光増感剤を含む上記組成物を投与する手順および該光増感剤を光活性化する手順が記載されている。使用説明書もまた、好ましくは先に定義した手順（ｉｉ），（ｉｉｉ）または（ｉｖ）のうち少なくとも１つが記載されている。

ＰＤＴは、先に定義した光増感剤を含む組成物を動物に投与し、該光増感剤を光活性化することによって実施される。先に定義した（ｉ）〜（ｉｖ）のうち少なくとも１つを用いることによって、ＰＤＴの副作用は抑えられるかまたは和らげられる。「副作用」とは、本明細書中で薬の効能を意味し、通常望ましくない効能であり、ＰＤＴに起因し、その望ましい治療効果以外のものである。ＰＤＴに一般的に付随する副作用の代表例としては、痛み、紅斑、腫れ、浮腫、火傷、痒み、剥離、高色素沈着および長期にわたる炎症ならびに治療後の過敏症が挙げられる。本発明の使用および方法は、痛みおよび／または紅斑、特に痛みを抑えるかまたは少なくするためにとりわけ有用である。

本発明のとりわけ好ましい使用および方法では、上記ＰＤＴはその対応する標準的なＰＤＴ治療と実質的に同じ治療効果を有するものの、その標準的な治療に伴う上記副作用を抑えるかまたは和らげる。「対応する標準的なＰＤＴ治療」とは、同じ光増感剤（例えば、同じ５−ＡＬＡエステル）および同じ光線量（例えば、３７Ｊ／ｃｍ²）により実施されるＰＤＴ治療を意味するが、下記条件下で実施される：
（Ｉ）上記光増感剤の濃度は、少なくとも１５重量％（例えば、１６重量％）であり、
（ＩＩ）該光増感剤は、光活性化する少なくとも３時間前（例えば、３時間前）に投与され；そして
（ＩＩＩ）光活性化は、フルエンス率が少なくとも６０ｍＷ／ｃｍ²（例えば、約７０ｍＷ／ｃｍ²）の光源により実施される。

本発明のとりわけ好ましい使用および方法は、その対応する標準的なＰＤＴ治療の治療効果の少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、例えば、少なくとも９９％を提供する。

本発明の好ましい使用および方法において、ＰＤＴによる副作用は、上記（ｉ）、すなわち１０重量％未満（例えば、０．５〜８重量％）の濃度で上記光増感剤を含む組成物を用いることによって抑えられるかまたは和らげられる。とりわけ好ましい組成物は０．０５〜８重量％の濃度で光増感剤を含み、より好ましくは０．５〜６重量％、例えば１〜４．５重量％または２〜４重量％である。

本発明のさらに好ましい使用および方法では、上記光増感剤を含む上記組成物は動物に投与され、望ましい光感作効果を得るため治療されるべき部位が露光される前に、特定の時間が経過していてもよい。「投与される」とは、上記組成物が上記動物に供給されることを意味する。これは、例えば、その肌に該組成物を塗布し、それを浸潤させることによって達成することができる。好ましくは、該組成物は１回の塗布で投与される。露光前に、余剰の光増感剤は除去されることが好ましい。

投与した後、露光が行われるまでの時間は、組成物の種類、治療すべき条件および投与の形態によって決まる。その時間は、例えば、約３〜６時間であってもよい。しかしながら、本発明の好ましい使用および方法においては、上記（ｉｉ）、すなわち、光活性化前２時間未満に該組成物を投与することによって、ＰＤＴによる副作用は抑えられるかまたは和らげられる。光活性化する前に、より好ましくは０〜９０分間（例えば、５〜９０分間、好ましくは３０〜９０分間）、さらに好ましくは１０〜５０分間、特に好ましくは１５〜４５分間、例えば２０〜４０分間の間に該組成物を投与する。とりわけ好ましい本発明の態様では、露光は、上記光増感剤の投与後すぐに発効させてもよい。すなわち、投与している時間は、およそ数分間（例えば、〜１０分間、より好ましくは、〜５分間）であるか、または投与と光活性化とを同時に行う場合、実質的にゼロであってもよい。

本発明の使用および方法において、光活性化は、当該分野において公知である光源を用いて行ってもよい。例えば、ランプまたはレーザーによる、体の異なる部位に照射する方法は、当該分野において周知である（例えば、バン デン ベルグ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｂｒｉｔａｉｎ，１９８６年５月 第４３０〜４３９頁を参照）。照射に使用する光の波長は、より効率的な光感作効果を得るために選択することができる。もっとも効果的な光は、３００〜８００ｎｍ、典型的には４００〜７００ｎｍの波長範囲の光である。一般的に、照射は４０〜２００ジュール／ｃｍ²、例えば、１００ジュール／ｃｍ²の光線量レベルで行う。フルエンス率が６０〜１００ｍＷ／ｃｍ²の光源を用いてもよい。

本発明のとりわけ好ましい使用および方法では、ＰＤＴによる副作用は、上記（ｉｉｉ）、すなわちフルエンス率が５０ｍＷ／ｃｍ²未満の光源を用いた光活性化によって、抑えられるかまたは和らげられる。光活性化は、より好ましくはフルエンス率が５〜４０ｍＷ／ｃｍ²、さらに好ましくは１０〜３５ｍＷ／ｃｍ²、例えば１５〜３５ｍＷ／ｃｍ²の光源により行う。

照射は、より好ましくは１０〜１００Ｊ／ｃｍ²、さらに好ましくは２０〜６０Ｊ／ｃｍ²、例えば約３７ジュール／ｃｍ²の光線量で行う。組織への光の浸透は、使用する波長によって決まり、青色光より赤色光のほうが深い。照射は、光線量およびフルエンス率にもよるが、５〜３０分間、好ましくは１５分間行うことが望ましい。照射は１回だけであってもよく、あるいは、例えば照射の間隔を１〜１０分間とし、光線照射量をいくつかに分割した光線照射として用いてもよい。

本発明のさらに好ましい使用および方法では、ＰＤＴによる副作用は、上記（ｉｖ）、すなわち太陽光を用いた光活性化によって、抑えられるかまたは和らげられる。本発明のこの態様として、自然太陽光または人工太陽光（すなわち、ＵＶ〜ＩＲのすべての範囲）を提供する任意の光源のいずれかを用いる光活性化が挙げられる。光源として自然太陽光を用いることは、治療されるべき動物が、治療を通常実施する臨床環境から自由に離れられるという利点を有する。さらに、太陽光（自然かそれとも人工か）の強度がとても小さい場合、露光は投与と同時に開始することができる（すなわち、投与している時間を実質的にゼロにすることができる）。したがって、本発明の好ましい態様では、太陽光による光活性化は、上記光増感剤の投与直後に発効してもよい。これは、皮膚疾患に対する治療、例えば、座瘡の治療において、とりわけ好ましい形態である。さらに、太陽光を用いる光活性化前に余剰の光増感剤を除去することもまた必要とせず、したがって投与と光活性化とを同時に行うことができる。実際には、光活性化している間投与を本質的に継続するよう投与した部位に余剰の光増感剤を保持することは、多くの場合、都合が良い。自然光の強度は、照射している間に変化する可能性があり、必要ならば、被験者が受ける太陽光からの光線量は、携帯用の光度計を用いて容易に測定することができる。このような光度計は、インターナショナル ライト テクノロジーズ社から市販されている。これらは光線量の総量を測定し、望ましい光線量に達したとき、被験者はその光線量で照射される。

上記光増感剤の投与に続く太陽光に露出する望ましい時間は、組成物の種類、治療されるべき条件、投与の形態などのようなさまざまな要素によって決まるが、当業者によって直ちに決定できる。しかしながら、最初の３時間くらいの太陽光への露出の間、ＰＤＴによる痛みはより少なく、達成される予定の望ましい治療効果はこれで十分であることがわかった。本発明の好ましい態様において、太陽光への露出の時間は、したがって２〜４時間の範囲、例えば約３時間でもよい。

本発明のとりわけ好ましい使用および方法において、ＰＤＴによる副作用は、先に定義した（ｉ）と、（ｉｉ），（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の少なくとも１つとを組み合わせて用いることによって、抑えられるかまたは和らげられる。（ｉ）と、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）との組み合わせ、特に（ｉ）と（ｉｉ）との組み合わせによって副作用を抑制または軽減させることがとりわけ好ましい。

本発明のとりわけ好ましい他の使用および方法において、ＰＤＴによる副作用は、先に定義した（ｉｉ）と、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の少なくとも１つとを組み合わせて用いることによって、抑えられるかまたは和らげられる。（ｉｉ）と（ｉｖ）との組み合わせによって副作用を抑制または軽減させることがとりわけ好ましい。これらの使用および方法において、上記光増感剤は、光活性化の前１５〜４５分（例えば、３０分）の間に投与することが好ましい。光活性化している間にも投与を継続することができることから、光活性化の前に余剰の光増感剤を除去しないことが好ましい。

本発明のとりわけより好ましい使用および方法では、ＰＤＴによる副作用は、少なくとも（ｉ），（ｉｉ）および（ｉｉｉ）、または（ｉ），（ｉｉ）および（ｉｖ）、例えば、（ｉ），（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を用いることによって、抑えられるかまたは和らげられる。

本発明のさらに好ましい態様では、ＰＤＴによる副作用は、（ｉｉｉ）と、（ｉ）および／または（ｉｉ）との組み合わせ、例えば、（ｉｉｉ）と（ｉ）と；（ｉｉｉ）と（ｉｉ）と；または（ｉｉｉ）と（ｉ）と（ｉｉ）とを用いることによって、抑えられるかまたは和らげられる。

本発明のさらに好ましい他の態様では、ＰＤＴによる副作用は、（ｉｖ）と、（ｉ）および／または（ｉｉ）との組み合わせ、例えば、（ｉｖ）と（ｉ）と；（ｉｖ）と（ｉｉ）と；または（ｉｖ）と（ｉ）と（ｉｉ）とを用いることによって、抑えられるかまたは和らげられる。

本発明の方法および使用において、治療は多数回施してもよく、例えば、毎日、毎週、毎月、治療を施してもよい。例えば、座瘡に対するＰＤＴにおいては、わずか２回の治療で済むことが好ましい。

本発明の方法および使用は、ＰＤＴにより治療することができるものとして知られている任意の疾患を治療するために用いられる。治療することができる疾患の例として、光化学治療に対する感受性が良い任意の悪性の疾患（または異常）、前悪性の疾患（または異常）および良性の疾患（または異常）が挙げられ、例えば、癌（例 基底細胞癌（ｂｃｃ）、腫瘍、扁平上皮癌（ｓｃｃ）、ボーエン病）、皮膚疾患（例 乾癬、光線性角化症および座瘡）ならびに感染（例 細菌感染、ウイルス感染または真菌感染、例えばヘルペスウイルス感染）である。本発明は、上記組成物を直接塗布することができる孤発病変（病変は、本明細書において、腫瘍などを含む広い意味で用いられる）がその中に形成される疾患、疾病または異常に対する治療にとりわけ好適である。

いくつかの態様において、本発明の使用および方法は、座瘡以外の疾患に対する治療にとりわけ好適である。

本発明に従って治療することができる身体内部表面および身体外部表面は、皮膚および他のすべての上皮表面ならびに漿膜表面を含み、例えば、粘膜、臓器内腔が挙げられ、該臓器内腔としては、例えば、呼吸器管、胃腸管、尿生殖路、および管を有しその内側を空にした腺（例えば、肝臓、皮脂腺を有する毛嚢、乳腺、唾液腺および精嚢）である。皮膚に加えて、このような表面は、例えば、膣腔の上皮、子宮内膜および尿路上皮が挙げられる。このような表面は、病変組織または癌組織を切除した後に身体に形成される空洞、例えば、神経膠腫などの腫瘍を切除した後の脳の窩洞も含む。

よって、典型的な表面として以下が挙げられる：（１）皮膚および結膜；（２）口、咽頭、食道、胃、腸および腸の付属物、直腸ならびに肛門管の内膜；（３）鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、気管、気管支および細気管支の粘膜；（４）尿管、膀胱および尿道の内側；（５）膣腔、子宮頸部および子宮の内層；（６）壁側胸膜および臓側胸膜；（７）腹膜腔および骨盤腔の内膜、ならびにこれら窩洞の中に含まれる臓器の上皮；（８）硬膜および髄膜；（９）例えば、手術の際に直接かまたは手術針を通して挿入された光ファイバーを経由して、光活性化する光線が到達できる固形組織内の任意の腫瘍。

また一方で、本発明の使用および方法は、顔、頭皮または首、特に顔の疾患に対するＰＤＴ治療にとりわけ好適である。

本発明の使用および方法は、座瘡に対する治療にとりわけ好適である。本明細書において、「座瘡」は、毛嚢脂腺１個単位の炎症性疾患および非炎症性疾患のいずれも含む。しかしながら、本明細書に記載の使用および方法は、主として、毛嚢脂腺１個単位または毛嚢に細菌が侵入した炎症性タイプの座瘡を治療するために用いられる。本明細書に記載の化合物は、プロピオン酸菌属の細菌（例えば、Ｐ．アクネス、Ｐ．グラヌローサム、Ｐ．アビダム）、特にプロピオニバクテリウム・アクネスに起因する座瘡の治療または抑制（好ましくは治療）に用いられることが好ましい。

座瘡は、例えば、毛穴の黒ずみ、毛穴の皮脂、丘疹、膿疱および／または嚢胞の種類、重症度および／または位置によって異なるタイプに分類される。本発明によって治療することができる座瘡の代表的なタイプは、尋常性座瘡、酒さ[acne rosacea]、集簇性座瘡、丘疹性座瘡および月経前の座瘡が挙げられ、毛嚢脂腺器官の慢性的炎症性疾患である尋常性座瘡が好ましい。座瘡は、背中、胸、上腕および／または顔に発生することがある；本明細書に記載の化合物が身体のこれら任意の部位、特に顔を治療するために用いることができる。

本発明の使用および方法もまた癌の治療にとりわけ好適である。治療することができる癌の代表的な例として、ｂｃｃ、腫瘍、ｓｃｃおよびボーエン病が挙げられる。

以下、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されない。

［実施例１］
顔面尋常性座瘡（顔面の少なくとも片側に、丘疹膿疱性座瘡および少なくとも１５の炎症性座瘡病変）を有する男性２３名および女性２０名（１８歳以上）に対して、第２相臨床研究を実施した。

この研究は、クリーム基剤中にそれぞれ異なる濃度で配合されたメチルアミノレブリン酸（ＭＡＬ）３種を塗布した後に実施したＰＤＴのポルフィリンレベル、安全性および有効性を評価したものである。さらに、該研究によって、ＭＡＬの塗布と光照射との時間間隔が異なることによる効果も評価した。

被験者を任意に抽出し、１６０ｍｇ／ｇ（１６重量％）、８０ｍｇ／ｇ（８重量％）または４０ｍｇ／ｇ（４重量％）のいずれかの濃度のＭＡＬクリームを顔面に塗布した。下表に示すように、被験者の顔面の片側を皮膚生検し（各被験者は合計２回皮膚生検される）、顔面のもう一方の片側に赤色光（フォトキュアのＡｋｔｉｌｉｔｅ １２８ＬＥＤ光源を用いて３７Ｊ／ｃｍ²）を照射した。

座瘡病変（赤色光を照射された顔面半分の炎症性病変および非炎症性病変）数は、０時間と、先入観なく評価する人［a blinded evaluator］が巡回することによって１４日目、８４日目とに計測した。また、座瘡重症度の全体的評価［Global Acne Severity Assessment］も、０日目、１４日目および８４日目に実施した。

照射後のポルフィリンの光退色を測定するため、０時間と赤色光照射直後とにインビボで蛍光分光法を実施した。皮脂の排出率は、０日以前から７日間、１４日目および８４日目に測定した。

安全性は、医学アンケートおよび有害事象報告によって評価した。

このような研究によって、インビボでの蛍光分光法で測定したＭＡＬ塗布後のポルフィリンレベルは治療群の間で著しい差異があることが示された。１６０ｍｇ／ｇのＭＡＬを３時間および８０ｍｇ／ｇのＭＡＬを１．５時間処理した、座瘡被験者の顔面の皮膚において、ポルフィリンレベルがもっとも高かった。これらの高いレベルは、赤色光照射後、ベースラインレベルまで戻った。

１６０ｍｇ／ｇを塗布して３時間後に行った生検で得られた皮脂腺においても、ポルフィリンレベルの平均値がもっとも高かったが、この皮脂腺におけるポルフィリンレベルの平均値は治療群の間で顕著な差異は見られなかった。

驚くべきことに、１４日目もしくは８４日目のいずれかでの炎症性病変または非炎症性病変におけるＭＡＬ−ＰＤＴ治療グループの間の差異はなかった。しかしながら、炎症性病変において該研究の開始時点からの減少（８４日目で２３〜４４％）が、ＭＡＬ−ＰＤＴ治療したすべてのグループで見られた。１４日目および８４日目の座瘡の全体的重症度スコア［Global acne severity scores］または皮脂の排出率において、治療グループの間の差異はなく、したがってすべての治療の方法が同等に有効であることが示された。

０＝無痛、５０＝中程度の痛みおよび１００＝予想される最悪の痛みとする視覚的アナログ尺度で、被験者自らが光照射中の痛みを評価し、その平均値を算出した。これらの結果を下表に示す。

光照射中の痛みの平均値（ｐ＝０．０００６）においてグループの間で統計的に顕著な差異があった。１６０ｍｇ／ｇ３時間のグループと他のすべてのグループとでそれぞれ比較することによって、有意性の限界（ｐ＝０．０６）である８０ｍｇ／ｇ１．５時間のグループとの比較を除き、１６０ｍｇ／ｇのグループが光照射中の痛みとしてより高い平均値を示した。実際に、これら２グループにおける少人数の被験者にとっては、この痛みが極めて強いため光照射を中断（被験者２名）または終了（被験者２名）する必要があった。これは、痛みが照射時間およびＭＡＬ濃度に関連していることを示すものである。

ＰＤＴ後の紅斑の持続期間を下表に示す。この情報は、被験者が付けた日記から得た。紅斑のもっとも長い平均持続期間（１４日間）は、１６０ｍｇ／ｇで３時間処理した被験者に見られ、もっとも短いもの（０．５日間）は、４０ｍｇ／ｇで１時間処理した被験者に見られた。ＰＤＴ後の紅斑の持続期間において、６グループの間（ｐ＝０．０３）で顕著な差異があった。

これはＰＤＴ後の紅斑が照射時間およびＭＡＬ濃度に関連することを示す。

このような研究によって、群間の治療効果において顕著な差異がないことが示されたが、１６０ｍｇ／ｇ３時間のグループにおいて、ＰＤＴ後の紅斑の持続期間、ＰＤＴに対する局所耐性および光照射中の痛みが、それぞれもっとも長く、もっとも低く、もっとも強い点でグループ間に顕著な差異があった。

［実施例２］
照射中のフルエンス率を減少させることによる効果を評価するために研究を行なった。

中等度から重度の顔面尋常性座瘡を有する３４名の被験者に対して、顔面に隙間なくＭｅｔｖｉｘ（登録商標）（１６０ｍｇ／ｇ）を塗布し３時間処理した。このクリームを除去し、Ａｋｔｉｌｉｔｅ（登録商標）１２８ランプ（フォトキュア エイエスエイ，ノルウェー）を用いて光線量の総量を３７Ｊ／ｃｍ²とし、この治療部位に対して照射した。このランプは１２８個の発光ダイオード（ＬＥＤ）からなり、６３４±３ｎｍの波長にピークを有する。

１５名の被験者に対して、Ｍｅｔｖｉｘ（登録商標）塗布前に掻爬せずにフルエンス率が３４ｍＷ／ｃｍ²の光源を用いたＰＤＴ治療を１回行なった。残り１９名の座瘡被験者に対して、ＰＤＴ治療を２回行ったと仮定し、６８ｍＷ／ｃｍ²のフルエンス率を用いて照射し、初回の治療前に掻爬した。これら被験者のうち１２名はＰＤＴ治療を２回行い、７名は１回のみの治療であった。

この治療効果は、ベースラインから１２週間の対照まで、炎症性座瘡病変数の減少として評価した。０を無痛、１０を予想される最悪の痛みとして０〜１０の範囲の数字目盛りを用いて照射中の痛みを査定した。

この結果を下表にまとめた：

上表から、治療効果について２グループの間で顕著な差異がないことが明らかである。

＊治療部位におけるポルフィリンの蛍光（定量的蛍光画像により測定した）の差を用いて痛みの点数を補正することによって、本発明者らは２治療グループの間の掻爬および治療数による差を考慮する。

［実施例３］
太陽光による照射がＰＤＴランプを用いた場合と同様に有効であることを実証するために研究を行なった。

年齢の中央値が８０歳（６３〜９３歳）である光線性角化症を有する被験者（男性２３名および女性６名）をこの研究に加えた。

Ｍｅｔｖｉｘ（登録商標）クリーム（１６０ｍｇ／ｇ）の塗布に続いて優しく掻爬した。そのとき該治療部位をクリームで隙間なく覆った。３０分後、該治療部位の半分から該クリームを除去し、その後太陽光で２．５時間照射した。

残りの半分から該クリームを除去した後に、Ａｋｔｉｌｉｔｅ（登録商標）１２８ランプ（フォトキュア エイエスエイ，ノルウェー）を用いて照射した−詳細は実施例２を参照のこと。光線量の合計を３７ジュール／ｃｍ²とし、フルエンス率を６８．５ｍＷ／ｃｍ²として、光線力学的療法を実施した。

この治療効果は、治療前およびＰＤＴ治療後１２週間にわたり病変を集計することによって採点した。

０を無痛とし１０を予想される最悪の痛みとして０〜１０の範囲の数字目盛りを用いて痛みを採点した。

上表から、病変数の絶対的減少または完全消失した病変のパーセンテージの絶対的減少について２つの照射グループの間で顕著な差異がなかったことが明らかになった。したがって、Ｍｅｔｖｉｘ（登録商標）で２．５時間治療する間、次々と形成されたプロトポルフィリンを太陽光に曝すことが、Ｍｅｔｖｉｘ（登録商標）で３時間培養後、赤色光で照射することと同等に有効であることが結論付けられる。

光照射中の痛みは、太陽光によるグループにおいて顕著に低かった。太陽光照射の強度と、Ｍｅｔｖｉｘ（登録商標）および太陽光を用いて治療した部位における病変の減少との間（ｐ＝０．６６）に顕著な相関関係はなかった。太陽光照射の強度と照射中の痛みとの間（ｐ＝０．１０３６）にもいかなる顕著な相関関係はなかった。

Claims (6)

1. 膣腔、子宮頸部または子宮の内層のウイルス感染の治療のための動物に対する光線力学的療法（ＰＤＴ）に用いる組成物の製造における、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）ヘキシルエステルまたはその薬剤として使用し得る塩の使用であって、該ＰＤＴは（ａ）、（ｂ）を含み：
   （ａ）該組成物を該動物に投与すること；および
   （ｂ）該５−ＡＬＡヘキシルエステルを光活性化すること、
   （ｉ）と（ｉｉｉ）とを組み合わせて用いることによって、該ＰＤＴによる副作用を抑えるかあるいは少なくする：
   （ｉ）該組成物が、０．５〜６重量％の濃度で該５−ＡＬＡヘキシルエステルを含むこと、
   （ｉｉｉ）該光活性化が、フルエンス率が５〜４０ｍＷ／ｃｍ²の光源を用いて行われることを特徴とする使用。
2. 上記ＰＤＴによる副作用が、痛みおよび／または紅斑である請求項１に記載の使用。
3. 上記組成物が５−ＡＬＡヘキシルエステルの塩酸塩を含む、請求項１または２に記載の使用。
4. 上記光活性化が４００〜７００ｎｍの波長範囲の光で行われる請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
5. 上記ＰＤＴが４０〜２００Ｊ／ｃｍ²の光線量で行われる請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
6. 上記ＰＤＴが１００Ｊ／ｃｍ²の光線量で行われる請求項５に記載の使用。